CN108969797A - 一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制备方法，制备此凝胶所用原料包括：羟乙基纤维素、积雪草苷、壳聚糖、氧化石墨烯、维生素E、磷脂与胆固醇；包括以下步骤：使用高碘酸钠氧化羟乙基纤维素以得到醛基化羟乙基纤维素，采用薄膜分散法制备积雪草苷脂质体，由醛基化羟乙基纤维素、积雪草苷脂质体和壳聚糖制备交联凝胶。此凝胶采用脂质体技术将具有抑制瘢痕作用的中药提取物积雪草苷进行包封，以提高药物的吸收率，减少刺激性，增加药物稳定性；将导电物质氧化石墨烯以及羟乙基纤维素与壳聚糖进行混合交联，在一定程度上提升凝胶的力学性能。其制备方法，操作简单、反应条件温和、对设备要求不高、便于工业化生产。

Description

一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制 备方法
技术领域
本发明涉及神经导管生物材料技术领域，尤其涉及一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制备方法。
背景技术
周围神经损伤是由于各种原因造成的神经断裂、损伤或坏死，引起传导途径不通畅，致使相应支配的区域出现功能障碍的一种神经性疾病。近年来，随着交通运输业和现代建筑业的发展以及重大自然灾害和局部战争的爆发，高能量、复杂化的事故时有发生，据调查约2.8％的创伤患者会伴随周围神经损伤和功能性障碍，尽管显微外科缝合修复等技术发展趋势迅猛，但仍有10％～25％的周围神经损伤患者修复后其神经功能没有得到很好的修复。可见周围神经损伤的修复对人们日常行为和活动具有重大意义。
基于对理想神经修复材料的深入研究，本发明提供了一种新的复合凝胶及其制备方法，该复合凝胶对受损神经具有电刺激的作用，还可抑制受损神经瘢痕，为受损神经提供良好的生长微环境，相关背景知识如下：
周围神经损伤后，尽管应用精细的显微外科修复技术或使用药物激素和神经生长因子促进神经再生，但修复后的神经再生速度仍不理想，同时骨骼肌由于丧失支配神经的营养支持而迅速发生萎缩，而导致周围神经的再生速度缓慢，因此骨骼肌失神经萎缩的防治效果也不理想。功能性电刺激(Functional Electrical Stimulation.FES)在神经功能失调治疗和神经损伤康复中具有重要的作用。它是利用神经细胞对电刺激的响应来传递外加的人工控制信号，通过外电流的作用使神经细胞能产生一个与自然激发引起的动作电位完全一样的神经冲动，使其支配的肌肉纤维产生收缩，从而获得运动的效果。电刺激能增强神经细胞的增殖分化能力，还能促进干细胞向神经元分化，且神经细胞能对电刺激做出直接的反应，在损伤轴突的修复中扮演重要角色，能促进轴突的再生，隧桥以及突触的形成。
由于导电生物材料表面的负电荷可以促进其对带正电荷基质蛋白的吸附，这表明导电聚合物能够更好的促进神经再生，氧化石墨烯(Graphene Oxide，GO)作为神经修复中的导电物质，它具有优异的导电性、机械性能、热学特性以及生化稳定性而被广泛运用，它能够调控神经细胞的增殖和神经干细胞的分化。相较于石墨烯，GO表面丰富的官能团使其表面易改性，因此更有利于在生物医药领域上的运用。
神经损伤后的再生要经历轴突再生通道和再生微环境的建立、轴突芽出和延伸、靶细胞的神经再支配、再生轴突髓鞘化成熟等一系列过程。很多因素均可影响到周围神经的修复和再生，如：手术缝合的方式、轴突再生微环境、局部的黏连瘢痕形成、吻合口的张力、局部软组织条件等。其中，周围再生微环境和局部瘢痕黏连尤为重要，是影响周围神经功能恢复的重要因素。
神经修复的过程中，瘢痕的形成是重要的产物，也是修复过程的自然产物。但是，周围神经再生中的瘢痕黏连会阻碍近端轴突向远端生长。周围神经瘢痕根据瘢痕组织来源可分为神经内瘢痕和神经瘢痕。其中神经内瘢痕由神经外膜、束膜、内膜等神经支持结构增生所形成，神经瘢痕由神经周围的结缔组织增生形成。神经瘢痕主要是由于神经断裂性的损伤，手术解剖性损伤及周围神经压追性损伤时必然伴有神经周围组织的损伤，这些邻近组织的创伤性反应，会导致局部炎性细胞聚集及肉芽组织增生，进而形成瘢痕组织。再生的轴突被瘢痕组织阻碍，增生紊乱，与瘢痕组织混杂在一起形成神经瘤，而远端施万细胞的增生则可能形成神经胶质瘤。吻合口处的瘢痕，将会导致神经外膜与周围肌肉结缔组织的黏连，进一步影响神经周围的血供。所有这些都将严重影响神经的再生和功能恢复，有效的控制瘢痕组织的形成对神经再生修复至关重要。
对于神经修复中瘢痕形成的干预主要分为物理干预和药物辅助，其中，物理干预包括使用激光焊接技术、光化学反应组织黏合技术等手术手段来降低瘢痕组织的感染；药物干预则选择例如甲基泼尼松龙等药物来抑制瘢痕的产生。现今相关技术已证明，积雪草苷能抑制成纤维细胞增殖、降低转酰胺酶活性、减少酸性粘多糖和胶原量、抑制结缔组织的基质和纤维成分的过度增生。通过研究积雪草苷对体外培养的成纤维细胞的胶原蛋白合成的影响，以及对裸鼠增生性瘢痕动物模型的作用发现，积雪草苷可作用于成纤维细胞的细胞核，使核分裂相减少，核仁变小或缺失，随着用药浓度的增加，细胞内DNA合成减少，细胞生长呈抑制状态，抑制率最高可达73％。另一方面，用药组细胞的超微结构有明显变化，表现为粗面内质网疏松、内容物减少，核蛋白体脱颗粒现象，而且用药组胶原蛋白的合成总量较对照组明显减少，呈剂量依赖效应。这说明积雪草苷对粗面内质网这样一个蛋白合成系统可能有直接作用。因此，积雪草苷是通过阻断成纤维细胞的生长增殖，抑制其合成分泌胶原的能力来阻止瘢痕的发生发展。积雪草苷对裸鼠增生性瘢痕动物模型作用的形态学改变除了与体外培养的成纤维细胞相似之外，还能促进瘢痕成纤维细胞调亡，使免疫细胞数目减少，血管闭塞，胶原纤维疏松，致使整块瘢痕组织变软，体积变小，呈退行性变。
积雪草苷常用于治疗皮肤瘢痕及硬皮病等纤维化疾病。由于积雪草苷是一种分子量偏大的弱酸性化合物。经过油水分配系数的测定，可知雪草苷为亲水性药物，但其在水中的溶解度较小，半衰期短，只有0.5h，使得药物的生物利用度较低，使其临床应用受到一定限制。将积雪草苷直接分散氧化石墨烯中的载药形式是利用非共价键的结合，这并不牢固，在外界的干扰下很容易发生变化，引起积雪草苷药物的提早泄漏释放。
神经损伤后再生的整个过程既需要促进神经的再生，也需要及时地抑制神经再生过程中瘢痕的形成，清除轴突伸长的障碍。
壳聚糖(Chitosan，CS)是一种天然的碱性多糖，具有良好的生物相容性和生物降解性等特点。此外，壳聚糖还具有抗血栓、促进伤口愈合以及组织重建等生物活性，被广泛应用于生物医药领域。虽然壳聚糖具有很大优势，但单独使用壳聚糖制备出的凝胶存在力学强度不够，在体内容易塌陷等缺点。
有鉴于此，本发明提供了一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制备方法。
发明内容
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶及其制备方法，该凝胶采用脂质体技术将具有抑制瘢痕作用的中药提取物积雪草苷进行包封，以提高药物的吸收率，减少刺激性，增加药物稳定性，提高患者用药的顺应性；将导电物质氧化石墨烯以及羟乙基纤维素与壳聚糖进行混合交联，在一定程度上提升凝胶的力学性能。其制备方法，操作简单、反应条件温和、对设备要求不高、便于工业化生产。
本发明提供的一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶，包括下列技术特征的部分或全部：
一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶，所述载脂质体凝胶为孔隙结构，孔隙率在82.69％左右。所用原料包括：羟乙基纤维素(Hydroxyethyl Cellulose，HEC)、积雪草苷、壳聚糖、氧化石墨烯、维生素E、磷脂与胆固醇。
本申请的技术方案还可以通过以下方式实现，一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)羟乙基纤维素的氧化：将羟乙基纤维素粉末在冰水浴下溶解，配置成质量比为2％的水溶液，然后加入过量的氧化剂高碘酸钠，调节pH、反应温度，避光反应5～9h，透析72h，冷冻干燥后得到絮状的氧化羟乙基纤维素(Oxidized Hydroxyethyl Cellulose，OHEC)，也叫醛基化羟乙基纤维素；
(2)积雪草苷脂质体的制备：取磷脂、胆固醇和维生素E溶解于二氯甲烷中，利用旋转蒸发仪将有机溶剂蒸发，使得上述脂质在容器壁上形成均匀的薄膜；将积雪草苷粉末溶解在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，然后用其清洗上述薄膜，即水化洗膜，然后得到积雪草苷的脂质体悬浮液，经冷冻干燥得到脂质体冻干粉末；
(3)交联凝胶的制备：将步骤(1)中所述的醛基化羟乙基纤维素溶解于水溶液中，得到溶液一；将步骤(1)中所述的醛基化羟乙基纤维素溶解于氧化石墨烯水溶液中，得到混合液二；将步骤(2)所述的积雪草苷脂质体冻干粉均匀分散于混合溶液二中，搅拌均匀后得到混合溶液三；用醋酸溶液溶解壳聚糖，得到混合溶液四；
将上述溶液一加入到混合溶液四中，搅拌交联，得到壳聚糖与氧化羟乙基纤维素交联的水凝胶，用于考察两者的席夫碱交联作用；将上述混合溶液二加入到混合溶液四中，搅拌交联，得到壳聚糖与氧化羟乙基纤维素交联并掺加氧化石墨烯的水凝胶；将上述混合溶液三加入到混合溶液四中，搅拌交联，得到载脂质体的复合凝胶。
(4)直接载药凝胶的制备：将步骤(1)中所述的醛基化羟乙基纤维素溶解于氧化石墨烯水溶液中，得到混合溶液一；直接将积雪草苷粉末均匀分散于混合溶液一中，搅拌均匀后得到混合溶液二；用醋酸溶液溶解壳聚糖，得到混合溶液三，将上述混合溶液二加入到混合溶液三中，搅拌交联，得到直接载药的凝胶。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(1)中，反应温度为35～55℃，pH为3～4。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(2)中，水化洗膜温度为40～60℃；水化持续时间为1～2h。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(2)中，磷脂与胆固醇的质量比为2：1～16：1，积雪草苷与脂质的质量比为1：5～1：30。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(3)中，所述混合溶液一和混合溶液二中醛基化羟乙基纤维素的质量百分数为1wt％～7wt％，所述混合溶液四中壳聚糖的质量百分数为2.0wt％，所述氧化石墨烯溶液的质量浓度为4mg/ml。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(3)中，壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：1～5：5，所述凝胶中氧化石墨烯的质量分数为1％～10％。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(3)中，所述混合溶液一与混合溶液四按体积比1：5～5：5进行混合；所述混合溶液三与混合溶液四按体积比1：5～5：5进行混合。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(4)中，壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：1～5：5，所述凝胶中氧化石墨烯的质量分数为1％～10％，积雪草苷样品粉末的加入量为步骤(2)中积雪草苷的投料量。
作为上述技术方案的改进，所述步骤(4)中，所述混合溶液一中醛基化羟乙基纤维素的质量百分数为1wt％～7wt％，所述混合溶液三中壳聚糖的质量百分数为2.0wt％，所述氧化石墨烯溶液的质量浓度为4mg/ml，所述混合溶液二与混合溶液三按体积比1：5～5：5进行混合。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
1.利用薄膜分散法将具有抑制瘢痕作用的中药提取物积雪草苷制备成脂质体，改善积雪草苷提高药物在体内的吸收率，减少刺激性，增加药物稳定性，并实现该药物在神经修复部位的缓慢释药，提高药物的生物利用度；同时，将该药用于神经修复过程中瘢痕的抑制，可以有效地为神经元的伸长排除障碍。
2.本发明将导电材料氧化石墨烯引入到壳聚糖材料中，既满足神经生长所需要的电刺激条件，同时又具备传统材料必须具备的良好的生物相容性，而且机械强度也满足其用来支撑神经断处的生理环境。
3.利用生物相容性好的改性纤维素作为辅助材料，将其与壳聚糖进行交联制备凝胶，在一定程度上改善了单一壳聚糖材料的力学性能，进一步提高了神经修复过程中的支撑作用。
4.此凝胶的制备方法操作简单、反应条件温和、对设备要求不高、便于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
图1是本发明所述载脂质体凝胶的交联成型的示意图；
图2是本发明实例3所述的物质的红外谱图，其中，图a是羟乙基纤维素(HEC)和氧化羟乙基纤维素(OHEC)的红外谱图，图b是壳聚糖(CS)以及壳聚糖交联氧化羟乙基凝胶(CS/OHEC)的红外谱图，图c壳聚糖与氧化羟乙基纤维素交联并掺加氧化石墨烯的水凝胶的(CS/OHEC/GO)红外谱图；
图3是本发明实例3所述载脂质体凝胶的扫描电镜形貌图；
图4为本发明实例3所述凝胶直接载药与载脂质体的凝胶的药物释放比较图。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
实例1
(1)羟乙基纤维素的氧化或醛基化
将4.0g羟乙基纤维素粉末在冰水浴条件下溶解在200ml水中制备成水溶液，快速向其中加入5.00g高碘酸钠，充分搅拌，用稀盐酸调节混合均匀的溶液pH＝4.00，然后在40℃条件下避光反应9小时，用10ml乙二醇终止反应，透析72h，除去未反应物以及产生的小分子杂质，冷冻干燥后得到絮状的醛基化羟乙基纤维素。
(2)氧化石墨烯的制备
按照现有技术中改进的Hummers法制备出氧化石墨烯，将氧化石墨烯配置成质量浓度为4mg/ml的水溶液备用。
(3)积雪草苷脂质体的制备
取200mg磷脂、50mg胆固醇以及20mg维生素E于茄形瓶中，加入适量的二氯甲烷使得三者充分溶解，且均匀分散，在30℃、140r/min条件下旋蒸除去有机溶剂，得到在瓶壁上形成的均匀的薄膜；将25mg积雪草苷溶解于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中获得混合溶液，将该混合溶液在45℃下预热后进行洗膜30分钟，即清洗上述薄膜，温度保持在45℃，搅拌水化，时间为60min，直至洗膜完全，然后超声震荡3min左右，得到脂质体混悬液，将其取出并置于4℃冰箱中保存，或者将脂质体悬浮液进行冷冻干燥得到脂质体冻干粉末。
(4)交联凝胶的制备
将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在水溶液中得到质量百分数为5.0wt％的溶液一；将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在步骤(2)中制备得到氧化石墨烯水溶液，得到混合溶液二，且混合溶液二中氧化羟乙基纤维素的质量百分数为5.0wt％；将步骤(3)所述的积雪草苷脂质体冻干粉均匀分散于混合溶液二中，搅拌均匀后得到混合溶液三；用体积分数为0.5％醋酸溶液溶解壳聚糖，得到壳聚糖的质量百分数为2.0wt％的混合溶液四。将上述溶液一与溶液四按体积比5：5进行混合，搅拌交联，得到CS/OHEC凝胶；混合溶液二与溶液四按体积比5：5进行混合，搅拌交联，得到CS/OHEC/GO凝胶；混合液三与混合液四按照体积比5:5进行混合，搅拌交联得到载脂质体的凝胶。壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：5，氧化石墨烯的用量占整个凝胶体系总质量的5％。
(5)直接载药凝胶的制备
将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在步骤(2)中制备得到氧化石墨烯水溶液，得到混合溶液一，且混合溶液一中氧化羟乙基纤维素的质量百分数为5.0wt％，直接将25mg积雪草苷样品粉末均匀分散于混合溶液一中，搅拌均匀后得到混合溶液二；用体积分数为0.5％醋酸溶液溶解壳聚糖，得到壳聚糖的质量百分数为2.0wt％的混合溶液三，将上述溶液二与溶液三按体积比5：5进行混合，搅拌交联，得到直接载药的凝胶。壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：5，氧化石墨烯的用量占整个凝胶体系总质量的5％。
实例2
(1)羟乙基纤维素的氧化或醛基化
将4.0g羟乙基纤维素粉末在冰水浴条件下溶解在200ml水中制备成水溶液，快速向其中加入4.00g高碘酸钠，充分搅拌，用稀盐酸调节混合均匀的溶液pH＝4.00，然后在40℃条件下避光反应7小时，用10ml乙二醇终止反应，透析72h，除去未反应物以及产生的小分子杂质，冷冻干燥后得到絮状的醛基化羟乙基纤维素。
(2)氧化石墨烯的制备
按照现有技术中改进的Hummers法制备出氧化石墨烯，将氧化石墨烯配置成质量浓度为4mg/ml的水溶液备用。
(3)积雪草苷脂质体的制备
取200mg磷脂、100mg胆固醇以及20mg维生素E于茄形瓶中，加入适量的二氯甲烷使得三者充分溶解，且均匀分散，在30℃、140r/min条件下旋蒸除去有机溶剂，得到在瓶壁上形成的均匀的薄膜；将30mg积雪草苷溶解于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中获得混合溶液，将该混合溶液在55℃下预热后进行洗膜，即清洗上述薄膜，温度保持在55℃，搅拌水化时间为90min，然后超声震荡3min左右，得到脂质体混悬液，将其取出并置于4℃冰箱中保存，或者将脂质体悬浮液进行冷冻干燥得到脂质体冻干粉末。
(4)交联凝胶的制备
将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在水溶液中得到质量百分数为7.0wt％溶液一；将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在步骤(2)中制备得到的氧化石墨烯水溶液，得到混合溶液二，且混合溶液二中氧化羟乙基纤维素的质量百分数为7.0wt％；将步骤(3)所述的积雪草苷脂质体冻干粉均匀分散于混合溶液二中，搅拌均匀后得到混合溶液三；用体积分数为0.5％醋酸溶液溶解壳聚糖，得到壳聚糖的质量百分数为2.0wt％的混合溶液四。将上述溶液一与溶液四按体积比4：5进行混合，搅拌交联，得到CS/OHEC凝胶；混合溶液二与溶液四按体积比4：5进行混合，搅拌交联，得到CS/OHEC/GO凝胶；将上述溶液三与溶液四按体积比4：5进行混合，搅拌交联，得到在脂质体的凝胶。壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：4，氧化石墨烯的用量占整个凝胶体系总质量的5％。
(5)直接载药凝胶的制备
将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在步骤(2)中制备得到的氧化石墨烯水溶液，得到混合溶液一，且混合溶液一中氧化羟乙基纤维素的质量百分数为7.0wt％，直接将30mg积雪草苷样品粉末均匀分散于混合溶液一中，搅拌均匀后得到混合溶液二；用体积分数为0.5％醋酸溶液溶解壳聚糖，得到壳聚糖的质量百分数为2.0wt％的混合溶液三，将上述溶液二与溶液三按体积比4：5进行混合，搅拌交联，得到直接载药的凝胶。壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：4，氧化石墨烯的用量占整个凝胶体系总质量的5％。
实例3
(1)羟乙基纤维素的氧化或醛基化
将4.0g羟乙基纤维素粉末在冰水浴条件下溶解在200ml水中制备成水溶液，快速向其中加入2.40g高碘酸钠，充分搅拌，用稀盐酸调节混合均匀的溶液pH＝3.00，然后在40℃条件下避光反应9小时，用10ml乙二醇终止反应，透析72h，除去未反应物以及产生的小分子杂质，冷冻干燥后得到絮状的醛基化羟乙基纤维素。
(2)氧化石墨烯的制备
按照现有技术中改进的Hummers法制备出氧化石墨烯，将氧化石墨烯配置成质量浓度为4mg/ml的水溶液备用。
(3)积雪草苷脂质体的制备
取200mg磷脂、25mg胆固醇以及20mg维生素E于茄形瓶中，加入适量的二氯甲烷使得三者充分溶解，且均匀分散，在30℃、140r/min条件下旋蒸除去有机溶剂，得到在瓶壁上形成的均匀的薄膜；将25mg积雪草苷溶解于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中获得混合溶液，将该混合溶液在55℃下预热后进行洗膜，即清洗上述薄膜，温度保持在55℃，搅拌水化时间为60min，然后超声震荡3min左右，得到脂质体混悬液，将其取出并置于4℃冰箱中保存，或者将脂质体悬浮液进行冷冻干燥得到脂质体冻干粉末。
(4)交联凝胶的制备
将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在水溶液中得到质量分数为3.0wt％的溶液一；将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在步骤(2)中制备得到的氧化石墨烯水溶液，得到混合溶液二，且混合溶液二中氧化羟乙基纤维素的质量百分数为3.0wt％；将步骤(3)所述的积雪草苷脂质体冻干粉均匀分散于混合溶液二中，搅拌均匀后得到混合溶液三；用体积分数为0.5％醋酸溶液溶解壳聚糖，得到壳聚糖的质量百分数为2.0wt％的混合溶液四。将上述溶液一与溶液四按体积比3：5进行混合，搅拌交联，得到CS/OHEC凝胶；混合溶液二与溶液四按体积比3：5进行混合，搅拌交联，得到CS/OHEC/GO凝胶；将上述溶液三与溶液四按体积比3：5进行混合，搅拌交联，得到载脂质体的凝胶。壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：3，氧化石墨烯的用量占整个凝胶体系总质量的5％。
(5)直接载药的凝胶的制备
将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在步骤(2)中制备得到的氧化石墨烯水溶液，得到混合溶液一，且混合溶液一中氧化羟乙基纤维素的质量百分数为3.0wt％，直接将25mg积雪草苷样品粉末均匀分散于混合溶液一中，搅拌均匀后得到混合溶液二；用体积分数为0.5％醋酸溶液溶解壳聚糖，得到壳聚糖的质量百分数为2.0wt％的混合溶液三，将上述溶液二与溶液三按体积比3：5进行混合，搅拌交联，得到直接载药的凝胶。壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：3，氧化石墨烯的用量占整个凝胶体系总质量的5％。
实例4
(1)羟乙基纤维素的氧化或醛基化
将4.0g羟乙基纤维素粉末在冰水浴条件下溶解在200ml水中制备成水溶液，快速向其中加入5.00g高碘酸钠，充分搅拌，用稀盐酸调节混合均匀的溶液pH＝4.00，然后在40℃条件下避光反应5小时，用10ml乙二醇终止反应，透析72h，除去未反应物以及产生的小分子杂质，冷冻干燥后得到絮状的醛基化羟乙基纤维素。
(2)氧化石墨烯的制备
按照现有技术中改进的Hummers法制备出氧化石墨烯，将氧化石墨烯配置成质量浓度为4mg/ml的水溶液备用。
(3)积雪草苷脂质体的制备
取200mg磷脂、50mg胆固醇以及20mg维生素E于茄形瓶中，加入适量的二氯甲烷使得三者充分溶解，且均匀分散，在30℃、140r/min条件下旋蒸除去有机溶剂，得到在瓶壁上形成的均匀的薄膜；将50mg积雪草苷溶解于pH＝7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)中获得混合溶液，将该混合溶液在45℃下预热后进行洗膜，即清洗上述薄膜，温度保持在45℃，搅拌水化时间为120min。然后超声震荡3min左右，得到脂质体混悬液，将其取出并置于4℃冰箱中保存，或者将脂质体悬浮液进行冷冻干燥得到脂质体冻干粉末。
(4)交联凝胶的制备
将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在水溶液中得到质量分数为5.0wt％的溶液一；将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在步骤(2)中制备得到的氧化石墨烯水溶液，得到混合溶液二，且混合溶液二中氧化羟乙基纤维素的质量百分数为5.0wt％；将步骤(3)所述的积雪草苷脂质体冻干粉均匀分散于混合溶液二中，搅拌均匀后得到混合溶液三；用体积分数为0.5％醋酸溶液溶解壳聚糖，得到壳聚糖的质量百分数为2.0wt％的混合溶液四。将上述溶液一与溶液四按体积比1：5进行混合，搅拌交联，得到CS/OHEC凝胶；混合溶液二与溶液四按体积比1：5进行混合，搅拌交联，得到CS/OHEC/GO凝胶；将上述溶液三与溶液四按体积比1：5进行混合，搅拌交联，得到载脂质体的凝胶。壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：1氧化石墨烯的用量占整个凝胶体系总质量的7％。
(5)直接载药凝胶的制备
将冻干得到的氧化羟乙基纤维素(即醛基化羟乙基纤维素)溶解在步骤(2)中制备得到的氧化石墨烯水溶液，得到混合溶液一，且混合溶液一中氧化羟乙基纤维素的质量百分数为5.0wt％，直接将50mg积雪草苷样品粉末均匀分散于混合溶液一中，搅拌均匀后得到混合溶液二；用体积分数为0.5％醋酸溶液溶解壳聚糖，得到壳聚糖的质量百分数为2.0wt％的混合溶液三，将上述溶液二与溶液三按体积比1：5进行混合，搅拌交联，得到直接载药凝胶。壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：1氧化石墨烯的用量占整个凝胶体系总质量的7％。
图例说明：
图1是本发明所述的载脂质体凝胶交联成型的示意图。从图1中可以看出，壳聚糖的氨基与氧化羟乙基纤维素结构中的双醛基发生席夫碱反应实现交联。
图2是本发明所述的壳聚糖(CS)、羟乙基纤维素(HEC)、氧化羟乙基纤维素(OHEC)、壳聚糖与氧化羟乙基纤维素交联水凝胶(CS/OHEC)、在CS/OHEC水凝胶中掺入氧化石墨烯的壳聚糖交联氧化羟乙基凝胶(CS/OHEC/GO)的红外谱图。样品来自于实例3。从图2(a)中可以看出，OHEC与HEC的红外图谱相比，在1727cm-1出现醛基的特征吸收峰，说明了氧化反应的发生；(b)图中CS/OHEC红外图谱在1727cm-1的峰消失，出现了新的峰1554cm-1，为-C＝N-的振动，说明了氨基与双醛基的席夫碱反应的发生；(c)图中为壳聚糖与氧化羟乙基纤维素交联并掺加氧化石墨烯的水凝胶的红外图谱。
图3是载脂质体凝胶的扫描电镜图，样品来自于实例3，图中清楚地显示出水凝胶的孔隙结构。
图4为凝胶直接载药与载脂质体凝胶的药物释放比较图，样品来自于实例3中。从图4中可以看出，凝胶直接载药，药物会从凝胶的空隙结构中漏出，实现释药；将药物制备成脂质体后，被负载在凝胶中，药物得到缓慢释放，可以较好地符合神经修复的要求。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶，其特征在于，所述载脂质体凝胶为空隙结构，所用原料包括：羟乙基纤维素、积雪草苷、壳聚糖、氧化石墨烯、维生素E、磷脂与胆固醇。
2.一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)羟乙基纤维素的氧化：将羟乙基纤维素粉末在冰水浴下溶解，配置成质量比为2％的水溶液，然后加入过量的氧化剂高碘酸钠，调节pH、反应温度，避光反应5～9h，透析72h，冷冻干燥后得到絮状的醛基化羟乙基纤维素；
(2)积雪草苷脂质体的制备：取磷脂、胆固醇和维生素E溶解于二氯甲烷中，利用旋转蒸发仪将有机溶剂蒸发，使得上述脂质在容器壁上形成均匀的薄膜；将积雪草苷粉末溶解在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中，然后用其清洗上述薄膜，即水化洗膜，然后得到积雪草苷的脂质体悬浮液，经冷冻干燥得到脂质体冻干粉末；
(3)交联凝胶的制备：将步骤(1)中所述的醛基化羟乙基纤维素溶解于氧化石墨烯水溶液中，得到混合溶液一；将步骤(2)所述的积雪草苷脂质体冻干粉均匀分散于混合溶液一中，搅拌均匀后得到混合溶液二；用醋酸溶液溶解壳聚糖，得到混合溶液三，将上述混合溶液二加入到混合溶液三中，搅拌交联，得到载脂质体的凝胶。
3.根据权利要求2所述的一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应温度为35～55℃，pH为3～4。
4.根据权利要求2所述的一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，水化洗膜温度为40～60℃；水化持续时间为1～2h。
5.根据权利要求2所述的一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，磷脂与胆固醇的质量比为2：1～16：1，积雪草苷与脂质的质量比为1：5～1：30。
6.根据权利要求2所述的一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，混合溶液一中醛基化羟乙基纤维素的质量百分数为1wt％～10wt％；所述溶液三中壳聚糖的质量百分数为2.0wt％；所述氧化石墨烯溶液的质量浓度为4mg/ml。
7.根据权利要求2所述的一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，壳聚糖与醛基化羟乙基纤维素的体积比为5：1～5：5，所述凝胶中氧化石墨烯的质量分数为1％～10％。
8.根据权利要求2所述的一种具有电刺激与抑制神经瘢痕作用的载脂质体凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，混合溶液二与混合溶液三按体积比1：5～5：5进行混合。
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