CN102920729B - 低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用。在体外细胞实验中，低聚甘露糖醛酸能明显促进CFU-GM的形成，同时能促进骨髓基质细胞的增殖，促进骨髓基质细胞分泌GM-CSF，促进脾淋巴细胞分泌白介素-3。体内实验进一步表明低聚甘露糖醛酸能明显抑制环磷酰胺所致的小鼠白细胞的减少，提高小鼠的骨髓有核细胞数量，提高CFU-GM的形成。实验结果证明本发明提供的低聚甘露糖醛酸可以开发成为一种临床上有效的防治白细胞减少症的药物。
Description
技术领域
本发明属于海洋药物领域，具体涉及到低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用。
背景技术
正常人血液中白细胞总数为4~10×109/L，当机体受到药物或其他外界因素的影响，致血液中白细胞数量持续低于4×109/L时，即称为白细胞减少症（Leukopenia）。由于粒细胞是白细胞的主要成分，因此白细胞减少症最常见是由粒细胞减少引起的，当中性粒细胞绝对值低于1.8~2.0×109/L时，称为粒细胞减少症（Neutropenia）。
白细胞减少症是肿瘤放化疗中常见的严重副作用，它可引起机体的免疫力下降，病人易感冒，甚至容易诱发反复感染。临床上用来治疗白细胞减少症的药物主要有小檗碱，利血生，维生素B4，地榆升白片，鲨肝醇以及肌苷和集落刺激因子等，但是，这类药物有的疗效不甚理想，存在价格昂贵，病人难以接受等弊端，因此开发有确切疗效的，价格低廉，且无毒副作用的防治白细胞减少症的药物仍是临床上的迫切需要。
以糖为基础的药物研发是本世纪生化药物研究领域的热点之一。海洋多糖特别是来源于褐藻的酸性寡糖具有免疫增强、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗凝、抗菌和抗感染等多种生物活性（Ji et al,Int JBiology,2011,3(1),74-86）。国内外学者已经报道了大量关于褐藻胶多糖及其衍生物的制备及应用方面的专利（CN 1042361A,CN 1141927A,CN 1341664A）。但是目前还没有关于低聚甘露糖醛酸在制备防治白细胞减少症药物方面的研究和应用报道。
发明内容
针对现有技术中治疗白细胞减少症的药物疗效不确切且价格高的缺点，本发明提供了低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用。本发明提供的低聚甘露糖醛酸具有很好地抑制环磷酰胺所致的小鼠白细胞减少的作用，并能升高小鼠骨髓有核细胞的数量，促进骨髓基质细胞增殖，促进骨髓基质细胞分泌粒-巨噬系集落刺激因子(colony stimulatingfactor-granulocyte/macrophage，GM-CSF)，促进脾淋巴细胞分泌白介素-3（interleukin-3，IL-3），并且在体内外实验中能明显促进粒-巨噬系造血祖细胞集落（colony forming unit-granulocyte/macrophage，CFU-GM）的形成。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
本发明提供了低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用。
对上述技术方案的进一步改进：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐的分子骨架为β-D-（1→4）连接的甘露吡喃糖醛酸，重均分子量为<10kDa，其结构式如式(Ⅰ)所示；
非还原性末端糖残基可含有4,5-位不饱和双键，其结构式如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅰ)和(Ⅱ)中R=H或Li，Na，K，Ca，Mg药用盐。
对上述技术方案的进一步改进：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐显著增加白细胞减少症小鼠的白细胞数量。
对上述技术方案的进一步改进：所述低聚甘露糖醛酸在180mg/kg-540mg/kg剂量范围内可增加白细胞减少症小鼠的白细胞数量。
对上述技术方案的进一步改进：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐显著增加白细胞减少症小鼠骨髓有核细胞数量。
对上述技术方案的进一步改进：所述低聚甘露糖醛酸在180mg/kg-540mg/kg剂量范围内显著增加小鼠骨髓有核细胞数量。
对上述技术方案的进一步改进：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐明显促进CFU-GM的生长。
对上述技术方案的进一步改进：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐明显促进骨髓基质细胞的增殖。
对上述技术方案的进一步改进：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐明显促进骨髓基质细胞分泌GM-CSF，促进脾淋巴细胞分泌IL-3。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明通过实验证明了低聚甘露糖醛酸能明显增加环磷酰胺所致的白细胞减少症小鼠白细胞数量，提高骨髓有核细胞数量，提高CFU-GM的形成。体外实验中，低聚甘露糖醛酸能明显促进骨髓基质细胞的增殖，促进骨髓基质细胞分泌GM-CSF，促进脾淋巴细胞分泌IL-3，同时能明显提高CFU-GM的形成。本发明通过一系列实验证明本发明提供的低聚甘露糖醛酸可以用于制备防治白细胞减少症的药物。
结合附图阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。
附图说明
图1表明本发明中低聚甘露糖醛酸高效液相分析图谱。
图2表明本发明中低聚甘露糖醛酸红外光谱图。
图3表明本发明中低聚甘露糖醛酸核磁共振碳谱图。
图4表明本发明中低聚甘露糖醛酸体内给药对环磷酰胺所致的小鼠白细胞减少症的作用（×109/L）。
图5表明本发明中低聚甘露糖醛酸体内给药对小鼠骨髓有核细胞数量的影响（×106）。
图6表明本发明中低聚甘露糖醛酸体内给药对CFU-GM的影响。分组及给药情况同图4。
图7a表明本发明中低聚甘露糖醛酸体外给药对正常小鼠骨髓细胞CFU-GM形成的影响。
图7b表明本发明中低聚甘露糖醛酸体外给药中空白对照组和25ug/ml给药组的对正常小鼠骨髓细胞CFU-GM形成的影响的显微镜照片（×100倍）。
图8表明本发明中低聚甘露糖醛酸体外给药对环磷酰胺抑制小鼠CFU-GM形成的影响。
图9表明本发明中低聚甘露糖醛酸对骨髓基质细胞增殖的影响。
图10表明本发明中低聚甘露糖醛酸对骨髓基质分泌GM-CSF的作用。
图11表明本发明中低聚甘露糖醛酸对脾淋巴细胞分泌IL-3的作用。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1、低聚甘露糖醛酸的制备
本发明采用酸降解法从褐藻多糖褐藻胶中制备并分离获得高分子量的聚甘露糖醛酸，再进一步经酸降解或酶降解得到本发明中的低聚甘露糖醛酸。
将褐藻胶用水配制成浓度2%的胶液，在0.5mol/L盐酸溶液中于100℃水解10小时，静止冷却后，弃去上清液。将沉淀溶解于2%Na2CO3水溶液中，用稀盐酸调节pH值至2.85，离心除去沉淀。然后向上清中补加盐酸至体系中酸浓度达0.3mol/L，在100℃搅拌降解5小时。然后分离取沉淀物，将沉淀溶解于2%Na2CO3水溶液中，用稀盐酸调pH值至2.85，再次离心除去沉淀。然后将上清液加四倍体积乙醇进行沉淀，将沉淀干燥即得到低聚甘露糖醛酸即式(Ⅰ)。可进一步将此低聚甘露糖醛酸制成5%的溶液，于28℃加褐藻胶裂合酶液反应30分钟后，加热灭活。然后加四倍体积乙醇进行沉淀并同时除盐，将沉淀干燥即得到酶解的低聚甘露糖醛酸即式(Ⅱ)。
本发明制得的低聚甘露糖醛酸或其药用盐的分子骨架为β-D-（1→4）连接的甘露吡喃糖醛酸，重均分子量为<10kDa，非还原性末端糖残基可含有4,5-位不饱和双键，具体结构式如下所示，式中R=H或Li，Na，K，Ca，Mg药用盐。
低聚甘露糖醛酸高效液相分析谱图如图1所示，所制得的低聚甘露糖醛酸重均分子量为5401，分布系数(D)为1.11。
低聚甘露糖醛酸红外光谱如图2所示，将图中所列吸收峰归属如下：
低聚甘露糖醛酸核磁共振碳谱图如图3所示，图中177.15ppm处为C6位羧基碳信号，101.83ppm处为C1信号，79.67ppm处为C4信号，77.76ppm处为C5信号，73.24ppm处为C3的信号，71.89ppm处为C2信号。
实施例2、低聚甘露糖醛酸对环磷酰胺所致小鼠白细胞减少症的作用
按照国际公认的方法，评价了它对环磷酰胺所致的小鼠白细胞减少症的作用，并在细胞水平上初步研究了其作用机理。
小鼠腹腔注射环磷酰胺造成白细胞减少症模型，观察低聚甘露糖醛对小鼠外周血中白细胞数量的影响，并测定小鼠骨髓有核细胞数量，同时研究了药物体内给药对小鼠粒-巨噬系造血祖细胞集落的影响。
具体实验方法如下：昆明种小鼠60只，按体重随机分为6组，正常对照组，模型对照组，碳酸锂阳性对照组，低聚甘露糖醛酸三个剂量组。各组动物灌胃(ig)给药，正常组和模型组给予蒸馏水。给药第9d，除正常对照组外，各组均腹腔注射(ip)环磷酰胺50mg/kg，连续3d，末次给环磷酰胺后第3天，进行以下实验：
1）各组动物尾尖取血20ul，加入1ml血液稀释液，于血球计数上测量血象，结果见图4。图4中，除正常组外，其余各组均注射环磷酰胺造模。正常组和模型组给予水，阳性组灌胃给予碳酸锂，剂量为180mg/g；低聚甘露糖醛酸低、中、高三个剂量组的剂量分别为180mg/kg、360mg/g和540mg/kg。图中纵坐标表示小鼠外周血中白细胞的数量。与正常对照组比较，##，P<0.01。与模型组比较，*，P<0.05；**，P<0.01。
由图4可见，小鼠ip环磷酰胺50mg/kg，连续3d，可使小鼠外周血白细胞明显下降，与正常对照组比较，有极显著性差异。小鼠连续服用低聚甘露糖醛酸14天，三个剂量组都能升高白细胞减少症小鼠的白细胞数量，与模型组比较有显著性差异和极显著性差异，P<0.05和P<0.01。从图4还可以看出，低聚甘露糖醛酸升高白细胞的作用优于阳性药碳酸锂。
2）小鼠处死后，置75%酒精中消毒，无菌条件下分离一侧股骨，剪开股骨两端，用1ml无菌注射器吸取RPMI-1640培养液，将骨髓细胞冲出，用4号针头吹打成单细胞，在显微镜下计数骨髓有核细胞数，结果见图5。图5中，分组及给药情况同图4。纵坐标表示小鼠骨髓有核细胞数量。与正常对照组比较，##，P<0.01。与模型组比较，**，P<0.01。
从图5可以看出，各组动物骨髓有核细胞数的变化趋势与外周血中白细胞的变化趋势是一致的。正常动物的一侧股骨的骨髓有核细胞数达到10.69×106个，而注射环磷酰胺后，模型组动物股骨中骨髓有核细胞数量明显降低，一侧股骨中骨髓有核细胞总数仅为4.49×106个，与正常组比较，有极显著性差异。低聚甘露糖醛酸三个剂量组能明显增加小鼠骨髓有核细胞数量，与模型组比较，有极显著性差异，P<0.01。
3）利用体外琼脂培养法观察低聚甘露糖醛酸体内给药对小鼠CFU-GM的影响。将昆明种小鼠脱颈椎处死，置75%的乙醇中消毒5min后，无菌条件下分离股骨，剪开股骨两端，用1ml无菌注射器吸取RPMI-1640培养液，冲出骨髓细胞，用4号针头吹打成单细胞，1000转离心5min后弃培养液，加RPMI-1640培养液调整细胞至合适浓度。结果见图6。图6中，纵坐标表示CFU-GM数量。与正常对照组比较，##，P<0.01。与模型组比较，**，P<0.01。
从图6可以看出，环磷酰胺模型组造成小鼠的造血系统受到损害，其骨髓中造血祖细胞数量明显减少，生成的集落与正常组比较，数量少，而且单个集落中所含的细胞数量也比正常组少。低聚甘露糖醛酸三个剂量组能明显升高CFU-GM的数量，与模型组比较，有极显著性差异。且低聚甘露糖醛酸低剂量组的作用与阳性药碳酸锂的作用相当，中高剂量组的作用优于碳酸锂。
实施例3、低聚甘露糖醛酸体外给药对CFU-GM的影响
利用体外琼脂培养法，研究了低聚甘露糖醛酸体外给药，对正常小鼠骨髓细胞和环磷酰胺抑制小鼠骨髓细胞CFU-GM的影响。
1）对正常小鼠骨髓细胞CFU-GM形成的作用：取正常小鼠，常规分离骨髓细胞，取RPMI-1640培养液将骨髓细胞调整至浓度1×106·ml-1进行集落培养。实验组分别加不同浓度的药物，使其终浓度分别为3.125ug/ml、6.25ug/ml、12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml，对照组加同体积的RPMI-1640培养液。将上述培养体系加入24孔板中，每孔0.5ml，每一浓度设3个复孔，置37℃、5%CO2培养箱中培养。5天后，在倒置显微镜下进行集落计数，凡含50个以上细胞的集落即为一个CFU-GM集落。结果见图7a和图7b。图7a中，空白组为不加药的对照组；低聚甘露糖醛酸五个给药组的剂量分别为3.125ug/ml、6.25ug/ml、12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml,纵坐标表示CFU-GM集落的数量。与空白对照组比较，**，P<0.01；*，P<0.05。
从图7a和图7b可以看出，利用琼脂体外培养法，低聚甘露糖醛酸能明显促进CFU-GM集落的形成，与空白组比较，有显著性差异。并且在3.125到25ug/ml范围内，随着药物浓度的加大，作用也逐渐增强，25ug/ml时作用达到最大。
2）对环磷酰胺抑制小鼠骨髓细胞CFU-GM形成的作用：取正常小鼠，常规分离骨髓细胞，取RPMI-1640培养液将骨髓细胞调整至浓度1×106/ml进行集落培养。培养体系中除正常对照组外，其他各组加入终浓度为100uM的环磷酰胺。实验组分别加不同浓度的药物，使其终浓度分别为3.125ug/ml、6.25ug/ml、12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml，正常组和环磷酰胺模型组加同体积的RPMI-1640培养液。培养5天后，在倒置显微镜下进行集落计数。结果见图8。图8中，正常组为不加药的对照组；CY组为不加药，加环磷酰胺（CY）的模型对照组；低聚甘露糖醛酸五个给药组的剂量分别为3.125ug/ml、6.25ug/ml、12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml，同时加CY。图8中纵坐标表示CFU-GM集落的数量。与正常对照组比较，##，P<0.01。与空白对照组相比，**，P<0.01；*，P<0.05。
琼脂体外培养法形成的每一个造血祖细胞集落都来源于一个细胞。粒细胞是由粒-巨噬系造血祖细胞增殖分化而来的，因此体外培养观察CFU-GM的形成，可以反映白细胞生成能力的大小。CFU-GM越多，说明机体有更多的造血祖细胞，也就有更多的细胞来发育分化为白细胞。
从图8可以看出，100uM的环磷酰胺可明显抑制小鼠骨髓CFU-GM的形成，与正常组比较，有显著性差异。低聚甘露糖醛酸能明显升高CFU-GM的数量，与模型组比较，有极显著性差异。并且在3.125ug/ml到25ug/ml范围内，有明显的量效关系，即随着药物浓度的增加，其促进CFU-GM的作用逐渐增强，到25ug/ml时达到最大作用。
实施例4、低聚甘露糖醛酸对骨髓基质细胞增殖的影响
利用MTT法，研究了低聚甘露糖醛酸对小鼠骨髓基质细胞增殖的影响。
取小鼠1只，常规分离骨髓细胞，用20%FBS的RPMI-1640培养液调整细胞浓度至2×106/ml。取96孔板，每孔加入180ul细胞悬液，再分别加入20ul不同浓度的低聚甘露糖醛酸，使终浓度分别为3.125ug/ml，6.25ug/ml，12.5ug/ml，25ug/ml和50ug/ml，空白对照组加等体积的培养液。将细胞置于37℃，5%CO2培养箱中培养7天后，MTT法测定骨髓基质细胞的增殖。结果见图9。图9中，空白组为不加药的对照组；低聚甘露糖醛酸给药组的剂量分别为3.125ug/ml、6.25ug/ml、12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml。图9中，纵坐标表示570nm处的吸光度值。与空白组比较，**，P<0.01；*，P<0.05。
从图9可以看出，低聚甘露糖醛对小鼠骨髓基质细胞有明显的促进增殖作用，除3.125ug/ml浓度外，其他四个浓度组与空白对照组比较均有明显差异。
实施例5、低聚甘露糖醛酸对骨髓基质细胞分泌GM-CSF的作用
利用ELISA方法测量基质细胞分泌GM-CSF的含量。
取含20%胎牛血清的RPMI-1640培养液，将骨髓细胞调整至浓度为2×106/ml。取6孔板，每孔加入骨髓细胞悬液1.8ml，再加入0.2ml不同浓度的低聚甘露糖醛酸，使其终浓度分别为3.125ug/ml、6.25ug/ml、12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml，对照组加入等量的培养液，每一组分别设3个复孔。将细胞置于37℃、5%CO2培养箱中培养8d后，吸取培养上清液，4℃低温离心后，取上清液，用ELISA试剂盒测定上清液中GM-CSF的含量。结果见图10。图10中，正常组为不加药的对照组；低聚甘露糖醛酸五个给药组的剂量分别为3.125ug/ml、6.25ug/ml、12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml。图10中纵坐标表示GM-CSF的含量。与空白对照组相比，*，P<0.05。
GM-CSF是形成CFU-GM所必需的，它能促进粒-巨噬系造血祖细胞集落的形成。从图10可以看出，12.5ug/ml、和50ug/ml的低聚甘露糖醛酸能明显促进基质细胞分泌GM-CSF，与空白组比较有显著性差异。并且在25ug/ml时作用最强。
实施例6、低聚甘露糖醛酸对脾淋巴细胞分泌IL-3的作用
利用MTT法测量低聚甘露糖醛酸对脾淋巴细胞分泌IL-3的作用
IL-3样品的制备：取昆明种小鼠，制备脾细胞悬液。用含10%FBS的RPMI-1640培养液，将细胞浓度调整至1×107/ml。取24孔板，每孔加入细胞悬液875ul，加入终浓度为5ug/ml的ConA，再加入不同浓度的药物，使终浓度分别为3.125ug/ml，6.25ug/ml，12.5ug/ml，25ug/ml和50ug/ml，空白组加等量的培养液。将培养板置37℃，5%CO2培养箱中培养72小时，收集上清液，-20℃保存，即为IL-3待测样品。
IL-3样品的检测：取昆明种小鼠，常规分离骨髓细胞，用含10%FBS的RPMI-1640培养液调整细胞浓度至2×106/ml。取96孔板，每孔加入0.1ml细胞悬液和0.1ml IL-3待测样品，每样设4个复孔。将培养板置37℃，5%CO2培养箱中培养7天，用MTT法测定细胞增殖。结果见图11。图11中，正常组为不加药的对照组；低聚甘露糖醛酸五个给药组的剂量分别为3.125ug/ml、6.25ug/ml、12.5ug/ml、25ug/ml和50ug/ml。图11中纵坐标表示吸光度。与空白对照组相比，*，P<0.05；**，P<0.01。
IL-3又称多克隆集落刺激因子，能促进早期原始细胞的增殖分化，促进骨髓基质细胞合成SCF和IL-6等，而SCF和IL-6能促进造血干细胞、祖细胞的增殖与化。从图11可以看出，低聚甘露糖醛酸能明显提高脾淋巴细胞分泌IL-3的能力，与空白对照组比较，有显著性差异。并且在12.5ug/ml时，作用最强。
综上,本实验结果表明低聚甘露糖醛酸能明显抑制环磷酰胺引起所致的小鼠白细胞的减少，提高小鼠骨髓有核细胞的数量，促进小鼠骨髓基质细胞的增殖。低聚甘露糖醛无论是体内给药还是体外给药，对正常小鼠和环磷酰胺抑制小鼠的CFU-GM的形成，均有促进作用。低聚甘露糖醛酸可促进骨髓基质细胞分泌GM-CSF，促进脾淋巴细胞分泌IL-3。以上结果说明，低聚甘露糖醛酸对造血系统的作用是多方面的，即有直接的促进造血祖细胞增殖的作用，又有间接通过促进造血微环境来提高机体造血功能的作用。
因低聚甘露糖醛酸的药用盐具有与低聚甘露糖醛酸相同的主链结构，所以其药用盐具有与低聚甘露糖醛酸相同的在制备防治白细胞减少症药物中的应用。
本发明的产品来源于海藻，具有资源丰富、成本低廉和安全性高等诸多优点，在动物水平和细胞水平上证明其具有较好升高白细胞的作用，为开发一种临床上有效的，价格低廉，无毒副作用的药物提供了理论依据。
以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用，
所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐的分子骨架为β-D-（1→4）连接的甘露吡喃糖醛酸，重均分子量为< 10 kDa，其结构式如式(Ⅰ)所示：
非还原性末端糖残基可含有4,5-位不饱和双键，其结构式如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅰ)和(Ⅱ)中R= H或Li，Na，K，Ca，Mg药用盐。
2.根据权利要求1所述的低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用，其特征在于：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐显著增加白细胞减少症小鼠的白细胞数量。
3.根据权利要求2所述的低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用，其特征在于：所述低聚甘露糖醛酸在180mg/kg-540mg/kg剂量范围内可增加白细胞减少症小鼠的白细胞数量。
4.根据权利要求1所述的低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用，其特征在于：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐显著增加白细胞减少症小鼠骨髓有核细胞数量。
5.根据权利要求4所述的低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用，其特征在于：所述低聚甘露糖醛酸在180mg/kg-540mg/kg剂量范围内显著增加小鼠骨髓有核细胞数量。
6.根据权利要求1所述的低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用，其特征在于：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐明显促进CFU-GM的生长。
7.根据权利要求1所述的低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用，其特征在于：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐明显促进骨髓基质细胞的增殖。
8.根据权利要求1所述的低聚甘露糖醛酸或其药用盐在制备防治白细胞减少症药物中的应用，其特征在于：所述低聚甘露糖醛酸或其药用盐明显促进骨髓基质细胞分泌GM-CSF，促进脾淋巴细胞分泌IL-3。
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| 李海花等.低聚甘露糖醛酸免疫调节作用实验研究.《中国海洋药物》.2013,第32卷(第2期),第7-11页. |
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