CN1887943A - 成膜凝胶组合物及其用途 - Google Patents
成膜凝胶组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1887943A CN1887943A CN 200510027226 CN200510027226A CN1887943A CN 1887943 A CN1887943 A CN 1887943A CN 200510027226 CN200510027226 CN 200510027226 CN 200510027226 A CN200510027226 A CN 200510027226A CN 1887943 A CN1887943 A CN 1887943A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gel composition
- film forming
- forming gel
- content
- film
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种成膜凝胶组合物及其用途,该成膜凝胶组合物含有羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂和溶媒;其中,该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸,该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-l (OH) m (COOH) l;其中n、m、l为整数,n≥m≥2,l≥0,m+l为4~8,n+l为4~8。本发明还公开了成膜凝胶组合物作为药物载体制成的药物凝胶组合物,其均可在患处形成一层光滑、坚韧、耐磨、持久、疏水的黏附膜,该膜可在口腔粘膜患处有效保留5个小时以上,在皮肤患处有效保留8个小时以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种成膜凝胶组合物及其用途,以及由其作为药物载体制成的药物成膜凝胶组合物。
背景技术
人体皮肤、口腔粘膜由于受割伤、擦伤、切口和烫伤等引起的损伤;受细菌、真菌或病毒感染引起的炎症;各种原因引起的溃疡以及各种原因引起的局部组织的疼痛等是人们日常生活中经常遇见的常见病。临床上用于治疗皮肤和口腔粘膜疾病的局部用药物制剂通常为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、酊剂、糊剂、含漱液喷剂等,当以上这些制剂在人体组织或口腔粘膜进行局部治疗时,由于患处及其周围组织的正常活动,如摩擦,汗液、唾液的分泌和冲洗会使这些药剂溶解和/或溶蚀、移位、脱落,药剂与患处保持时间较短,使得疗效明显降低,并需每日多次用药。
成膜凝胶组合物特别适合于治疗各种皮肤和粘膜组织的疾病和损伤,如嘴唇皲裂、唇疱疹、烫伤、割伤和擦伤;细菌、真菌、病毒感染引起的炎症;未明原因引起的溃疡;以及各种原因引起的局部组织的疼痛等,故又可称这类凝胶剂为生物黏附性成膜凝胶组合物。有关这些局部成膜组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。
一类局部成膜凝胶组合物(即凝胶剂)通常是用水溶性材料,如西黄蓍羧、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成。USP5192802公开的黏附性凝胶组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成,用于治疗口腔溃疡、发热引起的水泡等。但这种制剂所采用的黏附性材料大多为水溶性物质,其在患处的滞留时间很短,很容易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。
另一类局部成膜凝胶组合物(又称凝胶剂)通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成酯,再通过交联剂交联,将所得的产物作为成膜材料。由于所采用交联剂的结构和性质的不同,这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能,如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处维持时间的差异很大。USP5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成:1)羟丙基纤维素、2)无毒易挥发溶剂,如乙醇、3)酯化剂,如水杨酸和丹宁酸(又称单宁酸)、4)交联剂,如硼酸、5)药物,如氢化可的松等。丹宁酸和水杨酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成酯,其酯化产物与硼酸交联后可产生以下效果:①若不加交联剂会形成二层膜,加了交联剂后可将这二层膜结合在一起;②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP 5906814的报道以及我们对该专利实施例的研究,发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱,当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落,其在口腔粘膜上的滞留时间只有4~5个小时。USP 5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关,硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联,由于硼酸上的三个羟基间距很近,所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开,结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起,形成了刚性、脆弱的不透明膜,而且,硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。
USP 5906814公开了一种局部成膜凝胶组合物,与USP 5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂,其它的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后(其反应方式之一如图1所示),用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜(其交联方式之一如图2所示),可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物,其膜的柔韧性虽有所增强,但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短,如在口腔粘膜上形成的膜易被体液或唾液溶蚀/溶解,使得膜过早地破裂、脱落,以致消失,其在口腔粘膜上的有效滞留时间只有3~4个小时。造成该膜滞留时间较短的原因可能与以下原因有关:(1)月桂酸单甘油酯上只有二个可以提供交联的羟基,可交联的位点较少;(2)月桂酸单甘油脂分子中较长的碳链结构(12个碳的烷链)可能屏蔽了部分交联位点,而且较长的月桂酸碳链也不利于凝胶剂内部的紧密排列。以上这些因素减弱了凝胶剂内部的结合力,从而造成该膜较易破裂、溶解和/或溶蚀、以致较快消失。
发明内容
本发明的目的之一是为了解决上述现有技术的缺陷,提供一种成膜凝胶组合物。
本发明的上述目的采用以下技术方案来实现:本发明的成膜凝胶组合物含有羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂和溶媒,其中,该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸,该饱和脂肪多元醇或醇酸是指含有4~8个羟基、或羟基和羧基的C4~C8烷烃,其化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l;其中,n、m、l为整数,n≥m≥2,l≥0,m+l为4~8,n+l为4~8。
本发明的n+l较佳地不超过6,相应地m+l通常也不超过6,即可为C4~C6饱和脂肪多元醇,如日常所用的一些糖醇;或含有二个以上羟基,且羟基和羧基数为4~6的C4~C6饱和脂肪醇酸。
如上式中n=2、m=2、l=2,如酒石酸,其结构式如下:
酒石酸 C4H6O6 分子量为150.09
本发明另一较佳实施例的分子式中n=m为5~6,如木糖醇、甘露醇或山梨醇,其结构式如下:
甘露醇 C6H14O6 分子量为182.17
山梨醇 C6H14O6 分子量为182.17
木糖醇 C5H12O5 分子量为152.15
本发明饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量优选在122~250,更优选150~183之间。
本发明成膜凝胶组合物中的酯化剂与羟烷基纤维素发生酯化反应生成羟烷基纤维素酯,然后与含有多个羟基的碳烷交联剂进行交联而形成性能良好的膜。本发明所采用的交联剂为含有羟基、或羟基和羧基的总数为4~8个的C4~C8碳烷,其独特之处在于交联剂上含有4~8个可交联的羟基、或羟基和羧基,可将多个羟烷基纤维素酯分子有效地交联在一起,形成内部结合力更强、质量更大的网络状复合物,使得整个交联后的产物保持稳定;本发明的交联剂分子量较小,可交联的羟基和/或羧基基本无空间位阻,其与羟烷基纤维素酯交联后形成的氢键保持着合适的间距,使形成的膜具有较好的柔韧性(其交联方式之一如图3所示)。用本发明的交联剂制成的成膜凝胶组合物所形成的膜更具坚韧性、耐磨性、持久性和疏水性。
其中,本发明的成膜凝胶组合物还可以含有增强剂。
本发明的成膜凝胶组合物中羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂、溶媒的含量可参照现有技术中的含量。其中,羟烷基纤维素的含量较佳为0.5%~7%、更佳为1%~5%、最佳为2%~3%;酯化剂的含量较佳为1%~10%、更佳选2%~9%、最佳为5%~8%;交联剂的含量较佳为0.5%~7%、更佳为1%~5%、最佳为1.5%~3%;增强剂优选的含量为0.1%~7%,更优选0.5%~5%,最优选1%~3%;而溶媒的含量一般在70~91%范围,实际操作时补足至100%即可;例如,本发明一优选方案由0.5%~7%羟烷基纤维素、1%~10%酯化剂、0.5%~7%交联剂及80~90%溶媒组成,另一优选方案由0.5%~7%羟烷基纤维素、1%~10%酯化剂、0.5%~7%交联剂、0.1%~7%增强剂及70~91%溶媒组成,一更优选方案由1%~5%羟烷基纤维素、2%~9%酯化剂、1%~5%交联剂、0.5%~5%增强剂及80~90%溶媒组成;一最优选方案由2%~3%羟烷基纤维素、5%~8%酯化剂、1.5%~3%交联剂、1%~3%增强剂及85~90%溶媒组成;以上含量均指占整个成膜凝胶组合物重量的含量。
本发明所述的羟烷基纤维素是指支链上至少含有1个以上的羟丙氧基的纤维素,如羟乙基、羟丙基、羟丁基纤维素等,本发明优选羟丙基纤维素,其平均摩尔分子量较佳地为80~100万道尔顿。
所述的酯化剂为能与羟基发生酯化反应生成酯的物质,如有机羧酸,优选水杨酸、单宁酸或它们的混合物,最佳地为水杨酸和单宁酸的混合物。水杨酸和单宁酸都能单独地与羟丙基纤维素发生酯化反应,其中水杨酸除了可与羟烷基纤维素发生酯化反应外,水杨酸上的羟基还可与交联剂上的羟基以氢键的形式交联。
本发明所说的增强剂是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物质。本发明优选水不溶性的烷基纤维素,如乙基纤维素、醋酸纤维素、或它们的混合物等。
所述的溶媒是指可溶解成膜凝胶组合物中各种组分及其酯化产物和交联产物的溶剂。本发明所用的溶媒可为可挥发掉的醇溶剂,如乙醇、异丙醇任一种或其混合物;或醇溶剂与水;其不但能溶解和承载上述组分并有助于凝胶组合物在使用部位形成膜。
当然,根据需要,还可在凝胶组合物中加入各种添加剂,如渗透促进剂:月桂氮卓酮(Azone)、肉豆蔻酸异丙酯等;如抗氧剂:维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚等;螯合剂:乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐等;抑菌剂:山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等;色素:β-胡罗卜素、柠檬黄、亮蓝、日落黄、甜菜红等。
根据本发明,当所述的成膜凝胶组合物应用到物体表面,特别是机体组织表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜,故生物黏附性是其具有的优越特性之一。该成膜凝胶组合物可以直接涂敷于皮肤、粘膜(例如口腔粘膜)的伤口或称创口处,从而形成一层保护膜以隔离或屏蔽伤口,有效地防止外界异物再次接触伤口而引起疼痛或感染,并促进伤口的愈合。所说的伤口是指机体组织联结的中断,伴或不伴物质的缺失,由机械或物理原因造成的细胞损坏,可为机械伤口、热伤口、化学伤口以及辐射伤口等由外在因素造成的损伤,例如割伤、擦伤、刺伤、撕裂伤、咬伤、抓伤、冻伤及烫伤等,以及充血相关的伤口、注射处或手术切口、糖尿病伤口、口腔溃疡等疾病相关的伤口。故本发明的再一目的是提供上述成膜凝胶组合物在制备治疗皮肤、粘膜损伤和/或疾病的药物中的用途。
当然,本发明的成膜凝胶组合物同现有其它成膜凝胶组合物一样,可作为药物的载体以制成药物成膜凝胶组合物。因此,本发明的另一目的是提供上述成膜凝胶组合物在药物成膜凝胶组合物中作为药物载体的用途。
本发明的又一目的是提供一种药物成膜凝胶组合物,其含有有效量的药物活性成分及作为药物载体的本发明的成膜凝胶组合物。本发明的药物成膜凝胶组合物除了具有上述载体成膜凝胶组合物的屏障作用外,还具有加入的各种药物活性成分的作用,可用来治疗相应的疾病或症状,特别是局部皮肤或粘膜的损伤和疾病,如皮肤、软组织或粘膜的红、肿、热、痛、痒、破溃、出血、皮疹等症状,及炎症、肿瘤、溃疡、外伤、免疫性或过敏性疾病等。
例如,所述的药物可为局部麻醉剂(如苯佐卡因、利多卡因、达克罗宁等)、消炎镇痛剂(双氯芬酸二乙胺、布洛芬、吲哚美辛等)、抗生素【包括抗细菌药(红霉素、克林霉素、氯霉素、新霉素等)、抗真菌药(如硝酸益康唑、克霉唑、咪康唑、伊曲康唑、干扰素、制霉菌素等)和抗病毒药(病毒唑、碘苷、阿昔洛韦、阿糖胞苷等)】、止血剂(云南白药、氨甲苯酸等)、血管收缩剂(如伪麻黄碱等)、激素(氢化可的松、地塞米松、曲安奈德等)、消毒剂(醋酸氯己定、苯扎溴铵等)、其它局部用药(安来占诺、异维A酸、磺胺嘧啶银、聚维酮碘、鬼臼毒素、斑蝥素等);当然所述各类药物还包括各种中药活性成分,如莪术油、正红花油、积雪苷、大蒜油等。
本发明的成膜凝胶组合物可使用下列常规方法来制备:在容器内加入处方量的溶媒,加入酯化剂,搅拌使之溶解,搅拌下慢慢加入羟烷基纤维素,使完全溶解/溶胀后,继续搅拌使形成均匀的凝胶状;然后加入交联剂(需要时也可加入增强剂),继续搅拌使完全均匀,补充剩余的溶媒,搅拌均匀,脱气,即得。
制备本发明的药物成膜凝胶组合物时,通常可将药物与酯化剂一起加入溶媒中,也可以直接将药物加入至制成的成膜凝胶组合物中,通过强力搅拌,使药物完全均匀地溶入凝胶组合物中。
本发明的成膜凝胶组合物或药物成膜凝胶组合物可采用棉拭或直接用干净的手指将成膜凝胶组合物涂在皮肤或口腔粘膜的患处上,通过自然干燥或让患者张口正常呼吸1分钟,待溶媒挥发后可在患处形成一层光滑、坚韧、耐磨、持久、疏水的黏附膜。
本发明的成膜凝胶组合物或药物成膜凝胶组合物形成的膜可在口腔粘膜患处有效保留5个小时以上,在皮肤患处有效保留8个小时以上。
附图说明
图1为羟丙基纤维素(I)与水杨酸(II)发生酯化反应生成羟丙基纤维素酯(III)和水(IV)的示意图。
图2为羟丙基纤维素酯(III)与交联剂月桂酸单甘酯(V)交联形成膜复合物(VI)的示意图(点线表示氢键)。
图3为本发明羟丙基纤维素酯(III)与交联剂木糖醇(VII)交联形成膜复合物(VIII)的示意图(点线表示氢键)。
具体实施方式
以下实施例用于描述本发明,但不作为对本发明的限制。其中未特殊说明的百分比均为重量百分比。
对比实施例及实施例1-15
表1
2 | 2.5 | 2.5 | 5.0 | 木糖醇2.0 | 乙基纤维素2.0 | 7.0 | 79.0 | 0.0 |
3 | 2.5 | 2.0 | 5.0 | 山梨醇1.0甘露醇1.0 | 乙基纤维素2.0 | 7.0 | 79.5 | 0.0 |
4 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 山梨醇2.0酒石酸2.0 | 乙基纤维素2.0 | 8.0 | 78.5 | 0.0 |
5 | 2.5 | 2.5 | 5.0 | 甘露醇1.0酒石酸1.0 | 乙基纤维素4.0 | 3.0 | 81.0 | 0.0 |
6 | 4.0 | 2.0 | 2.0 | 木糖醇2.0酒石酸1.0 | 醋酸纤维素2.0 | 8.0 | 50.0 | 29.0 |
7 | 3.0 | 2.0 | 1.0 | 木糖醇1.5山梨醇1.5 | 乙基纤维素1.5醋酸纤维素1.5 | 12 | 76.0 | 0.0 |
8 | 5.0 | 1.0 | 1.0 | 木糖醇2.5甘露醇2.5 | 乙基纤维素0.5 | 15 | 72.5 | 0.0 |
9 | 7.0 | 3.0 | 7.0 | 酒石酸0.5 | 乙基纤维素0.1 | 0.0 | 0.0 | 82.4 |
10 | 2.0 | 0.0 | 6.0 | 山梨醇1.5 | 醋酸纤维素1.0 | 6.0 | 83.5 | 0.0 |
11 | 1.0 | 3.0 | 5.0 | 甘露醇1.0 | 乙基纤维素5.0 | 5.0 | 80.0 | 0.0 |
12 | 0.5 | 1.0 | 0.0 | 木糖醇7.0 | 乙基纤维素7.0 | 20 | 64.5 | 0.0 |
13 | 3 | 2 | 1 | 山梨醇1.5木糖醇1.5 | 0.0 | 12 | 79.0 | 0.0 |
14 | 7.0 | 3.0 | 7.0 | 酒石酸0.5 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 82.5 |
15 | 1.0 | 3.0 | 5.0 | 甘露醇1.0 | 0.0 | 5.0 | 85.0 | 0.0 |
根据表1中各实施例的组分含量分别按照下列方法制备成膜凝胶剂100克:在一容器内加入处方量溶媒,加入酯化剂,搅拌使溶解;搅拌下慢慢加入羟丙基纤维素,使完全溶解/溶胀后,继续搅拌使形成均匀的凝胶状;然后加入交联剂及增强剂,继续搅拌使完全均匀;补充剩余的溶媒,搅拌均匀,脱气,即得。
实施例16~21
表2
配方 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | ||
药物% | 苯佐卡因 | 10 | 10 | - | - | - | - | |
曲安奈德 | - | - | 0.1 | 0.1 | - | - | ||
硝酸益康唑 | - | - | - | 1.0 | - | - | ||
氨来占诺 | - | - | - | - | 5 | - | ||
醋酸氯己定 | - | - | - | - | - | 0.05 | ||
羟烷基纤维素% | 2.5 | 2.5 | 3 | 2.5 | 2.0 | 2.5 | ||
乙基纤维素% | 2.0 | - | 2.0 | - | 2.0 | - | ||
酯化剂% | 水杨酸 | 2.5 | 2.5 | 3 | 2.5 | 3 | 2.5 | |
丹宁酸 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 3 | 5 | 3 | ||
交联剂% | 酒石酸 | - | - | - | - | - | 1 | |
甘露醇 | - | - | 1.0 | - | - | - | ||
山梨醇 | - | - | - | 1.5 | - | - | ||
木糖醇 | 1.5 | 1.5 | - | - | 2 | 1 | ||
溶媒% | 纯水 | 5.0 | 5 | 5 | 5 | 7 | 5 | |
无水乙醇 | 71.5 | 73.5 | 80.9 | 84.4 | 74 | 84.95 |
以苯佐卡因(Benzocaine)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)、硝酸益康唑(Econazole Nitrate)、氨来占诺(Amlexanox)和醋酸氯己定(Chlorhexidine Acetate)作为模型药物,将表2中的组分按实施例1中的制备方法分别制得药物成膜凝胶组合物100克,其中,药物与酯化剂一起加入溶媒中。
表2中制得的药物成膜凝胶组合物外观呈透亮的半固体凝胶状,具有乙醇气味,均能在皮肤或粘膜上形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水膜。
上述实施例中的各种组分原料均为常规市售产品。
效果实施例1
将上述对比实施例和实施例1制备得到的成膜凝胶组合物分别进行体外黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较。取内径16mm、厚0.6mm的模圈固定在载玻片上,分别将凝胶剂涂布到模圈内,用平板刮平,于室温下自然干燥后取出模圈,载玻片上形成一层膜。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部,按中国药典溶出度测定法(第二法)操作,900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的黏附性能、溶蚀现象、在载玻片上的滞留时间等情况。
试验结果显示:本发明的成膜凝胶组合物能在载玻片上形成一层黏附膜;在水中浸泡2个小时后,只有极少量细小固体被溶蚀脱落到水中,但整张膜保持完整;10小时后,膜仍然紧紧地黏附在载玻片,未见破损,整张膜保持完整。对比实施例制备得到的成膜凝胶组合物能在载玻片上形成一层黏附膜,但在水中浸泡1个小时左右后,部分的固体从膜上溶蚀脱落下来;2个小时后膜部分溶蚀并开始破损;3个小时后整张的膜从载玻片上剥离并脱落到水中。
效果实施例2
将上述实施例2~16制备得到的成膜凝胶组合物,进行体外口腔粘膜黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较。取3×4cm大小、新鲜的beagel犬口腔粘膜,修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织,用生理盐水浸泡、洗涤,晾干;将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上,分别将样品涂布到模圈内,用平板刮平,于室温下自然干燥成膜后,取出模圈,将该粘膜固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部,按中国药典溶出度测定法(第二法)操作,900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况,试验结果见表3。
表3的结果表明实施例2-15均能在粘膜上形成一层黏附膜,所有实施例的成膜凝胶组合物所形成的膜在水中放置10个小时以上,样品紧紧黏附在粘膜上。
表3
黏附性能 | 溶蚀状况 | 滞留时间 | |
实施例2 | 光滑平整、黏附性好 | 10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例3 | 光滑平整、黏附性好 | 10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例4 | 光滑平整、黏附性好 | 10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例5 | 光滑平整、黏附性好 | 10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例6 | 光滑平整、黏附性好 | 10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例7 | 光滑平整、黏附性好 | 5hr后,略有变薄,但仍保持完整;10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例8 | 表面略糙、黏附性好 | 1hr后表面有部分固体脱落;10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例9 | 表面粗糙、黏附性好 | 10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例10 | 光滑平整、黏附性好 | 1hr后表面有部分固体脱落;5hr后膜变薄,溶液中有少量不溶性的固体,略混,10hr后, | >10hr |
膜仍紧紧黏附在粘膜上 | |||
实施例11 | 光滑平整、黏附性好 | 10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例12 | 表面粗糙、黏附性好 | 1hr后表面有部分固体脱落;5hr后膜变薄,溶液中有少量不溶性的固体,略混,10hr后,膜仍紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例13 | 光滑平整、黏附性好 | 1hr后表面有部分固体脱落;5hr后膜变薄,溶液中有少量不溶性的固体,略混,10hr后,膜仍紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例14 | 表面粗糙、黏附性好 | 5hr后膜略变薄,10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例15 | 光滑平整、黏附性好 | 5hr后膜略变薄,10hr后,膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
效果实施例3
取实施例16制得的苯佐卡因成膜凝胶组合物、实施例18制得的曲安奈德成膜凝胶组合物、实施例20制得的氨来占诺成膜凝胶组合物、市售的美国Zila Parmacuticals Inc.,的Zilactin-B成膜凝胶组合物(USP5081158专利产品)、按美国专利USP5906814的实施例制备的样品(简称USP Gel)进行体外口腔粘膜黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较。取3×4cm大小、新鲜的beagel犬口腔粘膜,修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织,用生理盐水浸泡、洗涤,晾干;将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上,分别将以上6个样品涂布到模圈内,用平板刮平,于室温下自然干燥成膜后,取出模圈,将该粘膜固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部,按中国药典溶出度测定法(第二法)操作,900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况,结果见表4。
表4体外黏附性能、溶蚀时间和滞留时间的比较
黏附性能 | 溶蚀状况 | 滞留时间 | |
Zilactin-B | 光滑、平整、黏附性好 | 4hr后膜开始部分溶蚀;5hr后逐渐破损;6hr膜部分脱落,8hr膜以碎片状从粘膜上脱落 | 6~8hr |
USP Gel | 光滑、平整、黏附性好 | 1hr后膜开始溶蚀;3hr后膜变薄并部分破损;4hr后膜部分脱落、5小时膜基本消失 | 4~5hr |
实施例16 | 光滑、平整、黏附性好 | 5hr后略有变薄,但仍保持完整;10hr后膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例18 | 光滑、平整、黏附性好 | 5hr后略有变薄,但仍保持完整;10hr后膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
实施例20 | 光滑、平整、黏附性好 | 5hr后略有变薄,但仍保持完整;10hr后膜仍保持完整,紧紧黏附在粘膜上 | >10hr |
以上的结果表明Zilactin-B和USP Gel均能在粘膜上形成一层黏附膜,但在水中会被溶蚀、破损。本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物、曲安奈德成膜凝胶组合物、氨来占诺成膜凝胶组合物形成的膜均具有极强的生物黏附性和疏水性,即使在水中放置10个小时以上,膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在粘膜上。
效果实施例4
实施例19的曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝胶组合物、实施例21的醋酸氯己定成膜凝胶组合物、Zilactin-B、USP Gel的样品进行大鼠皮肤黏附性能、溶蚀状况和滞留时间的比较。
将16只实验大鼠,随机分成4组,每组4只,剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮尽表面的细毛,用酒精消毒,干燥后,分别将4个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的皮肤上,4个样品均能形成一层黏附膜。观察膜的黏附性能、溶蚀状况和在皮肤上的滞留时间(以膜面积消失1/2计),结果见表5。
表5.皮肤黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较
样品 | 黏附性能 | 溶蚀状况 | 滞留时间 |
Zilactin-B | 光滑、平整、黏附性好 | 4hr后开始破裂,膜不完整;6hr时已消失1/2以上 | <6hr |
USP Gel | 光滑、平整、黏附性好 | 3hr后膜破裂,面积逐渐缩小;5hr时已消失1/2以上 | <5hr |
实施例19 | 光滑、平整、黏附性好 | 6hr后开始慢慢变薄,但膜仍完整;8hr后膜的逐渐破损、脱落,约余1/2以上 | 约8hr |
实施例21 | 光滑、平整、黏附性好 | 6hr后开始慢慢变薄,但膜仍完整;8hr后膜的逐渐破损、脱落,约余1/2以上 | 约8hr |
试验结果显示,4个样品均能在皮肤上形成一层黏附膜,但在皮肤上的滞留时间,本发明的曲安奈德/硝酸益康唑成膜凝胶组合物和醋酸氯己定成膜凝胶组合物明显优于Zilactin-B和USP Gel。
效果实施例5
取实施例16制备得到的苯佐卡因成膜凝胶组合物、实施例17制备得到的苯佐卡因成膜凝胶组合物(不含增强剂)、市售的Zilactin-B成膜凝胶组合物(美国Zila Parmacuticals Inc.)、按USP5906814实施例制备的样品(简称USP Gel)进行体内黏附性能、溶蚀状况和滞留时间的比较,所有的样品均含有苯佐卡因。
将12只家兔随机分成4组,每组3只,用干净纱布擦干口腔颊窝粘膜表面的水分,分别将样品以涂薄层的方式涂在已处理过的口腔粘膜上,使家兔张口呼吸1分钟,4个样品均能形成一层黏附膜。观察膜的黏附性能、溶蚀状况和在粘膜上的滞留时间(以膜面积消失1/2计),结果见表6。
表6.体内黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较
样品 | Zilactin-B | USP Gel | 实施例16 | 实施例17 |
黏附性能 | 光滑、平整、黏附性好 | 光滑、平整、黏附性好 | 光滑、平整、黏附性好 | 光滑、平整、黏附性好 |
溶蚀状况 | 3hr后开始溶蚀、破裂、4hr后以碎片状脱落,膜不完整,4.5hr时约剩1/2左右 | 1小时后膜开始溶蚀、2hr后膜破裂,面积逐渐缩小,3hr时约剩1/2左右 | 4hr后开始慢慢开始溶蚀、变薄,但膜仍完整;5hr后膜的边缘逐渐破损;6hr时余1/2以上 | 3hr后开始慢慢开始溶蚀、变薄,但膜仍完整;4hr后膜的边缘逐渐破损;5hr时余1/2左右 |
滞留时间 | 约4.5hr | 约3hr | >6hr | 5hr左右 |
试验结果显示,4个样品均能在口腔粘膜上形成一层黏附膜,但USP Gel的膜易被溶解,3hr时已有1/2以上的膜消失,Zilactin-B在4.5hr时也有1/2以上的膜消失。实施例16的苯佐卡因成膜凝胶组合物所形成的膜比实施例17的苯佐卡因成膜凝胶组合物(不含增强剂)所形成的膜在粘膜表面的滞留时间长,说明实施例16的处方中加入乙基纤维素作为增强剂能有效地延长膜的滞留时间;实施例16、17的成膜凝胶无论在溶蚀状况和滞留时间上均明显优于其它2个样品。
效果实施例6
验证效果实施例16制备得到的苯佐卡因成膜凝胶组合物对口腔溃疡引起的疼痛的镇痛作用。
将8名其它方面都健康的疱疹性口炎患者分成试验组和空白对照组,每组4人。每位患者口含橙汁15秒,二组的患者在橙汁刺激后溃疡处疼痛都大大增强。随后试验组的患者用水漱口并用干净的纱布吸干溃疡处及周围粘膜的水分,将苯佐卡因成膜凝胶组合物以涂膜的方式涂敷到溃疡部位,张口正常呼吸1分钟后在溃疡表面及周围形成了一层白色的膜。
试验结果表明:试验组患者在膜形成后,疼痛很快地由轻微地到显着地减弱。3小时后,再次用橙汁刺激,空白对照组患者仍发生剧烈疼痛,而试验组患者的未感觉到明显的疼痛。
Claims (13)
1、一种成膜凝胶组合物,其含有羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂和溶媒,其特征在于该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸、或其混合物,该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-1(OH)m(COOH)1;其中,n、m、l为整数,n≥m≥2,1≥0,m+1为4~8,n+1为4~8。
2、根据权利要求1所述的成膜凝胶组合物,其特征在于该n+1不超过6。
3、根据权利要求2所述的成膜凝胶组合物,其特征在于该交联剂为木糖醇、甘露醇、山梨醇和酒石酸中的一种或几种。
4、根据权利要求1所述的成膜凝胶组合物,其特征在于羟烷基纤维素的含量为0.5%~7%,酯化剂的含量为1%~10%,交联剂的含量为0.5%~7%,溶媒的含量为补足至100%,以上含量均指占整个成膜凝胶组合物重量的含量。
5、根据权利要求4所述的成膜凝胶组合物,其特征在于羟烷基纤维素的含量为1%~5%,酯化剂的含量为2%~9%,交联剂的含量为1%~5%。
6、根据权利要求5所述的成膜凝胶组合物,其特征在于羟烷基纤维素的含量为2%~3%,酯化剂的含量为5%~8%,交联剂的含量为1.5%~3%。
7、根据权利要求1所述的成膜凝胶组合物,其特征在于该凝胶组合物还含有0.1%~7%增强剂。
8、根据权利要求7所述的成膜凝胶组合物,其特征在于该增强剂为水不溶性的烷基纤维素,其含量为0.5%~5%。
9、根据权利要求8所述的成膜凝胶组合物,其特征在于该增强剂为乙基纤维素、醋酸纤维素或它们的混合物,其含量为1%~3%。
10、权利要求1~9任一项所述的成膜凝胶组合物在制备治疗皮肤、粘膜损伤或疾病的药物中的用途。
11、权利要求1~9任一项所述的成膜凝胶组合物在药物成膜凝胶组合物中作为药物载体的用途。
12、一种药物成膜凝胶组合物,其特征在于含有有效量的药物活性成分及作为药物载体的权利要求1~9任一项所述的成膜凝胶组合物。
13、根据权利要求12所述的药物成膜凝胶组合物,其特征在于该药物活性成分选自局部麻醉剂、消炎镇痛剂、消毒剂、抗生素、止血剂、血管收缩剂、激素以及其它局部用药物中的一种或几种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2005100272261A CN100500747C (zh) | 2005-06-29 | 2005-06-29 | 成膜凝胶组合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2005100272261A CN100500747C (zh) | 2005-06-29 | 2005-06-29 | 成膜凝胶组合物及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1887943A true CN1887943A (zh) | 2007-01-03 |
CN100500747C CN100500747C (zh) | 2009-06-17 |
Family
ID=37577227
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2005100272261A Active CN100500747C (zh) | 2005-06-29 | 2005-06-29 | 成膜凝胶组合物及其用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100500747C (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010089046A1 (de) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Doris Barnikol-Keuten | In situ haft-gelbildende zubereitungen, insbesondere zur topischen anwendung auf befeuchtete haut/schleimhaut |
CN108350224A (zh) * | 2015-11-05 | 2018-07-31 | 艾饰庭株式会社 | 醇系凝胶状组合物及其制造方法 |
-
2005
- 2005-06-29 CN CNB2005100272261A patent/CN100500747C/zh active Active
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010089046A1 (de) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Doris Barnikol-Keuten | In situ haft-gelbildende zubereitungen, insbesondere zur topischen anwendung auf befeuchtete haut/schleimhaut |
DE102009008094A1 (de) | 2009-02-09 | 2010-08-19 | Barnikol-Keuten, Doris, Dr. | In situ Haft-Gelbildende Zubereitungen, insbesondere zur topischen Anwendung auf befeuchtete Haut/Schleimhaut |
CN108350224A (zh) * | 2015-11-05 | 2018-07-31 | 艾饰庭株式会社 | 醇系凝胶状组合物及其制造方法 |
CN108350224B (zh) * | 2015-11-05 | 2020-08-18 | 艾饰庭株式会社 | 醇系凝胶状组合物及其制造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100500747C (zh) | 2009-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1038227C (zh) | 在人体组织上用于治疗的成膜制剂的制造方法 | |
DK175661B1 (da) | Polysaccharidestere | |
CA2818584C (en) | Glucans | |
CN113230449B (zh) | 糖尿病慢性创面治疗用葡萄糖和酶双响应敷料及制备方法 | |
CN1635880A (zh) | 双胍衍生物在制备具有瘢痕形成作用的医药产品中的应用 | |
CN101455654B (zh) | 精氨酸布洛芬凝胶剂及其制备方法 | |
CN1805739A (zh) | 消炎镇痛贴剂 | |
CN100500747C (zh) | 成膜凝胶组合物及其用途 | |
CN1171635C (zh) | 含有人表皮生长因子的局部用组合物 | |
CN1840051A (zh) | 一种麝香祛痛凝胶及其制备方法 | |
CN106619469A (zh) | 一种去红血丝面贴膜 | |
CN100457186C (zh) | 饱和脂肪多元醇或醇酸在成膜凝胶组合物中作为交联剂的应用 | |
CN1317042C (zh) | 一种用于创伤医治的生物敷药 | |
CN100594908C (zh) | 曲安奈德局部成膜凝胶组合物 | |
CN107446018A (zh) | 促进伤口愈合的肽及其应用 | |
CN1720989A (zh) | 一种表皮生长因子缓释微球及其制备方法与应用 | |
CN101138543B (zh) | 积雪草总苷局部成膜凝胶组合物及其应用 | |
CN104997723A (zh) | 成膜凝胶组合物、其用途及药物成膜凝胶组合物 | |
CN101190178B (zh) | 抗病毒局部成膜凝胶组合物 | |
CN108969797A (zh) | 一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制备方法 | |
CN101190177B (zh) | 醋酸地塞米松局部成膜凝胶组合物及其应用 | |
CN1891300B (zh) | 苯佐卡因成膜凝胶组合物及其用途 | |
CN100571679C (zh) | 盐酸利多卡因局部成膜凝胶组合物及其在制药中的应用 | |
CN106562953A (zh) | 羟基红花黄色素a在制备治疗糖尿病足溃疡的药物中的应用、药物及药物制备方法 | |
CN1350862A (zh) | 治疗白癜风用组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201012 Address after: 1111 Halley Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Patentee after: SHANGHAI MODERN PHARMACEUTICAL ENGINEERING RESEARCH CENTER Co.,Ltd. Address before: 200040 No. 1320 West Beijing Road, Shanghai Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY |
|
TR01 | Transfer of patent right |