CN1820761A - 可用于静脉途径给药的硫酸软骨素及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了可用于静脉注射途径给药的硫酸软骨素及其制备方法，使用这种纯化的硫酸软骨素制成的制剂，既可以肌肉注射，也可以加到葡萄糖或生理盐水的输液中或直接推注等方法静脉给药，极大地方便了使用，减少了肌肉注射多次给药的痛苦。这种用途的硫酸软骨素克服了现有技术硫酸软骨素注射液纯度不高，具有免疫源性的缺点，直接注射进入血液循环系统，血药浓度更高，起效更快，疗效更好，副作用更低。
Description
技术领域
本发明涉及一种基本不含杂质的高纯度硫酸软骨素及其制备方法，以及含有该硫酸软骨素作为有效成分用于静脉途径给药的制剂。
背景技术
硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate，CS)是哺乳动物结缔组织的主要成分之一，主要分布于软骨、骨、肌腱、韧带、肌膜和血管壁中，属于大分子酸性粘多糖类，工业上常以猪、牛、羊等动物的软骨组织和鲨鱼等水产品的软骨为原材料，利用生化提取工艺技术制得。
到目前为止，关于硫酸软骨素的专利和文献报道很多，但是关于对硫酸软骨素提取粗品进一步纯化到极高纯度的报道很少见。由于硫酸软骨素为从生物组织中提取所得，生产过程中引入的动物脂肪、蛋白、多肽及其它杂质成了引发过敏、溶血及产生剌激性反应的特异性物质，因此把硫酸软骨素制成静脉直接给药的剂型存在着巨大的技术问题。迄今为止，没有任何有效的将硫酸软骨素用于临床静脉直接给药的报道。
林国平等研究硫酸软骨素精制工艺，采用氧化、过滤及沉淀等方法进行精制，满足滴眼剂的要求《食品与药品，2005，6》。《中国生化药物杂志》(2005年1)上公开改进硫酸软骨素生产工艺，提高硫酸软骨素产率和含量方法，采用废胰渣清洗软骨，用正交试验法设计控制酶水解的温度、时间和pH值，在吸附去杂蛋白质后加盐等，提高了产率。
《郑州大学学报(医学版)》(2005，01)发表了以猪喉、气管软骨和鼻软骨为原料制备高纯度的硫酸软骨素的方法。以稀碱浓盐提取猪喉、气管软骨和鼻软骨组织，选择相对分子质量为10,000的切向流超滤膜进行精制的方法制备。超滤后，以猪喉气管软骨和鼻软骨为原料制得的硫酸软骨素含量分别增加16.83％和11.75％。高华建立一种硫酸软骨素生产的新工艺，以牛鼻软骨为原料，采用增大碱浓度提取、复合酶水解及浓缩后酒精沉淀的方法探讨了工艺条件。在最佳实验条件下，得到硫酸软骨素为白色粉末，其纯度达95.2％(《青岛大学学报(工程技术版)》2003，04)。
上海大学生命科学院提出了双酶生产硫酸软骨素的新工艺，使质量稳定和收率提高，王世中采用了软骨中硫酸软骨素与蛋白质结合成蛋白多糖，并与胶原蛋白结合在一起。采用先高温蒸煮，后加稀碱与酶解相结合提取该药物，TCA沉淀蛋白质后，高岭土吸附，再用氯仿连续反萃取，使产品质量达到优级纯(《药学学报》1980，03)。
CN1733809A报道了一种低分子量的硫酸软骨素制备方法，利用市售硫酸软骨素粗品，经过硫酸软骨素酶降解、超滤膜进行浓缩、95％的乙醇结晶等特殊工艺得到分子量为10000～15000道尔顿之间的分子量的硫酸软骨素。CN1699428A发明涉及了一种硫酸软骨素的制备方法，经过蒸煮处理、保温或温和浸出、酶解、过滤除蛋白、超滤纯化、真空浓缩、喷雾干燥处理等方法。CN1654670A，包括物料处理，浸提、过滤去渣、滤液浓缩的步骤得到的含量较高的硫酸软骨素。
所有这些上述学术报道或公开专利方法，对所得的产品的纯度和收率提高是非常有限的，因此这些产品存在相当高的杂质引发过敏、溶血及产生刺激性反应而影响硫酸软骨素的临床使用，目前所有这些产品的原料应用到药学方面，都只能用于口服或者肌肉注射。
硫酸软骨素为硫酸软骨素A、硫酸软骨素C两种构型的混合物，具有多种生理功能，用途广泛，主要用在治疗头疼，偏头痛、冠心病、心绞痛等神经性疼痛，在维持组织和免疫机能上起着重要作用，也可以用于防治关节炎、改善老年型关节功能退化等。
目前硫酸软骨素制剂在国内外均已有生产，国内已上市的注射剂型，其临床给药途径为肌内注射，一次1支，每日1～2次。由于其纯度低，给药途径存在一定的局限性，在针对各类神经性疼痛和需要快速或持续治疗的疾病时应用都受到很大限制。
本发明涉及一种高纯度硫酸软骨素及其制备方法，以及含有该硫酸软骨素作为有效成分用于静脉途径给药的制剂，临床前试验表明，高纯度的硫酸软骨素，由于其含量提高、分子量集中在30,000～50,000、杂质相对少，制成的制剂通过静脉途径给药减少了刺激和毒副作用、活性和疗效得到提高，同时也扩大了给药途径，增加患者的顺应性。通过静脉途径直接给药不经过吸收过程直接进入循环系统，增加了疗效、缩短了起效时间、方便临床使用，减少了频繁注射的痛苦，而且由于去除了杂质，不会产生过敏、溶血及刺激性反应。
发明内容
本发明的目在于提供高纯度的硫酸软骨素。
本发明的另一个目的在于提供上述硫酸软骨素的制备方法，通过这种方法制备的硫酸软骨素，分子量分布在30,000～50,000道尔顿。
本发明另一目的是在于提供用于静脉注射这一给药途径的硫酸软骨素制剂。
本发明是通过提高硫酸软骨素原料的纯度，对其分子量范围进行控制，提高对硫酸软骨素制剂的质量控制标准，对所含杂质进行严格的控制，降低临床副反应的发生，并通过临床前试验证实，制备出能够安全有效的用于静脉注射给药途径的硫酸软骨素制剂。
本发明如下：
可供静脉途径给药的硫酸软骨素：
其硫酸软骨素的含量大于96％，
本方法的优点是获得硫酸软骨素的分子量范围为30,000～50,000道尔顿，分布宽度(Mw/Mn)应小于1.8。这显著地增加了药效，降低了副作用，方便患者使用。
以下对高纯度硫酸软骨素的制备方法进行详述。
采用生物提取的硫酸软骨素粗品为原料，经过10～20％(质量比)的苛性碱水溶液加热处理1h～2h，温度控制在25～35℃，然后将所得液体进行固液分离，将所得固态部分溶解于有机酸水溶液，向其中加入醇或苛性碱至pH为10以上，产生沉淀，将该沉淀洗涤、干燥，得到硫酸软骨素的沉淀。
本发明所采用的原料是通过各种方法提取分布于软骨、骨、肌腱、韧带、肌膜和血管壁中的硫酸软骨素，属于大分子酸性粘多糖类，生物上提取通常以猪、牛、羊等动物的软骨组织和鲨鱼等水产品的软骨为原材料，利用生化提取工艺技术制得。
当利用这种硫酸软骨素粗品为原料时，对纯度没有特别的要求，这是本发明具有的又一优点：对不同纯度硫酸软骨素粗品进行提纯，都可以得到高纯度的产品。
苛性碱水溶液加热处理是为了将多糖中大分子多糖水解为小分子多糖，因此苛性碱水溶液的浓度对提高多糖的分子量的范围很重要，优选的范围为10～20％，更优选范围为12～16％。
本发明使用的苛性碱溶液，反应器可以是：不锈钢器皿、瓷器。加热处理可以在常压下进行，也可以在加压或减压的环境下进行。
当然苛性碱加热处理的时间对多糖分子量的范围也很重要，加热时间长会引起多糖分子水解完全，达不到所需要的分子量范围，而时间太短会造成水解不完全，收率降低，因此优选的时间范围为1～2h。
苛性碱水溶液中加热处理，加入水或酸，将溶液的粘度调节为3～20mPa·s，这会对多糖含量有较大影响。
将上一步所得的沉淀、溶解，配制成0.1～10％(重量体积比)溶液，进行超滤纯化。所述的超滤纯化过程，其截流分子量为30,000～50,000。
在本发明中，用于溶解硫酸软骨素的有机酸是药学领域常用的，包括但不限于柠檬酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乳酸及醋酸中的一种或几种。其中优选的有机酸为柠檬酸、苹果酸及它们的混合物。
粘性增高，会使以后的步骤处理困难，因此调节蒸馏水、有机酸的添加方法，使其粘度降低，这是非常重要的，添加有机酸时，优选加入后使pH大于10。
药液的浓度对超滤的影响很大，合适的浓度会加快超滤的过程，并使得所得到硫酸软骨素的分子量范围小，在这一过程中，一般1～25％的药液均可进行超滤，优选的药液浓度在1～10％。所选择超滤纯化设备的其截流分子量为30,000～50,000。
经过这样过程制备的硫酸软骨素，其特征在于所述硫酸软骨素的分子量范围为30,000～50,000道尔顿。
通过动物试验证实，硫酸软骨素的在30,000～50,000道尔顿的分子量能够明显降低一些副反应，提高药物作用的发挥，具体以下试验会对此进行详述。
此外，对于硫酸软骨素的含量测定，采用了一种新的方法，目前国内对硫酸软骨素的质量控制方法主要是水解比色法，经水解后产生葡萄糖醛酸和氨基己糖，即建立在氨基己糖测定基础上的Elson-Morgn法和葡萄糖醛酸基础上的咔唑法，手续繁琐且重现性较差，并不能很好反映硫酸软骨素含量，从而使硫酸软骨素的原料和制剂的质量提高受到了限制，国内大部分硫酸软骨素原料的纯度只能达到80～90％。在对硫酸软骨素质量检测中，采用氯化十六烷基吡啶溶液(CPC)滴定方法控制其含量，含量大于96％。采用电泳法控制其有关物质含量，含量小于2.0％。
硫酸软骨素中的特异蛋白和过敏原物质是引起临床和药理副反应的主要原因，通过本制备方法，可以达到基本不含蛋白和过敏原的水平(＜2％)，如下表1所示，4批不同的硫酸软骨素经过纯化后蛋白和过敏原的量(以蛋白量计)。
表1本发明制备方法对蛋白和过敏原的去除比较
| 原料粗品的蛋白和过敏原量(％) | 精制品的蛋白和过敏原量(％) | |
| 1 | 18.5 | 1.9 |
| 2 | 9.7 | 1.6 |
| 3 | 13.1 | 1.6 |
| 4 | 6.5 | 1.3 |
不言而喻，本发明提供的高纯度硫酸软骨素可以通过口腔或胃肠外给药。特别地，口服制剂包括颗粒、粉剂、片剂(包括糖包衣片)、丸剂、胶囊、糖浆剂、乳剂和悬浮剂。胃肠外制剂包括注射剂(例如皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射)、滴剂、外用制剂(例如，鼻腔制剂、经皮制剂、及软膏)，及栓剂(例如，直肠栓剂和阴道栓剂)。可以使用本领域常用的方法，加入药学可接受的载体来制备上述的制剂。
药学可接受的载体包括赋形剂、粘合剂、稀释剂、添加剂、芳香剂、缓冲剂、增稠剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂和防腐剂。可以使用下列的载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂。
但是特别优良地，本发明一个突出的优点在于提供一种根据现有技术无法制备的硫酸软骨素的静脉给药制剂。可供静脉注射给药的制剂硫酸软骨素包括注射液、注射用粉针、氯化钠输液、葡萄糖输液溶液型注射液和其他可用于静脉滴注的胶束或微粒给药系统。
现有的硫酸软骨素注射制剂临床用药途径仅有肌肉注射一种，在针对各类神经性疼痛和需要快速治疗的疾病时应用受到限制的技术问题，本发明为患者提供一种可以供静脉注射用的硫酸软骨素制剂。当然本发明制备的硫酸软骨素制备的制剂，同样也可以进行肌肉或皮下注射。
以静脉注射途径给药应用本发明的硫酸软骨素作为活性成分时，可以根据需要，制成不同的给药形式，应用于静脉注射。制成这些不同的给药形式，可以广泛使用本领域以往公知的载体和试剂。例如：冻干粉针的赋性剂如甘露醇、乳糖、果糖、葡萄糖糖、阿糖中的一种或几种)，抗氧剂(如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、甲硫氨酸、乙二胺四醋酸二钠、磷酸、枸橼酸等中的一种或几种)，以及调节等渗的葡萄糖、氯化钠、山梨醇等，调节pH的有机酸或有机碱(乳酸、盐酸、苹果酸、氢氧化钠等)。如果需要，还可以加入例如增溶剂(例如，水杨酸钠和醋酸钠)，稳定剂(例如，人血清白蛋白)，无痛剂(例如苯扎氯胺和盐酸普鲁卡因)。
以静脉注射途径给药应用本发明的硫酸软骨素作为活性成分时，有效的剂量范围10～200mg之间，这一点在随后临床前试验中得以证实，在制剂中的含量(重量比)0.1％～50％，，优选0.5～20％。
本发明的目的是通过下述方法实现的：采用生物提取的硫酸软骨素粗品为原料，经过10～20％(质量比)的苛性碱水溶液加热处理1h～2h，温度控制在25～35℃，然后将所得液体进行固液分离，将所得固态部分溶解于有机酸水溶液，向其中加入醇或苛性碱至pH为10以上，产生沉淀，将该沉淀洗涤、干燥，得到硫酸软骨素的沉淀。将上一步所得的沉淀、溶解，配制成0.1～10％(重量体积比)溶液，进行超滤纯化。所述的用于静脉注射的硫酸软骨素，采用氯化十六烷基吡啶溶液滴定方法(下一段说明该方法的操作过程或者提供记载该方法的文献)控制其含量，含量大于96％。电泳法控制其杂质含量小于2％。
实施例：
以下，实施例是为了更详细的说明本发明的硫酸软骨素制备方法及作为静脉注射途径所包含的一些剂型，而不应视为对本发明做出任何限制。
实施例1
生物提取的硫酸软骨素粗品为60.0g，加入12％(质量比)的苛性碱水溶液3.0L，溶解、加热1.5h处理，温度控制在30℃，然后将所得液体进行固液分离，将所得固态部分溶解于柠檬酸水溶液，向其中加入乙醇50ml或苛性碱8.5ml至pH为10以上，产生沉淀43.2g，将该沉淀洗涤、干燥，得到硫酸软骨素的沉淀40.6g。
将所得沉淀加水2L，搅拌溶解，进行超滤纯化。所述的超滤纯化过程，其截流分子量为30,000-50,000，即得硫酸软骨素精制品溶液，经测定硫酸软骨素精制品的含量98.9％以上(CPC法测定)。蛋白等其他杂质的含量小于2％。
将精制的硫酸软骨素加入适量注射用水，调节pH值为6.0左右，按照注射剂的常规方法制备成注射液。
实施例2
生物提取的硫酸软骨素粗品为60.0g，加入12％(质量比)的苛性碱水溶液3.5L，溶解、加热1.0h处理，温度控制在35℃，然后将所得液体进行固液分离，将所得固态部分溶解于乳酸水溶液，向其中加入乙醇60ml、苛性碱9.5ml至pH为10以上，产生沉淀41.2g，将该沉淀洗涤、干燥，得到硫酸软骨素的沉淀40.8g。
将所的沉淀加水3L，搅拌溶解，进行超滤纯化。所述的超滤纯化过程，其截流分子量为35,000～45,000，即得硫酸软骨素精制品溶液，经测定硫酸软骨素精制品的含量99.4％以上(CPC法)测定。蛋白等其他杂质的含量小于1.5％。
将精制的硫酸软骨素加入适量注射用水和赋性剂，调节溶液pH值为6.0左右，按照注射剂的常规方法制备成冻干粉针。
实施例3
生物提取的硫酸软骨素粗品为60.0g，加入过20％(质量比)的苛性碱水溶液3.0L，溶解、加热1.0h处理，温度控制在25℃，然后将所得液体进行固液分离，将所得固态部分溶解于苹果酸水溶液，向其中加入乙醇50ml或苛性碱8.5ml至pH为10以上，产生沉淀43.7g，将该沉淀洗涤、干燥，得到硫酸软骨素的沉淀41.2g。
将所得沉淀加水2L，搅拌溶解，进行超滤纯化。所述的超滤纯化过程，其截流分子量为40,000～50,000，即得硫酸软骨素精制品溶液，经测定硫酸软骨素精制品的含量99.1％以上(CPC法测定)。蛋白等其他杂质的含量小于2％。
将精制的硫酸软骨素加入适量注射用水和赋性剂，加入等渗量的氯化钠，调节溶液pH值为7.0左右，按照注射剂的常规方法制备硫酸软骨素成氯化钠注射液。
实施例4
生物提取的硫酸软骨素粗品为60.0g，加入13％(质量比)的苛性碱水溶液4.0L，溶解、加热1.5h处理，温度控制在25℃，然后将所得液体进行固液分离，将所得固态部分溶解于有机酸水溶液，向其中加入乙醇50ml或苛性碱8.5ml至pH为10以上，产生沉淀40.8g，将该沉淀洗涤、干燥，得到硫酸软骨素的沉淀38.4g。
将所的沉淀加水2L，搅拌溶解，进行超滤纯化。所述的超滤纯化过程，其截流分子量为30,000～40,000，即得硫酸软骨素精制品溶液，经测定硫酸软骨素精制品的含量99.3％(CPC法测定)。蛋白等其他杂质的含量小于2％。
将精制的硫酸软骨素加入适量注射用水和赋性剂，加入等渗量的氯化钠，调节溶液pH值为7.0左右，按照注射剂的常规方法制备硫酸软骨素成氯化钠注射液。
本发明所提供的静脉途径给药硫酸软骨素，制备成制剂与市售普通硫酸软骨素注射液比较，起效迅速，药理毒理和安全性试验结果表明其安全稳定性高，对静脉刺激性小。
(一)药效学试验
通过动物实验研究，检测硫酸软骨素对家兔凝血机能和血流变指标的影响，对大鼠血栓形成的影响以及对大鼠和小鼠的抗炎作用。本发明所述之可以静脉注射的硫酸软骨素的制剂，通过静脉注射含有纯度为96％以上硫酸软骨素20～100mg。
结果显示，观察硫酸软骨素对家兔凝血机能和血液流变学的影响，以56.0、28.0和14.0mg/kg(人常用量的8、4和2倍)的剂量静脉推注给药，可明显改善凝血机能，延长凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、部分活化凝血活酶时间(APTT)和血浆纤维蛋白原(FIB)时间；明显改善血流变指标，结果见表2～3。
通过血栓法检测药物对大鼠血栓形成的影响，表明硫酸软骨素对大鼠的血小板凝集具有抑制作用，结果见表4。
通过大鼠足垫肿胀法和小鼠耳肿胀法检测药物的抗炎作用，表明硫酸软骨素具有明显的抗炎作用。试验结果表明，硫酸软骨素具有改善凝血机能、改善血液流变学指标、抑制血小板凝集和抗炎作用。
表2.硫酸软骨素对家兔凝血机能的影响
| 组别 | 检测时间 | PT | TT | APTT | FIB |
| 对照组高剂量组中剂量组低剂量组阳性对照组模型组 | 给药前给药后给药前给药后给药前给药后给药前给药后给药前给药后给药前给药后 | 8.85±0.989.03±1.549.30±0.959.68±1.038.73±1.969.75±1.028.55±2.069.18±1.539.39±1.3610.18±1.288.99±1.009.58±1.26 | 10.76±1.2610.68±1.0010.09±1.6210.43±1.5510.04±2.6510.71±1.0210.15±2.3210.54±1.5710.35±1.5111.03±1.349.98±1.3910.1±0.99 | 19.06±1.7519.18±1.3418.99±1.3019.85±1.4919.06±1.7119.86±1.2119.56±1.3520.21±1.3519.78±1.1519.78±1.4618.39±2.0118.56±1.78 | 3.38±0.223.54±0.633.48±0.373.31±0.113.29±0.143.30±0.083.29±0.103.29±0.083.34±0.133.31±0.103.85±1.243.33±0.09 |
表3.硫酸软骨素对家兔血流变指标的影响
| 组别 | 检测时间 | 全血高切粘度 | 全血中切粘度 | 全血低切粘度 | 血浆粘度 | 红细胞压积 |
| 对照组高剂量组中剂量组低剂量组 | 给药前给药后给药前给药后给药前给药后给药前 | 4.35±0.454.26±0.474.07±0.624.54±0.574.35±0.624.30±0.534.36±0.71 | 5.42±0.775.12±0.595.32±0.725.52±0.655.55±0.635.53±0.685.51±0.66 | 9.94±1.4010.28±1.979.90±2.2810.34±1.8310.26±2.0410.64±1.609.66±1.71 | 1.37±0.301.24±0.221.33±0.381.04±0.321.14±0.330.98±0.19#1.37±0.21 | 0.45±0.040.46±0.050.45±0.040.46±0.040.47±0.040.44±0.040.45±0.04 |
| 阳性对照组模型组 | 给药后给药前给药后给药前给药后 | 4.37±0.574.53±0.604.79±0.474.66±0.694.87±0.70 | 4.93±0.655.46±0.645.19±0.735.45±0.704.97±0.98 | 9.91±1.3910.37±1.9410.19±2.059.79±1.6210.72±0.53 | 1.14±0.181.28±0.231.09±0.341.40±0.131.55±0.12#* | 0.47±0.040.45±0.050.45±0.040.45±0.040.47±0.06 |
n＝8，#P＜0.05，与对照组同期比较；*P＝0.05，与给药前比较
表4.硫酸软骨素对小鼠血小板凝集作用的影响
| 对照组 | 高剂量组 | 中剂量组 | 低剂量组 | 阳性对照组 | |
| 血栓重量 | 18.81±3.37 | 12.08±2.67* | 14.30±3.26* | 16.49±3.76 | 13.58±3.74* |
(二)一般药理试验
一般药理学研究是指观察主要药效学以外的药理作用，主要观察精神神经系统、呼吸系统和心血管系统三个方面，为药物临床应用提供安全性依据。
精神神经系统实验表明，硫酸软骨素240、480和960mg·kg-1各剂量组对小鼠协调运动及行为分级无明显影响，各组小鼠评分均在正常范围内；对由戊巴比妥钠致小鼠睡眠持续时间无明显影响；对小鼠一般活动亦无明显影响，各实验组动物均未见有活动迟钝、姿势步态异常、嘶叫、跳跃、激怒、嗜睡、竖毛等现象，提示硫酸软骨素各剂量对动物精神神经系统无明显影响，结果见表5～7。
心血管和呼吸系统实验表明，正常麻醉家猫，腹腔注射71.5、143和286mg·kg-1的硫酸软骨素，给药前后比较以及与对照组比较，血压、心电、呼吸频率及深度均无显著性差异，提示硫酸软骨素对家猫心血管和呼吸系统无明显影响，结果见表8～12。
表5硫酸软骨素对小鼠爬杆能力的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前 | 给药后变化值 | ||||
| 15min | 30min | 60min | 90min | 120min | |||
| 低剂量组中剂量组高剂量组对照组 | 240480960等容量 | 0.13±0.30.27±0.50.23±0.460.27±0.46 | 0.17±0.310.3±0.560.13±0.40.17±0.36 | 0.27±0.560.2±0.460.27±0.460.27±0.42 | 0.2±0.370.3±0.460.1±0.390.2±0.37 | 0.17±0.360.23±0.370.13±0.30.2±0.46 | 0.23±0.460.1±0.280.23±0.50.23±0.37 |
表6硫酸软骨素对小鼠Irwin行为分级的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | Irwin行为0级出现百分率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||
| 低剂量组中剂量组高剂量组对照组 | 240480960等容量 | 15151515 | 100100100100 | 100100100100 |
表7硫酸软骨素对小鼠睡眠时间的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 睡眠持续时间 |
| 低剂量组中剂量组高剂量组对照组 | 240480960等容量 | 15151515 | 25.27±6.6426.20±7.2627.07±8.5627.40±6.28 |
表8硫酸软骨素对猫心率的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前 | 给约后变化值 | |||
| 30min | 60min | 90min | 120min | |||
| 低剂量组中剂量组高剂量组对照组 | 71.5143286等容量 | 138.00±74.28174.83±71.42133.83±66.67157.33±57.64 | 135.83±73.88174.33±72.50134.50±66.23161.33±56.21 | 138.17±74.90170.67±75.41136.83±67.46152.00±58.33 | 142.17±74.46173.83±69.52135.67±67.22158.83±57.67 | 139.83±71.59173.00±68.33133.33±69.89128.17±67.35 |
表9硫酸软骨素对猫平均动脉压的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前 | 给药后变化值 | |||
| 30min | 60min | 90min | 120min | |||
| 低剂量组中剂量组高剂量组对照组 | 71.5143286等容量 | 143.63±22.98132.56±29.16149.58±20.78148.20±22.97 | 145.35±23.95133.88±28.41150.35±22.97150.30±23.02 | 145.98±27.12134.19±26.82148.67±18.28147.01±20.94 | 141.88±23.31136.39±28.93150.07±20.31150.42±22.08 | 150.18±21.49128.91±32.94148.42±19.05151.14±18.15 |
表10硫酸软骨素对猫呼吸频率的影响(单位：次/min，X±SD，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/g) | 给药前 | 给药后变化值 | |||
| 30min | 60min | 90min | 120min | |||
| 低剂量组中剂量组高剂量组 | 71.5143286 | 24.17±12.4820.00±6.4823.17±9.97 | 28.00±16.8521.33±9.0724.17±11.79 | 24.67±18.2721.83±8.5220.33±9.83 | 26.50±22.2219.50±5.5418.83±6.49 | 25.33±17.5018.50±6.9819.50±8.71 |
| 对照组 | 等容量 | 19.50±7.40 | 20.00±7.32 | 21.67±9.24 | 18.67±8.04 | 18.67±7.50 |
表11硫酸软骨素对猫心电图之T波的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前 | 给药后变化值 | ||||
| 15min | 30min | 60min | 90min | 120min | |||
| 低剂量组中剂量组高剂量组对照组 | 71.5143286等容量 | 0.26±0.070.30±0.060.31±0.060.25±0.09 | 0.28±0.090.29±0.050.28±0.050.26±0.06 | 0.27±0.070.30±0.060.30±0.060.30±0.06 | 0.26±0.090.25±0.060.27±0.060.25±0.07 | 0.25±0.090.26±0.080.27±0.060.26±0.06 | 0.27±0.090.25±0.090.25±0.080.26±0.05 |
表12硫酸软骨素对猫呼吸深度的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 给药前 | 给药后变化值 | |||
| 30min | 60min | 90min | 120min | |||
| 低剂量组中剂量组高剂量组对照组 | 71.5143286等容量 | 7.80±3.969.47±2.598.73±3.747.02±1.99 | 7.63±3.588.90±3.178.69±3.927.08±1.93 | 13.65±9.028.90±2.198.35±2.447.50±2.00 | 8.69±4.618.50±1.918.45±2.7710.77±9.73 | 8.20±3.498.64±2.7110.50±6.4312.23±9.32 |
综上所述，硫酸软骨素各剂量对动物精神神经系统、呼吸系统、心血管系统均无明显影响，表明本品有较高的安全性。
(三)急性毒性试验
对啮齿类动物小鼠进行了急性毒性试验。通过检测小鼠一次性腹腔注射给药后的各种毒性反应，测算本品的LD50及其可信限。以硫酸软骨素的最大溶解浓度400mg/ml和最大给药体积50ml/kg，一次性腹腔注射给药，未见明显毒性反应，并未能引起受试动物死亡，结果见表13所示。
表13受试动物体重及变化(单位：g)
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 给药前体重实验结束时体重 | 1825 | 1826 | 1823 | 1926 | 1927 | 2025 | 2028 | 2026 | 2024 | 2126 |
| 序号 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| 给药前体重实验结束时体重 | 1924 | 1827 | 2024 | 1927 | 1825 | 2025 | 2128 | 2027 | 1824 | 2027 |
(四)长期毒性试验
对非啮齿类动物犬进行了长期毒性试验。通过观察犬静脉给药26周机体所发生的各种反应，以评估安全性。高、中、低剂量组剂量分别为400、200和100mg·kg-1·d-1，加上对照组共4组，每组8只动物。给药中期、给药期结束时及恢复期结束时剖杀动物，观察受试动物的一般状况(包括精神状态、反应、行为活动、进食量及体重变化)，并进行心电图、血液细胞学指标、血液生化学指标、尿常规检查及各重要脏器的组织学检查。结果表明，未见明显延迟性毒性反应。
对啮齿类动物大鼠进行了长期毒性试验，分对照组(等量蒸馏水)，低剂量组(350.0mg·kg-1)，中剂量组(700.0mg·kg-1)及高剂量组(1400.0mg·kg-1)，每组动物40只，雌雄各半。试验设计为26周，于给药中期、给药期结束时及2周恢复期结束时剖杀动物。观察大鼠静脉给药后机体所发生的各种反应，以评估本品的安全性。试验中观察了动物的一般状况，血液细胞学及血液生物化学指标，大体解剖及组织病理学指标。结果表明，啮齿类动物大鼠腹腔注射长期硫酸软骨素无明显延迟性毒性反应
(五)安全性试验
在一项由中国药科大学进行硫酸软骨素静脉注射液安全性试验评价中，其中包括静脉刺激性试验、致敏试验和溶血试验，并和上市的普通硫酸软骨素注射液进行对比试验，结果表明，该制剂符合静脉滴注要求，安全性显著高于普通的硫酸软骨素注射液。
(1)静脉刺激性试验
以无菌操作方法分别向家兔右、左耳缘静脉注硫酸软骨素注射液(按临床使用浓度用20％葡萄糖注射液配制成0.6mg/ml溶液(剂量为6ml/3.6mg/kg)及等量20％葡萄糖注射液，静脉连续推注3次，每日一次。结果表明：未发现硫酸软骨素注射液有明显刺激作用，与20％葡萄糖注射液相比，未见血管内皮细胞肿胀、变性、坏死，管腔内无明显血栓形成。
(2)溶血试验
注射液溶血试验表明，试管内终浓度为2mg/ml时对家兔不引起溶血和凝集作用，而浓度为0.4mg/ml的市售制剂在3h有溶血现象，在2mg/ml的浓度在60min就出现溶血，结果如表14～15。
表14本发明的硫酸软骨素注射液溶血试验表(5％葡萄糖注射液)
| 管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 硫酸软骨素注射液(ml)5％葡萄糖注射液(ml)蒸馏水(ml)2％红细胞(ml) | 0.12.402.5 | 0.22.302.5 | 0.32.202.5 | 0.42.102.5 | 0.52.002.5 | 02.502.5 | 002.52.5 |
| 溶血情况 | 15min30min45min60min2h3h4h | ------- | ------- | ------- | ------- | ------- | ------- | +++++++ |
| 凝集情况 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | |
表15普通硫酸软骨素注射液溶血试验表(5％葡萄糖注射液)
| 管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 硫酸软骨素注射液(ml)5％葡萄糖注射液(ml)蒸馏水(ml)2％红细胞(ml) | 0.12.402.5 | 0.22.302.5 | 0.32.202.5 | 0.42.102.5 | 0.52.002.5 | 02.502.5 | 002.52.5 | |
| 溶血情况 | 15min30min45min60min2h3h4h | ------- | ------- | ------- | -----++ | ---++++ | ---++++ | +++++++ |
| 凝集情况 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | 无 | |
注：-不溶血；+完全溶血
(3)过敏性试验
观察两种硫酸软骨素注射液(本发明方法制备和普通硫酸软骨素注射液)对豚鼠有无过敏反应，为临床安全用药提供依据。取健康豚鼠18只，随机分成3组，每组6只(雌雄各半)。分为阴性对照组(20％葡萄糖注射液致敏，并以该注射液进行攻击)、阳性对照组(以4％的鸡蛋清致敏，并以该试剂进行攻击)、受试药组(以0.6mg/ml的硫酸软骨素注射液致敏，并以该药进行攻击)。
每组首先隔日腹腔注射上述的药液0.5ml/只，共注射3次。然后将每组豚鼠均分为两小组，其中一小组豚鼠在第一次腹腔注射药液后第14天由前肢静脉注射原药液1ml/只；另一小组豚鼠在第一次腹腔注射药液后第21天由前肢静脉注射原药液1ml/只。观察静脉注射后30分钟内的豚鼠过敏反应症状，并按表2评分标准进行评分。
给予受试药按照本专利方法制备的硫酸软骨素注射液的两小组豚鼠分别于第一次腹腔注射药液后第14天和第21天用原药液进行攻击，均未发生过敏反应；而阳性对照组豚鼠于注射后1分钟内出现呼吸困难，抽搐倒下，而后死亡，豚鼠死亡均发生在注射后1-2分钟内。另外，阴性对照组6只豚鼠也均未发生过敏反应，给予受试药普通硫酸软骨素注射液的两小组豚鼠分别于第一次腹腔注射药液后第14天和第21天用原药液进行攻击，发生轻微的过敏反应；结果见表16～17。
(六)试验结论
在本次试验条件下，表明按照本发明制备的硫酸软骨素注射液对受试动物豚鼠无致敏作用，而市售的普通硫酸软骨素具有一定的致敏作用，结果见表16～17。
表16全身过敏反应的评分标准
| 评分 | 体症 |
| 01234 | 无明显反应见轻微抓鼻，颤抖或竖毛出现咳嗽、多次抓鼻，颤抖或竖毛多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难或痉挛、抽搐痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡 |
表17两种硫酸软骨素注射液的过敏性反应试验结果
| 攻击时间 | 组别 | 动物数(只) | 评分 | 总分 |
| 14天 | 阴性对照组阳性对照组本发明硫酸软骨素注射液组 | 333 | 040 | 0120 |
| 普通硫酸软骨素注射液组 | 3 | 3 | 3 | |
| 21天 | 阴性对照组阳性对照组本发明硫酸软骨素注射液组普通硫酸软骨素注射液组 | 3333 | 0403 | 01203 |
这些静脉刺激性试验、致敏试验和溶血试验，结果表明按照本发明方法制备的硫酸软骨素制备成制剂后，符合静脉滴注要求，安全性显著高于普通的硫酸软骨素注射液。
Claims (12)
1、一种可用于静脉途径给药的硫酸软骨素，其特征在于基本不含引发过敏、溶血及产生剌激性反应的特异性物质。
2、权利要求1中硫酸软骨素，其特征在于用如下方法获得：采用生物提取的硫酸软骨素粗品经过10～20％质量的苛性碱水溶液加热处理，然后固液分离、将所得固态部分溶解于有机酸水溶液，向其中加入醇或苛性碱至pH为10以上，产生沉淀，将该沉淀洗涤、干燥。
3、权利要求2中硫酸软骨素，其中将所述的沉淀溶解，配制成0.1～10％w/v溶液，进行超滤纯化。
4、权利要求3中的硫酸软骨素，在超滤纯化过程中截流的分子量为30,000～50,000。
5、如权利要求4所述的硫酸软骨素，其特征在于所述硫酸软骨素的分子量范围为30,000～50,000道尔顿，分布宽度(Mw/Mn)小于1.8。
6、如权利要求5所述的硫酸软骨素，优选的分子量范围为35,000～45,000道尔顿。
7、如权利要求2中的硫酸软骨素，其中苛性碱的浓度是12～16％。
8、如权利要求2中的硫酸软骨素，用于溶解硫酸软骨素的有机酸包括柠檬酸、苹果酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乳酸及醋酸中的一种或几种。
9、权利要求1～2中所述的硫酸软骨素，采用氯化十六烷基吡啶溶液滴定方法控制其含量，含量大于96％。
10、权利要求1～2所述的硫酸软骨素，采用电泳法控制其有关物质含量，含量小于2.0％。
11、包含如权利要求1～7所述的硫酸软骨素作为活性成分的静脉途径给药硫酸软骨素制剂，包括注射液、注射用粉针、氯化钠输液、葡萄糖输液溶液型注射液和其他可用于静脉滴注给药的胶束或微粒给药系统。
12、如权利2中要求所述的制备方法，其中，苛性碱水溶液中加热处理，加入水或酸，将溶液的粘度调节为3-20mPa·s。
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