JP2015525224A - アミドフェノキシプロパノールアミン - Google Patents

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Abstract

R2、R3、R4、R5、R6およびR7が複数の意味を有する式の化合物の、原生動物によって媒介される疾患の治療のための使用、上記式の新規化合物および当該化合物を調製するための中間体、当該新規化合物を含有した薬学的組成物、治療を必要とする被験体に、任意に第二の製剤原料とともに当該化合物を投与することを含む、原生動物によって媒介される疾患を治療する方法、ならびに、当該化合物の使用であって、当該化合物が光親和性標識を含む場合に、アリールアミノアルコール抗マラリア薬の分子標的を同定するための使用。【化1】

Description

発明の詳細な説明
〔アミドフェノキシプロパノールアミン〕
本発明は、例えば原生動物によって媒介され(例えば、引き起こされ)、例えばマラリア、シャーガス病、睡眠病、トリコモナス症、リーシュマニア症、ジアルジア症、アメーバ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症(動物睡眠病)、バベシア症、タイレリア症、コクシジウム症等の疾病を結果としてもたらす感染症の治療において有効であることが解明された、アミドフェノキシプロパノールアミンに係る。
数多くの疾病が原生動物、例えばアピコンプレクサ、キネトプラスト、微胞子虫、マラリア原虫の感染により媒介され、例えば引き起こされる。マラリア原虫は、南アジアおよびサハラ以南のアフリカにおいて最も流行している疾病である、マラリアの原因である。
マラリアは、原生動物である4種類のマラリア原虫により引き起こされ、マラリアに冒された個体において、赤血球に侵入し破壊する。P. falciparumが、特にサハラ以南のアフリカにおいて、属内で最も流行しており致命的である。マラリアが治療および予防が可能な病気であるにもかかわらず、未だに毎年100万人近い人々(その多くが途上国の子供や妊婦)がマラリアにより命を落としている(1)。
WHOはマラリアの世界的な根絶を最終的な目標とする新薬の開発のためのアジェンダを提出した。加えてアーテミシニンを基剤とした併用療法(ACT)の重要性を強調した治療ガイドラインが公布された。アーテミシニン誘導体を含む、全ての分類の薬物において、薬物耐性の発生が観察されている(2)。ACTにおいてアーテミシニンの活性が失われることは、併用薬に対する耐性の急速な形成を促すため、このことは深刻に捉えるべきである。近年の調査は、P. falciparumがマラリアの第一線の治療に対して耐性を持つようになったという初期の報告を証明している。抵抗性株は近年東南アジアにおいて拡散し始めている(3〜4)。アーテミシニン耐性P. falciparumのサハラ以南のアフリカへの波及は、健康上の惨事を引き起こすだろう。
マラリアの治療において最もよく処方されるACTは、薬物の構成要素としてルメファントリン(登録商標)およびアーテメター(登録商標)と併用されるコアルテム(登録商標)である。コアルテム(登録商標)は2002年からWHO必須医薬品モデルリストに含まれている。ルメファントリンはキニーネおよびメフロキンを含む、アリールアミノアルコール群の抗マラリア薬の基準を満たす。
Figure 2015525224
後者の2つの薬物は単剤療法として広範に使用され、その結果、東南アジアにおいて有効性が急速に減少した(5)。ルメファントリンは単剤療法で使用されたことは無く、ルメファントリンに対する耐性の形成は即効性のアーテミシニン併用薬であるアーテメター(登録商標)との併用により抑制される。しかし、アーテミシニン耐性の拡散という観点から、P. falciparum感染のACTにおける最も重要な支柱は、アリールアミノアルコール群の他の化合物に見られるように、耐性の形成に直面し危機に瀕している。
アリールアミノアルコール群の抗マラリア薬全てが失われる深刻なリスクが存在している。現在、製造過程において開発後期の段階にある新規の抗マラリア薬の数は非常に少なく、またその多くが古い薬物の組み合わせである。加えて、抗マラリア薬研究を制限する要素の1つは、ほとんどの薬物の作用機序が理解されていないことである。分子標的に関する知識が無ければ、新薬の発見における合理的な手法は阻害される。
アーテミシニン併用処方におけるアリールアミノアルコール抗マラリア薬の臨床上の明白な有用性のため、代わりになる新規骨格によりこの化合物のクラスを拡大することが望まれる。前記骨格は上市されたクラス1c不整脈治療剤であるプロパフェノンに代表される。プロパフェノン(下記式Aの化合物)は良好な抗マラリア活性を有することが示されている(6〜8)。当該化合物は化学的にはアリールアミノアルコール群に属し、この群のそれぞれキニーネ、メフロキンまたはルメファントリンと比較して異なる、潜在的により良い薬学的特性を持つ抗マラリア薬の拡大のための有望な出発点としての役目を果たしている。プロパフェノンの抗不整脈活性は適切な化学的修飾による調整が試みられた。修飾されたアミノ置換基のプロパフェノン骨格への導入はこの目標に到達した(8)。プロパフェノン骨格は、ケトン官能基のα位のメチレン基の窒素原子への置換を含む、広範な誘導体化がされている。1原子の修飾により式Aのプロパフェノン骨格が、以下に示す式Bのサリチルアミド類に変換され、抗不整脈活性がもはや心疾患の治療に使用できないレベルに減らされた(9)。
Figure 2015525224
この知見により、アミン残基の修飾以外の、プロパフェノン骨格の抗不整脈活性を強くする調整のための新たな戦略が加わった。しかし、プロパフェノン(A)のアザプロパフェノン(B)への変換は抗マラリア活性に対しては有害である。1原子修飾によりP. falciparumのクロロキン(CQ)感受性株(3D7)に対するIC50値がプロパフェノン(A)と比較して70倍に減少した(データなし)。
ここで、驚くべきことに、P. falciparumのクロロキン(CQ)感受性3D7(NF54)株およびCQ耐性K1株に対して非常に強い活性を有する新規のアミドフェノキシプロパノアミンが発見された。選択された本発明の新規化合物はP. bergheiのげっ歯類マラリアモデルにおいてインビボの抗マラリア活性を示した。
一態様においては、本発明は式I
Figure 2015525224
の化合物であって、
は式II
Figure 2015525224
の基であり、
は水素、(C1−8)アルキル、または(C3−6)シクロアルキルであって、当該アルキルまたはシクロアルキルが任意に、
−(C1−4)アルキル、
−(C1−4)アルコキシ、または、
−フェニルであって、任意に1重もしくは多重に、例えば1重に(C1−6)アルコキシ、例えば(C1−4)アルコキシで置換されたフェニル、
で置換されており、
は存在せず、またはRは(C1−8)アルキレン(例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソペンチレン等の(C1−6)アルキレン)であって、当該アルキレンは非置換、または(C1−8)アルキルで置換されており、好ましくはアルキレンが非置換であり、あるいは、
およびRはそれらと結合している窒素原子とともに複素環、例えば脂肪族の、好ましくは6または7員環、例えば6員環であって、ピペラジニルまたはピペリジニル等の、任意にさらなるヘテロ原子(例えば、さらなる窒素原子)を含む環を形成しており、例えば当該複素環は任意に置換されており、例えばこの場合Rは好ましくはベンズヒドリル、アダマンタニル、ベンジルまたはフェニルであって、当該フェニル基が任意に(C1−4)アルキルで置換されており、
は、
−水素(Rが存在する場合)、
−(C5−12)シクロアルキル(例えば(C8−12)シクロアルキル(例えばシクロオクチル、シクロドデシル、アダマンチル(例えば、アダマンタン−1−イルまたはアダマンタン−2−イル)))であって、
例えば当該シクロアルキルが任意に、例えば1重または多重に、例えば1重または2重に(C1−4)アルキル(例えばメチル)、またはヒドロキシで置換されており、
(C1−4)アルキルは、例えば任意に、例えば1つまたはそれ以上の、例えば1つのフェニルで置換されたメチルであって、当該フェニルが任意に例えばトリフルオロメチル等のハロ(C1−4)アルキルで置換されており、
−Rが存在する場合、Rは、
(C6−12)アリ−ル、例えばフェニル、例えば非置換アリ−ルまたは1重もしくは多重、例えば1重もしくは2重に、
−(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル(例えばエテニル)、(C2−6)アルキニル、(C1−6)アルキルオキシ(例えばメトキシ)、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレン−オキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレン−オキシ(例えばプロピニルオキシ)、ハロゲン、ハロゲン化(C1−4)アルキル(例えばトリフルオロメチル)、(C6−12)アリ−ルカルボニル(例えばフェニルカルボニル)、または、式III
Figure 2015525224
のジアジリニル(例えば式
Figure 2015525224
の基)、
で置換されたアリ−ルであり、
−例えばRは式IV
Figure 2015525224
のジアジリニルフェニルであり、
例えばもしRおよびRがそれらと結合している窒素原子とともに複素環を形成している場合、Rは好ましくは(C1−4−アルキレン−R7P8Pであって、nは0または1であり、R7PおよびR8Pはフェニルまたは水素であり、当該フェニルは非置換または(C1−4)アルキルで置換され、R7PおよびR8Pの少なくとも1つがフェニルであり、
およびRはそれぞれ独立に水素、ハロゲン(例えばCl、Br)、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレン−オキシ、プロピニルオキシ等のHC≡C−(C1−6)アルキレン−オキシであり、
例えばRは水素かつRは水素である、または水素以外であって上記の意味のものである、または、
およびRがそれらに結合しているフェニルとともにナフタリニル等の芳香族環系を形成しており、
は(C1−8)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソペンチル)、または(C6−12)アリ−ル(例えばフェニル、ナフタリニル)であって、
−ハロゲン(例えば臭素、フッ素)、
−(C1−6)アルキル(例えばtert−ブチル)、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、
−ハロゲン化(C1−4)アルキル(例えばCF)、
−(C1−4)アルコキシ(例えばメトキシ)、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレン−オキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレン−オキシ、
−(C6−12)アリ−ル(例えばフェニル、ナフタリニル)であって、非置換、またはハロゲン、メチル等の(C1−4)アルキル、アリル等の(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、例えばCF等のハロゲン化(C1−4)アルキル、(C1−6)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、フェニルカルボニル、もしくは式IIIのジアジリニル(例えば式
Figure 2015525224
の基)で、例えば1重または多重に、例えば1重または2重に置換されているアリ−ル(例えばフェニル)、
により1重または多重に、例えば1重または2重に置換されたアルキルもしくはアリール、または非置換のアルキルであり、
原生動物により媒介される疾患の治療に使用されるための(例えば疾患の治療に使用される薬剤の製造のための)化合物の使用を提供する。
式Iの化合物において、好ましくは、
−Rは水素、メチル、プロピル(例えばn−プロピル)、ブチル(例えばn−ブチル)、ペンチル(例えばn−ペンチル)、イソペンチル、メトキシフェニル−メチル、2−フェニルエチル、3−フェニル−n−プロピルまたはシクロプロピルであり、
−Rは存在しない、またはRはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはイソペンチレン、または、
およびRはそれらと結合している窒素原子とともにピペリジニルまたはピペラジニル;例えば任意に例えば4位においてRで置換されたピペラジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであって、当該Rは好ましくは(C1−4−アルキレン−R7P8Pであり、当該nは0または1であり、かつ当該R7PおよびR8Pはフェニルまたは水素(例えば非置換フェニルまたは1重もしくは多重に(C1−4)アルキルで置換されたフェニルであって、R7PおよびR8Pの少なくとも1つはフェニル(例えばベンジルまたはフェニル(例えば置換フェニル(例えば2,3−ジメチル−フェニル))により置換されたピペリジニル、
例えばベンズヒドリルまたはアダマンタニル(例えばアダマンタン−1−イル)により置換されたピペラジニル)であり、
−Rは、
−水素(Rが存在する場合)、
−(C8−12)シクロアルキル(例えばシクロオクチル、シクロドデシル、アダマンチル(例えばアダマンタン−1−イルまたはアダマンタン−2−イル))であって、任意にメチル等の(C1−4)アルキルで置換された(C8−12)シクロアルキル、
−フェニル(例えば置換されたフェニル(例えば4,4,4−トリフルオロメチル−フェニル、ジメチルフェニル等のトリフルオロメチル−フェニル))で置換されたメチル、
−エテニル、
−アドマンタニル(例えばアダマンタン−1−イル、アダマンタン−2−イル)であって、例えばヒドロキシで置換されたアダマンタニル、
−シクロオクチル、シクロドデシル、
−非置換フェニル、または、
−(C1−6)アルキル、フェニルカルボニル(例えば4−フェニルカルボニル)、式IIIのジアジリニル(例えば式
Figure 2015525224
の基)、ハロゲン化(C1−4)アルキル(例えばCF)、メトキシ等の(C1−4)アルコキシ、プロパ−2−イニルオキシ等のHC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、で置換されたフェニル、
−例えばメトキシ(例えば4−メトキシ)、フェニルカルボニル(例えば4−フェニルカルボニル)、式
Figure 2015525224
の基、プロパ−2−イニルオキシで任意に置換されたフェニル、
であり、
およびRはそれぞれ独立に、水素、Cl、Br等のハロゲン、またはHC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ(例えばプロパ−2−イニルオキシ)であり、
−より好ましくは、RはHであり、RはH、ハロゲン、プロパ−2−イニルオキシ等のHC≡C−(C1−6)アルキレンオキシであり、または、
−RおよびRがそれらに結合しているフェニルとともにナフタリニルを形成しており、
−Rは、
−(C1−8)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソペンチル等のペンチル)であって、当該アルキルは非置換、または、
−フェニル、ナフタリニル(例えばナフタリン−1−イル)、(C1−4)アルキルフェニル(例えばtert−ブチルフェニル)、(C1−4)アルコキシフェニル(例えばメトキシフェニル)、ハロゲン化フェニル(例えばフルオロフェニル、ブロモフェニル)、ハロゲン化(C1−4)アルキルで置換されたフェニル(例えばトリフルオロメチルフェニル)、ジアジリニルフェニル(例えば式
Figure 2015525224
の基で置換されたフェニル)、もしくは(C1−6)アルキルフェニル、で置換されたアルキル、または、
−(C6−12)アリ−ル(例えばナフタリニルもしくはフェニル)であって、当該フェニルはハロゲン(例えば臭素、フッ素)、または(C1−6)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソペンチル、ブチル(例えばtert−ブチル))、アリル、もしくはCF等のハロゲン化(C1−4)アルキルで置換されたものである。
特定の一態様において、本発明は式XIII
Figure 2015525224
の化合物であって、
3−4は式IVのジアジリニルフェニルまたは4−ベンゾイルフェニルであり、かつR、RおよびRは上で定義された通りである、例えば本発明に係る化合物の調製における中間体として有用な化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は式Iの化合物であって、当該化合物は式XIV
Figure 2015525224
の化合物であり、R3−4は式IV
Figure 2015525224
のジアジリニルフェニルで置換された4−ベンゾイルフェニルまたはメチルであり、
かつR、R、R、RおよびRは上で定義された通りである、例えば本発明に係る化合物の調製における中間体として有用な化合物を提供する。
本発明のある好ましい実施形態において、式Iの化合物のRは(C8−12)シクロアルキル(例えばシクロオクチル、シクロドデシル、アダマンチル)であり、より好ましくは、Rはアダマンチル(例えばアダマンタン−1−イルまたはアダマンタン−2−イル)であり、当該(C8−12)シクロアルキルは任意に(C1−4)アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシで置換されている。前記化合物は新規であり、また本発明の一部分を構成する。表1の化合物であって、Rは(C8−12)シクロアルキル以外のものである化合物も、新規であり、同様に本発明の一部分を構成する。
他の態様においては、本発明は式Iの化合物であって、Rは(C8−12)シクロアルキル(例えばシクロオクチル、シクロドデシル、アダマンチル)、より好ましくはRはアダマンチル(例えばアダマンタン−1−イルまたはアダマンタン−2−イル)であって、当該(C8−12)シクロアルキルは任意に(C1−4)アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシで置換されており(例えば(C1−4)アルキルで置換されており)、かつ他の残基は式Iの化合物において定義された通りである化合物;
例えば式Iの化合物であって、Rは式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、I−7、I−8、I−9、I−10、I−11、I−12、I−13、I−16、I−17、I−18、I−19、I−20、I−21、I−22、I−23、I−24、I−25、I−26、I−27、I−28、I−29、I−30、I−31、I−32、I−33、2I−34、I−35、I−36、I−37、I−38、I−39、I−40、I−41、I−42、I−43、I−55、I−62、I−64、I−66、I−70、I−71、I−72、I−73、I−74、I−75、I−76、I−86、I−87、I−91、I−92のアドマンタニルである化合物;および上記のアダマンタニル化合物および式I−52およびI−53の化合物を含む、式Iの化合物であって、Rはアダマンタニル、シクロオクチルおよびシクロドデシルを含む(C5−12)シクロアルキルである化合物、
および請求項1で定義された通りの式Iの化合物において、Rはフェニルである場合、加えて、
式I−44の2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
式I−45のN−(4−フルオロ−フェニル)−2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
式I−49の2−[3−(4−ベンゾイル−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−50のN−ベンジル−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−フェニル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−59の2−(3−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−60の2−[2−ヒドロキシ−3−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、および、
式I−63のN−ベンジル−2−{2−ヒドロキシ−3−[(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−プロピル−アミノ]−プロポキシ}−ベンズアミド、
である化合物、
および請求項1に定義された通りの式Iの化合物において、RおよびRがそれらと結合している窒素原子とともに複素環を形成している場合には加えて、式II
Figure 2015525224
の化合物であって、
1Pは水素またはハロゲンであり、好ましくは水素であり、
4PおよびR5Pはそれらに結合している窒素原子とともにピペリジニルまたはピペラジニルを形成しており、当該ピペリジニルまたはピペラジニルは任意に、例えば4位において、例えば(C1−4−アルキレン−R7P8P(nは0または1であり、R7PおよびR8Pはフェニルまたは水素であり、ただしR7PおよびR8Pのうち少なくとも1つはフェニルである)で置換されており、例えばピペリジニルまたはピペラジニルは任意にフェニル、ベンジルまたはベンズヒドリルで置換されており、例えばフェニルは任意に(C1−4)アルキル(例えばメチル)で置換されており、かつ、
6Pは下記式IのR3Pの意味を有しており、好ましくはR6Pは、
−ハロ(C1−4)アルキル(例えばR6Pは3,3,3−トリフルオロメチルフェニル等のトリフルオロメチルフェニルとなる)、
−ハロゲン(例えば1つまたは2つのフッ素)(R6Pは2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジ−フルオロフェニルとなる)、
−メチル等の(C1−4)アルキル(例えばR6Pは4−メチルフェニルとなる)、
であり、
式I−46〜I−48、I−51、I−67〜I−69、I−77〜I−85、およびI−88〜I−90の化合物を含む、すなわち、
式I−46のN−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−47の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−48の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−51の2−{3−[4−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−67の2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−68の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−69の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−77のN−(2−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−78の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−79の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミドベンズアミド、
式I−80の2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−81の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−82の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−83の5−クロロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−84の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−85の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−88の5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−89の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、および、
式I−90の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
である化合物を含み、
および請求項1に定義された通りの式Iの化合物において、Rが存在し、かつRは水素である場合には加えて、
式I−54の2−(2−ヒドロキシ−3−プロピルアミノ−プロポキシ)−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−56の2−(3−ブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−57の2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−58の2−[2−ヒドロキシ−3−(3−メチル−ブチルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−61の2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、および、
式I−65の2−(3−アリルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−アリル−フェニル)−ベンズアミド、
である化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、以下の群から選択される、上で定義される式Iの化合物を提供する。
式I−1の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−2の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−3の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−4の2−[3−(3,5−ジメチル−アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−5の2−[3−(4−アダマンタン−1−イル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−6の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−7の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−8の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−9の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−フェネチル−ベンズアミド、
式I−10の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−フェネチル−ベンズアミド、
式I−11の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3−フェニル−プロピル)−ベンズアミド、
式I−12の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−プロピル−ベンズアミド、
式I−13の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−16の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−17の2−[3−(アダマンタン−2−イル−プロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−18の2−[3−(アダマンタン−2−イル−プロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−19の2−[3−(アダマンタン−2−イル−ペンチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−20の2−[3−(アダマンタン−2−イル−シクロプロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−21の2−{3−[アダマンタン−2−イル−(2−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−22の2−[3−(アダマンタン−2−イル−フェネチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−23の2−{3−[アダマンタン−2−イル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−24の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−25の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3−メチルーブチル)−ベンズアミド、
式I−26の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
式I−27の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−28の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−29の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−30の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−31の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−フェネチル−ベンズアミド、
式I−32の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−フェニル−プロピル)−ベンズアミド、
式I−33の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−フェネチル−ベンズアミド、
式I−34の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド、
式I−35の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド、
式I−36の2−[3−(アダマンタン−1−イルメチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−37の2−[3−(アダマンタン−1−イルメチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−38の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−39の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−40の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−41の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−42の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−43の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジル]−ベンズアミド、
式I−44の2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
式I−45のN−(4−フルオロ−フェニル)−2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
式I−46のN−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−47の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−48の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−49の2−[3−(4−ベンゾイル−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−50のN−ベンジル−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−フェニル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−51の2−{3−[4−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−52のN−ベンジル−2−(3−シクロドデシルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、
式I−53のN−ベンジル−2−(3−シクロオクチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、
式I−54の2−(2−ヒドロキシ−3−プロピルアミノ−プロポキシ)−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−55の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−56の2−(3−ブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−57の2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−58の2−[2−ヒドロキシ−3−(3−メチル−ブチルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−59の2−(3−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−60の2−[2−ヒドロキシ−3−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
式I−61の2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−62の2−[3−(2−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
式I−63のN−ベンジル−2−{2−ヒドロキシ−3−[(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−プロピル−アミノ]−プロポキシ}−ベンズアミド、
式I−64の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ベンズアミド、
式I−65の2−(3−アリルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−アリル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−66の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−67の2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−68の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−69の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−70の2−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イルアミノ)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−71の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ナフタレン−2−イル−ベンズアミド、
式I−72の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−73の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−アリル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−74の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−ブロモ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−75の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−ブロモ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−76のN−(4−ブロモ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−77のN−(2−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−78の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−79の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−80の2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−81の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−82の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
式I−83の5−クロロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−84の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−85の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
式I−86の3−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
式I−87の3−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
式I−88の5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
式I−89の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−90の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
式I−91の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、および、
式I−92の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド。
好ましい実施形態において、本発明は、式I
Figure 2015525224
の化合物であって、
ADAはアダマンチル(例えばアダマント−1−イルまたはアダマント−2−イル)であって、当該アダマンチルは任意に(C1−4)アルキルまたはヒドロキシで置換されており、
1Pは水素または塩素等のハロゲン(例えば塩素、臭素)であり、
2Pは、
−水素、または、
−(C1−6)アルキル等の(C1−8)アルキルであって、例えばメチル、プロピル、ペンチル等の非置換アルキル、または、
−フェニル、例えば非置換フェニル、または置換されたフェニル(例えば(C1−4)アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されたフェニル)、で置換されたアルキル、
−シクロプロピル等の(C3−6)シクロアルキル、
であり、かつ、
3Pは、
−(C6−12)アリ−ル(例えばフェニルまたはナフタリニル)であって、非置換または置換されたアリ−ル、例えば、
−ハロゲン(例えばフッ素、臭素)、
−(C1−4)アルキル(例えばメチル)、
−(C2−4)アルケニル(例えばアリル)、
−ハロ(C1−4)アルキル(例えばCF)、または、
−メトキシ等の(C1−4)アルコキシ、
により1つまたはそれ以上、例えば1つまたは2つ置換されたアリ−ルを含むアリール、
例えば、特にフェニルは任意に置換されており、ナフタニルは非置換であり、
または、
−(C1−12)アルキルであって、例えば当該アルキルは非置換であり、例えばこの場合にはアルキルは好ましくは(C3−8)アルキル(例えばプロピル、イソペンチル)であり、または当該アルキルは(C6−12)アリ−ル(例えばフェニルまたはナフタリニル)で置換され、この場合にはアルキルは好ましくは(C1−6)アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル)であって、当該アリ−ルは非置換または置換されたアリ−ルであり、例えば式
Figure 2015525224
の基で置換されたアリール、もしくはR3Pの意味で置換されたアリ−ルで置換されたアリ−ルである、アルキル、
である化合物であって、
例えば式I−1〜I−43、I−55、I−62、I−64、I−66、I−70〜I−76、I−86、I−87、I−91およびI−92の化合物を提供する。
他の好ましい実施形態においては、本発明は式Iの化合物であって、式II
Figure 2015525224
の化合物であり、
1Pは水素またはハロゲンであり、好ましくは水素であり、
4PおよびR5Pは、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成しており、当該ピペリジニルまたはピペラジニルは、例えば4位で、例えば(C1−4−アルキレン−R7P(nは0または1であり、かつR7PおよびR8Pはフェニルまたは水素であり、ただしR7PおよびR8pの少なくとも1つはフェニルである)で置換されており、例えばピペリジニルまたはピペラジニルは任意に、フェニル、ベンジルまたはベンズヒドリルで置換されており、例えば当該フェニルは任意に(C1−4)アルキル(例えばメチル)で置換されており、かつ、
6PはR3Pの意味を有し、好ましくは、R6Pは、
−ハロ(C1−4)アルキルフェニル(例えばトリフルオロメチルフェニル(例えば2,2,2−トリフルオロメチルフェニル))、
−ハロゲン(例えばフッ素)(例えば2−フルオロフェニル)、
−メチル等の(C1−4)アルキル(4−メチルフェニルを含む)、
で置換されたフェニルであり、
式I−46からI−48、I−67からI−69、I−77からI−85、およびI−88からI−90の化合物を含む化合物を提供する。
他の態様において、本発明の化合物は、式I−39、I−40、I−41、I−42、I−55、I−66、I−67、I−68、I−69、I−71、I−72、I−74、I−84およびI−85の化合物から選択される。
本発明により提供される新規化合物は、本明細書において「本発明に係る化合物」として示される。本発明の活性化合物は本発明の化合物に含まれる。
本発明のある特定の実施形態では、式Iの化合物において、RはH以外であることが好ましい。
さらなる態様において、本発明は、実施例の表1に示される式I−1〜I−13およびI−16〜I−92の化合物であって式Iの化合物であるものを提供する。表1における式INT−14およびINT−15の化合物は、式Iの化合物の調製のための中間体である。式I−1〜I−13およびI−16〜I−92およびINT−14およびINT−15の化合物を特徴づけるデータも同様に表1に示される。
式Iの化合物において、定義されたそれぞれの単独の置換基は好ましい置換基、例えば互いに独立した置換基、または単独に定義された置換基であり得る。
本明細書において他に特に定義されない場合、
本明細書で定義される任意の基(置換基)は1〜18個の炭素原子を含み得る。例えば、
−アルコキシのような、他の基の「alk」の部分を含むアルキルは、例えば(C1−4)アルキル等の(C1−8)アルキルを含む;
−アルケニルアルキレンオキシのような他の基の「アルケニル」の部分を含むアルケニルは(C2−12)アルケニルを含み、例えば(C2−4)アルケニル等の(C2−6)アルケニルを含む;
−アルキニルは(C2−12)アルキニルを含み、例えば(C2−4)アルキニル等の(C2−6)アルキニルを含む;
−シクロアルキルは、(C3−12)シクロアルキルを含み、例えば(C3−6)シクロアルキルを含み、例えば(C8−12)シクロアルキルを含み、
−アリ−ルは、(C6−18)アリ−ルを含み、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルを含み、例えばフェニル、ナフチルを含み、
−アシルは、例えばアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリ−ルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルを含む、(C1−12)アシルを含み、
ヘテロシクリルは例えば、
−脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリル、
−4〜8員環ヘテロシクリル、
−任意に他の環(系)によりアニレートされた(anellated)ヘテロシクリルであり、例えばアリ−ルによりアニレートされたヘテロシクリルであり、例えばヘテロシクリル環(系)によりアニレートされたヘテロシクリル;
−S,O,Nから選択される1〜4つのヘテロ原子を有するヘテロシクリル、を含み;
−アミンは、非置換アミンおよびアルキル、シクロアルキル、アリ−ル、ヘテロシクリルにより置換されたアミンを含む;
−ハロゲンはフッ素、塩素、臭素を含む。
本明細書で定義される任意の基(化合物)は非置換、または1重もしくは多重、例えば1重もしくは2重に置換されたものであり得る。
本発明により提供される化合物、および本発明によると有用である化合物は「本発明の(に係る)活性化合物」として以下に示される。本発明の活性化合物は、任意の形態、例えば塩の形態、溶媒和物の形態、および溶媒和物の塩の形態等の、遊離の形態および共結晶の形態を含む。
他の態様において、本発明は、本発明の活性化合物を塩の形態で提供する。
前記塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば調製、単離、精製のための、薬学的に許容できない塩も含まれる。
本発明の活性化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。
他の態様において、本発明は、本発明の活性化合物を塩の形態で提供する。
前記塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば調製、単離、精製のための、薬学的に許容できない塩も含まれる。
本発明の活性化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。
遊離の形態における本発明の活性化合物は、対応する塩の形態の化合物に変換され得る。その逆もまた同様である。遊離の形態または塩の形態かつ溶媒和された形態の本発明の活性化合物は、対応する遊離の形態または塩の形態の、溶媒和されていない形態の化合物に変換され得る。その逆もまた同様である。
本発明の活性化合物、および任意に、その調製における中間体は、異性体(例えば光学異性体、ジアステレオ異性体、シス/トランス異性体)およびその混合物の形態で存在し得る。本発明の活性化合物は、例えば不斉炭素原子を含み得る。それゆえ本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその混合物(例えばラセミ体)として存在し得る。本発明の化合物は(R)、(S)、または(R,S)の立体配座で存在し得、好ましくは、本発明の活性化合物の、前記各不斉炭素原子の置換基について、(R)または(S)の立体配座である。例えば、本発明の活性化合物は(R)、(S)、または(R,S)の立体配座で存在し得、好ましくは、式Iの化合物の不斉炭素に結合したヒドロキシ基について(R)または(S)の立体配座である。
異性体混合物は、例えば適切な従来の方法により、例えば類似の方法により分離され、純粋な異性体が得られる。本発明は、本発明の活性化合物の任意の異性体の形態および任意の異性体の混合物を含む。
本発明は、互変異性体が存在し得る場合には、本発明の活性化合物の互変異性体をも含む。
本発明の式Iの活性化合物の合成は、以下の反応スキーム1または反応スキーム2に従って行われ得る:
Figure 2015525224
反応スキーム1において、式IISのサリチル酸塩(例えば、既知の化合物であるメチルエステルまたはフェニルエステル)が、出発物質としての役目を果たし得る。化学の文献に記載された多数の方法により、式IISのサリチル酸塩から、式IIISのサリチル酸アミドを入手可能である。式VSの化合物のアミノアルコールモチーフは、式IIISの2−ヒドロキシベンズアミドを、エピクロロヒドリンを用いてO−アルキル化し、式IVSの化合物を生成することにより構成され得る。続く式IVSの化合物における、アミン求核剤によるオキシランの求核的開環により式VSの化合物が得られる。反応工程a1)からc1)の原理は化学において公知である。
Figure 2015525224
反応スキーム2において、式IISSのサリチル酸塩(例えば、既知の化合物であるメチルエステルまたはフェニルエステル)が、出発物質としての役目を果たし得る。式IISSのサリチル酸塩から、エピクロロヒドリンとの反応により工程a2)を経て式VISのオキシランが調製され得る。式VISのオキシランは工程b2)において、アミンとの反応により、求核的開環の対象となり、式VIISのアミノアルコールが得られる。工程c2)における式VIISのエステルの鹸化により式VIIISのカルボン酸が得られる。当該カルボン酸は、工程d2)においてアミンと反応し、式IXSの化合物が得られる。反応段階a2)からd2)までの原理は化学において公知である。
他の態様において、本発明は、式Iの化合物(例えば、本発明の活性化合物および本発明の化合物を含む)の製造方法を提供する。ここで、R、R、R、R、R、RおよびRは上述の定義の通りである。当該製造方法は、
a1)式V
Figure 2015525224
の化合物であって、RおよびRは上で定義された通りであり、かつRはメトキシまたはフェノキシである化合物を、式VI
Figure 2015525224
のアミンであって、Rは上で定義された通りであるアミンを反応させることにより、式VII
Figure 2015525224
の化合物であって、R、RおよびRは上で定義された通りである化合物を得る工程、
b1)式VIIの化合物をエピクロロヒドリンと反応させることにより、式VIII
Figure 2015525224
の化合物であって、R、RおよびRは上で定義された通りである化合物を得る工程、
c1)式VIIIの化合物において、式IX
Figure 2015525224
のアミンであって、R、RおよびRは上で定義された通りであるアミンによりオキシラン環の開環を行う工程、
または、
a2)式V’
Figure 2015525224
の化合物であってRおよびRは上で定義された通りであり、かつR8’はメトキシまたはエトキシである化合物と、エピクロロヒドリンとを反応させることにより、式X
Figure 2015525224
の化合物であって、R、RおよびR8’は上で定義された通りである化合物を得る工程、
b2)式Xの化合物において、式IX
Figure 2015525224
のアミンであって、R、RおよびRは上で定義された通りであるアミンによりオキシラン環の開環を行うことにより、式XI
Figure 2015525224
の化合物であって、R、R、R、R、RおよびR8’は上で定義された通りである化合物を得る工程、
c2)式XIの化合物であって、R、R、R、R、RおよびR8’は上で定義された通りである化合物の鹸化により、式XII
Figure 2015525224
の化合物であって、R、R、R、RおよびRは上で定義された通りである化合物を得る工程;および、
d2)式XIIの化合物であって、R、R、R、RおよびRは上で定義された通りである化合物を、式VII
Figure 2015525224
のアミンであって、Rは上で定義された通りであるアミンと反応させる工程、
のいずれかの工程、および、
式Iの化合物であって、R、R、R、R、R、RおよびRは上で定義された通りである化合物を、反応混合物から単離する工程を含んでいる。
それゆえに得られた式Iの化合物は、他の式Iの化合物に変換され得る。遊離の形態で得られた式Iの化合物は、塩の形態の式Iの化合物に変換され得る。またはその逆に、塩の形態で得られた式Iの化合物は、遊離の形態の式Iの化合物に変換され得る。
式V、V’、VI、VII、VIII、IX、X、XIまたはXIIの中間体(出発物質)、官能基は、存在する場合には、任意に保護された形態であってもよく、または塩を形成する基が存在する場合には塩の形態であってもよい。任意に存在する保護基は、適切な段階、例えば従来の方法により、例えばそれに類似する方法で取り除かれ得る。
工程b1)またはa2)におけるエピクロロヒドリンは(R,S)のラセミ混合物の形態または、(S)−2−クロロメチル−オキシランもしくは(R)−2−クロロメチル−オキシランのいずれかとして純粋なエナンチオマーの形態にて使用され得る。前記試薬は市販されている。(R,S)−エピクロロヒドリンは本発明の化合物の合成に使用されている。ヒドロキシで置換された、アミノアルコール部分構造の炭素(反応スキーム1のC)の立体化学的な配置は、O−アルキル化工程において、(R)−エピクロロヒドリンまたは(S)−エピクロロヒドリンのいずれかを適用することにより操作することができる。それゆえ、全ての最終的な式Iのラセミ化合物は、同じ反応工程に従い、ヒドロキシ基について(R)または(S)の単一のエナンチオマーとして合成することができる。
式VIIの第2級サリチル酸アミドは、式VIIIの化合物の合成のための好ましい出発物質である。式VまたはV’のサリチル酸塩であって、5位において、好ましくはハロゲンまたはアルコキシで置換されたものは、式VIIIのアミドの合成のために好ましい。
式VIIの第2級サリチル酸アミドのO−アルキル化により得られる、式VIIIのオキシラン中間体、または式Vの化合物のO−アルキル化により得られる、式Xのオキシラン中間体は、第1級または第2級アミンによる求核的開環の対象に成り得る。エポキシド開環のための好ましいアミンは、アダマンチル残基で置換されたアミンの構成要素である。
式VIIIまたはXそれぞれのオキシラン環の開環は、例えば式Iの化合物(44〜54、56〜61、63)を得るため、アダマンチルで置換されていないアミンで行われ得る。
式VIIIまたはXそれぞれのオキシラン環の開環は、例えば式Iの、式I−44〜I−54(I−52およびI−53を含む)、I−56〜I−61、I−63、I−65、I−67〜I−68、I−77〜I−85の化合物を得るため、アダマンチルで置換されていないアミンで行われ得る。
反応スキーム1の段階a1)による合成、および反応スキーム2の段階d2)による合成において、アミンは試薬として使用される。アミド合成のための好ましいアミンは第1級芳香族アミン、好ましくはさらに芳香環がフッ素またはトリフルオロメチル基等の電子吸引性基により置換されたアミンである。
工程a1)および工程d2)における上記反応は、それぞれ、カルボン酸誘導体のアミド化反応であり、例えば、従来の方法と同様に、適切に実施され得る。
工程b1)および工程a2)における上記反応は、それぞれ、アルコール誘導体のアルキル化反応であり、例えば、従来の方法と同様に、適切に実施され得る。
工程c2)における上記反応は、カルボン酸エステルの鹸化であり、例えば、従来の方法と同様に、適切に実施され得る。
式V、V’、VI、VII、VIII、IX、X、XIまたはXIIの中間体(出発物質)は、公知であり、従来と同様の方法または本明細書にて特定された方法に従って、例えば同様に、調製され得る。
例えば、化合物2−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステルは、例えば、反応スキーム2に従ったI−43の化合物の調製において有用であり、公知の化合物である(CAS 22589−46−4)。
例えば、式V’の化合物は、Rおよび/またはRがアルコキシ、アルケニル−アルキレンオキシ、HC≡C−アルキレンオキシであり、それぞれ、式IISSS
Figure 2015525224
の化合物(ここで、RS9はメトキシまたはエトキシであり、RS7および/またはRS8はそれぞれ独立して、対応するアルキルハロゲン化物、アルケニルハロゲン化物またはアルキニルハロゲン化物によってアルキル化されたヒドロキシである)から調製され得る。
S9、RS7およびRS8が上述の定義の通りである式IISSSの化合物は公知である。
、RおよびRが上述の定義の通りである式VIIIの特定の化合物は、新規である。例えば、R、R、R、R、RおよびR8’が上述の定義の通りである式XIの化合物は新規であり、当該新規化合物もまた本発明の一部を構成する。
別の態様において、本発明は、
5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド、
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
N−(2−メトキシ−ベンジル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
N−(4−メトキシ−ベンジル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
2−オキシラニルメトキシ−N−フェネチル−ベンズアミド、
5−クロロ−2−オキシラニルメトキシ−N−フェネチル−ベンズアミド、
2−(オキシラン−2−イルメトキシ)−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド、
N−(3−メチル−ブチル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
2−オキシラニルメトキシ−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド、
5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
N−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
2−オキシラニルメトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、および、
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
N−(2−アリル−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
5−クロロ−N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
5−クロロ−2−オキシラニルメトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
N−ナフタレン−2−イル−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
N−(2−アリル−フェニル)−2−ヒドロキシ−ベンズアミド、
2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸メチルエステル(INT−14)、
2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸(INT−15)から選択される化合物、
例えば、2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸メチルエステル(INT−14)、および、
2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸(INT−15)から選択される化合物を提供する。
式Iの化合物の調製における、別の有用な中間体は、式INT3−4
Figure 2015525224
の化合物であり、R3−4は式IVのジアジリニルフェニル、または、4−ベンゾイルフェニル等のベンゾイルフェニルであり、R8’は上述の定義の通りである;式INT3−4の上記中間体もまた本発明の一部を構成する。
残基が上述の定義の通りである式VIIIおよびXIの化合物は、式Iの化合物の調製において有用な中間体である。
本明細書に記載の任意の化合物、例えば、本発明の化合物、および、式V、V’、VI、VII、VIII、IX、X、XIまたはXIIの中間体は、例えば、従来の方法に従って、または例えば、本明細書に特定された方法に従って、例えば、同様に、適切に調製され得る。
本発明の化合物(例えば、式Iの化合物を含む)は、薬理学的活性を示し、それゆえ、医薬品として有用である。例えば、本発明の化合物は、アピコンプレクサ、キネトプラスト、微胞子虫、マラリア原虫等の原生動物の増殖を阻害することが見出されている。マラリア、シャーガス病、睡眠病、トリコモナス症、リーシュマニア症、ジアルジア症、アメーバ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症(動物睡眠病)、バベシア症、タイレリア症、コクシジウム症等の多数の疾病が、原生動物の感染によって媒介される(例えば、引き起こされる)。マラリア原虫は、南アジアおよびサハラ以南のアフリカにおいて最も流行している疾病であるマラリアの原因である。
〔活性試験〕
<抗マラリア有効性の評価(IC50)>
高感度のHRP2ベースのELISAおよび[H]−ヒポキサンチン組み込みアッセイを、既述(12,14)の寄生虫の増殖の阻害のマーカーとして用いた。溶媒コントロールおよびクロロキン(CQ)コントロールが、HRP2ベースのELISAには含まれていた。CQ、ルメファントリンおよびアーテスネートは、[H]−ヒポキサンチンアッセイシリーズにコントロールとして含まれていた。
HRP2ベースのELISAのアッセイプロトコルは、以下の段落により詳細に記載されている。
P. falciparumのクローンを、既述(10)の継続的培養によって維持した。要するに、3D7(CQ感受性)、NF54、およびK1(CQ耐性)のP. falciparumのクローンを、MR4/American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, USAから、アクセッション番号MR4−102(3D7)、MRA−1000(NF54)およびMR4−159(K1)にて取得した。P. falciparumの培養物を25cmフラスコ中で維持した。10%ヒト血清を含有したRPM1 1640(Sigma Aldrich, Austria)培地中に、ヘマトクリット値5%(血液型0陰性)、37℃にて、5%CO、5%Oおよび90%Nの雰囲気下で、寄生虫を培養した。当該培地は、24〜48時間ごとに交換した。寄生虫の密度が1%を超えた場合は、当該培養物を希釈し、新鮮な赤血球を加えた。
<寄生虫血症の決定>
1滴の血液(約10μL;滅菌したパスツールピペット)を清潔なスライド上に滴下し、薄いスミアを調製した。当該スミアを完全に乾燥させ、100%MeOH溶液中で固定した。ギムザ染色(1:10)を水(10mL)中で調製し、固定したスミア上に施した。当該スライドを15分間染色し、その後、蒸留水を用いて完全に洗浄した。当該スライドを油浸100×対物レンズ下にマウントし、続いて寄生虫血症をチェックした[(寄生虫の数/RBCの数)×100=%寄生虫血症]。
<インビトロアッセイ>
式Iの化合物の原液を、DMSO中に調製した(10mg/mL)。クロロキンおよびルメファントリンの原液濃度は常に1mg/mLのままとし、70%エタノール中に調製した。式Iの化合物およびコントロールを用いた培養プレートのコーティング:96ウェル培養プレートを記述(11)のようにコーティングした。原液をRPMI 1640中に希釈し、所望の最終濃度とすることにより、標準試薬を調製した。薬物を連続的に3倍希釈(7段階の濃度、および、薬物を含まない1つのコントロールウェル)した液(25μL/ウェル)を2反復で標準的な96ウェルマイクロ培養プレートに加えた。クロロキンは、全ての実験において参照薬物として含めた。
<同期化>
寄生虫血症が5%以上に達した後、5mLの細胞培地混合物を、室温(RT)で5分間、700gにて遠心分離した。濃縮赤血球をRTにて水中で3mLの5%D−ソルビトール(Sigma Aldrich, Austria)中に再懸濁し、すぐにRTで5分間、700gにて再び遠心分離し、その後、3mLのRPMI 1640培地を用いて3回洗浄した。
<薬物/化合物でコーティングされた96ウェルプレートへの寄生虫の添加>
感染していない赤血球を1.5%ヘマトクリットおよび0.05%寄生虫血に添加することにより、0.5%のAlbumax II(GIBCO, Invitrogen, Vienna, Austria)を含有したRPMI 1640培地を用いて試料を希釈した。その後、150μLの当該細胞培地混合物を、試験化合物を用いて事前コーティングした96ウェルプレートの各ウェルに加え、5%CO、5%Oおよび90%Nを含有した混合ガス中で、37℃にて72時間インキュベートした。72時間後、ヒスチジンリッチプロテインIIアッセイ(23)まで、プレートを−20℃にて凍結した。
<HRP II酵素免疫測定法(ELISA)>
P. falciparumに特異的なHRP IIに対する2つの市販のモノクローナル抗体(Immunology Consultants Laboratory, Inc., Newberg, OR):一次捕捉抗体として作用する免疫グロブリンM抗体であるMPFM−55A、および、二次抗体であるHRP結合MPFG−55P(Immunology Consultants Laboratory, Inc., Newberg, OR)に基づいて、高感度HRP II ELISAを使用した。当該ELISAは、既述の薬物感受性の測定基準として増殖の阻害を評価するために用いられた。光学密度は、標準的なELISAプレートリーダーを用いて450nmにて測定された(12〜13)。
<IC50値の決定>
Excelソフトウェアのソルバーアドインを用いた非線形最小二乗法によって、濃度反応双曲線をデータポイントに当てはめた。
<式Iの化合物を用いて評価したインビトロにおける抗マラリア有効性(IC50[nM])の概要>
表2に式の番号が示された式Iの化合物に対するP. falciparumの3D7(NF54)株およびK1株の増殖阻害を示す、IC50[nM]値が表2に示されている。P. falciparumのK1株および3D7株において記号が付されていないIC50値は、上述のようにHRP II酵素免疫測定法(ELISA)によって決定された。一方、アスタリスク「*」が付されたIC50値は、寄生虫の増殖の阻害のマーカーとして[H]−ヒポキサンチンを用いて、P. falciparumのK1株およびNF54株において評価された(14)。式の番号と化学構造との相互関係は、実施例パートの表1に記載されている。
Figure 2015525224
Figure 2015525224
<インビボアッセイ>
本発明の化合物のインビボにおける抗マラリア有効性の第一の生物学的評価を、既述(14)のP. bergheiげっ歯類マラリア4日間抑圧試験を用いて行った(寄生虫:P. berghei、ANKA株、GFP MRA−865;マウス:NMRIマウス、SPF、メス、25±2g。Eperythrozoon coccoidesおよびHaemobartonella murisには感染していない)。実験群を、i.p.経路によって、本発明の化合物(30mg/kg)を単回投与して処理した。当該化合物は、7%Tween80/3%エタノールを含有した溶液または懸濁液として、適切な濃度にて調製された。1〜3日目(感染後24h、48hおよび72h)、実験群のマウスを、0日目と同じ投与量および同じ経路にて再び処理した。4日目(最後の処理から24h後、すなわち感染後96h)、全ての動物に由来する血液のスミアを調製し、ギムザによって染色した。他で記載されているように(14)、寄生虫血症を決定した。対照群(100%として取り入れた)および実験群の平均値の差を算出し、減少のパーセントとして表現した(=活性)。
式Iの化合物を用いて評価されたインビボにおける抗マラリア有効性の概要。
表2の式の番号によって示された式Iの化合物に対する、Plasmodium berghei寄生虫の増殖阻害を表すパーセント減少値が、下記の表3に示されている。式の番号と化学構造との相互関係は、実施例パートの表1に記載されている。
Figure 2015525224
本発明の化合物は、上述の活性試験において活性を示し、それゆえ、アピコンプレクサ、キネトプラスト、微胞子虫またはプラスモジウム等の原生動物(の感染)によって媒介される(例えば、引き起こされる)疾患(疾病)の治療に適応される。原生動物によって媒介される(例えば、引き起こされる)感染症は、結果として、マラリア、シャーガス病、睡眠病、トリコモナス症、リーシュマニア症、ジアルジア症、アメーバ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症(動物睡眠病)、バベシア症、タイレリア症、コクシジウム症等の疾患または疾病をもたらし得る。
別の態様において、本発明は、例えば、アピコンプレクサ、キネトプラスト、微胞子虫またはマラリア原虫等の原生動物によって媒介される疾患の治療のために、
−医薬品として使用するための本発明の化合物、
−医薬品としての本発明の化合物の使用、
を提供する。
薬学的使用のために、本発明の1つ以上の化合物が使用され得る。例えば、本発明の化合物の1つ、または、2つ以上の組み合わせ、好ましくは、本発明の化合物の1つが使用される。
本発明の化合物は、薬学的組成物の形態に医薬品として使用され得る。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤(例えば、適切な担体および/または希釈剤(例えば、充填剤、結合剤、錠剤分解物質、滑沢剤、潤滑剤、糖もしくは甘味料、香料、保存料、安定剤、湿潤剤、および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御する塩、および/またはバッファーを含む))とを組み合わせて含有する薬学的組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
−原生動物によって媒介される疾患の治療に使用するための本発明の薬学的組成物;
−原生動物によって媒介される疾患の治療のための本発明の薬学的組成物の使用、
を提供する。
さらなる態様において、本発明は、原生動物によって媒介される疾患(例えば、上述の特定の疾患を含む)の治療方法を提供する。当該治療は、本発明の活性化合物の治療的に有効な量を、例えば、薬学的組成物の形態にて、当該治療を必要としている被験体に投与する工程を含む。
本明細書において使用される疾患(疾病)の治療は、予防(防止)を含む。当該治療のために、適切な投与量は、例えば、使用される本発明の活性化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、例えば、当該治療を必要とする被験体の体重、年齢および個々の状態、投与の形態、ならびに、治療されるべき状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかしながら、一般的に、大型哺乳類(例えばヒト)において満足な結果を得るためには、適用される毎日の投与量は、
−約0.0001g〜約1.5g、例えば、0.001g〜1.5g、
−約0.001mg/kg体重〜約20mg/kg体重、例えば、0.01mg/kg体重〜20mg/kg体重、
の範囲を含み、例えば、1日に4回まで分割して投与される。通常、子供は、成人の投与量の半分を受ける。
式I−42の化合物は、本発明の好ましい化合物である。例えば、式I−42の化合物の、CQ感受性NF54に対するIC50[nM]は2であり、CQ耐性K1に対するIC50[nM]は0.5であることが決定された。
原生動物(例えば、マラリア)によって媒介される疾病(疾患)の治療のために、本発明の化合物は、大型哺乳類(例えば、ヒト)に対して、従来認可されていた抗マラリア薬で用いられているのと同様の投与量にて同様の投与形態によって、例えば、アーテミシニン誘導体(例えば、アーテメター(登録商標))と組み合わせて、または例えば、アーテミシニン誘導体と同様の作用機序および薬物動態を有する薬剤と組み合わせて、投与されてもよい。
本発明の活性成分は、任意の従来の経路、例えば、経腸(例えば、経鼻、口腔、直腸、経口投与を含む)によって;非経口(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、皮下、経皮(無傷の皮膚からの拡散)、経粘膜(粘膜からの拡散)、吸入投与を含む)によって;例えば、コーティングされた、またはコーティングされていない錠剤、カプセル、(注射可能な)溶液、固溶体、懸濁物、分散物、固体分散物の形態で;例えば、アンプル、バイアルの形態で、吸入用の粉末、ドロップ、スプレーの形態で、または、坐剤の形態で投与されてもよい。
本発明の活性化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態または遊離の形態にて(任意で溶媒和物の形態にて)投与されてもよい。塩の形態および/または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離の形態の本発明の化合物と同じオーダーの活性を示す。
本発明の活性化合物は、任意の方法のために、または、1つ以上、少なくとも1つの他の製剤原料と組み合わせて、もしくは単独で本明細書に記載のように使用され得る。
別の態様において、本発明は、
−本発明の化合物と、少なくとも1つの第二の製剤原料との組み合わせ、
−本発明の化合物を、少なくとも1つの第二の製剤原料との組み合わせにて含有した薬学的組成物、
−本発明の化合物を、少なくとも1つの第二の製剤原料と1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせにて含有した薬学的組成物、
−例えば、薬学的な組み合わせまたは組成物の形態で、本明細書に記載の任意の方法に使用されるための、少なくとも1つの第二の製剤原料と組み合わせた本発明の化合物、例えば、
−本発明の化合物と、医薬品として使用するための少なくとも1つの第二の製剤原料とを含有した組み合わせ、薬学的な組み合わせ、または薬学的組成物;
−例えば、薬学的な組み合わせまたは組成物の形態での、少なくとも1つの第二の製剤原料と組み合わせた、本発明の化合物の医薬品として使用;
−少なくとも1つの第二の製剤原料と組み合わせて使用するための薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用;
−治療を必要としている被験体における、原生動物によって媒介される疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物および少なくとも1つの第二の製剤原料を、例えば、薬学的な組み合わせまたは組成物の形態にて、同時または連続して共投与する工程を含む方法;
−少なくとも1つの第二の製剤原料と組み合わせた本発明の化合物であって、例えば、薬学的な組み合わせまたは組成物の形態にて、原生動物によって媒介される疾患において使用するための薬剤の調製において使用するための、化合物、
を提供する。
組み合わせは、本発明の化合物と、少なくとも1つの第二の製剤原料とが同一の剤形である、固定された組み合わせ;本発明の化合物と、少なくとも1つの第二の製剤原料とが別々の剤形であり、例えば、共投与のための説明書とともに同一のパッケージ内に提供されている、キット;本発明の化合物と、少なくとも1つの第二の製剤原料とが別々に包装されているが、同時または連続した投与のための説明書が提供されている、自由な組み合わせ、を含む。
別の態様において、本発明は、
−組み合わせた投与のための説明書に加えて、本発明の化合物である第一の製剤原料と、少なくとも1つの第二の製剤原料とを含んでいる薬学的パッケージ;
−少なくとも1つの第二の製剤原料と組み合わせた投与のための説明書に加えて、本発明の化合物である第一の製剤原料を含んでいる薬学的パッケージ;
−本発明の化合物と組み合わせた投与のための説明書に加えて、少なくとも1つの第二の製剤原料を含んでいる薬学的パッケージ、
を提供する。
本発明に係る組み合わせによる治療は、単独の治療に比べて改善をもたらし得る。
別の態様において、本発明は、
−ある量の本発明の化合物と、ある量の第二の製剤原料を含んでおり、当該量は、相乗的な治療効果を奏するために適切な量である、薬学的な組み合わせ;
−本発明の化合物の治療的有用性を改善するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物と、第二の製剤原料とを、例えば、同時または連続して、共投与する工程を含んでいる方法、
−第二の製剤原料の治療的有用性を改善するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物と、第二の製剤原料とを、例えば、同時または連続して、共投与する工程を含んでいる方法、
を提供する。
本発明の組み合わせ、および、組み合わせるパートナーとしての第二の製剤原料は、任意の従来の経路、例えば、本発明の化合物について上述した経路によって、投与され得る。
本発明に係る薬学的組成物は、例えば、混合する、粒状にする、コーティングする、溶解する、または、凍結乾燥する処理によって、従来の方法に従って、例えば、同様に、製造され得る。単位投与形態は、例えば、約0.1mg〜約1500mg、例えば、1mg〜約1000mgを含有し得る。
「第二の製剤原料」という用語は、任意の化学療法薬を意味し、特に、本発明の活性化合物(例えば、式Iの化合物)以外の任意の化学療法薬を意味する。
例えば、本明細書において使用される第二の製剤原料は、原生動物によって媒介される疾病の治療に有用な薬物または薬物の組み合わせ(例えば、抗マラリア薬)を含む。
アリールアミノアルコール抗マラリア薬の分子標的の同定は、当該化合物のクラスに対する抵抗性のメカニズムをより深く理解することに大いに貢献する。さらに、全体の化合物のクラスの標的についての知識は、新規の抗マラリア薬の発見を大いに助ける。
本発明の特定の化合物は、骨格の耐久性のある位置にて標的同定ツールの導入のための出発点となる全ての要件を満たしており、高度の抗マラリア有効性を維持している。当該ツールは、化学的なベイトとの組み合わせにおける、光活性官能基である。光活性官能基は、光を照射された薬物分子および分子標的の間に共有結合を確立し、化学的なベイトは、最終的な分析に先行した架橋結合産物の、リガンドを標的とした捕捉、濃縮および続く精製を可能にする。
光活性基は、当該光活性機能性を有する部分を構成するアミンの使用によって、本発明の式Iの分子へ組み込まれ得る。当該ツールとなる式Iの化合物の合成プロトコルは、本明細書にて提供される一般的な方法に対して、変化は無いままである。
本明細書の式Iのサリチルアミドをベースとするアミノアルコールは、分子のアミド部分またはアミン部分のいずれかにおいて光活性基を組み込み得る。驚くべきことに、本発明の式Iの化合物の両方の位置は、当該修正を許容することが見出され、これにより、抗マラリア活性が保持されており、例えば、本発明の化合物I−43およびI−44によってそれぞれ例示されている(表1)。光親和性の標識を有するアリールアミノアルコールの抗マラリア有効性(K1株および3D7/NF54株に対するIC50;アスタリスクが付された値:K1/NF54、[H]−ヒポキサンチン組み込みアッセイ;標識のない値:K1/3D7、HRP2をベースとしたELISA)は、以下の表4において記載されている。
Figure 2015525224
光親和性標識は、当該発光器を導入するための試薬が適切なアミン機能性を有している場合、例えば、ベンゾフェノンまたはジアジリンの基(例えば、本発明の化合物I−49およびI−43)に由来し得る。ジアジリンは、カルベンの高度な架橋結合効率のため、好ましい光活性基として選択されている。
さらに、光活性化が可能な基が既に備えられている生物学的に活性なサリチルアミド(例えば、本発明の化合物I−43)は、ベイトとしてのアルキン部分のさらなる組み込みを許容し、抗マラリア活性を保持する(例えば、本発明の化合物I−44)。
未知の標的(下記反応スキーム3の標的)に対する、上記薬物の架橋結合産物は、プレイツール(prey-tool)によって捕捉され得る。反応スキーム3に記載されているように、プレイツールは、架橋結合産物中に依然として存在しているアルキンへ、銅によって触媒される付加環化のためのアジド機能性を提供する(反応スキーム3)。アルキンおよびアジドの、銅によって触媒される付加環化(CuAAC)はよく知られている(15)。CuAACは生理学的条件の下で水中にて実施され得る。
Figure 2015525224
上記反応スキーム3において、「I−44」という表現は、本発明の式I−44の化合物を指している。Tは標的を指している。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)の使用を提供し、当該化合物は、アリールアミノアルコールを含有した薬物(例えば、抗マラリア化合物)の分子標的の同定のために、光親和性標識(例えば、ジアジリニル基またはベンゾフェノン基)を含んでいる。
さらなる態様において、本発明は、式IPRIO
Figure 2015525224
の化合物の使用であって、
ここで、
p1は式IIPRIO
Figure 2015525224
の基であり、
p2はH、(C1−8)アルキル、または(C3−6)シクロアルキルであって、当該アルキルまたはシクロアルキルは任意に、
−(C1−4)アルキル、
−(C1−4)アルコキシ、または、
−任意に1つもしくはそれ以上の(C1−6)アルコキシで置換されたフェニル、
で置換されており、
p3は存在しない、または無置換もしくは(C1−8)アルキルで置換された(C1−8)アルキレンであり;または、
p2およびRp3はそれらに結合している窒素原子とともに、任意にさらなるヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
p4は、
−H(例えば、Rが存在する場合)、
−任意に(C1−4)アルキルで置換された(C5−12)シクロアルキル、
−任意にフェニルで置換された(C1−4)アルキル、
−Rp3が存在する場合には、任意に(C1−6)アルキル,(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C1−6)アルキルオキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、ハロゲン、ハロゲン化(C1−4)アルキル、フェニルカルボニル、で置換された(C6−12)アリール、または、
−式III
Figure 2015525224
のジアジリニルであり、
p5およびRp6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシであり、かつ、
p7は、
無置換または、
−ハロゲン、
−(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、
−ハロゲン化(C1−4)アルキル、
−(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、または、
−任意にハロゲン、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、CF等のハロゲン化(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、フェニルカルボニル、または式IIIのジアジリニルで置換された(C6−12)アリール、
で置換された(C1−8)アルキルまたは(C6−12)アリールであり、
原生動物によって媒介される疾患の治療において使用するための化合物の使用;
および、さらなる態様において、
上述の定義の通りの式IPRIOの化合物であって、Rは(C8−12)シクロアルキルであり、かつ他の残基が上述の定義の通りであり、
2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド(I−44)、
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド(I−45)、
N−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド(I−46)、
2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド(I−47)、
2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド(I−48)、
2−[3−(4−ベンゾイル−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド(I−49)、
N−ベンジル−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−フェニル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド(I−50)、
2−{3−[4−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド(I−51)、
2−(2−ヒドロキシ−3−プロピルアミノ−プロポキシ)−N−p−トリル−ベンズアミド(I−54)、
2−(3−ブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド(I−56)、
2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド(I−57)、
2−[2−ヒドロキシ−3−(3−メチル−ブチルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド(I−58)、
2−(3−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド(I−59)、
2−[2−ヒドロキシ−3−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド(I−60)、
2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド(I−61)、および、
N−ベンジル−2−{2−ヒドロキシ−3−[(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−プロピル−アミノ]−プロポキシ}−ベンズアミド(I−63)、
から選択される化合物(例えば、式I−1〜I−13およびI−16〜I−64の化合物であって、任意で塩の形態である化合物)を提供する。
以下の実施例において、全ての温度は、摂氏温度にて記載されており、訂正されていない。
NMR:他に示されていない場合、H/13C−スペクトルは、Brucker Avance 400 NMR-spectrometerを用いて23℃、CDCl中にて測定された。化学シフト(δ)は、使用された溶媒の残留シグナルに対して調整された。分析は、フリーソフトウェアであるSpinWorks version 3.1.7.(Copyright (C) 2010, Kirk Marat University of Manitoba)を用いて実施された。
MS:MSスペクトルは、AB Sciex QStar Eliteを用いて記録され、Analyst QSソフトウェアを用いて処理された。
以下の略語が用いられている。
br 広幅
calc. 算出
d 日数
DIPEA N,N−ジイソプロピル−エチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dyn 動的
EDC−HCl HClの塩の形態の1−エチル−3−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
EtOAc エチルアセテート
EtOH エタノール
h 時間
HMBC 異核多結合相関分光法
HOBt 1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
MeOH メタノール
min 分間
MTBE tert−ブチル−メチルエーテル
obs. 観測
PE 石油エーテル
RT 室温。
〔実施例1〕
<2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−p−トリル−ベンズアミド(式I−40の化合物)>
上記化合物は、上述の反応スキーム1に従って調製された。
工程a1)2−ヒドロキシ−N−p−トリル−ベンズアミド
1滴の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを、2−ヒドロキシ安息香酸フェニルエステル(1g、46.7mmol)および4−トルイジン(0.5g、46.7mmol)のトルエン溶液(5mL)へ加えた。得られた反応混合物を、RTで一晩維持した。結晶性沈殿が形成され、結晶は濾過によって収集され、冷却したMTBEを用いて3回洗浄され、真空にて乾燥され、2−ヒドロキシ−N−p−トリル−ベンズアミドが、無色の結晶の形態にて得られた(0.81g、理論値の76%)。化学的特性評価のデータは既知の化合物から得られたデータと一致した(CAS 7164−80−9)。
工程b1)2−オキシラニルメトキシ−N−p−トリル−ベンズアミド
新たに粉末化したKOH(0.7g、13.2mmol)を、2−ヒドロキシ−N−p−トリル−ベンズアミド(3g、13.2mmol)のMeOH溶液(20mL)に加え、混合物をロータリーエバポレータ上で60℃にて維持した。形成された均一な溶液から、減圧下で溶媒を除去した。ラセミ型エピクロロヒドリン(10mL)を加え、得られた混合物を加熱し、5分間還流した。余剰のエピクロロヒドリンを減圧下で除去し、得られた粗製の油状物質を、EtOAc(50mL)を用いて希釈し、食塩水を用いて3回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、灰色の固体を得た。当該固体をEtOAcから再結晶させ、2−オキシラニルメトキシ−N−p−トリル−ベンズアミドを、無色の結晶の形態にて得た(1.6g、理論値の43%)。化学的特性評価のデータは既知の化合物から得られたデータと一致した(CAS 81500−04−01)。
工程c1)2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−p−トリル−ベンズアミド
2−オキシラニルメトキシ−N−p−トリル−ベンズアミド(0.1g、0.353mmol)およびC−アダマンタン−1−イル−メチルアミン(0.058g、0.353mmol)をEtOH(4mL)中に混合した液を、ねじ蓋付チューブ中に調製した。当該チューブを密閉し、油浴にて135℃で7時間維持し、反応混合物をRTまで冷却した。ロータリーエバポレータ上で、減圧下にて、得られた混合物から溶媒を除去し、得られた油状の残存物をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)によって精製し、2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−p−トリル−ベンズアミド(81mg、理論値の52%)を得た。化学特性データは、下記の表1に示されている(式I−40の化合物)。
〔実施例2〕
<2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド(式I−44の化合物)>
本化合物は下記の反応スキーム4に従い調製された:
Figure 2015525224
前工程a1)2−ヒドロキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−安息香酸メチルエステル
臭化プロパギル(30.7mL、285mmol)を2,5−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(40g、237.9mmol)およびKCO(40g、285mmol)のアセトン懸濁液(250mL)に加え、反応混合物を20時間還流し続けた。得られた不均一混合物をろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残油を2NのHClで中和した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNaHCO飽和溶液で1回洗浄し、MgSO上で乾燥した。乾燥した溶液から減圧下で溶媒を除去し、得られた油状の残存物を30分間氷浴で冷却した。MTBE中でのガラス棒による粉砕の際に結晶化が生じ、結晶を収集し乾燥することで2−ヒドロキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−安息香酸メチルエステルを得た(39g、理論値の80%)。化学的特性評価のデータは既知の化合物から得られたデータと一致した(CAS 73922−94−8)。
工程a1)2−ヒドロキシ−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド
2−ヒドロキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−安息香酸メチルエステル(1.36g、6.6mmol)およびイソアミルアミン(1.15g、13.2mmol)のトルエン溶液(5mL)をRTで2日間維持した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、2NのHClで3回洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として得られた油状物質は、MTBE中での粉砕の際に結晶化した。結晶を収集し、冷却したMTBEで1回洗浄することで2−ヒドロキシ−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミドを得た(1.3g、理論値の75%)。
H NMR:δ=0.96(6H)、1.48−1.55(2H)、1.63−1.73(1H)、2.52(1H)、3.42−3.50(2H)、4.64(2H)、6.17(1H)、6.93(1H)、6.93(1H)、7.08(1H)、11.88(1H);13C NMR:δ=22.58、26.10、38.24、38.42、57.29、75.97、78.66、112.24、114.51、119.44、122.03、149.68、156.53、169.58。
工程b1)N−(3−メチル−ブチル)−2−オキシラニルメトキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド
2−ヒドロキシ−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド(0.2g、0.765mmol)のMeOH(20mL)溶液を、新たに粉末化したKOH(0.47g、0.819mmol)に加えた。得られた混合物をロータリーエバポレータ上で60℃にて維持した。形成された均一な溶液から、減圧下で溶媒を除去した。ラセミ型エピクロロヒドリン(5mL)を加え、混合物を還流で5分間熱した。得られた混合物から、減圧下で過剰のエピクロロヒドリンを除去し、得られた粗製の油状物質をEtOAc(50mL)で希釈し、得られた希釈物を食塩水で3回洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮することで灰色の固体を得た。得られた固体をEtOAc中で再結晶することでN−(3−メチル−ブチル)−2−オキシラニルメトキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミドを無色の結晶として得た(0.19g、理論値の78%)。
H NMR:δ=0.93(6H)、1.46−1.54(2H)、1.63−1.73(1H)、2.49(1H)、2.75−2.77(1H)、2.90−2.92(1H)、3.18−3.23(1H)、3.42−3.48(2H)、3.99(1H)、4.36(1H)、4.66(2H)、6.87(1H)、7.00(1H)、7.79(1H)、7.92(1H);13C NMR:δ=22.54、26.02、38.29、38.34、44.45、49.81、56.55、70.03、75.72、78.49、114.83、117.30、120.09、123.40、151.12、152.43、164.52。
工程c1)2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド
N−(3−メチル−ブチル)−2−オキシラニルメトキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド(0.123g、0.387mmol)および4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミン(0.084g、0.387mmol)のEtOH(4mL)溶液を、密閉したチューブ内で135℃にて4時間維持した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた油状の残存物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミドを黄色がかった油状物質の形態として得た(88mg、理論値の43%)。化学的特性評価のデータは以下の表1に示す(式I−44の化合物)。
〔実施例3〕
<2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジル]−ベンズアミド(式I−43の化合物)>
本化合物は上記の反応スキーム2に従って調製された。
工程a2)2−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステル
新たに粉末化されたKOH(0.74g、13.1mmol)を2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(2g、13.1mmol)のMeOH(15mL)溶液に加え、混合物をロータリーエバポレータ上で60℃にて維持した。形成された均一な溶液から、減圧下で溶媒を除去した。ラセミ型エピクロロヒドリン(10mL)を加え、得られた混合物を還流で5分間熱した。減圧下で過剰のエピクロロヒドリンを除去し、結果として得られた油状物質をEtOH(30mL)で希釈した。得られた希釈液を食塩水で3回洗浄し、NaSO上で乾燥し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(MTBE/PE 3:2)で精製し、2−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステル(1.48g、理論値の54%)を得た。化学的特性評価のデータは既知の化合物から得られたものと一致した(CAS 22589−46−4)。
工程b2)2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ]−安息香酸メチルエステル
2−オキシラニルメトキシ−安息香酸メチルエステル(2.57g、12.34mmol)およびアダマンタン−2−イル−メチルアミン(2.04g、12.3mmol)の混合物をEtOH(4mL)に溶解したものを、ねじ蓋付チューブ中に調製した。チューブを密閉し、油浴にて90℃で16時間維持した。得られた混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータ上で、減圧下で溶媒を除去し、得られた油状の残存物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ]−安息香酸メチルエステルを黄色がかった油状物質の形態として得た(4.06g、理論値の88%)。化学的特性評価のデータは以下の表1に示す(式INT−14の化合物)。
工程c2)2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸
2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ]−安息香酸メチルエステル(3g、13.2mmol)をKOH(4.47g、79.53mmol)のMeOH(50mL)溶液を用いて室温で24時間以上鹸化した。得られた混合物から減圧下で溶媒を除去し、残存物を2NのHClで中和し、得られた混合物を水(50mL)中で熱し、室温まで冷却した。結晶化が起こり、結晶をろ過により収集し、温水で3回洗浄し、真空下で乾燥し、2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸を白い結晶の形態として得た(2.9g、理論値の90%)。化学的特性評価のデータは以下の表1に示す(式INT−15の化合物)。
工程d2)2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジル]−ベンズアミド
2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸(1.0g、2.78mmol)、EDC−HCl(0.59g、3.07mmol)、HOBt(0.42g、3.07mmol)およびDIPEA(0.76g、5.84mmol)をDMF(5mL)に溶解した混合物を、室温で30分間攪拌した。4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミン(0.60g、2.79mmol)を混合物に加え、さらに2時間攪拌した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、得られた希釈液を水で3回洗浄し、NaSO上で乾燥した。得られた溶液から減圧下で溶媒を除去し、油状の残存物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジル]−ベンズアミドを黄色がかった油状物質の形態として得て(1.04g、理論値の67%)、+4℃の暗所で保存した。化学的特性評価のデータは以下の表1に示す(式I−43の化合物)。
実施例1〜3に記載の方法と同様にして、ただし適切な出発物質(中間体)を使用することで、以下の表1に示す、表1で定義される化学的特性評価のデータを有する式1の化合物が得られる。
Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
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Figure 2015525224
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Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
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Figure 2015525224
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Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
Figure 2015525224
表1中の式I−46の化合物は、高濃縮(R)−エナンチオマーおよび高濃縮(S)−エナンチオマーの形態にてそれぞれ合成された。
表1中の式INT−14および式INT−15の化合物は、両方とも式Iの化合物ではないが、式Iの化合物の調製における新規な中間体であり、同様に本発明の一部を構成する。
〔新規な中間体のさらなる化学特性データ〕
<5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド>
H NMR:δ=5.08(2H)、6.38(1H)、6.95(1H)、7.20(1H)、7.31(1H)、7.45−7.60(4H)、7.88(1H)、7.92(1H)、8.02(1H)、12.25(1H);13C NMR:δ=42.26、115.11、120.36、123.27、123.49、125.10、125.61、126.43、127.23、127.44、129.17、129.43、131.54、132.32、134.16、134.38、160.40、168.67。
<N−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド>
H NMR(DMSO−d):δ=3.59(1H)、4.83(2H)、6.88(1H)、7.06−7.10(2H)、7.14−7.21(2H)、7.69−7.77(2H)、9.36(1H)、10.14(1H);13C NMR:δ=57.41、78.52、79.21、115.24、115.80、115.96、118.18、121.39、126.08、135.31、147.37、151.79、158.15、163.78。
<N−(2−メトキシ−ベンジル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−2、I−7、I−18およびI−29の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.64(1H)、2.77(1H)、3.22−3.26(1H)、3.87(3H)、4.07(1H)、4.31(1H)、4.68(2H)、6.88(1H)、6.91(1H)、6.92(1H)、7.09(1H)、7.25(1H)、7.38(1H)、7.40(1H)、8.15(1H)、8.21(1H);13C NMR:δ=39.46、44.43、49.69、55.51、69.61、110.45、112.86、120.75、122.10、122.69、126.86、128.77、129.83、132.64(2x)、156.42、157.76、165.00。
<N−(4−メトキシ−ベンジル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−8およびI−51の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.62(1H)、2.75(1H)、3.22−3.26(1H)、3.79(3H)、4.10(1H)、4.31(1H)、4.54−4.65(2H)、6.86、6.88(2H)、6.91(1H)、7.11(1H)、7.32、7.34(2H)、7.41(1H)、8.11(1H)、8.22(1H);13C NMR:δ=43.59、44.50、49.69、55.46、69.04、112.87、114.15、122.22、122.47、129.45、131.02、132.65、132.78、156.37、(4−メトキシベンジル中のC−4は記録なし)、164.98。
<2−オキシラニルメトキシ−N−フェネチル−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−9およびI−10およびI−31の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.66−2.68(1H)、2.83−2.86(1H)、2.99−3.03(2H)、3.12−3.15(1H)、3.75−3.87(2H)、4.03(1H)、4.31(1H)、6.96(1H)、7.14(1H)、7.23−7.38(5H)、7.44(1H)、7.98(1H)、8.25(1H);13C NMR:δ=35.64、41.09、44.43、49.66、69.21、113.06、122.13、122.39、126.40、128.61、128.97、132.46、132.69、139.52、156.40、165.16。
<5−クロロ−2−オキシラニルメトキシ−N−フェネチル−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−33の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.60−2.62(1H)、2.80−2.83(1H)、2.95−2.98(2H)、3.07−3.10(1H)、3.70−3.82(2H)、3.95(1H)、4.27(1H)、6.87(1H)、7.20−7.33(5H)、7.35(1H)、7.87(1H)、8.17(1H);13C NMR:δ=35.54、41.18、44.39、49.57、69.73、114.71、123.90、126.50、127.64、128.67、128.98、132.21、132.30、139.36、154.93、163.87。
<2−(オキシラン−2−イルメトキシ)−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−11およびI−32の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=1.94−2.01(2H)、2.71−2.75(2H)、2.80−2.82(1H)、2.92−2.94(1H)、3.37−3.41(1H)、3.46−3.58(2H)、4.08(1H)、4.45(1H)、6.94(1H)、7.10(1H)、7.15−7.30(5H)、7.42(1H)、7.91(1H)、8.20(1H);13C NMR:δ=31.28、33.54、39.67、44.56、49.85、69.19、112.89、122.21、122.61、126.00、128.52、128.56、132.58、132.66、141.83、156.32、165.23。
<N−(3−メチル−ブチル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−24、I−25、I−56、I−57、−I58、I−59およびI−60の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=0.94(6H)、1.49−1.55(2H)、1.65−1.75(1H)、2.79−2.81(1H)、2.92−2.95(1H)、3.35−3.39(1H)、3.41−3.54(2H)、4.06(1H)、4.41(1H)、6.92(1H)、7.08(1H)、7.39(1H)、7.81(1H)、8.18(1H);13C NMR:δ=22.59、26.07、38.26、38.42、44.52、49.79、69.19、112.79、122.12、122.61、132.49、132.55、156.29、165.07。
<2−オキシラニルメトキシ−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−16およびI−30の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.66−2.68(1H)、2.79−2.81(1H)、3.26−3.29(1H)、4.09(1H)、4.42(1H)、4.65−4.80(2H)、6.94(1H)、7.12(1H)、7.44(1H)、7.50、7.52(2H)、7.58−7.60(2H)、8.21(1H)、8.32(1H);13C NMR:δ=43.55、44.39、49.74、68.92、113.05、122.11、122.36、123.5(HMBC)、125.68、128.20、132.70、133.07、143.08、156.41、165.34。
<5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−34およびI−35の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.25−2.27(1H)、2.35−2.37(1H)、2.81−2.84(1H)、3.96(1H)、4.07(1H)、5.04−5.17(2H)、6.79(1H)、7.33(1H)、7.43−7.58(4H)、7.82(1H)、7.88(1H)、8.09(1H)、8.12(1H)、8.22(1H);13C NMR:δ=42.34、44.19、49.14、69.33、114.35、123.67、123.86、125.65、126.07、126.70、127.12、127.64、128.67、128.89、131.69、132.36、132.44、133.84、134.07、154.85、163.54。
<N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−3、I−4、I−5、I−37、I−46、I−47、I−48、I−55およびI−61の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.88−2.90(1H)、2.98−3.01(1H)、3.47−3.51(1H)、4.13(1H)、4.59(1H)、6.98(1H)、7.01−7.08(2H)、7.15(1H)、7.47(1H)、7.75−7.80(2H)、8.27(1H)、9.81(1H);13C NMR:δ=44.66、49.96、68.91、112.78、115.68、121.94、122.47、122.50、132.86、133.33、134.87、156.02、159.36、163.12。
<N−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−38の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.76−2.78(1H)、2.99−3.01(1H)、3.51−3.55(1H)、4.18(1H)、4.40(1H)、7.02(1H)、7.04−7.20(4H)、7.49(1H)、8.31(1H)、8.60(1H)、10.21(1H);13C NMR:δ=45.07、49.53、71.11、112.69、114.79、121.97、122.14、122.34、124.08、124.80、127.29、132.92、133.65、152.89、156.43、163.17。
<N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−39の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.76−2.28(1H)、2.99−3.01(1H)、3.49−3.53(1H)、4.15(1H)、4.43(1H)、6.86−6.94(2H)、7.01(1H)、7.16(1H)、7.50(1H)、8.30(1H)、8.52−8.58(1H)、10.11(1H);13C NMR:δ=44.96、49.52、71.04、103.57、111.31、112.70、121.72、122.38、123.04、123.62、132.89、133.74、152.84、156.41、158.47、163.15。
<2−オキシラニルメトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−42の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.90−2.92(1H)、3.00−3.03(1H)、3.49−3.53(1H)、4.16(1H)、4.61(1H)、7.00(1H)、7.17(1H)、7.36(1H)、7.46(1H)、7.49(1H)、7.95(1H)、8.22(1H)、8.27(1H)、10.00(1H);13C NMR:δ=44.69、49.94、68.76、112.85、117.17、120.64、122.18、122.59、123.31、123.86、129.57、131.50、132.93、133.64、139.34、156.06、163.46。
<N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−45の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.66(1H)、2.74−2.77(1H)、2.89−2.92(1H)、3.33−3.38(1H)、3.96(1H)、4.31(1H)、4.84(2H)、6.99−7.07(3H)、7.09(1H)、7.63−7.69(2H)、7.82(1H)、9.85(1H);13C NMR:δ=44.69、50.22、58.41、69.55、77.22、77.35、115.39、115.74、116.68、120.80、122.04、123.42、134.56、150.03、153.98、159.48、162.55。
<N−(2−アリル−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−65の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.75(1H)、2.92(1H)、3.37−3.42(1H)、3.48(2H)、4.13(1H)、4.54(1H)、5.02(1H)、5.10(1H)、5.95−6.09(1H)、7.06(1H)、7.12−7.19(2H)、7.23(1H)、7.27−7.32(1H)、7.44−7.52(1H)、8.00(1H)、8.28(1H)、9.41(1H);13C NMR:δ=36.00、44.81、49.81、70.46、113.04、116.60、122.36、122.76、124.67、125.50、127.24、129.89、131.57、132.97、133.23、136.01、136.14、156.33、163.66。
<5−クロロ−N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−66の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.88(1H)、3.00(1H)、3.46−3.51(1H)、4.08(1H)、4.58(1H)、6.92(1H)、7.00−7.08(2H)、7.40(1H)、7.70−7.78(2H)、8.22(1H)、9.74(1H);13C NMR:δ=44.67、49.80、69.39、114.34、115.75、122.00、123.86、127.96、132.48、132.90、134.52、154.49、159.50、161.75。
<5−クロロ−2−オキシラニルメトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−83、I−84、I−85の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.90(1H)、3.02(1H)、3.47−3.53(1H)、4.12(1H)、4.60(1H)、6.94(1H)、7.37(1H)、7.42(1H)、7.46(1H)、7.92(1H)、8.19(1H)、8.22(1H)、9.91(1H);13C NMR:δ=44.69、49.78、69.25、114.42、117.18、120.92、123.36、124.12、123.55、128.05、129.63、131.50、132.54、133.20、139.00、154.53、162.08。
<N−ナフタレン−2−イル−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド>
反応スキーム1に従った式I−71の化合物の調製において有用である。
H NMR:δ=2.92(1H)、3.02(1H)、3.51−3.56(1H)、4.17(1H)、4.61(1H)、7.01(1H)、7.15−7.21(1H)、7.37−7.42(1H)、7.43−7.48(1H)、7.48−7.52(1H)、7.69(1H)、7.78(1H)、7.83(1H)、7.85(1H)、8.33(1H)、8.59(1H)、9.99(1H);13C NMR:δ=44.71、49.99、69.09、112.75、117.07、120.57、122.51、122.67、124.93、126.46、127.64、128.04、128.80、130.79、132.91、133.33、134.24、136.21、156.08、163.38。
<N−(2−アリル−フェニル)−2−ヒドロキシ−ベンズアミド>
H NMR:δ=3.47(2H)、5.15(1H)、5.29(1H)、6.01−6.13(1H)、6.88−6.93(1H)、7.04(1H)、7.18−7.28(2H)、7.32−7.37(1H)、7.41−7.48(2H)、7.86(1H)、8.10(1H)、12.11(1H);13C NMR:δ=37.23、114.68、117.16、119.07、119.12、124.74、125.41、126.41、127.76、130.75、131.30、134.79、135.12、136.47、162.17。
〔参照文献〕
1) WHO Malaria Report 2011: www.who.int/malaria/world_malaria_report_2011
2) Noedl H, Se Y, Schaechner K, Smith BL, Socheat D, Fukuda M. Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia. N. Engl. J. Med. 2008; 359, 2619-20.
3) Cheeseman IA, et.al. A Major Genome Region Underlying Artemisinin Resistance in Malaria. Science 2012; 336, 79-82.
4) Phyo AP, et.al. Emergence of artemisinin-resistant malaria on the western border of Thailand: a longitudinal study. The Lancet 05 April 2012 (in press DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60484-X).
5) Huttinger F, Satimai W, Wernsdorfer G, Wiedermann U, Congpuong K, Wernsdorfer WH. Sensitivity to artemisinin, mefloquine and quinine of Plasmodium falciparum in northwestern Thailand. Wien. Klin. Wochenschr. 2010; 122 [S3], 52-56.
6) Weisman JL, Liou AP, Shelat AA, Cohen FE, Kiplin GR, and DeRisi JL. Searching for New Antimalarial Therapeutics amongst Known Drugs. Chem. Biol. Drug Des. 2006; 67, 409-16.
7) Tasanor O, Ernst M, Thriemer K, Ecker GF, Noedl H, Chiba P. Characterization of a novel class of antimalarials and its applicability to plasmodial target identification. Wien. Klin. Wochenschr. 2007; 119(S3), 83-87.
8) Lowes DJ, et.al. Optimization of Propafenone Analogues as Antimalarial Leads. J. Med. Chem. 2011; 54 (21), 7477-7485.
9) Brana MF, Lopez Rodriguez ML, Moran M. Synthesis of aza analogs of propafenone.An. Quim. 1990; 86(5), 565-8.
10) Trager W, Jensen JB. Human malaria parasites in continuous culture. Science 1976; 193, 673-675.
11) Noedl H, Attlmayr B, Wernsdorfer WH, Kollaritsch H, Miller RS. A histidine-rich protein 2-based malaria drug sensitivity assay for field use. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2004; 71, 711-714.
12) Noedl H, Wernsdorfer, WH, Miller RS, Wongsrichanalai C. Histidine-rich protein II: a novel approach to malaria drug sensitivity testing. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46, 1658-1664.
13) Noedl H, Wongsrichanalai C, Miller RS, Myint KS, Looareesuwan S, Sukthana Y, Wongchotigul V, Kollaritsch H, Wiedermann G, Wernsdorfer WH. Plasmodium falciparum: effect of anti-malarial drugs on the production and secretion characteristics of histidine-rich protein II. Exp. Parasitol. 2002; 102, 157-163.
14) Fidock A, Rosenthal PJ, Croft SL, Brun R, Nwaka S. Antimalarial drug discovery: efficacy models for compound screening. Nature Reviews Drug Discovery (2004), 3(6), 509-520. Supplemental file http://www.mmv.org/FilesUpld/164.pdf.
15) Tornoe CW, Christensen C, Meldal M. Peptidotriazoles on solid phase: [1,2,3]-triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides. J. Org. Chem. 2002; 67(9), 3057-64。

Claims (15)

  1. 式I
    Figure 2015525224
    の化合物であって、
    は式II
    Figure 2015525224
    の基であり、
    はH、(C1−8)アルキルまたは(C3−6)シクロアルキルであり、当該アルキルまたはシクロアルキルは、任意に、
    −(C1−4)アルキル、
    −(C1−4)アルコキシ、もしくは、
    −1つ以上の(C1−6)アルコキシで任意に置換されたフェニル、
    で置換されており、
    は存在しない、またはRは(C1−8)アルキレンであり、当該アルキレンは非置換、または(C1−8)アルキルで置換されており;または、
    およびRはそれらに結合した窒素原子とともに、任意にさらなるヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
    は、
    −H(Rが存在する場合)、
    −任意に(C1−4)アルキル、ヒドロキシで置換された(C5-12)シクロアルキル;
    −任意にフェニルで置換された(C1−4)アルキル、
    −Rが存在する場合、Rは任意に(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C1−6)アルキルオキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、ハロゲン、ハロゲン化(C1−4)アルキル、フェニルカルボニルで置換された(C6−12)アリール、または、
    −式III
    Figure 2015525224
    のジアジリニルであり、
    およびRはそれぞれ独立に、H、ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシであり、または、
    およびRはそれらに結合したフェニルとともにナフタリニル等の芳香環系を形成しており、かつ、
    は、
    −ハロゲン、
    −(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、
    −ハロゲン化(C1−4)アルキル、
    −(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、または、
    −ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、例えばCFであるハロゲン化(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、フェニルカルボニル、または式IIIのジアジリニルで置換された(C6−12)アリール、
    により置換された(C1−8)アルキルもしくは(C6−12)アリール、または非置換の(C1−8)アルキルであり、
    原生動物によって媒介される疾患の治療において使用するための化合物。
  2. 式Iの化合物において、
    は請求項1で定義されたものであり、
    はH、任意に(C1−4)アルコキシフェニルで置換された(C1−8)アルキル、または(C3−6)シクロアルキルであり、
    は存在しない、またはRは(C1−8)アルキレンであり、あるいは、
    およびRは、それらに結合した窒素原子とともにピペリジニルまたはピペラジニルを形成しており;
    は、
    −H、
    −任意に(C1−4)アルキルで置換された(C8−12)シクロアルキル、
    −フェニルで置換された(C1−4)アルキル、
    −非置換のフェニル、または(C1−6)アルキル、フェニルカルボニル、式IIIのジアジリニル、ハロゲン化(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、もしくはHC≡C(C1−6)アルキレンオキシで置換されたフェニルであり、
    およびRはそれぞれ独立に、H、ハロゲン、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシであり、かつ、
    は、
    (C1−4)アルコキシフェニル、ハロゲン化フェニル、ハロゲン化(C1−4)アルキルで置換されたフェニル、式IIIのジアジリニル、もしくは(C1−6)アルキルフェニルにより置換された(C1−8)アルキル、または、
    ナフタリニルおよびフェニルを含み、フェニルがハロゲン、(C1−6)アルキル、もしくはハロゲン化(C1−4)アルキルで置換された(C6−12)アリールである、請求項1の使用。
  3. 請求項1に記載の式Iの化合物であって、
    は(C8−12)シクロアルキルであり、かつ他の残基が請求項1に定義された通りであり、
    および請求項1に記載の式Iの化合物において、Rがフェニルである場合には、加えて、
    式I−44の2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
    式I−45のN−(4−フルオロ−フェニル)−2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
    式I−49の2−[3−(4−ベンゾイル−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−50のN−ベンジル−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−フェニル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−59の2−(3−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−60の2−[2−ヒドロキシ−3−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、および、
    式I−63のN−ベンジル−2−{2−ヒドロキシ−3−[(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−プロピル−アミノ]−プロポキシ}−ベンズアミド、
    である化合物であり、
    および請求項1に記載の式Iの化合物において、RおよびRがそれらと結合している窒素原子とともに複素環を形成する場合には、加えて、式II
    Figure 2015525224
    の化合物であって、
    1Pは水素またはハロゲンであり、
    4PおよびR5Pはそれらと結合している窒素原子とともに、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成しており、当該ピペリジニルまたはピペラジニルは(C1−4−アルキレン−R7P8p(ここで、nは0または1であり、R7PおよびR8Pはフェニルまたは水素であり、ただしR7PおよびR8Pの少なくとも1つはフェニルである)で置換されており、
    6PはR3Pの意味を有しており、
    式I−46のN−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−47の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−48の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−51の2−{3−[4−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−67の2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−68の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−69の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−77のN−(2−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−78の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−79の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミドベンズアミド、
    式I−80の2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−81の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−82の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−83の5−クロロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−84の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−85の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−88の5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−89の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、および、
    式I−90の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    である化合物を含み、
    および請求項1に記載の式Iの化合物においてRが存在し、Rが水素である場合には、加えて、
    式I−54の2−(2−ヒドロキシ−3−プロピルアミノ−プロポキシ)−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−56の2−(3−ブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−57の2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−58の2−[2−ヒドロキシ−3−(3−メチル−ブチルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−61の2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、および、
    式I−65の2−(3−アリルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−アリル−フェニル)−ベンズアミド、
    である化合物。
  4. 式I
    Figure 2015525224
    の請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物であって、
    ADAはアダマンチルであり、当該アダマンチルは任意に(C1−4)アルキル、またはヒドロキシで置換されており、
    1Pは水素またはハロゲンであり、
    2Pは、
    −水素、
    −非置換のアルキル、もしくはフェニルで置換されたアルキルを含む(C1−8)アルキル、または、
    −(C3−6)シクロアルキル、
    であり、かつ、
    3Pは、
    −(C6−12)アリールであって、当該アリールは非置換、または置換されており、1つもしくはそれ以上の、例えば1つもしくは2つの、
    −ハロゲン、
    −(C1−4)アルキル、
    −(C2−4)アルケニル、
    −ハロ(C1−4)アルキル、もしくは、
    −(C1−4)アルコキシ、
    で置換されたアリールを含み、または、
    −(C1−12)アルキルであって、当該アルキルは非置換、または(C6−12)アリールで置換されており、式
    Figure 2015525224
    の基で置換されたアリール、もしくはR3Pの意味において置換されたアリールを含み、
    とりわけ、
    式I−1の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−2の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−3の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−4の2−[3−(3,5−ジメチル−アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−5の2−[3−(4−アダマンタン−1−イル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−6の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−7の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−8の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−9の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−フェネチル−ベンズアミド、
    式I−10の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−フェネチル−ベンズアミド、
    式I−11の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3−フェニル−プロピル)−ベンズアミド、
    式I−12の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−プロピル−ベンズアミド、
    式I−13の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−16の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−17の2−[3−(アダマンタン−2−イル−プロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−18の2−[3−(アダマンタン−2−イル−プロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−19の2−[3−(アダマンタン−2−イル−ペンチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−20の2−[3−(アダマンタン−2−イル−シクロプロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−21の2−{3−[アダマンタン−2−イル−(2−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−22の2−[3−(アダマンタン−2−イル−フェネチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−23の2−{3−[アダマンタン−2−イル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−24の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−25の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−26の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
    式I−27の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−28の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−29の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−30の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−31の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−フェネチル−ベンズアミド、
    式I−32の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−フェニル−プロピル)−ベンズアミド、
    式I−33の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−フェネチル−ベンズアミド、
    式I−34の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド、
    式I−35の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド、
    式I−36の2−[3−(アダマンタン−1−イルメチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−37の2−[3−(アダマンタン−1−イルメチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−38の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−39の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−40の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−41の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−42の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−43の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジル]−ベンズアミド、
    式I−55の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−62の2−[3−(2−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−64の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−66の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロ−ポキシ}−5−クロロ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−70の2−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イルアミノ)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−71の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ナフタレン−2−イル−ベンズアミド、
    式I−72の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−73の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−アリル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−74の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−ブロモ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−75の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−ブロモ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−76のN−(4−ブロモ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−86の3−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
    式I−87の3−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
    式I−91の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、および、
    式I−92の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    の群から選択される化合物。
  5. 式I−1の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−2の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−3の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−4の2−[3−(3,5−ジメチル−アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−5の2−[3−(4−アダマンタン−1−イル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−6の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−7の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−8の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−9の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−フェネチル−ベンズアミド、
    式I−10の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−フェネチル−ベンズアミド、
    式I−11の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3−フェニル−プロピル)−ベンズアミド、
    式I−12の2−[3−(アダマンタン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−プロピル−ベンズアミド、
    式I−13の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−16の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−17の2−[3−(アダマンタン−2−イル−プロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−18の2−[3−(アダマンタン−2−イル−プロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−19の2−[3−(アダマンタン−2−イル−ペンチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−20の2−[3−(アダマンタン−2−イル−シクロプロピル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−21の2−{3−[アダマンタン−2−イル−(2−メトキシ−ベンジル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−22の2−[3−(アダマンタン−2−イル−フェネチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−23の2−{3−[アダマンタン−2−イル−(3−フェニル−プロピル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−24の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−25の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−26の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
    式I−27の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−28の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−29の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−30の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−31の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−フェネチル−ベンズアミド、
    式I−32の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3−フェニル−プロピル)−ベンズアミド、
    式I−33の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−フェネチル−ベンズアミド、
    式I−34の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド、
    式I−35の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド、
    式I−36の2−[3−(アダマンタン−1−イルメチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−37の2−[3−(アダマンタン−1−イルメチル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−38の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−39の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−40の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−41の2−[3−(1−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−42の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−43の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジル]−ベンズアミド、
    式I−44の2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−N−(3−メチル−ブチル)−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
    式I−45のN−(4−フルオロ−フェニル)−2−{2−ヒドロキシ−3−[4−(3,3,3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン−3−イル)−ベンジルアミノ]−プロポキシ}−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
    式I−46のN−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−47の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−48の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−49の2−[3−(4−ベンゾイル−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−50のN−ベンジル−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−フェニル−プロピルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−51の2−{3−[4−(2,3−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−メトキシ−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−52のN−ベンジル−2−(3−シクロドデシルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、
    式I−53のN−ベンジル−2−(3−シクロオクチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−ベンズアミド、
    式I−54の2−(2−ヒドロキシ−3−プロピルアミノ−プロポキシ)−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−55の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−56の2−(3−ブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−57の2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−58の2−[2−ヒドロキシ−3−(3−メチル−ブチルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−59の2−(3−ベンジルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−60の2−[2−ヒドロキシ−3−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−プロポキシ]−N−(3−メチル−ブチル)−ベンズアミド、
    式I−61の2−(3,3−ジブチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−62の2−[3−(2−アダマンタン−1−イル−エチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−ベンジル−ベンズアミド、
    式I−63のN−ベンジル−2−{2−ヒドロキシ−3−[(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−プロピル−アミノ]−プロポキシ}−ベンズアミド、
    式I−64の2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−tert−ブチル−ベンジル)−ベンズアミド、
    式I−65の2−(3−アリルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−(2−アリル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−66の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−67の2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−68の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−69の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロパ−オキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−70の2−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イルアミノ)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−71の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−ナフタレン−2−イル−ベンズアミド、
    式I−72の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−73の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(2−アリル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−74の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−N−(4−ブロモ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−75の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(4−ブロモ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−76のN−(4−ブロモ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(3−ヒドロキシ−アダマンタン−1−イルアミノ)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−77のN−(2−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−78の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−79の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−(2−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−80の2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−81の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−82の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−N−p−トリル−ベンズアミド、
    式I−83の5−クロロ−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−84の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−85の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−クロロ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−86の3−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−ナフタレン−2−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
    式I−87の3−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−ナフタレン−2−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
    式I−88の5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ]−ベンズアミド、
    式I−89の2−[3−(4−ベンジル−ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−90の2−[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    式I−91の2−{3−[(アダマンタン−1−イルメチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−プロポキシ}−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、および、
    式I−92の2−[3−(アダマンタン−1−イルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−5−ブロモ−N−(4−フルオロ−フェニル)−ベンズアミド、
    から選択される、請求項3に記載の化合物。
  6. 式XIII
    Figure 2015525224
    の化合物であって、
    3−4は4−ベンゾイルフェニルまたは式IV
    Figure 2015525224
    のジアジリニルフェニルであり、かつ、
    、RおよびRは請求項1に定義された通りである、請求項1に記載の式Iの化合物。
  7. 式XIV
    Figure 2015525224
    の化合物であって、
    3−4は式IV
    Figure 2015525224
    のジアリジニルフェニルで置換された、4−ベンゾイルフェニルまたはメチルであり、
    かつ、R、R、R、RおよびRは請求項1で定義された通りである、請求項1に記載の式Iの化合物。
  8. 塩の形態である、請求項3〜7のいずれか1項に記載の化合物、または請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物の塩の形態の使用。
  9. 医薬品として使用するための、請求項3〜8のいずれか1項に記載の化合物。
  10. 少なくとも1種類の薬学的賦形剤を伴う、請求項3〜8のいずれか1項に記載の化合物を含んでいる薬学的組成物。
  11. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の有効量を必要に応じて被験体に投与することを含む、原生動物によって媒介される疾患の治療方法。
  12. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、
    上記化合物は、アリールアミノアルコールを含有した薬物の分子標的の同定のための、光親和性標識を含んでいる、使用。
  13. 5−クロロ−2−ヒドロキシ−N−ナフタレン−1−イルメチル−ベンズアミド、
    N−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
    N−(2−メトキシ−ベンジル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    N−(4−メトキシ−ベンジル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    2−オキシラニルメトキシ−N−フェネチル−ベンズアミド、
    5−クロロ−2−オキシラニルメトキシ−N−フェネチル−ベンズアミド、
    2−(オキシラン−2−イルメトキシ)−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド、
    N−(3−メチル−ブチル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    2−オキシラニルメトキシ−N−(4,4,4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド、
    5−クロロ−N−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    N−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    N−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    2−オキシラニルメトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−5−プロパ−2−イニルオキシ−ベンズアミド、
    N−(2−アリル−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    5−クロロ−N−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    5−クロロ−2−オキシラニルメトキシ−N−(3,3,3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、
    N−ナフタレン−2−イル−2−オキシラニルメトキシ−ベンズアミド、
    N−(2−アリル−フェニル)−2−ヒドロキシ−ベンズアミド、
    2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸メチルエステル(INT−14)、および、
    2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸(INT−15);特に、
    2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸メチルエステル(INT−14)、および、
    2−[3−(アダマンタン−2−イル−メチル−アミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−安息香酸(INT−15)から選択される化合物。
  14. 式XIII
    Figure 2015525224
    の化合物であって、
    3−4は請求項6で定義される式IVのジアジリニルフェニル、またはベンゾイルフェニルであり、かつR8’がメトキシまたはエトキシである化合物。
  15. 式IPRIO
    Figure 2015525224
    の化合物であり、
    p1は式IIPRIO
    Figure 2015525224
    の基であり、
    p2はH、(C1−8)アルキル、または(C3−6)シクロアルキルであって、当該アルキルまたはシクロアルキルは任意に、
    −(C1−4)アルキル、
    −(C1−4)アルコキシ、または、
    −任意に1つもしくはそれ以上の(C1−6)アルコキシで置換されたフェニル、
    で置換されており、
    p3は存在しない、または非置換、もしくは(C1−8)アルキルで置換された(C1−8)アルキレンであり;または、
    p2およびRp3はそれらに結合している窒素原子とともに、任意にさらなるヘテロ原子を含む複素環を形成しており、
    p4は、
    −H、
    −任意に(C1−4)アルキルで置換された(C5−12)シクロアルキル、
    −任意にフェニルで置換された(C1−4)アルキル、
    −Rp3が存在する場合には、任意に(C1−6)アルキル,(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C1−6)アルキルオキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、ハロゲン、ハロゲン化(C1−4)アルキル、フェニルカルボニル、で置換された(C6−12)アリール、または、
    −式III
    Figure 2015525224
    のジアジリニルであり、
    p5およびRp6はそれぞれ独立にH、ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシであり、かつ、
    p7は、非置換、または、
    −ハロゲン、
    −(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、
    −ハロゲン化(C1−4)アルキル、
    −(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、または、
    −任意にハロゲン、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、CF等のハロゲン化(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C2−6)アルケニル−(C1−4)アルキレンオキシ、HC≡C−(C1−6)アルキレンオキシ、フェニルカルボニル、または式IIIのジアジリニルで置換された(C6−12)アリール、
    で置換された(C1−8)アルキルまたは(C6−12)アリールであり、
    原生動物によって媒介される疾患の治療において使用するための化合物。
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