CN1890205A - 治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有一氧化氮抑制作用或醛糖还原酶阻断作用的新型查耳酮类化合物、其衍生物或它们的盐。本发明还提供利用该化合物生理作用的、对于对该化合物显示敏感性的疾病具有治疗或预防效果的医药品、食品、饮料或饲料。

Description

治疗剂
技术领域
本发明涉及新型查耳酮类化合物，以及利用该化合物生理作用的医药品、饮食品等。
背景技术
查耳酮类化合物为具有下述式(化1)的查耳酮骨架的化合物的总称，作为这些化合物，已知通过从天然物中提取或合成得到的各种各样的化合物。
[化1]
Figure A20048003604000061
对于这些化合物的生理活性，根据化合物不同呈现各自多种多样的活性，例如，已知细胞毒性、抗癌活性、化学防御、抗变异原性、抗菌活性、抗病毒性、抗原虫性、杀虫作用等(例如非专利文献1)。本发明人等发现：这些查耳酮类化合物具有神经成长因子(NGF)产生增强作用(例如专利文献1)。
专利文献1：国际公开第01/54682号小册子
非专利文献1：J.R.Dimmock等4人，Current MedicinalChemistry，(荷兰)，1999年，Vol.6，p.1125～1149
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供新型查耳酮类化合物及利用其生理作用的医药品、或者饮食品等。
用于解决问题的方法
概述本发明，即，本发明第1发明涉及用下述式(1)～(9)中的任一种化学结构式表示的查耳酮类化合物、其衍生物或它们的盐。
[化2]
[化3]
Figure A20048003604000072
[化4]
Figure A20048003604000073
[化5]
[化6]
Figure A20048003604000082
[化7]
Figure A20048003604000083
[化8]
[化9]
Figure A20048003604000092
[化10]
Figure A20048003604000093
本发明的第2发明涉及对该化合物显示敏感性的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有本发明第1发明的化合物、其衍生物或者它们的盐作为有效成分。在本发明的第2发明中，作为对该化合物显示敏感性的疾病，可列举出在治疗或预防中需要抑制一氧化氮(NO)产生或阻断醛糖还原酶的疾病。
本发明的第3发明涉及NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂，其特征在于，含有本发明第1发明的化合物、其衍生物或者它们的盐作为有效成分。
本发明的第4发明涉及食品、饮料或饲料，其特征在于，含有本发明第1发明的化合物、其衍生物或者它们的盐。本发明第4发明的食品、饮料或饲料，在对该化合物显示敏感性的疾病的治疗或预防中有用。而且，在此，作为对该化合物显示敏感性的疾病，例如，可列举出需要NO产生抑制或糖醛还原酶阻断的疾病。
发明效果
通过本发明，提供新型查耳酮类化合物、其衍生物或者它们的盐。由于该化合物具有NO产生抑制作用或糖醛还原酶阻断作用，因此该化合物、其衍生物或者它们的盐作为利用该生理活性的医药品、食品、饮料或饲料的有效成分而有用。另外，由本发明提供的医药品等对于例如需要NO产生抑制或糖醛还原酶阻断的疾病等的对该化合物显示敏感性的疾病具有治疗或预防效果。
附图说明
[图1]为表示TB3的1H-NMR谱的图。
[图2]为表示TB3的13C-NMR谱的图。
[图3]为表示TB4的1H-NMR谱的图。
[图4]为表示TB4的13C-NMR谱的图。
[图5]为表示TB5的1H-NMR谱的图。
[图6]为表示TB5的13C-NMR谱的图。
[图7]为表示TB6的1H-NMR谱的图。
[图8]为表示TB6的13C-NMR谱的图。
[图9]为表示TB7的1H-NMR谱的图。
[图10]为表示TB7的13C-NMR谱的图。
[图11]为表示TB8的1H-NMR谱的图。
[图12]为表示TB8的13C-NMR谱的图。
[图13]为表示TB9的1H-NMR谱的图。
[图14]为表示TB9的13C-NMR谱的图。
[图15]为表示化合物(C081)的1H-NMR谱的图。
[图16]为表示化合物(C081)的13C-NMR谱的图。
[图17]为表示化合物(C042)的1H-NMR谱的图。
具体实施方式
本发明人等发现了用上述式(1)～(9)中的任一种化学结构式表示的新型查耳酮类化合物、其衍生物或者它们的盐(在本说明书中，有时称为本发明的化合物)，以及该合物具有的NO产生抑制作用或糖醛还原酶阻断作用，从而能够提供以该化合物作为有效成分的医药品、饮食品、饲料。另外，本发明的化合物与其衍生物或者它们的盐可以具有同等的作用。上述式(1)～(7)表示的化合物是从作为食用植物伞形科的明日叶中分离出来的新型查耳酮类化合物。
本发明的化合物可以源自天然物，也可以是合成品、半合成品。作为天然物，优选源自食用植物，作为食用植物，可列举出伞形科植物的明日叶。另外，本发明的化合物中存在各种异构体时，任何一种都可以在本发明中任意使用。本发明的化合物可以单独使用，或者将2种以上混合使用。
例如，从天然物制造本发明的化合物，可以组合公知的制造方法进行。例如，从天然物中的制备本发明的化合物，可以从本发明的化合物含有物、如明日叶等植物中精制该化合物。作为精制方法，可以使用化学方法、物理方法等公知的精制方法，也可以将凝胶过滤法，用分子量膜分离的分离法，溶剂提取法，使用离子交换树脂、硅胶、反相树脂等的各种色谱法等以往公知的精制方法组合来精制本发明的化合物。例如，为本发明的化合物的上述式(1)～(7)的制造可以参考下述实施例1～7进行。
另外，通过合成进行的本发明的化合物的制造可以组合公知的制造方法来进行。例如，合成方法可以参照Alessandra Lattanzi et al.，Synlett.2002，No.6，p942-946；L.Claisen A.et al.，Ber.1881，No.14，p2460等。例如，制造为本发明的化合物的上述式(9)所示化合物，可以参考下述实施例9通过进行化学合成而得到。
另外，通过半合成进行的本发明的化合物的制造，例如，可以通过以源自天然物的查耳酮类化合物为原料进行有机合成而得到。例如，为本发明的化合物的上述式(8)所示化合物，可以参考下述实施例8通过对上述式(6)所示化合物进行还原处理而得到。对于还原处理以外的有机合成方法，没有特别的限定，例如，可以参照AlessandraLattanzi et al.，Synlett.2002，No.6，p942-946；L.Claisen A.et al.，Ber.1881，No.14，p2460等。
在本说明书中，上述式(1)～(9)所示化合物的衍生物是指将该化合物作为原始化合物进行合成得到的化合物，具有与上述式(1)～(9)所示化合物的同等作用，即，具有NO产生抑制作用或糖醛还原酶阻断作用。作为所述的衍生物，例如，可以举出上述式(1)～(9)所示化合物的酯、醚、糖苷等，在体内容易发生水解、能够发挥所需效果的化合物(前体药物)。所述前体药物的制备可以依照公知的方法进行。另外，所述衍生物也可以是它们的盐。
在本发明的化合物中，优选可药用的盐作为其盐。作为本发明中使用的盐，例如，可列举出碱金属盐、碱土类金属盐、与有机碱的盐等。作为所述的盐，优选可药用的盐。另外，本发明中使用的可药用的盐是指相对于生物基本无毒的盐。作为该盐，例如，可以举出与如下物质的盐：钠、钾、钙、镁、铵、或者质子化的苄星(N，N′-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(N-甲基葡萄糖胺)、苯明(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)。
通过本发明，提供了含有本发明的化合物作为有效成分、对该化合物显示敏感性的疾病的治疗剂或预防剂(在本说明书中，有时也称为本发明的治疗剂或预防剂)。在此，对该化合物显示敏感性的疾病是指通过该化合物能够获得治疗效果或预防效果的疾病，作为该疾病，例如，可以举出需要NO产生抑制或醛糖还原酶阻断的疾病。
实体癌的增大必须血管新生，血管内皮增殖因子/血管透过性亢进因子(VEFG)在该过程中发挥重要作用。在各种肿瘤细胞中，VEFG均被NO所诱导。即，通过抑制肿瘤细胞的NO产生，就可抑制VEFG产生，其结果可以阻断肿瘤组织周边的血管新生，可以使肿瘤脱落。
另外，NO在pH为中性的生理条件下与胺反应，生成亚硝胺。已知这种亚硝胺由于给DNA带来损伤而显示出致癌性。另外，对于在免疫学上与癌紧密关连的肝吸虫感染患者或肝硬化患者而言，NO产生亢进。因此，可以通过抑制NO产生来预防高危人群的致癌。
NO诱发被认为是炎症性病变特征的浮肿、即血管透过性亢进作用[Japanese Journal of Cancer Research，第85卷，P331～334(1994)]，或者使为炎症性介体的前列腺素类的生合成亢进[Proceedings of theNational Academy of Sciences of the USA，第90卷，P7240～7244(1933)]。另一方面还认为NO与过氧化物自由基迅速反应，生成过氧亚硝酸离子，过氧亚硝酸离子引起炎症性的细胞、组织障碍。
另外，在慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、贝切特氏病等关节炎患者的病变部位的关节液中含有浓度高于同患者的正常关节或健康人关节的关节液的NO。
本发明的化合物如实施例11所述，由于具有NO产生抑制作用，因此是对于上述癌性疾病和炎症性疾病有用的化合物。作为需要本发明的化合物有效的NO产生抑制的疾病，例如，可以举出癌性疾病、炎症性疾病、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、贝切特氏病等疾病。
醛糖还原酶(Aldose reductase：以下有时称为AR。)是与生物体内作为葡萄糖代谢途径之一的多元醇途径相关的酶。该途径包括：AR相关的从葡萄糖到山梨糖醇类的还原途径，以及山梨糖醇脱氢酶(以下有时称为SDH。)相关的从山梨糖醇到D-果糖的脱氢反应途径。如果流入细胞内的葡萄糖量增大，则无法用糖酵解途径处理的葡萄糖使多元醇途径亢进。然而，由于SDH活性低于AR活性，所以如果葡萄糖不断流入，则中间代谢物的山梨糖醇被大量产生。作为这种以山梨糖醇的蓄积为起因而引起的各种疾病，即作为糖尿病合并症引起的疾病，例如，已知白内障、末梢神经疾病、肾疾病、以白血球吞噬作用降低为起因的感染病症、糖尿病性昏迷、因大血管壁中的动脉粥样化变性导致的动脉硬化等疾病。
本发明的化合物如实施例10所述，由于具有AR阻断作用，因此是对于上述糖尿病合并症有用的化合物。作为需要本发明的化合物有效的AR阻断作用的疾病，例如，可列举出作为糖尿病合并症引起的疾病，例如，可列举出白内障、末梢神经疾病、肾疾病、以白血球吞噬作用降低为起因的感染病症、糖尿病性昏迷、因大血管壁中的动脉粥样化变性导致的动脉硬化等疾病。另外，本发明的化合物也可以与其他糖尿病治疗剂并用。
上述本发明的治疗剂或预防剂，可以通过将本发明的化合物作为有效成分，使其与公知的医药用载体组合而形成制剂来制造。一般而言，把这些化合物与可药用的液状或固体状的载体配合，而且可以根据要求添加溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，制成片剂、颗粒剂、散剂、粉末剂、胶囊剂等固形剂，普通液剂、悬浮剂、乳剂等液剂。还可以制成通过在使用前添加适当的载体能够形成液状的干燥品。
医药用载体，可以根据治疗剂或预防剂的给药方式和剂型来选择。制成由固体组合物形成的口服制剂时，可以制成片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂等，例如，利用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐等。另外，制备口服制剂时，还可以配合粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动性促进剂、调味剂、着色剂、香料等。例如，制成片剂或丸剂时，也可以根据要求用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素等糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行被覆。制成由液体组合物构成的口服制剂时，可以制成可药用的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂等，例如，将精制水、乙醇等作为载体利用。而且，还可以根据要求，添加湿润剂、悬浮剂之类的辅助剂，甜味剂，风味剂，防腐剂等。
另一方面，制作非口服制剂时，可以依照常法，使本发明的上述有效成分溶解或悬浮于作为稀释剂的注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等中，根据需要添加杀菌剂、稳定剂、等渗剂、无痛化剂等进而制备。另外，可以制成固体组合物，在使用前溶解于无菌水或无菌注射用溶剂中来使用。
另外，本发明的预防剂或治疗剂可以制成外用制剂。作为外用制剂，包括经皮给药用或经粘膜(口腔内、鼻腔内)给药用的固体状、半固体状或者液状的制剂。还包括栓剂等。作为这样的外用制剂，例如，可以举出乳剂、洗剂等的乳浊剂，外用酊剂、经粘膜给药用液剂等液状制剂，油性软膏、亲水性软膏等软膏剂，薄膜剂、胶带剂、泥敷剂等经皮给药用或者经粘膜给药用的贴附剂等。
上述各种制剂形态的治疗剂或预防剂，可以分别利用公知的医药用载体等、通过适宜的常法来制造。另外，所述的治疗剂或预防剂中的有效成分含量，考虑到其给药方式、给药方法等，只要是在后述的优选给药量范围内能够投予该有效成分的量，则没有特别的限定。
本发明治疗剂或预防剂中上述有效成分的含量没有特别的限定，例如，通常优选0.001～80重量％，更优选0.01～50重量％，特别优选0.1～20重量％。
本发明的治疗剂或预防剂的给药量，根据其制剂形态、给药方法、使用目的和其适用的患者的年龄、体重、症状等适当设定，虽然不是一定的，但一般对于在制剂中所含有效成分的量而言，人(例如成人)每日优选为10μg～1g/kg体重，更优选为50μg～500mg/kg体重，进一步优选为100μg～100mg/kg体重。当然，由于给药量根据各种条件变化，因此有以少于上述给药量的量进行给药就足够的情况，或者也有必需超过上述范围的情况。另外，本发明的治疗剂或预防剂的给药方法没有特别的限定，可以根据使用目的和患者的年龄、症状等适当设定。例如，可以举出口服给药、静脉内给药、经皮给药等。口服给药时，本发明的治疗剂或预防剂除了保持原样口服给药之外，还可以添加到任意饮食品中进行日常摄取。
另外，在本说明书中，医药品不仅是简单地指上述本发明的治疗剂或预防剂，有时也可以指以下所述的本发明的NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂。
另外，可以提供含有本发明的化合物作为有效成分的NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂。作为本发明的NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂，可以是上述有效成分本身，也可以是含有上述有效成分的组合物。在本发明的方式中，作为有效成分的盐优选可药用的盐。本发明的NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂，例如，可以将上述有效成分与能够用于与该有效成分相同用途的其他成分等配合，以上述治疗剂或预防剂的制造方法为基准，制造成为通常使用的试剂形态。本发明的NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂中上述有效成分的含量，考虑到这些制剂的给药方法、使用目的等，只要是能够获得表现本发明所需效果的量即可，没有特别的限定，例如，通常优选为0.001～100重量％，更优选为0.01～80重量％，特别优选为0.1～80重量％。另外，使用量只要是能够获得表现本发明所需效果的量就没有特别的限定。特别是对生物给药进行使用时，优选以能够在上述治疗剂或预防剂中的有效成分的给药量范围内投予有效成分的量来使用。对于给药方法也没有特别的限定，可以与上述治疗剂或预防剂相同地适当设定。本发明的NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂在必需NO产生抑制或醛糖还原酶阻断的疾病中有用。而且，本发明的NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂在对于这些疾病的药物筛选中也有用。本发明的NO产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂在与这些疾病的物理变化有关的功能研究中也有用。
另外，通过本发明，提供了含有本发明的化合物而成的食品、饮料或饲料(在本说明书中，有时称为本发明的食品、饮料或饲料。另外，也可以简单地称为本发明的饮食品等。)。本发明的食品、饮料或饲料作为对该化合物显示敏感性的疾病治疗用或预防用的食品、饮料或饲料而有用。另外，本发明的食品、饮料或饲料包括附有以治疗或预防该疾病为目的的功能性食品(特定保健用食品)。作为对该化合物显示敏感性的疾病，例如，可列举出上述本发明的治疗剂或预防剂所适用的疾病。例如，含有、添加和/或稀释本发明的化合物而成的食品、饮料或饲料，通过其NO产生抑制作用或醛糖还原酶阻断作用，在需要NO产生抑制或醛糖还原酶阻断的疾病的症状改善、预防中极为有用。因此，本发明的食品或饮料，适于担心血糖值的人，手脚·关节处有疼痛·不适感的人，视力降低、身体浮肿、感到麻痹的人摄取。
另外，在本说明书中，上述“含有”是指在食品、饮料或饲料中含有本发明所用有效成分的形式，上述“添加”是指在食品、饮料或饲料的原料中添加本发明所用有效成分的形式，上述“稀释”是指在本发明所使用的有效成分中添加食品、饮料或饲料的原料的形式。
本发明的食品、饮料或饲料的制造方法，没有特别的限定，可以采用一般使用的食品、饮料或饲料的制造方法，在制成的食品、饮料或饲料中，可以含有本发明的化合物作为有效成分，优选列举出高浓度含有本发明的有效成分的食品、饮料或饲料。另外，在本说明书中，高浓度含有是指，相对于原料、如明日叶的单位重量的本发明的化合物重量，本发明的食品、饮料或饲料的单位重量的本发明的化合物重量更多。
本发明的食品或饮料没有特别的限定，例如，可以举出谷物加工品、油脂加工品、大豆加工品、肉食加工品、水产制品、乳制品、蔬菜·果实加工品、点心类、醇类、嗜好饮料、调味料、罐装·瓶装·袋装食品、半干燥或浓缩食品、干燥食品、冷冻食品、固体形状食品、液体食品、香辣料类等农产·林产加工品、畜产加工品、水产加工品等。
在本发明的食品或饮料中只要含有、添加和/或稀释上述有效成分，其形状就没有特别的限定，包括片状、颗粒状、胶囊状等形状的易于口服摄取的形状物。
本发明的食品或饮料中的上述有效成分的含量没有特别的限定，可以从其功能和活性表现的观点适当选择，例如，在100重量％食品中，为0.00001重量％以上，优选为0.0001～10重量％，进一步优选为0.0006～6重量％；例如，在100重量％饮料中，为0.00001重量％以上，优选为0.0001～10重量％，进一步优选为0.0006～6重量％。为高浓度含有本发明的有效成分的食品或饮料时，例如，在100重量％食品中，上述有效成分的含量为0.0001重量％以上，优选为0.0005～10重量％，进一步优选为0.001～10重量％；例如，100重量％在饮料中，上述有效成分的含量为0.0001重量％以上，优选为0.0005～10重量％，进一步优选为0.001～10重量％。另外，本发明的食品或饮料可以按如下方式摄取：即按照包含在它们中的有效成分达到人(例如成人)每日10μg～1g/kg体重，优选50μg～500mg/kg体重，进一步优选100μg～100mg/kg体重。
另外，本发明提供含有上述有效成分而成的生物用的饲料，进而，作为一种其他方式，还提供以把上述有效成分投予给生物作为特征的生物的饲养方法。另外，作为本发明的一种其他方式，提供以含有上述有效成分为特征的生物饲养用剂。在此，“含有”一词具有含有、添加和/或稀释的意思，含有、添加及稀释具有如上述的意思。
在本说明书中，作为生物没有限定，例如，可以举出养殖动物、宠物等。作为养殖动物，可列举出马、牛、猪、羊、山羊、骆驼、美洲驼等家畜，小鼠、大鼠、豚鼠、兔子等实验动物，鸡、鸭、火鸡、鸵鸟等家禽，鱼类，甲壳类或贝类。作为宠物，可列举出狗、猫等。另外，作为饲料，可列举出健康状况的维持和/或改善用饲料。作为生物饲养用剂，可列举出浸渍用剂、饲料添加剂、饮料用添加剂。
通过这些发明，在适用这些的上述示例的生物中，根据本发明中所用上述有效成分的NO产生抑制作用或醛糖还原酶阻断作用，可以期待能够表现与本发明上述治疗剂或预防剂所带来的相同效果。即，本发明的饲料、生物用饲养用剂对于这些物质适用的生物中的需要NO产生抑制或醛糖还原酶阻断的疾病具有治疗或预防效果。
本发明中使用的上述有效成分通常按如下剂量给药：对于对象生物，每日为10μg～1g/kg体重，优选为50μg～500mg/kg体重，更优选为100μg～100mg/kg体重。给药，例如，可以将该有效成分添加混合于供给对象生物的人工配合饲料的原料中，或者可以在与人工配合饲料的粉末原料混合之后，进一步添加混合于其他原料中来进行。另外，上述有效成分在饲料中的含量没有特别的限定，根据目的可以适当选择，例如在100重量％饲料中，为0.00001重量％以上，优选为0.0001～30重量％，进一步优选为0.001～15重量％的比例。为高浓度含有本发明的有效成分的饲料时，例如，在100重量％饲料中，上述有效成分的含量为0.0001重量％以上，优选为0.0005～30重量％，进一步优选为0.001～30重量％。
本发明的饲料的制造方法没有特别的限定，而且配合只要按照一般饲料为基准即可，在制成的饲料中只要含有本发明的上述有效成分即可。生物饲养用剂，可以将上述饲料的情况为基准，进行制造、使用等即可。
通过摄取含有具有NO产生抑制作用或醛糖还原酶阻断作用的本发明中使用的上述有效成分而成的饲料，或者在具有NO产生抑制作用或醛糖还原酶阻断作用的本发明所用上述有效成分的含有液中浸泡对象生物，可以良好地维持家畜、实验动物、家禽、宠物等健康状况，或者可以使其改善。另外，在此示例的方式，成为由本发明提供的生物饲养方法的一种方式。
在本发明中，医药品、饮食品、饲料中的本发明的化合物含量根据其给药、摄取等，只要是在生物体内能够得到所需效果的浓度即可，优选高于相应公知饮食品等地含有。
在本发明中使用的上述有效成分，即使给予表现其作用的有效量，也未见毒性。例如，口服给药时，将上述式(1)～(9)所示化合物、或者这些化合物的光学活性体或它们的盐中的任意一种分别按照1g/kg体重的剂量单次投予给小鼠，也未见死亡例。而且，上述有效成分，在对大鼠的口服给药中，即使按照1g/kg体重的剂量经口单次给药，也未见死亡例。
实施例
下面举出实施例，更详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。另外，实施例中的％只要没有特别说明就都是指体积％。另外，在本说明书中，有时把上述式(1)所示化合物称为TB3，把上述式(2)所示化合物称为TB4，把上述式(3)所示化合物称为TB5，把上述式(4)所示化合物称为TB6，把上述式(5)所示化合物称为TB7，把上述式(6)所示化合物称为TB8，把上述式(7)所示化合物称为TB9，把上述式(8)所示化合物称为化合物(C081)，把上述式(9)所示化合物称为化合物(C042)。
实施例1TB3的制备
(1)向5kg明日叶根部的干燥粉末中加入15L的乙醇，在室温下提取30分钟，抽滤后分成乙醇提取液和残渣。对残渣进行2次相同的提取之后，将乙醇提取液合并，减压浓缩，即得乙醇提取浓缩液。
(2)把在实施例1-(1)中得到的乙醇提取浓缩液溶解于2L的25％乙醇水溶液中，接着用反相色谱法进行分离。树脂使用コスモシ一ル140C18-OPN(ナカライテスク公司制造：400mL)，按如下顺序进行洗脱：1L的30％乙醇水溶液，5L的40％乙醇水溶液，4L的75％乙醇水溶液，3L的100％乙醇水溶液。
(3)把在实施例1-(2)中得到的75％乙醇水溶液洗脱馏分减压浓缩，使其吸附到硅胶(BW-300SP：富士シリシア化学公司制造，350mL)上。洗脱按如下顺序阶段进行：将氯仿∶己烷的溶剂比设为2∶1(800mL)、10∶4(1800mL)，以及乙酸乙酯(1400mL)。洗脱液按如下顺序进行分离：馏分1～5为每200mL作为一个馏分，馏分6为150mL，馏分7～10为每100mL作为一个馏分，馏分11～16为每200mL作为一个馏分，馏分17为1000mL。
(4)把在实施例1-(3)中得到的馏分17号减压浓缩，使其吸附到硅胶(350mL)上。洗脱按如下顺序阶段进行：将氯仿∶己烷的溶剂比设为10∶3(1000mL)、10∶1(2100mL)、20∶1(1000mL)、乙酸乙酯(500mL)。洗脱最初的2300mL之后，每100mL洗脱液作为一个馏分。
(5)把在实施例1-(4)中得到的馏分23、24号减压浓缩，然后溶解于氯仿中，用己烷进行重结晶，即得黄色物质。
(6)对在实施例1-(5)中得到的黄色物质，用核磁共振(NMR)波谱装置(AVANCE600型：ブルカ·バイオスピン公司制造)，测定各种NMR谱，进行结构解析。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的编号如下述式(化11)所示。
[化11]
1H-NMR(氘代氯仿)：δ1.34(3H，s，CH3-3”)，1.57(2H，m，H-4”)，1.65(3H，s，CH3-7”)，1.71(3H，s，CH3-7”)，1.79(1H，s，OH-3”)，2.11(1H，m，H-5”)，2.19(1H，m，H-5”)，3.19(2H，d，J＝8.7Hz，H-1”)，4.82(1H，t，J＝8.7Hz，H-2”)，5.15(1H，t，J＝6.7Hz，H-6”)，5.21(1H，s，OH-4)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.89(2H，d，J＝7.2Hz，H-3和H-5)，7.46(1H，d，J＝15.0Hz，H-α)，7.58(2H，d，J＝7.2Hz，H-2和H-6)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz，H-6’)，7.84(1H，d，J＝15.0Hz，H-β)，13.51(1H，s，OH-2’)
图1表示1H-NMR谱。
13C-NMR(氘代氯仿)：δ18.1(CH3-7”)，22.4(C-5”)，23.2(CH3-3”)，26.1(CH3-7”)，27.3(C-1”)，37.1(C-4”)，74.2(C-3”)，91.6(C-2”)，102.1(C-5’)，114.2(C-3’)，115.4(C-1’)，116.4(C-3和C-5)，118.6(C-α)，124.4(C-6”)，128.2(C-1)，130.9(C-2和C-6)，132.1(C-6’)，132.7(C-7”)，144.3(C-β)，158.3(C-4)，161.9(C-2’)，167.0(C-4’)，192.5(C＝O)
图2表示13C-NMR谱。
接着，采用质量分析计(DX302：日本电子公司制造)，用FAB-MS方法测定在实施例1-(5)中得到的黄色物质的质谱(MS)。
FAB-MS：m/z 407(M-H)-，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确认：在实施例1-(5)中得到的黄色物质是1-[2，3-二氢-4-羟基-2-(1-羟基-1，5-二甲基-4-己烯基)-苯并呋喃-5-基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量408，TB3)。
实施例2TB4的制备
(1)把在实施例1-(2)中得到的40％乙醇水溶液洗脱馏分减压浓缩，使其吸附到硅胶(350mL)上。洗脱按如下顺序阶段进行：将氯仿∶甲醇的溶剂比设为50∶1(960mL)、40∶1(520mL)、20∶1(1000mL)、10∶1(840mL)、5∶1(520mL)，每8mL洗脱液作为一个馏分。
(2)合并在实施例2-(1)中得到的硅胶馏分118～132号，浓缩干燥，即得黄色物质。
(3)用与实施例1-(6)相同的方法测定在实施例2-(2)中得到的黄色物质的NMR谱和质谱。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的归属编号如下述式(化12)所示。
[化12]
Figure A20048003604000221
1H-NMR(氘代二甲亚砜)：δ1.18(3H，s，CH3-3”)，1.28(3H，s，CH3-3”)，3.07(2H，m，H-1”)，3.87(3H，s，OCH3-4’)，4.72(1H，s，OH-3”)，4.78(1H，t，J＝8.7Hz，H-2”)，6.65(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，7.59(1H，d，J＝15.6Hz，H-β)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，7.81(1H，d，J＝15.6Hz，H-α)，10.02(1H，s，OH-4)
图3表示1H-NMR谱。
13C-NMR(氘代二甲亚砜)：δ26.2(CH3-3”)，26.8(CH3-3”)，27.6(C-1”)，56.5(OCH3-4’)，70.9(C-3”)，91.5(C-2”)，105.2(C-5’)，115.7(C-3’)，116.0(C-1’)，116.7(C-3和C-5)，123.8(C-α)，127.0(C-1)，131.0(C-2和C-6)，131.3(C-6’)，142.7(C-β)，160.5(C-4’)，160.6(C-4)，161.8(C-2’)，186.5(C＝O)
图4表示13C-NMR谱。
FAB-MS：m/z 353(M-H)-，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确认：在实施例2-(2)中得到的黄色物质是1-[2，3-二氢-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲氧基苯并呋喃-7-基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量354，TB4)。
实施例3TB5的制备
(1)合并在实施例2-(1)中得到的硅胶馏分335～349号，减压浓缩后，用反相色谱法进行分离。树脂使用コスモシ一ル140C18-OPN(30mL)。按如下顺序进行洗脱：10％乙醇水溶液、15％乙醇水溶液、20％乙醇水溶液、25％乙醇水溶液、30％乙醇水溶液各200mL，500mL的35％乙醇水溶液，200mL的75％乙醇水溶液。每100mL洗脱液作为一个馏分。
(2)合并在实施例3-(1)中得到的馏分6、7号，浓缩干燥后，即得黄色物质。
(3)用与实施例1-(6)相同的方法测定在实施例3-(2)中得到的黄色物质的NMR谱和质谱。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的归属编号如下述式(化13)所示。
[化13]
Figure A20048003604000231
1H-NMR(氘代二甲亚砜)：δ0.96(3H，s，CH3-7”)，1.02(3H，s，CH3-7”)，1.16(1H，m，H-5”)，1.61(1H，m，H-5”)，1.73(3H，s，CH3-3”)，1.85(1H，m，H-4”)，2.15(1H，m，H-4”)，3.01(1H，m，H-6”)，3.24(1H，m，H-1”)，3.31(1H，m，H-1”)，4.00(1H，s，OH-7”)，4.23(1H，d，J＝6.0Hz，OH-6”)，5.19(1H，t，J＝7.2Hz，H-2”)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz，H-5’)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.75(1H，d，J＝5.4Hz，H-α)，7.75(1H，d，J＝5.4Hz，H-β)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，8.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-6’)，10.11(1H，s，OH-4)，10.55(1H，s，OH-4’)，14.00(1H，s，OH-2’)
图5表示1H-NMR谱。
13C-NMR(氘代二甲亚砜)：δ17.0(CH3-3”)，22.1(C-1”)，25.4(CH3-7”)，27.2(CH3-7”)，30.3(C-5”)，37.5(C-4”)，72.4(C-7”)，78.0(C-6”)，108.2(C-5’)，113.6(C-1’)，115.4(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.3(C-α)，122.4(C-2”)，126.7(C-1)，130.7(C-6’)，132.0(C-2和C-6)，135.7(C-3”)，145.0(C-β)，161.1(C-4)，163.2(C-4’)，164.4(C-2’)，192.6(C＝O)
图6表示13C-NMR谱。
FAB-MS：m/z 425(M-H)-，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确定：在实施例3-(2)中得到的黄色物质是1-[2，4-二羟基-3-(6，7-二羟基-3，7-二甲基-2-辛烯基)苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量426，TB5)。
实施例4TB6的制备
(1)合并在实施例2-(1)中得到的硅胶馏分142～164号，减压浓缩后，溶解于乙酸乙酯中。接着用己烷进行重结晶，把生成的沉淀和上清分离。
(2)使在实施例4-(1)中所得上清的浓缩物吸附于硅胶(100mL)上。洗脱液使用己烷∶乙酸乙酯＝7∶5，以每8mL洗脱液作为一个馏分进行分离。
(3)合并在实施例4-(2)中得到的硅胶馏分41～51号，进行浓缩干燥后即得黄色物质。
(4)用与实施例1-(6)相同的方法测定在实施例4-(3)中得到的黄色物质的NMR谱和质谱。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的归属编号如下述式(化14)所示。
[化14]
Figure A20048003604000251
1H-NMR(氘代二甲亚砜)：δ0.96(3H，s，CH3-7”)，0.99(3H，t，J＝6.9Hz，-O-CH2-CH3)，1.04(3H，s，CH3-7”)，1.15(1H，m，H-5”)，1.60(1H，m，H-5”)，1.72(3H，s，CH3-3”)，1.89(1H，m，H-4”)，2.13(1H，m，H-4”)，3.18(1H，m，H-6”)，3.24(2H，m，H-1”)，3.29(2H，m，-O-CH2-CH3)，4.27(1H，d，J＝6.0Hz，OH-6”)，5.20(1H，t，J＝6.9Hz，H-2”)，6.47(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.75(1H，d，J＝4.8Hz，H-α)，7.75(1H，d，J＝4.8Hz，H-β)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，8.31(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.11(1H，s，OH-4)，10.55(1H，s，OH-4’)，14.00(1H，s，OH-2’)
图7表示1H-NMR谱。
13C-NMR(氘代二甲亚砜)：δ17.0(CH3-3”)，17.0(-O-CH2-CH3)，21.1(CH3-7”)，22.1(C-1”)，23.3(CH3-7”)，29.9(C-5”)，37.2(C-4”)，56.6(-O-CH2-CH3)，75.1(C-6”)，77.5(C-7”)，108.2(C-5’)，113.6(C-1’)，115.4(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.3(C-α)，122.7(C-2”)，126.7(C-1)，130.6(C-6’)，132.0(C-2和C-6)，135.5(C-3”)，145.0(C-β)，161.1(C-4)，163.1(C-4’)，164.4(C-2’)，192.6(C＝O)
图8表示13C-NMR谱。
FAB-MS：m/z 453(M-H)-，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确定：在实施例4-(3)中得到的黄色物质是1-[3-(7-乙氧基-6-羟基-3，7-二甲基-2-辛烯基)-2，4-二羟基苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量454，TB6)。
实施例5TB7的制备
(1)把在实施例1-(4)中得到的馏分4～22号减压浓缩后，溶解于氯仿中。接着用己烷进行重结晶，把生成的沉淀和上清分离。
(2)使在实施例5-(1)中所得上清的浓缩物吸附于硅胶(350mL)上。洗脱按如下顺序阶段进行：把氯仿∶己烷的溶剂比设为100∶1(1500mL)、50∶1(2600mL)、20∶1(2600mL)、乙酸乙酯(300mL)，以每8mL洗脱液作为一个馏分进行分离。
(3)合并在实施例5-(2)中得到的馏分21～30，进行浓缩干燥后即得黄色物质。
(4)用与实施例1-(6)相同的方法测定在实施例5-(3)中得到的黄色物质的NMR谱和质谱。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的归属编号如下述式(化15)所示。
[化15]
Figure A20048003604000261
1H-NMR(氘代二甲亚砜)：δ0.91(3H，s，CH3-7”)，0.96(3H，s，CH3-7”)，1.21(3H，s，CH3-3”)，1.26(1H，m，H-4”)，1.43(1H，m，H-4”)，1.53(1H，m，H-5”)，1.85(1H，m，H-5”)，2.12(1H，t，J＝7.2Hz，H-2”)，2.52(1H，m，H-1”)，2.56(1H，m，H-1”)，3.62(1H，d，J＝5.4Hz，H-6”)，3.91(3H，s，OCH3-4’)，6.67(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.78(1H，d，J＝15.6Hz，H-β)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，7.83(1H，d，J＝15.6Hz，H-α)，8.23(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.15(1H，s，OH-4)，13.99(1H，s，OH-2’)
图9表示1H-NMR谱。
13C-NMR(氘代二甲亚砜)：δ19.0(CH3-3”)，21.3(C-1”)，24.5(CH3-7”)，26.0(CH3-7”)，26.4(C-5”)，39.9(C-4”)，46.3(C-7”)，53.5(C-2”)，56.8(OCH3-4’)，85.8(C-6”)，86.9(C-3”)，103.7(C-5’)，114.8(C-1’)，116.7(C-3和C-5)，117.4(C-3’)，118.2(C-α)，126.6(C-1)，131.3(C-6’)，132.2(C-2和C-6)，145.7(C-β)，161.3(C-4)，163.5(C-2’)，164.1(C-4’)，193.4(C＝O)
图10表示13C-NMR谱。
FAB-MS：m/z 421(M-H)-，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确定：在实施例5-(3)中得到的黄色物质是1-[3-(2，5-环氧基-2，6，6-三甲基-环己基甲基)-2-羟基-4-甲氧基苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量422，TB7)。
实施例6TB8的制备
(1)合并在实施例1-(3)中得到的硅胶馏分10～15号，减压浓缩后，溶解于氯仿中。接着用己烷进行重结晶，把生成的沉淀和上清分离。
(2)把在实施例6-(1)中得到的上清减压浓缩后，用反相色谱法进行分离。色谱柱使用TSK gel ODS-80Ts(21.5mm×30cm：东曹公司制造)。溶剂为蒸馏水∶乙腈＝15∶85，洗脱速度为5mL/分钟，检测波长为215nm。以洗脱液的紫外线吸收为指标分离洗脱液。
(3)把在实施例6-(2)中得到的反相色谱洗脱馏分2(含有保留时间为57.6分钟的检出峰的馏分)浓缩干燥后即得黄色物质。
(4)用与实施例1-(6)相同的方法测定在实施例6-(3)中得到的黄色物质的NMR谱和质谱。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的归属编号如下述式(化16)所示。
[化16]
Figure A20048003604000281
1H-NMR(氘代二甲亚砜)：δ1.19(3H，s，CH3-7”)，1.19(3H，s，CH3-7”)，1.70(3H，s，CH3-3”)，2.62(2H，d，J＝6.6Hz，H-4”)，3.29(1H，m，H-1”)，3.31(1H，m，H-1”)，3.91(3H，s，OCH3-4’)，5.19(1H，t，J＝6.9Hz，H-2”)，5.47(1H，m，H-5”)，5.55(1H，d，J＝15.6Hz，H-6”)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，7.79(1H，d，J＝13.2Hz，H-β)，7.83(1H，d，J＝13.2Hz，H-α)，8.23(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.14(1H，s，OH-4)，10.81(1H，s，OOH-7”)，13.81(1H，s，OH-2’)
图11表示1H-NMR谱。
13C-NMR(氘代二甲亚砜)：δ16.8(CH3-3”)，22.1(C-1)，25.5(CH3-7”)，25.5(CH3-7”)，43.0(C-4”)，56.9(OCH3-4’)，81.1(C-7”)，103.7(C-5’)，114.9(C-1’)，116.6(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.1(C-α)，123.5(C-2”)，126.5(C-1)，127.9(C-5”)，131.4(C-6’)，132.3(C-2和C-6)，134.3(C-3”)，137.0(C-6”)，145.7(C-β)，161.3(C-4)，163.0(C-2’)，163.9(C-4’)，193.3(C＝O)
图12表示13C-NMR谱。
FAB-MS：m/z 437(M-H)-，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确定：在实施例6-(3)中得到的黄色物质是1-[2-羟基-3-(7-氢过氧化-3，7-二甲基-2，5-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量438，TB8)。
实施例7TB9的制备
(1)把在实施例6-(2)中得到的反相色谱洗脱馏分3(含有保留时间为61.2分钟的检出峰的馏分)浓缩干燥后即得黄色物质。
(2)用与实施例1-(6)相同的方法测定在实施例7-(1)中得到的黄色物质的NMR谱和质谱。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的归属编号如下述式(化17)所示。
[化17]
Figure A20048003604000291
1H-NMR(氘代二甲亚砜)：δ1.40(1H，m，H-5”)，1.56(1H，m，H-5”)，1.62(3H，s，CH3-7”)，1.72(3H，s，CH3-3”)，1.89(2H，m，H-4”)，3.27(1H，m，H-1”)，3.31(1H，m，H-1”)，3.91(3H，s，OCH3-4’)，4.07(1H，t，J＝6.9Hz，H-6”)，4.79(1H，s，H-8”)，4.84(1H，s，H-8”)，5.14(1H，t，J＝6.6Hz，H-2”)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，H-3和H-5)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，H-2和H-6)，7.78(1H，d，J＝15.0Hz，H-β)，7.83(1H，d，J＝15.0Hz，H-α)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.15(1H，s，OH-4)，11.25(1H，s，OOH-6”)，13.81(1H，s，OH-2’)
图13表示1H-NMR谱。
13C-NMR(氘代二甲亚砜)：δ16.7(CH3-3”)，17.7(CH3-7”)，22.0(C-1”)，29.5(C-5”)，36.0(C-4”)，56.9(OCH3-4’)，88.2(C-6”)，103.6(C-5’)，114.0(C-8”)，114.9(C-1’)，116.7(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.1(C-α)，122.9(C-2”)，126.5(C-1)，131.3(C-6’)，132.3(C-2和C-6)，134.9(C-3”)，145.3(C-7”)，145.7(C-β)，161.3(C-4)，163.0(C-2’)，163.8(C-4’)，193.3(C＝O)
图14表示13C-NMR谱。
FAB-MS：m/z 437(M-H)-，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确定：在实施例7-(1)中得到的黄色物质是1-[2-羟基-3-(6-氢过氧化-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量438，TB9)。
实施例8化合物(C081)的制备
(1)把100mg在实施例6-(3)中得到的TB8溶解于50mL甲醇中，加入三苯膦(东京化成工业公司生产：60mg)于室温下反应1小时。把反应液浓缩干燥，供于以氯仿∶甲醇＝10∶1为展开溶剂的薄层色谱。接着，刮下紫外线吸收部分，用展开溶剂提取后，浓缩干燥，由此得到黄色物质57.2mg。
(2)用与实施例1-(6)相同的方法测定在实施例8-(1)中得到的黄色物质的NMR谱和质谱。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的归属编号如下述式(化18)所示。
[化18]
Figure A20048003604000311
1H-NMR(氘代二甲亚砜)：δ1.13(3H，s，CH3-7”)，1.13(3H，s，CH3-7”)，1.70(3H，s，CH3-3”)，2.59(2H，d，J＝7.2Hz，H-4”)，3.28(2H，d，J＝7.2Hz，H-1”)，3.91(3H，s，OCH3-4’)，4.42(1H，s，OH-7”)，5.17(1H，t，J＝7.2Hz，H-2”)，5.42(1H，m，H-5”)，5.52(1H，d，J＝15.0Hz，H-6”)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz，H-3和H-5)，7.77(1H，d，J＝15.0Hz，H-β)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz，H-2和H-6)，7.83(1H，d，J＝15.0Hz，H-α)，8.24(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.17(1H，s，OH-4)，13.80(1H，s，OH-2’)
图15表示1H-NMR谱。
13C-NMR(氘代二甲亚砜)：δ16.8(CH3-3”)，22.1(C-1”)，31.0(CH3-7”)，31.0(CH3-7”)，42.7(C-4”)，56.9(OCH3-4’)，69.7(C-7”)，103.6(C-5’)，114.9(C-1’)，116.7(C-3’)，116.7(C-3和C-5)，118.1(C-α)，123.2(C-2”)，123.9(C-5”)，126.6(C-1)，131.3(C-6’)，132.3(C-2和C-6)，134.6(C-3”)，141.5(C-6”)，145.7(C-β)，161.3(C-4)，163.0(C-2’)，163.8(C-4’)，193.3(C＝O)
图16表示13C-NMR谱。
FAB-MS：m/z 421(M-H)-，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确定：在实施例8-(1)中得到的黄色物质是1-[2-羟基-3-(7-羟基-3，7-二甲基-2，7-辛二烯基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量422，化合物(C081))。
实施例9化合物(C042)的制备
(1)把2’，4’-二羟基苯乙酮(和光纯药公司制造)在2M氢氧化钾甲醇溶液中、在冰冷却的条件下用1-溴-2-甲基-2-丁烯(アルドリツチ公司制造)处理之后，在钯黑(ナカライテスク公司制造)存在的条件下，于甲醇中进行氢还原，即得2’，4’-二羟基-3’-(3-甲基丁基)苯乙酮。接着，通过2’，4’-二羟基-3’-(3-甲基丁基)苯乙酮和4-羟基苯甲醛(アルドリツチ公司制造)进行克莱森缩合，即得黄色物质。
(2)用与实施例1-(6)相同的方法测定在实施例9-(1)中得到的黄色物质的NMR谱和质谱。以下表示NMR的归属信号。另外，峰的归属编号如下述式(化19)所示。
[化19]
Figure A20048003604000321
1H-NMR(氘代二甲亚砜)：δ0.91(3H，s，CH3-3”)，0.92(3H，s，CH3-3”)，1.34(2H，m，H-2”)，1.54(1H，m，H-3”)，2.55(2H，m，H-1”)，6.47(1H，d，J＝9.0Hz，H-5’)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz，H-3和H-5)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz，H-2和H-6)，7.74(2H，s，H-α，H-β)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz，H-6’)，10.10(1H，s，OH-4)，10.46(1H，s，OH-4’)13.98(1H，s，OH-2’)
图17表示1H-NMR谱。
FAB-MS：m/z 327(M+H)+，将间硝基苄醇用作基质。
根据以上NMR谱、质谱解析的结果确定：在实施例9-(1)中得到的黄色物质是1-[2，4-二羟基-3-(3-甲基丁基)苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮(分子量326，化合物(C042))。
实施例10醛糖还原酶阻断活性
用下述方法测定在实施例1～9中制成的化合物(TB3、TB4、TB5、TB6、TB7、TB8、TB9、化合物(C081)、化合物(C042))的醛糖还原酶阻断活性。在样品(将各化合物溶解于50％二甲亚砜水溶液之后得到的物质)10μL、0.2M磷酸缓冲液(pH6.2)100μL、1mM的NADPH(磷酸缓冲液)20μL、源自人肌肉细胞的醛糖还原酶溶液(0.1U/mL，和光纯药工业公司制造，磷酸缓冲液)10μL中加入100mM甲基乙二醛20μL，从经过30秒之后开始，在180秒内测定NADPH在340nm波长处的吸光度变化。使用50％二甲亚砜水溶液代替样品作为阴性对照样品。而且，使用蒸馏水代替甲基乙二醛溶液作为各样品的空白来测定吸光度。测定值用2次实验值的平均值表示。醛糖还原酶阻断率(％)用下述式算出。
阻断率(％)＝[1-(ΔAs-ΔAsb)/(ΔAc-ΔAcb)]×100
在此，ΔAs和ΔAc分别表示样品溶液、阴性对照溶液每1分钟的吸光度变化，ΔAsb和ΔAcb分别表示样品溶液、阴性对照溶液的空白溶液每1分钟的吸光度变化。
样品添加量设为如表1所示的各化合物的最终浓度。其结果表明：TB3、TB4、TB5、TB6、TB7、TB8、TB9、化合物(C081)及化合物(C042)具有浓度依存性的醛糖还原酶阻断活性。在表1中示出其结果。
[表1]
化合物   醛糖还原酶阻断率(％)
10μM   浓度20μM 40μM
  TB3TB4TB5TB6TB7TB8TB9化合物(C081)化合物(C042)   14.257.435.141.920.117.931.611.947.8   30.157.949.756.533.832.744.716.268.7   53.8N.T.66.766.854.344.257.326.7N.T.
N.T.：未进行实验
实施例11NO产生抑制活性
用下述方法测定在实施例1～9中制成的化合物(TB3、TB4、TB5、TB6、TB7、TB8、TB9、化合物(C081)及化合物(C042))的NO产生抑制活性。在含有10％胚牛血清(バイオウイタカ一公司制造，14-506F)的杜尔贝科改良的伊格尔培养基(SIGMA公司制造，D5796)中悬浮RAW264.7细胞(ATCC TIB 71)，使得浓度达到4×105个/mL，在48微孔板的每孔中加入上述所得溶液500μL，在5％二氧化碳气体存在的条件下，在37℃下进行培养。24小时后，换为含有10％胎牛血清(バイオウイタカ一公司制造)、不含酚红、含有2mM的L-谷酰胺(ライフテツクオリエンタル公司制造，25030-149)的杜尔贝科改良的伊格尔培养基(バイオウイタカ一公司制造，12-917F)，在各孔中分别添加1μL的10mM、5mM、2.5mM的TB3、TB4、TB5、TB6、TB7、TB8、TB9、化合物(C081)或化合物(C042)(均用二甲亚砜溶液溶解)。接着培养1小时之后，在各孔中添加5μL的100μg/mL脂多糖(LPS，SIGMA公司制造，L-2010)水溶液，培养16小时之后，NO在培养基中被氧化，由此测定生成的NO2 -浓度。另外，将添加有二甲亚砜的部分代替各化合物设为对照。进行上述培养后，在100μL的培养上清中加入100μL的4％格里斯试剂(SIGMA公司制造，G4410)，在室温下放置15分钟之后，测定在540nm处的吸光度。由用已知浓度的NaNO2(SIGMA公司制造，S2252)制作的标准曲线计算培养基中的NO2 -浓度。测定全部连续进行2次。各化合物的NO产生抑制能依照下式算出。
X：各化合物存在下的NO2 -量
Y：对照中的NO2 -量
NO产生抑制能力(％)＝[1-X/Y]×100
其结果为：TB3、TB4、TB5、TB6、TB7、TB8、TB9、化合物(C081)及化合物(C042)浓度依存性地抑制因LPS导致的NO产生诱导。将其结果示于表2中。
[表2]
化合物   LPS诱导NO产生抑制能力(％)
5μM   浓度10μM 20μM
  TB3TB4TB5TB6TB7TB8TB9化合物(C081)化合物(C042)   8.932.617.917.312.212.211.2N.T.N.T.   9.556.435.229.423.918.729.231.619.3   43.863.776.062.242.936.949.653.750.2
N.T.：未进行试验
产业实用性
通过本发明，提供了新型查耳酮类化合物。该化合物具有NO产生抑制作用或醛糖还原酶阻断作用，作为利用该生理活性的医药品、食品、饮料或饲料的有效成分而有用。

Claims (7)

1.查耳酮类化合物、其衍生物或者它们的盐，其是用下述式(1)～(9)表示的。
[化1]
[化2]
[化3]
Figure A2004800360400002C3
[化4]
[化5]
Figure A2004800360400003C2
[化6]
Figure A2004800360400003C3
[化7]
Figure A2004800360400004C1
[化8]
Figure A2004800360400004C2
[化9]
Figure A2004800360400004C3
2.对该化合物显示敏感性的疾病的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物、其衍生物或者它们的盐作为有效成分。
3.如权利要求2所述的治疗剂或预防剂，其中，对该化合物显示敏感性的疾病是在治疗或预防中需要抑制一氧化氮产生或阻断醛糖还原酶的疾病。
4.一氧化氮产生抑制剂或醛糖还原酶阻断剂，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物、其衍生物或它们的盐作为有效成分。
5.食品、饮料或饲料，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物、其衍生物或它们的盐。
6.如权利要求5所述的食品、饮料或饲料，其是用于治疗或预防对该化合物显示敏感性的疾病。
7.如权利要求6所述的食品、饮料或饲料，其中，对该化合物显示敏感性的疾病是在治疗或预防中需要抑制一氧化氮产生或阻断醛糖还原酶的疾病。
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