KR20240051464A - 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항 인간 면역결핍 바이러스 1형(hiv-1)용 약학적 조성물 - Google Patents
3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항 인간 면역결핍 바이러스 1형(hiv-1)용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항 HIV-1용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물은 세포독성이 적으면서도 HIV-1 감염 및 증식을 저해하는 효과와 Tat 활성을 저해하는 효과가 우수하므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1)용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 1형(Human immunodeficiency virus type 1, HIV-1)은 세계적으로 공중 보건에 위협이 되는 질병인 후천성 면역결핍증후군(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS)의 원인 인자이다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 인간 면역결핍 바이러스(Human immunodeficiency virus, HIV) 감염 추세는 세계적인 유행(팬데믹)으로, 1981년부터 2006년까지 AIDS로 인하여 2500만 명 이상의 사람이 사망했으며, 세계인구의 0.6%가 HIV에 감염되어 있다고 보고되었다.
현재 AIDS 환자를 치료하기 위해, 바이러스 단백질을 타겟으로 하는 6종(class)의 항 레트로바이러스 약물(anti-retroviral drug)들이 개발되었고, 이들은 바이러스 복제를 효과적으로 억제하고 환자의 수명을 연장시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상기 약물들은 완전히 HIV-1 감염을 제거할 수 없으며, 장기간 치료 시 약물에 내성이 있는 돌연변이가 발생하는 문제점이 있어, HIV-1의 주요 전사 인자를 타겟팅하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
HIV는 HIV-1 및 HIV-2로 구분되며, HIV-1은 독성과 감염력이 HIV-2보다 더 강하고, 전 세계에서 유행하는 HIV 감염성 질환의 주요 원인이 되는 바이러스이다. HIV-2는 HIV-1보다 노출되었을 때 감염될 확률이 상대적으로 낮고 독성이 약하다.
HIV-1의 Tat (Trans-Activator of Transcription) 단백질은 HIV-1이 암호화하는 전사 활성(transactivator) 단백질로서, HIV-1 복제에 이은 병합된 프로바이러스의 효과적인 전사 및 질병의 진행에 있어서 필수적인 역할을 한다(Dayton AI, Sodroski JG, Rosen CA, Goh WC, Haseltine WA., Cell, 44:941-947, 1986). 즉 Tat는 HIV DNA의 전사 수준을 상당량 증가시키므로, 임계량의 Tat가 생성되면 HIV가 대폭 반응하게 된다.
구체적으로 Tat는 HIV-1 RNA의 5' 말단에 세포 인자와 같이 위치하는 전사활성-즉시 반응성(TAR, TransActivation-Responsive) RNA와 협조적으로 결합하고, 이후에 전사의 연장이 뒤따르게 된다. 여러 가지 숙주 세포 인자들이 Tat의 전사 활성에 필수적이고, Tat와 상호작용하는 단백질이 Tat 활성을 조절한다. Tat는 숙주 세포 내 인자와의 상호작용, 전사인자 및 후생유전학적 인자와 복합체 조절 네트워크를 형성하여 다양한 숙주 세포 내 및 다양한 외부 자극에 대한 HIV-1 유전자 발현을 조절한다. 즉, Tat 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 화합물은 HIV 감염성 질환의 치료제로 개발될 가능성이 있다.
한편, 2-옥신돌(2-Oxindole) 유도체는 항암, 항염, 해열, 항균 작용 등 생물학적 활성을 포함하며(Dhokne, P. et al., Eur. J. Med. Chem. 2021, 216, 113334), HIV-1 역전사 효소(RTase)에 대한 억제 효과를 보임이 보고되었다(Chander, S. et al., Bioorg. Chem. 2018, 79, 212-222). 2-옥신돌과 밀접한 관련이 있는 3-옥신돌 화합물 중 3-옥신돌-2-카복실레이트(3-Oxindole-2-carboxylates) 유도체는 식물의 세균 감염에 대한 강력한 항균 활성 및 동물 모델에서 지방 축적 검출을 위한 민감한 형광 프로브로서의 유용성을 나타냈다(Lee, J.H. et al., Chem. Commun. 2011, 47, 7500-7502). 그러나 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체의 항바이러스 효과는 보고된 바 없으며, 이에 본 발명자들은 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물이 HIV-1 감염 및 증식을 저해하는 효과와 Tat 활성을 저해하는 효과가 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 항 HIV-1용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1)용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1
본 발명에 따른 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물은 낮은 세포독성과 함께 HIV-1 감염 및 증식 저해 효과와 Tat 활성 저해 효과가 우수하여 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 항-HIV-1 효과를 분석한 그래프이다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 C-1, C-8, C-9의 HIV-1의 감염성을 평가하는 용량 반응 분석(dose response assay)을 실시한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 HIV-1 증식 저해 활성을 평가한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 C-1, C-8, C-9의 F-Luc 및 R-Luc 활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 C-1, C-6, C-8, C-9의 Tat 매개 HIV-1 전사 저해활성 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1b는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 C-1, C-8, C-9의 HIV-1의 감염성을 평가하는 용량 반응 분석(dose response assay)을 실시한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 HIV-1 증식 저해 활성을 평가한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 C-1, C-8, C-9의 F-Luc 및 R-Luc 활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 C-1, C-6, C-8, C-9의 Tat 매개 HIV-1 전사 저해활성 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1)용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1
{상기 화학식 1에서,
X는 O 또는 OR4이며,
R1은 수소; C1~C10의 알킬기; 또는 C1~C10의 알콕시기;이고,
R2는 C1~C10의 알킬기이며,
R3은 수소; C1~C10의 알킬기; 또는 C1~C10의 알켄일기;이고,
상기 R4는 C1~C10의 알켄일기;이며,
a는 0 내지 4의 정수이고,
상기 알킬기, 알켄일기 및 알콕시기는 하나 이상의 할로겐으로 더욱 치환될 수 있다.}
또한, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시될 수 있다.
화학식 2 화학식 3
{상기 화학식 2 및 3에서, R1, R2, R3, R4 및 a는 상기에서 정의된 바와 동일하다.}
또한, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2-1로 표시될 수 있다.
화학식 2-1
{상기 화학식 2-1에서,
R2는 상기에서 정의된 바와 동일하며,
R'은 H 또는 Cl이다.}
구체적으로, 상기 화학식 1은 하기 화합물 C-1 내지 C-11 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HIV-1의 활성을 저해할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에서, 본 발명의 실시예 화합물을 처리하는 경우, HIV-1 감염 저해 효과 및 HIV-1 증식 저해 효과가 우수함을 알 수 있었고, 세포독성이 적으므로 상기 효과들이 세포독성에 의한 비특이적 현상이 아님을 알 수 있었다(실험예 1 및 2 참조).
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Tat (trans-activator of transcription)의 활성을 저해할 수 있다.
Tat는 HIV-1이 암호화하는 전사 활성(transactivator) 단백질로서, HIV-1 복제에 이은 병합된 프로바이러스의 효과적인 전사 및 질병의 진행에 있어서 필수적인 역할을 하는 것으로 알려져있다.
본 발명의 일 실험예에서, 본 발명의 실시예 화합물을 처리하는 경우, HIV-1의 전사인자 Tat에 의해 유도되는 바이러스 프로모터 LTR (Long Terminal Repeat)의 전사활성을 저해하는 효과가 우수함을 알 수 있었다(실험예 3 참조).
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HIV-1 감염성 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 HIV-1 감염성 질환은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 또는 AIDS 관련 증후군(ARC)일 수 있다.
AIDS는 HIV 감염으로 인해 면역세포인 CD4+ T세포가 파괴되어 면역기능이 떨어짐으로써 각종 감염성 질환과 종양이 발생하여 사망에 이르는 질병으로서, HIV가 병원체이다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, HIV-1 복제에 이은 병합된 프로바이러스의 효과적인 전사 및 질병의 진행에 있어서 필수적인 역할을 하는 Tat의 활성을 저해하는 효과가 우수하므로, AIDS 또는 AIDS 관련 증후군을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위해 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 산제, 정제, 캡슐제, 환, 과립 또는 주사액제로 제제화 할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여할 수 있으며, 경구 투여용 제형은 정제, 구내정(troche), 함당정제(lozenge), 수용성 또는 우성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixir)로 제제화 될 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마르네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유될 수 있다. 캡슐 제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 이외에도 제형으로 제제하기 위해 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일을 추가할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 복강내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 물에서 혼합하여 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 인체에 사용 시에 안전성 및 효율성을 함께 고려하게 되며, 동물 실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1 kg당 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 0.0001 내지 500 mg의 양으로 1회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며, 0.001 내지 100 mg의 양으로 투여하는 것이 바람직하다. 그러나 투여 경로, 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
Tat는 HIV DNA의 전사수준을 상당량 증가시키므로 임계량의 Tat가 생성되면 HIV가 대폭 반응하게 되는데, 특히 Tat는 숙주 세포 내 인자와의 상호작용, 전사인자 및 후생유전학적 인자와 복합체 조절 네트워크를 형성하여 다양한 숙주 세포 내 및 다양한 외부 자극에 대한 HIV-1 유전자 발현을 조절한다.
즉, Tat 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 화합물은 HIV 감염성 질환의 치료제로 개발될 수 있는데, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HIV-1 감염 및 증식을 저해하는 효과와 Tat 활성을 저해하는 효과가 우수하므로, 항 HIV-1용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 1은 하기 반응식 1과 같이 합성될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
<반응식 1>
1. Sub 1 합성예시
상기 반응식 1의 Sub 1에 속하는 화합물 중 하나인 Sub 1a는 하기 반응식 2의 반응경로에 의해 합성될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
<반응식 2>
1)
tert
-부틸(2-시아노-3,5-디메틸페닐)카바메이트 (tert-Butyl (2-cyano-3,5-dimethylphenyl)carbamate; Sub 1-1)의 합성
2-아미노-4,6-디메틸벤조니트릴 (2-Amino-4,6-dimethylbenzonitrile) (3.2 g, 22 mmol)을 무수 아세토나이트릴 (30 mL)에 녹인 후 디-tert-부틸 이카보네이트 (di-tert-butyl dicarbonate) (6.54 g, 30 mmol), DMAP (2.44 g, 20 mmol), 트리메틸아민 (Trimethylamine) (5 mL, 41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL), 1N HCl로 추출하고, 물(10 mL), 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 후 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography; hexane to EtOAc/hexane = 1:2)로 정제하여 생성물 Sub 1-1 (2.1 g, 수율 40%, 황색 고체)을 얻었다.
mp 156-157℃; R f = 0.3 (EtOAc/hexane = 1:7). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 153.04, 143.53, 126.92, 122.83, 79.77, 28.02, 21.22, 20.17. HRMS (ESI): m/z calculated for C15H18N2O2 [M]+ 246.1368, found 246.1358.
2) 메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-시아노-3,5-디메틸페닐)글리시네이트 (Methyl-
N
-(
tert
-butoxycarbonyl)-
N
-(2-cyano-3,5-dimethylphenyl)glycinate; Sub 1-2)의 합성
상기 Sub 1-1 (750 mg, 3 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹인 후 메틸 브로모아세테이트 (Methyl bromoacetate) (0.56 ml, 6 mmol), 세슘 카보네이트 (cesium carbonate) (1.2 g, 4 mmol)를 질소 하에 25℃에서 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 유기층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출한 후 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 후 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (hexane to EtOAc/hexane = 1:5)로 정제하여 생성물 Sub 1-2 (850 mg, 수율 90%, 황색 고체)를 얻었다.
mp 160℃; R f = 0.5 (EtOAc/hexane = 1:2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.18 (q, J = 7.6, 6.6 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 169.78, 152.79, 144.05 (d, J = 15.3 Hz), 142.09, 129.22, 125.09, 116.28, 109.52, 81.19 (d, J = 10.9 Hz), 59.81, 52.05 (d, J = 11.6 Hz), 51.03, 27.53, 21.20, 20.81.
HRMS (ESI): m/z calculated for C17H22N2O4 [M]+ 318.1580, found 318.1571.
3) 1-(
tert
-부틸) 2-메틸 3-아미노-4,6-디메틸인돌린-1,2-디카르복실레이트 (1-(
tert
-butyl) 2-methyl 3-amino-4,6-dimethylindoline-1,2-dicarboxylate; Sub 1-3)의 합성)
상기 Sub 1-2 (1.9 g, 6 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 녹인 후 새로 제조된 무수 THF (10 mL)에 용해시킨 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (Lithium bis(trimethylsilyl)amide solution; LiHMDS) (1 M in THF, 7 mL, 7 mmol)을 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간 교반한 후 포화 액체 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 후 진공에서 농축하여 조생성물 Sub 1-3 (1.88 g)을 얻었다.
4) 1-(
tert
-부틸) 2-메틸 4,6-디메틸-3-옥신돌-1,2-디카르복실레이트 (1-(
tert
-Butyl) 2-methyl 4,6-dimethyl-3-oxindole-1,2-dicarboxylate; Sub 1-4)의 합성
상기 Sub 1-3 (1.88 g, 6 mmol)을 25℃에서 CH3OH (20 mL)와 H2O (10 mL)에 용해시킨 후 Dowex 50 (6 g)을 첨가하고 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고 여과하였다. 여액을 염수(20 mL)로 세척한 후 MgSO4로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(hexane to EtOAc/hexane = 1:5)로 정제하여 Sub 1-4 (420 mg, 수율 22%, 황색 고체)를 얻었다.
mp 180℃; R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 206.63, 189.67, 126.24, 113.34, 82.22, 52.96, 30.75, 27.61, 22.14, 17.76.
HRMS (ESI): m/z calculated for C17H21NO5 [M]+ 319.1420, found 319.1415.
5) 메틸 4,6-디메틸-3-옥신돌-2-카르복실레이트 (Methyl 4,6-dimethyl-3-oxindole-2-carboxylate; Sub 5a)의 합성
상기 Sub 1-4 (400 mg, 1.3 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 녹인 후 트리플루오로아세트산 (Trifluoroacetic acid) (1.4 mL)을 질소 하에 0℃에서 첨가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. pH가 11에 도달할 때까지 2 M NaOH 용액을 첨가한 후 에틸 아세테이트(10 mL), 물(10 mL), 염수(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(hexane to EtOAc/hexane = 1:5)로 정제하여 Sub 5a (100 mg, 수율 35%, 황색 고체)를 얻었다.
R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 162.60, 145.69, 136.14, 135.76, 131.63, 121.67, 114.93, 109.37, 107.84, 51.00, 21.53, 18.70. MS (ESI+): m/z 220.2 [M+H]+.
2. Final Product 1 및 Final Product 2의 합성예시
<실시예 1> 에틸 (E)-2-(3-클로로알릴)-4-메틸-3-옥신돌-2-카르복실레이트 (Ethyl (E)-2-(3-chloroallyl)-4-methyl-3-oxindole-2-carboxylate; C-1) 및 에틸 (E)-3-((3-클로로알릴)옥시)-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (Ethyl (E)-3-((3-chloroallyl)oxy)-4-methyl-1H-indole-2-carboxylate; C-2)의 합성
에틸 3-히드록시-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(Ethyl 3-hydroxy-4-methyl-1H-indole-2-carboxylate) (250 mg, 1.1 mmol)를 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 트랜스-1,3-디클로로프로펜(trans-1,3-Dichloropropene) (0.21 mL, 1.1 mmol), K2CO3 (950 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 흐름 하에 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 후 용매를 제거하고 잔사를 정제용 HPLC (Simpack PREP-ODS, H2O/CH3CN/CH3OH = 40:30:30 to H2O/CH3CN/CH3OH = 1:49.5:49.5, 유량 = 12 mL/min, 40℃, λ= 254 nm, 머무름 시간: 30분)로 정제하여 생성물 C-1 (125 mg, 수율 46%, 갈색 고체) 및 C-2 (86 mg, 수율 26%, 갈색 고체)을 얻었다.
화합물 C-1: mp >300℃; R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 5.80-5.68 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160.11, 141.15, 132.35, 131.22, 128.80, 126.92, 121.98, 120.63, 118.75, 114.12, 113.31, 73.48, 31.14, 18.24, 15.23.
HRMS (ESI): m/z calculated for C15H16ClNO3 [M+H]+ 294.0897, found 294.1064.
화합물 C-2: mp 226℃; R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 6.28 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160.51, 143.35, 134.39, 131.02, 129.98, 125.52, 121.66, 120.67, 119.45, 115.62, 110.31, 73.48, 60.21, 18.54, 14.33.
HRMS (ESI): m/z calculated for C15H16ClNO3 [M+H]+ 294.0897, found 294.0874.
<실시예 2> 메틸 (E)-2-(3-클로로알릴)-5-메톡시-3-옥신돌-2-카르복실레이트 (Methyl (E)-2-(3-chloroallyl)-5-methoxy-3-oxindole-2-carboxylate; C-3) 및 메틸 (E)-3-((3-클로로알릴)옥시)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (Methyl (E)-3-((3-chloroallyl)oxy)-5-methoxy-1H-indole-2-carboxylate; C-4)의 합성
메틸 3-히드록시-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (methyl 3-hydroxy-5-methyl-1H-indole-2-carboxylate) (250 mg, 1.1 mmol)를 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 트랜스-1,3-디클로로프로펜(trans-1,3-dichloropropene) (0.21 mL, 1.1 mmol), K2CO3 (950 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 상기 실시예 1의 합성법을 이용하여 생성물 C-3 (163 mg, 수율 50%, 갈색 고체) 및 C-4 (100 mg, 수율 30%, 갈색 고체)를 얻었다.
화합물 C-3: mp >300℃; R f = 0.25 (EtOAc/hexane = 1:5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.70 (dt, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 195.69, 168.23, 158.32, 152.62, 128.40, 127.24, 120.81, 118.12, 114.27, 104.31, 73.13, 55.51, 52.88, 35.15.
HRMS (ESI): m/z calculated for C14H14ClNO4 [M]+ 295.0611, found 295.0632.
화합물 C-4: mp >300℃; R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:5). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.62 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.70-4.65 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 160.21, 141.33, 133.31, 131.12, 128.98, 120.63, 119.46, 118.41, 115.32, 109.52, 70.48, 58.21, 30.2.
HRMS (ESI): m/z calculated for C14H14ClNO4 [M]+ 295.0611, found 295.0614.
<실시예 3> 메틸 5-메톡시-3-옥소-2-프로필인돌린-2-카르복실레이트 (Methyl 5-methoxy-3-oxo-2-propylindoline-2-carboxylate; C-5)의 합성
3-히드록시-5-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3-Hydroxy-5-methyl-1H-indole-2-carboxylate) (50 mg, 0.23 mmol)를 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 아이오도프로판 (Iodopropane) (0.04 mL, 0.41 mmol), K2CO3 (0.19 g, 1.37 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 C-5 (27 mg, 수율 45%, 황색 고체)을 얻었다.
mp 117-118℃; R f = 0.3 (EtOAc/hexane = 1:7). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.59 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.14 (s, 2H), 1.31 (s, 2H), 0.87 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 197.60, 167.13, 158.22, 150.44, 127.10, 126.24, 119.51, 119.08, 114.68, 102.34, 75.01, 54.51, 51.28, 32.25.
HRMS (ESI): m/z calculated for C14H17NO4 [M]+ 263.1158, found 263.1930.
<실시예 4> 메틸 (
E
)-2-(3-클로로알릴)-5-메틸-3-옥신돌-2-카르복실레이트 (Methyl (
E
)-2-(3-chloroallyl)-5-methyl-3-oxindole-2-carboxylate; C-6)의 합성
메틸 3-하이드록시-5-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트 (Methyl 3-hydroxy-5-methyl-1H-indole-2-carboxylate) (600 mg, 3 mmol)을 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 트랜스-1,3-다이클로로프로펜 (trans-1,3-Dichloropropene) (0.55 mL, 3 mmol), K2CO3 (2.49 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에 60℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 C-6 (325 mg, 수율 39%, 갈색 고체)을 얻었다.
mp 106-107℃; R f = 0.3 (EtOAc/hexane = 1:4). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 161.02, 141.78, 132.83, 130.20, 128.42, 127.56, 121.71, 120.27, 118.43, 114.98, 112.59, 72.11, 51.49, 21.12.
HRMS (ESI): m/z calculated for C13H12ClNO3 [M]+ 265.0506, found 265.0612.
<실시예 5> 메틸 (
E
)-2-(3-클로로알릴)-3-옥신돌-2-카르복실레이트 (Methyl (
E
)-2-(3-chloroallyl)-3-oxindole-2-carboxylate; C-7)의 합성
3-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3-hydroxy-1H-indole-2-carboxylate) (480 mg, 2.5 mmol)를 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 트랜스-1,3-디클로로프로펜(trans-1,3-dichloropropene) (0.46 mL, 2.5 mmol), K2CO3 (2.07 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에서 70℃에서 24시간 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 C-7 (275 mg, 수율 50%, 갈색 고체)를 얻었다.
mp >300℃; R f = 0.25 (EtOAc/hexane = 1:4). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 161.42, 142.65, 134.69, 130.58, 125.95, 122.22, 120.63, 119.91, 115.38, 113.23, 72.63, 51.97. 30.1.
HRMS (ESI): m/z calculated for C14H14ClNO3 [M]+ 279.0662, found 279.0734.
<실시예 6> 메틸 (
E
)-2-(3-클로로알릴)-4,6-디메틸-3-옥신돌-2-카르복실레이트 (Methyl (
E
)-2-(3-chloroallyl)-4,6-dimethyl-3-oxindole-2-carboxylate; C-8)의 합성
Sub 5a (480 mg, 2.5 mmol)를 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 트랜스-1,3-디클로로프로펜(trans-1,3-dichloropropene) (0.085 mL, 0.9 mmol), K2CO3 (0.38 g, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에서 60℃에서 24시간 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 C-8 (32 mg, 수율 24%, 황색 고체)을 얻었다.
mp >300℃; R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.38-6.31 (m, 2H), 5.70 (dt, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.81 (ddd, J = 14.2, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 41.8 Hz, 7H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 195.03, 168.32, 163.18, 148.56, 138.57, 127.38, 121.32, 120.70, 114.02, 109.66, 72.44, 52.81, 35.37, 21.83, 17.58.
HRMS (ESI): m/z calculated for C15H16ClNO3 [M]+ 293.0819, found 293.0825.
<실시예 7> 메틸 2-(3,3-디클로로알릴)-4,6-디메틸-3-옥신돌-2-카르복실레이트 (Methyl 2-(3,3-dichloroallyl)-4,6-dimethyl-3-oxindole-2-carboxylate; C-9)의 합성
Sub 5a (50 mg, 0.25 mmol)를 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 1,1,3-트리클로로프로펜 (1,1,3-trichloropropene) (0.05 mL, 0.45 mmol), K2CO3 (0.19 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에서 60℃에서 24시간 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 C-9 (5 mg, 수율 7%, 황색 고체)을 얻었다.
mp >300℃; R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:5). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.87 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.90 (ddd, J = 15.3, 7.1, 2.1 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.36 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 2.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 168.18, 124.82, 121.56, 120.98, 109.71, 71.76, 52.94, 34.57, 21.84, 17.60.
HRMS (ESI): m/z calculated for C15H15Cl2NO3 [M]+ 327.0429, found 327.0430.
<실시예 8> 메틸 2-알릴-4,6-디메틸-3-옥신돌-2-카르복실레이트 (Methyl 2-allyl-4,6-dimethyl-3-oxindole-2-carboxylate; C-10)의 합성
Sub 5a (50 mg, 0.25 mmol)를 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 알릴 브로마이드 (allyl bromide) (0.04 mL, 0.46 mmol), K2CO3 (0.19 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에서 60℃에서 24시간 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 C-10 (46 mg, 수율 50%, 황색 고체)을 얻었다.
mp 147℃; R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:7). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.55 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 195.84, 169.09, 163.60, 148.75, 138.87, 132.08, 121.50, 119.88, 114.67, 109.95, 73.22, 53.11, 39.02, 22.25, 18.01.
HRMS (ESI): m/z calculated for C15H17NO3 [M]+ 259.1208, found 259.1233.
<실시예 9> 메틸 4,6-디메틸-3-옥소-2-프로필인돌린-2-카르복실레이트 (Methyl 4,6-dimethyl-3-oxo-2-propylindoline-2-carboxylate; C-11)의 합성
Sub 5a (50 mg, 0.25 mmol)를 아세톤 (10 mL)에 녹인 후 아이오도프로판 (Iodopropane) (0.04 mL, 0.41 mmol), K2CO3 (0.19 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 흐름 하에서 60℃에서 24시간 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과 후 잔사를 정제용 HPLC로 정제하여 생성물 C-11 (30 mg, 수율 50%, 황색 고체)을 얻었다.
mp 132-133℃; R f = 0.2 (EtOAc/hexane = 1:7). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.16 (ddd, J = 25.9, 12.9, 6.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6) δ 195.99, 169.05, 163.25, 148.20, 138.41, 120.93, 114.28, 109.43, 73.43, 52.58, 36.62, 21.81, 17.58, 16.56, 13.98.
HRMS (ESI): m/z calculated for C15H19NO3 [M]+ 261.1365, found 261.1369.
<실험예 1> 항 HIV-1 활성 분석(1)
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 항 HIV-1 활성을 분석하기 위해 하기와 같이 용량 반응 분석(dose response assay) 실험을 수행하였고, 세포생존율은 resazurin 기반 PrestoBlue 세포생존율 시약(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 사용하여 평가하였다. 항 HIV-1 물질인 Efavirenz (EFV), Azidothymidie (AZT), Seliciclib를 양성대조군으로 사용하였다.
Tzm-bl 세포(HeLa cell + CD4/CCR5/CXCR4/LTR-firefly luciferase)는 HIV-1에 감염된 후 HIV-1이 발현하는 Tat에 의해 세포의 염색체에 삽입되어 있는 LTR-프로모터를 작동시켜 이의 하류에 있는 firefly luciferase (F-Luc)가 발현되게 만드는 세포로서, Tzm-bl 세포를 사용하여 HIV-1의 감염력을 측정할 수 있다.
1×104의 Tzm-bl 세포를 96-well plate에서 24시간 동안 배양한 후, 실시예 1 내지 9 화합물을 단일 농도(3 μM) (도 1a, 표 1) 또는 1:2 배수로 연속 희석 처리하여 0 내지 25 μM (도 1b, 표 2)의 농도로 처리하고, HIV-1 NL4-3 바이러스를 MOI (multiplicity of infection) 1로 감염시켰다. 48시간 후 Bright Glo lucifierase assay kit (Promega)로 F-luc 활성을 측정하여 화합물의 바이러스 감염 억제 효과를 분석하였다. 각 화합물의 HIV-1 감염성(infectivity)은 상기와 같이 HIV-1 바이러스를 감염시키되, 약물 처리 없이 용매 DMSO만 처리한 대조군의 F-luc 활성을 100%로 하여 상대적인 비율로 표현하였다.
| HIV-1 감염 저해율(%) | 세포 생존율(%) | |
| AZT | 99.65±0.048 | 94.75±7.21 |
| C-1 | 20.42±1.69 | 106.26±9.33 |
| C-2 | 29.58±8.08 | 116.76±2.70 |
| C-3 | 0.55±4.34 | 99.64±14.19 |
| C-4 | 28.97±3.78 | 110.47±4.96 |
| C-5 | 16.20±5.52 | 92.70±5.77 |
| C-6 | 0.00±10.66 | 96.96±9.15 |
| C-7 | 11.49±5.66 | 95.66±7.32 |
| C-8 | 91.87±1.78 | 92.95±5.39 |
| C-9 | 85.39±1.44 | 87.90±0.82 |
| C-10 | 23.56±4.46 | 107.13±4.73 |
| C-11 | 9.15±0.96 | 99.37±8.83 |
상기 표 1 및 도 1a에 따르면, 각 화합물을 3 μM로 처리시 화합물 C-8은 91.87%의 매우 높은 HIV-1 감염 억제 활성을 보였으며, 화합물 C-9도 85.39%로 HIV-1 감염에 대한 현저한 억제 효과를 나타내었다. 또한 화합물 C-1, C-2, C-4, C-10의 경우 약 20% 내지 30%의 억제 효과를 보였다.
하기 표 2는 본 발명 화합물에 대한 농도 의존적인 HIV-1 감염력 저해 효능을 분석한 결과이다.
| IC50 (μM) | CC50 (μM) | SI | |
| C-1 | 13.6850±2.5526 | 87.3833±12.6685 | 6.3853 |
| C-8 | 0.4578±0.0227 | 50.9900±4.4357 | 111.3724 |
| C-9 | 1.2760±0.9589 | 43.6357±10.5195 | 34.1981 |
| EFV | <0.0500 | 34.1933±0.5900 | >683.8667 |
| AZT | 0.0790±0.0237 | >100 | >1265.5024 |
상기 표 2 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, 화합물 C-8 및 C-9의 IC50 값은 각각 0.4578 μM, 1.276 μM로 우수한 저해 효능을 나타내었으며, 화합물 C-1의 IC50 값은 13.6850 μM로, 50%의 억제율을 나타내었다. 이를 통해 3-옥신돌 스캐폴드가 HIV-1 감염에 대한 내재적 활성을 가지고 있음을 알 수 있다. 현저한 저해 활성을 나타내는 화합물의 구조를 살펴보면, 모두 3-옥신돌의 2번 위치에 3-클로로알릴기가 치환되어 있음을 알 수 있다. 또한, 특히 우수한 저해활성을 나타내는 C-8 및 C-9의 구조를 살펴보면 3-옥신돌-2-카르복실레이트에 4,6-디메틸기가 치환되어 있는 구조임을 알 수 있다.
<실험예 2> 항 HIV-1 활성 분석(2)
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 HIV-1 증식 저해 활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. HIV-1 p24 캡시드 단백질의 양을 ELISA 방법으로 측정하면, HIV-1의 증식 정도를 측정할 수 있다.
HIV-1 감염 및 증식이 가능한 T 세포주인 A3.01 (5×104 cells/well)에 HIV-1 NL4-3 바이러스를 MOI 0.1로 25℃에서 2시간 감염시켰다. 3일 동안 phytohemagglutinin M (PHA-M)으로 사전 활성화 된 4×105 PBMC를 새로운 배지로 세척하여 과량의 PHA-M을 제거한 후 A3.01 감염과 동일하게 HIV-1 NL4-3 또는 HIV-1 AD8로 감염시켰다. 감염 후, 감염 배지를 새로운 배지로 교체하였다. 감염 72시간 후 HIV-1 p24 ALPHALISA™ 키트(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)를 사용하여 HIV 캡시드 단백질인 p24의 양을 측정함으로써 바이러스 복제에 대한 화합물의 억제 효과를 분석하였다.
그 결과, 도 2를 참조하면, 화합물 C-8은 1.5 μM 농도에서 바이러스 복제를 거의 완전히 억제하였으며, 화합물 C-9는 절반 정도의 억제율을 보였다. 또한, 화합물 C-8 및 C-9는 동일한 농도에서 CXCR4 tropic HIV-1 NL4-3 균주에서 나타난 것과 유사하게 CCR5 tropic HIV-1Ad8 균주의 복제를 억제하였다.
<실험예 3> Tat 매개 HIV-1 전사 저해활성 분석
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 Tat (trans-activator of transcription) 매개 HIV-1 전사 저해활성을 평가하였다.
Tat 단백질은 HIV-1이 암호화하는 전사 활성(transactivator) 단백질로서, HIV-1 복제에 이은 병합된 프로바이러스의 효과적인 전사 및 질병의 진행에 있어서 필수적인 역할을 하는 것으로 알려져있다. 또한 bl-DTR 세포(Tzm-bl + Doxicyclin-inducible Tat and Rluc)는 Tzm-bl 세포에 추가적인 유전자 조작을 가하여 제작된 세포로서, bl-DTR 세포는 HIV-1에 감염시키지 않아도 Doxycyclin (Dox)을 처리하면, HIV-1 Tat 및 Renillia luciferase (R-Luc)가 동시에 발현되게 만든 세포이다.
구체적으로, bl-DTR 세포에 Dox를 처리하면 Tat가 발현되고, 발현된 Tat는 bl-DTR 세포의 염색체에 삽입되어있는 LTP 프로모터를 작동시켜, 하류의 F-Luc의 발현을 유도하므로, F-Luc의 활성은 HIV-1의 Tat 전사활성도를 나타내는 지표이다. 또한 bl-DTR 세포에 Dox를 처리하면 Tat과 함께 R-Luc가 발현되는데, 이를 통해 세포의 일반적인 전사/번역 정도를 가늠할 수 있다. 만약 특정 화합물이 F-Luc의 활성을 저해하면서도, R-Luc의 활성을 저해하지 않는다면, 그 화합물은 HIV-1 Tat 전사활성 특이 저해제임을 알 수 있다.
1×104 bl-DTR 세포를 96-well plate에서 배양한 후, 화합물 3 μM(도 3c) 또는 0 내지 25 μM(도 4, 표 3) 농도로 처리하고 Dox 50 ng/ml을 첨가하여 Tat 매개 F-Luc과 R-Luc을 유도하였다. 처리 24시간 후 Dual-Glo luciferase assay system (Promega, Madison, WI, USA)을 사용하여 F-Luc과 R-Luc의 활성을 측정하였다.
그 결과, 도 3을 참조하면, 양성대조군인 Selicielib과 Triptolide 및 본 발명 화합물로 처리 시 R-Luc 활성 감소 없이 F-Luc 활성이 유의하게 감소하는 것을 알 수 있다.
| IC50 (μM) | |
| C-1 | 9.53±0.48 |
| C-8 | 1.20±0.04 |
| C-9 | 2.85±0.63 |
| Seliciclib | 2.41±0.07 |
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 특히 화합물 C-8은 IC50 값이 1.2 μM로 Tat 유도 전사 활성을 완전히 억제하였으며, Tat 매개 전사 활성 저해물질로 잘 알려진 Seliciclib보다 억제 효과가 더 높게 나타났다. 화합물 C-1 및 C-9의 경우 IC50 값은 각각 9.53 μM 및 2.85 μM이었다(도 4 및 상기 표 3).
종합해보면, 본 발명의 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물은 농도 의존적인 HIV-1 감염력 저해효능을 가지고 있으며, 낮은 세포독성을 갖는다. 특히, 3-옥신돌의 2번 위치에 3-클로로알릴기가 치환되어 있으며, 3-옥신돌-2-카르복실레이트에 4,6-디메틸기가 치환되어 있는 화합물 C-8 및 C-9가 가장 우수한 효능을 나타내었다. 본 발명 화합물은 HIV-1 전사인자 Tat에 의한바이러스 프로모터 LTR에 대한 전사활성을 저해함으로써 항 HIV-1 효능을 가지며, 이로써 HIV-1의 감염/증식/Tat의 전사를 모두 저해할 수 있어 신규 HIV-1 치료제로서 이용가치가 높다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명에 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1)용 약학적 조성물
화학식 1
{상기 화학식 1에서,
X는 O 또는 OR4이며,
R1은 수소; C1~C10의 알킬기; 또는 C1~C10의 알콕시기;이고,
R2는 C1~C10의 알킬기이며,
R3은 수소; C1~C10의 알킬기; 또는 C1~C10의 알켄일기;이고,
상기 R4는 C1~C10의 알켄일기;이며,
a는 0 내지 4의 정수이고,
는 단일결합 또는 이중결합을 의미하며,
상기 알킬기, 알켄일기 및 알콕시기는 하나 이상의 할로겐으로 더욱 치환될 수 있다.}
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 항 HIV-1용 약학적 조성물
화학식 2 화학식 3
{상기 화학식 2 및 3에서, R1, R2, R3, R4 및 a는 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.}
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2-1로 표시되는 것을 특징으로 하는 항 HIV-1용 약학적 조성물
화학식 2-1
{상기 화학식 2-1에서,
R2는 상기 청구항 1에서 정의된 바와 동일하며,
R'은 H 또는 Cl이다.}
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은 하기 화합물 C-1 내지 C-11 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 항 HIV-1용 약학적 조성물
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HIV-1의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 항 HIV-1용 약학적 조성물
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Tat (trans-activator of transcription)의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 항 HIV-1용 약학적 조성물
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HIV-1 감염성 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 항 HIV-1용 약학적 조성물
- 제7항에 있어서, 상기 HIV-1 감염성 질환은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 또는 AIDS 관련 증후군(ARC)인 것을 특징으로 하는 항 HIV-1용 약학적 조성물
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| KR1020220131151A KR20240051464A (ko) | 2022-10-13 | 2022-10-13 | 3-옥신돌-2-카르복실레이트 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항 인간 면역결핍 바이러스 1형(hiv-1)용 약학적 조성물 |
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