CN113813373A - 一种肠道黏膜修复及黏膜免疫功能改善的药物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种禽用肠道黏膜修复及黏膜免疫功能改善的药物组合物。该药物组合物由以下组分组成：青蒿酸5‑10重量份、盐酸奎宁8‑12重量份、蜀漆提取物4‑10重量份、三叶鬼针草提取物6‑10重量份、溶菌酶3‑8重量份、柠檬酸8‑15重量份、壳聚糖10‑20重量份、余量为载体。本发明提供的药物组合物通过保护感染雏鸡的盲肠腺体结构，促进肠道组织发育，保护肠道黏膜的完整性，从而恢复肠道的吸收和消化功能，提高鸡只增重率；通过特异性免疫途径减少肠道内致病菌增殖，增强肠道黏膜局部免疫功能，促进肠道黏膜损伤愈合恢复。本发明的药物组合物对鸡球虫病及继发性大肠杆菌病混合感染所造成的肠道黏膜损伤及出血性腹泻，具有良好的防治效果。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体提供了一种改善雏鸡肠道黏膜免疫功能、修复肠道黏膜损伤的药物及其制备方法。
背景技术
鸡球虫病是由艾美耳属球虫寄生于鸡肠道黏膜上皮细胞、引起肠道损伤出血的常见原虫病。集约化养殖常年可见发病，地养鸡在整个养殖过程中发病亦十分严重。临床表现以腹泻、血便、生长迟缓、饲料报酬降低、发病率及死亡率均较高为特征。雏鸡感染球虫后，肠道上皮细胞会受到严重破坏，导致肠道炎症并继发细菌感染，进一步加重鸡球虫病的症状，最终病鸡因自体中毒而死亡。在高温多湿的环境下临床常见鸡球虫病继发大肠杆菌的混合感染，造成鸡肠道屏障严重受损，机体免疫力下降，生产性能降低，给养禽业带来很大经济损失。目前兽医临床较为少见兼具改善肠道黏膜免疫功效、修复肠道黏膜损伤及提高生产性能理想药物。在肠道黏膜屏障保护机理研究方面，多采用营养补充剂、益生菌和益生素补充、抗自由基、化药或中成药复方治疗等手段进行。然而，以上措施所使用化学药物或者中药方剂均存在一定的不足，例如化学药物功能较为单一，功效与营养不能同时兼顾；中药方剂成分复杂，起效较慢，治疗过程较长，且难以准确定量。研究表明，源于天然药物的某些中药提取物、中药有效单体及生物活性物质，兼有药性和营养性的双重作用，可消除鸡感染球虫后产生的下痢便血症状，对损伤的肠道黏膜亦有着较好的修复和改善作用，促肠道黏膜免疫功效较为显著，同时，还可提高鸡的抗感染能力，是目前比较理想的抵御鸡球虫侵袭和感染的研发方向。
现有药物制剂无法兼具改善肠道黏膜免疫功效、修复肠道黏膜损伤及提高生产性能，加之多数抗球虫中药制剂的研究水平较低，多为中药原料的简单的混合、粉碎及提取，制作工艺简单粗糙；其次，药物制剂未能把各原料的有效成分释放出来，产品科技含量较低，质量不够稳定，在提高肠道黏膜免疫功能、修复损伤肠道黏膜方面还具有很大的提升空间。
发明内容
本发明的主要目的在于如何提供一种药物组合物，使得中药有效单体与中药提取物、生物活性物质相结合，从而有效保护感染雏鸡的盲肠腺体结构，减少肠绒毛萎缩和上皮细胞脱落，增长肠绒毛高度及降低隐窝深度，以此保护肠道黏膜的完整性，促进肠道组织发育，从而恢复和增强肠道的吸收和消化功能，提高鸡只增重率。本发明的另一个的目的还在于如何通过生物活性物质营养黏膜上皮细胞，补充营养素，阻碍肠道内病原菌的增殖，促进肠道组织中免疫蛋白的分泌，从而增强黏膜微生物屏障，提高肠道黏膜免疫功能。此外，本发明的目的还在于通过加强中药、生物活性物质的联合应用，进一步提高组合药物的药用开发价值，降低化药及抗生素类药物的使用量，从而解决药物残留及球虫耐药性问题。
本发明的技术方案是提供了一种肠道黏膜修复及黏膜免疫功能改善的药物组合物，其特征在于，由以下组分组成：青蒿酸5-10份、盐酸奎宁8-12份、蜀漆提取物4-10份、三叶鬼针草提取物6-10份、溶菌酶3-8份、柠檬酸8-15份、壳聚糖10-20份、余量为载体。
进一步地，所述青蒿酸的重量份为8份；所述盐酸奎宁的重量份数为10份；所述蜀漆提取物的重量份数为6份；所述三叶鬼针草提取物的重量份数为8份；所述溶菌酶的重量份数为6份；所述柠檬酸的重量份数为10份；所述壳聚糖的重量份数为15份；余量为载体；所述载体为无水葡萄糖。
本发明还提供了一种肠道黏膜修复及黏膜免疫功能改善的药物组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：
步骤1、按重量份数5-10份称取青蒿酸，按重量份数称取8-12份盐酸奎宁、按重量份数称取4-10份蜀漆提取物，按重量份数称取6-10份三叶鬼针草提取物，按重量份数称取3-8份溶菌酶；按重量份数称取8-15份柠檬酸，按重量份数称取10-20份壳聚糖；
步骤2、按重量份数称取无水葡萄糖，加至100份，除溶菌酶外，其余各组分混合均匀；
步骤3、取步骤2所得混合物，加灭菌去离子水至900mL处，磁力搅拌混匀；再依次加入0.5mL吐温-80、2.5g苯甲酸及0.5g尼泊金，加灭菌去离子水至1000mL处，磁力搅拌混合15min，用氢氧化钠或稀盐酸调pH值至5～6；紫外灯灭菌照射20～30min，无菌加入步骤(1)重量份数的溶菌酶，混匀，在无菌条件下进行分装，100mL/瓶，充氮塑膜封口，即得成品口服液制剂。
进一步地，步骤1中，按重量份数8份称取青蒿酸，按重量份数称取10份盐酸奎宁、按重量份数称取6份蜀漆提取物，按重量份数称取8份三叶鬼针草提取物，按重量份数称取6份溶菌酶；按重量份数称取10份柠檬酸，按重量份数称取15份壳聚糖。
本发明还提供了药物组合物在修复损伤肠道黏膜、促进肠道黏膜免疫功能中的用途；所述药物组合物通过饮水口服途径给药；使用时，每瓶口服制剂按照10mL/L水剂量，雏鸡空腹饮水给药。2次/d，连续给药1周。
本发明具有如下有益效果：
(1)本发明的药物组合物，可有效的保护感染雏鸡的盲肠腺体结构，降低肠绒毛充血程度，减少肠绒毛萎缩和上皮细胞脱落，增长肠绒毛高度，降低隐窝深度，通过增加膜厚度保护肠道黏膜的完整性，促进肠道组织发育，从而快速恢复肠道的吸收和消化功能，提高鸡只增重率。其次，通过调节动物肠道内微生物代谢活动，有选择地活化、增殖有益菌生长，减少内毒素产生，促进肠粘膜损伤愈合恢复。同时，通过上调IL-2和SIgA的表达和分泌，经特异性免疫途径促进肠道黏膜免疫组织修复，增强肠黏膜局部免疫功能，对肠道黏膜的免疫力有较好的改善作用。通过上述肠道黏膜组织的快速修复改善及局部黏膜免疫功能的提高，达到提高鸡只免疫能力、抗病力，以及恢复食欲、促生长和增重的生产需求。
(2)本发明制备的药物组合物，直接选用中药有效单体青蒿酸、盐酸奎宁进行组合，两者均溶于水，克服了以往有机溶剂提取所获中药单体溶解性差、难溶于水的弊端。其良好的水溶性特质易于制成口服药液，提高药效；针对鸡球虫病患病鸡只具有采食量降低，饮水量显著增加的临床症状，可显著提高药物利用率和治疗效果。其次，还可有效控制肠道大肠杆菌的继发感染，迅速缓解雏鸡血便腹泻症状，降低感染雏鸡粪便中的大肠杆菌数量，更适用于治疗球虫与大肠杆菌混合感染导致的雏鸡出血性腹泻。
(3)所用中药提取物(蜀漆和三叶鬼针草)，均为抗疟杀虫、清热导滞、凉血解毒兼燥湿之药。其中，蜀漆提取物源于黄常山嫩枝叶，所含抗疟单体常山乙素的含量较根中高10～20倍，抗疟阴转率更具优势。三叶鬼针草的主要活性成分黄酮类和多炔类化合物，主治疟疾、腹泻、痢疾等，500mg/kg体重剂量即可显著减少动物体内疟疾寄生虫的量，抗疟疗效显著，并能降低动物死亡率。采用中药提取物进行配伍组合，相较于使用原料药具有生物利用度高、质量标准明确、效果易于确实等优势，可进一步拓宽中药提取物及其衍生物的潜在药用价值。
(4)本发明制备的药物组合物，所用溶菌酶具有破坏细菌细胞壁结构的功能，对大肠杆菌等革兰氏阴性菌具有一定程度的溶解作用，其溶于水、抗热性强、活力稳定；壳聚糖具有阻碍病原菌生长繁殖及天然补充钙铁锌的作用，对球虫和大肠杆菌混合感染引起的严重血便具有良好的辅助治疗作用；另其还可作为天然防腐产品替代化学防腐剂，利于药物组合物口服液制剂的产品稳定性。所用柠檬酸可用于维持肠道酸性环境，辅助提高溶菌酶生物活性，其本身亦具有一定的杀菌作用，可作口服液制剂防腐之用。
本发明提供的药物组合物，依据传统中兽医药和现代中医药理学理论，以抗疟杀虫、抗炎抑菌、清肠止泻、免疫调节为原则，按照一定重量份的中药有效单体(青蒿酸和盐酸奎宁)及中药提取物(蜀漆提取物和三叶鬼针草提取物)进行配伍组合；同时佐以食品级或饲料级溶菌酶、柠檬酸及壳聚糖，通过酶解途径及非特异性免疫途径进行辅助治疗。该药物组合物各组分间可协同发挥保护和修复肠道黏膜、增强鸡只免疫力及提高生产性能之疗效，达到抗虫抑菌的治疗目的。该药物组合物良好的水溶性便于制备口服液制剂，药物生物利用度高，防治效果显著，且制备方法选材方便、成本相对较低，易于形成规模化生产，可弥补现有疫苗不能及时有效治疗该病的不足及化药残留的弊端，减少鸡球虫病对养禽业造成的损失。
附图说明
图1为实施例6的药物组合物对靶动物腹泻病理模型感染鸡盲肠病变的影响
图2为实施例6靶动物各处理组盲肠黏膜组织形态的病理变化结果(400×，H.E.染色)
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。其中青蒿酸(Lot#C15H2202，≧98％)，购自广东翁江化学试剂有限公司；盐酸奎宁二水合物(Lot#6119477，≧98％)，山西玉宁生物科技有限公司；蜀漆提取物(纯度规格10:1提取物，棕色粉末)，购自陕西鑫茂源农业发展有限公司；三叶鬼针草提取物(纯度规格10:1提取物，棕色粉末)，购自陕西新天域生物科技有限公司；溶菌酶(Lot#12650-88-3，≧2000U/mg)，购自上海麦克林生化科技有限公司；柠檬酸(CAS77929，≧99.5％)，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；壳聚糖(食品级，Lot#9012-76-4，≧98％)，购自陕西帕尼尔生物科技有限公司。
实施例1
本实施例中肠道黏膜修复、黏膜免疫改善的药物组合物及制备方法，按如下步骤进行制备：
(1.1)按重量份数(每份为1.0g计)称取青蒿酸5g，按重量份数称取盐酸奎宁8g、按重量份数称取蜀漆提取物4g，按重量份数称取三叶鬼针草提取物6g，按重量份数称取溶菌酶3g，按重量份数称取柠檬酸8g，按重量份数称取壳聚糖10g；按重量份数称取无水葡萄糖56g；除溶菌酶外，其余各组分混合均匀；
(1.2)取步骤(1)所得混合物，加灭菌去离子水至900mL处，磁力搅拌混匀；再依次加入0.5mL吐温-80、2.5g苯甲酸及0.5g尼泊金，加灭菌去离子水至1000mL处，磁力搅拌混合15min，用氢氧化钠或稀盐酸调pH值至5～6；紫外灯灭菌照射20～30min，无菌加入步骤(1)重量份数的溶菌酶，混匀，在无菌条件下进行分装，100mL/瓶，充氮塑膜封口，即得成品口服液制剂。
实施例2本实施例中肠道黏膜修复、黏膜免疫改善的药物组合物及制备方法，按如下步骤进行制备：
(2.1)按重量份数(每份为1.0g计)称取青蒿酸10g，按重量份数称取盐酸奎宁12g、按重量份数称取蜀漆提取物10g，按重量份数称取三叶鬼针草提取物10g，按重量份数称取溶菌酶8g，按重量份数称取柠檬酸15g，按重量份数称取壳聚糖20g，按重量份数称取无水葡萄糖15g；除溶菌酶外，其余各组分混合均匀；
(2.2)药物组合物及制剂制备步骤，同实施例1的步骤(1.2)。后同。
实施例3本实施例中肠道黏膜修复、黏膜免疫改善的药物组合物及制备方法，按如下步骤进行制备：
(3.1)按重量份数(每份为1.0g计)称取青蒿酸5g，按重量份数称取盐酸奎宁12g、按重量份数称取蜀漆提取物4g，按重量份数称取三叶鬼针草提取物10g，按重量份数称取溶菌酶6g，按重量份数称取柠檬酸10g，按重量份数称取壳聚糖15g，按重量份数称取无水葡萄糖38g；除溶菌酶外，其余各组分混合均匀；
(3.2)药物组合物及制剂制备步骤，同实施例1的步骤(1.2)。
实施例4本实施例中肠道黏膜修复、黏膜免疫改善的药物组合物及制备方法，按如下步骤进行制备：
(4.1)按重量份数(每份为1.0g计)称取青蒿酸10g，按重量份数称取盐酸奎宁8g、按重量份数称取蜀漆提取物10g，按重量份数称取三叶鬼针草提取物6g，按重量份数称取溶菌酶6g，按重量份数称取柠檬酸10g，按重量份数称取壳聚糖15g，按重量份数称取无水葡萄糖35g；除溶菌酶外，其余各组分混合均匀；
(4.2)药物组合物及制剂制备步骤，同实施例1的步骤(1.2)。
实施例5本实施例中肠道黏膜修复、黏膜免疫改善的药物组合物及制备方法，按如下步骤进行制备：
(5.1)按重量份数(每份为1.0g计)称取青蒿酸8g，按重量份数称取盐酸奎宁10份、按重量份数称取蜀漆提取物6g，按重量份数称取三叶鬼针草提取物8g，按重量份数称取溶菌酶6g，按重量份数称取柠檬酸10g，按重量份数称取壳聚糖15g，按重量份数称取无水葡萄糖37g；除溶菌酶外，其余各组分混合均匀；
(5.2)药物组合物及制剂制备步骤，同实施例1的步骤(1.2)。
实施例6本发明的药物组合物对肠道黏膜的保护研究
经试验，按本发明实施例5制备得到的药物组合物，进行体内药物治疗试验观察。该药物制剂具有良好的稳定性，药液澄明，无杂菌污染，符合微生物限度检查之口服液制剂标准。
试验一 小鼠腹泻病理模型构建及药物对肠道黏膜的保护作用
(一)试验动物及方法
1.昆明种小鼠30只，雌雄各半，购自中国农业科学院兰州兽医研究所实验动物中心。体重(21.9±1.2)g，随机分6组，每组10只。对照药：10％阿莫西林可溶性粉(广州汇邦动物药业有限公司)
2.菌种及菌悬液制备鸡源产肠毒素大肠埃希菌(ETEC O78:K80，BNCC195617)，购自北纳创联生物技术有限公司。挑取细菌新鲜培养物，用比浊仪和0.45％生理盐水校正浊度至1.0麦氏标准比浊度(菌液浓度为3×108cfu/mL)，菌液制备后保存在2～8℃，在24h内使用。注射剂量为0.2mL菌液/10g体重。
3.试验分组、剂量
空白对照组：0.5mL生理盐水/只
感染对照组：0.5mL生理盐水/只
药物对照组(药物浓度0.1g/L)：0.5mL/只，空腹灌胃，1次/d，连续3天
高剂量组(药物浓度20mL/L)：0.5mL/只，空腹灌胃，1次/d，连续3天
中剂量组(药物浓度10mL/L)：0.5mL/只，空腹灌胃，1次/d，连续3天
低剂量组(药物浓度5mL/L)：0.5mL/只，空腹灌胃，1次/d，连续3天
末次给药1h后，除空白对照组外，其余5组每只小鼠腹腔注射0.4mL菌悬液，建立小鼠腹泻模型。
4.临床症状观察小鼠单个隔离放在铺设垫纸的鼠笼内，每隔1h换垫纸，并记录小鼠的腹泻次数，共观察8h。实验过程中禁食、禁水。小鼠软便、水样便及血样便均记录为腹泻便，以滤纸上腹泻便的滩数计为腹泻次数。腹泻率＝每组腹泻小鼠只数/每组小鼠总只数×100％。
5.病理学检查小鼠腹腔注射大肠杆菌8h后，断颈处死，剖检观察、记录腹腔内的液体状况以及心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏的病理变化。
6.统计分析数据结果以均数±标准差(X±SD)表示，数据采用SPSS 19.0版统计学软件进行方差分析，组间采用Duncan's法进行多重比较，以P＜0.05为具有统计学差异。
(二)结果与分析
1.临床症状及腹泻观察
正常对照组小鼠在8h观察期间精神状态良好，活跃，无腹泻及明显异常表现。感染对照组小鼠于菌液注射1h后表现蜷缩、反应迟钝、喜卧不动，3h内全部腹泻，表明本次试验的菌浓度及接种量适宜，小鼠腹泻模型构建成功。4个不同药物处理组小鼠的精神状态明显优于感染对照组，腹泻时间表现出不同程度的延后，腹泻症状有不同程度的改善，以中、高剂量药物组与阿莫西林药物对照组的小鼠精神状态表现较佳，说明药物组合物对小鼠大肠杆菌性腹泻有一定的防治效果。(表1)
表1药物组合物对小鼠人工感染大肠杆菌性腹泻的影响(n＝10)
注：“—”表示无腹泻，*P<0.05，**P<0.01，相较于感染对照组
2.剖检检查结果
本次试验观察期内无死亡小鼠出现，各组小鼠的主要脏器器官无明显异常变化，表面及切面无充血，出血等实质性病理变化。空白对照组小鼠十二指肠结构完整，黏膜无坏死，脱落、出血充血及肿胀现象，内容物为正常粪便；感染对照组小鼠肠道表现出严重的炎性出血症状，肠粘膜充血肿胀，肠壁变薄，内容物多为水样便和血样便的混合物。各药物处理组小鼠的小肠病变症状，较感染对照组均有显著改善，小鼠肠道黏膜组织损伤修复情况与腹泻累计次数、腹泻率改善水平基本一致。结果表明，本发明的药物组合物在一定程度上降低了大肠杆菌导致的肠道损伤，对保护肠道黏膜完整性有修复、改善作用；其中，以中、高剂量药物组合物的抗腹泻、修复损伤肠道及维护肠道黏膜结构完整性的效果最优。
试验二 靶动物腹泻病理模型构建及黏膜损伤修复研究(一)试验分组、药物剂量
一日龄良凤花肉鸡70只，购自白银同仁家禽养殖有限公司永登分公司，饲养于无鸡球虫污染笼舍内；饲料为肉小鸡全价料，不含任何抗球虫药物，购自兰州养动力饲料有限公司。饲养2周，于14日龄逐只称重后，随机分组，组内每只鸡体重差异不超过10g，每组总重差异不超过200g，每组10只鸡(14日龄)。分组如下：
1.健康对照组：不攻虫不给药
2.感染对照组：攻虫不给药
3.低剂量组：按照5mL/L水剂量，雏鸡空腹饮水给药。2次/d，连续给药1周。
4.中剂量组：按照10mL/L水剂量，雏鸡空腹饮水给药。2次/d，连续给药1周。
5.高剂量组：按照20mL/L水剂量，雏鸡空腹饮水给药。2次/d，连续给药1周。
6.特高剂量组：按照40mL/L水剂量，雏鸡空腹饮水给药。2次/d，连续给药1周。
7.百球清：(妥曲珠利，2.5％，批号为CN30712)，拜耳(四川)动物保健有限公司生产，按1.0mL/L水剂量，饮水给药。
8.30％磺胺氯吡嗪钠：(生产批号为20190701)，购自重庆永健生物技术有限公司，按0.3g/L水剂量，饮水给药。
除健康对照组(不攻虫不给药组)外，其余各组每只鸡经嗉囊灌服感染7×104个柔嫩艾美耳球虫孢子化卵囊(柔嫩艾美耳球虫广东-花都株，由中国农业科学院兰州兽医研究所禽病研究室提供)。接种24h后开始给药。
(二)临床症状观察及检测指标
试验期间每日观察并记录试验鸡的精神状态、采食、饮水、运动状况以及血便情况等。攻虫后3天内死亡鸡只进行病理剖检后严格按病理学检查结果进行排除。
1.粪便记分参照Morehouse和Baron(1970)评价标准，感染后第3天，每天检查粪便，记录血便情况，直至试验结束。非正常粪便记分在0～4+范围之内，0表示未见异常，粪便不带血；4+表示最严重的异常稀粪，粪便中带有血液和黏液。
2.盲肠病变记分试验结束(感染后第8天)，对所有存活试验鸡逐只称重后安乐死，进行尸体解剖。参考Johnson&Reid(1970)评价标准，根据剖检后肠道病变的严重程度对每组鸡盲肠进行病变计分。病变记分在0～4+范围之内，0表示无肉眼病变；4+表示最严重病变，盲肠出血严重，高度肿胀，肠腔内充满凝血及黏膜碎片。试验中因球虫病死亡的鸡只，其肠道病变记分均记为4分。病变值＝每组鸡的平均病变记分×10。
3.采样及切片制备每组随机选取3只雏鸡，剪取约2cm长盲肠中段，生理盐水冲洗干净，用10％中性缓冲福尔马林溶液固定，制作石蜡包埋切片，常规H.E.染色，光镜下观察组织病理学的变化。显微观察，目镜测微尺随机测量盲肠、小肠黏膜厚度和绒毛高度。每个肠样品计数10个不同视野(μm)。另剪取空肠中段20cm的肠道，剖开后用冰生理盐水冲洗干净，吸干水份，无菌细胞刮刀刮取肠粘膜至EP管，液氮速冻，－80℃冰箱冻存备用。测试前，将空肠黏膜组织置于浸泡在冰水中的组织匀浆器内，按1:9的比例(w/v，g/mL)加入冰的生理盐水进行研磨，分装至5mL离心管，3000r/min，15min(4℃)离心，取上清液进行IL-2和SIgA含量测定。
(三)试验结果与分析
1.盲肠病变、血便及死亡率统计
接种后第3天，除健康对照组鸡只外，其他感染试验组鸡只均表现出不同程度的临床症状，如采食量减少、羽毛蓬乱、两翼下垂、缩头缩颈、闭眼昏睡、不愿走动、离群呆立、排血便等情况。接种后第4天和第5天，除健康对照组粪便记分为0外，感染对照组鸡只仍表现排出大量血便症状(粪便记分为4)，所有药物剂量组的鸡只其血便明显减少，降幅明显，精神状况和采食量出现明显好转迹象(粪便记分多介于2～3)，试验结束后，相对增重率显著高于感染对照组(表2)。
病理解剖结果显示，所有健康对照组的试验鸡只，其脏器均正常，盲肠无病变。感染对照组试验鸡只的盲肠显著肿胀，内含大量血样内容物。所有药物剂量组试验鸡只，盲肠病变程度较感染对照组显著减轻，其他脏器未见明显眼观病变；中剂量组、高剂量组及磺胺氯吡嗪钠组的盲肠病变表现较轻微，盲肠肿胀程度显著改善，其中所含血样性内容物明显减少(图1)。结果表明，药物组合物对修复改善盲肠病变组织、降低血便程度效果显著。
表2药物组合物对感染鸡死亡率和血便的影响(n＝10)
2.药物组合物对肠黏膜组织形态的影响
感染对照组试验鸡盲肠组织有大量黏膜上皮细胞脱落，黏膜固有层和黏膜下层有大量炎性细胞浸润。各药物处理组试验鸡盲肠腺体结构明显改善，平滑肌纤维未见或稍微增粗；肠腺体结构清晰，上皮细胞排列有序，炎性细胞浸润及黏膜上皮细胞坏死脱落程度显著降低，组织病理损伤不明显；肠绒毛充血现象基本消失，肠道绒毛高度均显著增加，隐窝深度显著下降(P＜0.01)。中剂量药物处理组(10mL/L)的肠道黏膜改善和修复程度明显优于妥曲珠利药物组(P＜0.01)。结果表明，药物组合物可明显改善感染鸡肠绒毛萎缩及黏膜上皮细胞坏死、脱落等病理损伤，增加肠粘膜厚度和绒毛高度。进一步推测各药物组分协同发挥特异性抵抗作用，快速修复损伤的肠道黏膜，减少球虫感染对盲肠上皮组织结构的损伤，从而增强肠道的吸收功能。(图2)
3.药物组合物对局部肠黏膜免疫功能的影响
试验结束，各药物处理组感染鸡空肠黏膜中IL-2和SIgA含量均显著高于感染对照组(P＜0.05，P＜0.01)和妥曲珠利药物组(P＜0.05)，与磺胺氯吡嗪钠组差异不显著(P＞0.05)。结果表明，药物组合物可通过上调感染鸡空肠黏膜免疫球蛋白SIgA分泌及IL-2的表达水平，经特异性免疫途径增强肠道黏膜局部免疫功能，维护和增强消化道防御机制；通过增强肠道黏膜免疫组织修复能力，协助改善肠道黏膜的病理损伤，保护肠道黏膜的完整性，进一步加快肠道功能恢复。
综上，从药物剂量与肠道黏膜保护效果的相关性结果分析，中、高剂量药物组合物的相对增重率、血便计分、盲肠病变程度及肠道黏膜保护效果与对照药磺胺氯吡嗪钠较为接近，结合临床用药成本，后续选用中剂量药物组合物(10mL/L水剂量)进行临床治疗试验。
实施例7药物组合物对临床自然发病雏鸡生产性能的影响
(一)临床试验方案
1.试验动物、饲料及地点
试验鸡为白羽肉鸡，饲养周期约为42天，按正常饲养方式为平养(网养)；饲料为山东省莘县鲁强饲料厂生产的全价料，无抗球虫药物添加。
试验地点：于山东省俎店镇陈集村“牧兴”养鸡厂进行临床试验，鸡舍面积2400m2，养殖方式为平养(网养)，共横向排4栋独立鸡舍，每栋养5000只。每年可养殖4～5批。每批次均严格按肉鸡免疫程序进行如新城疫、法氏囊病、禽流感等疫病预防。
2.试验鸡只发病情况及纳入标准
临床症状：给药前试验鸡舍的部分鸡只(鸡日龄22日)表现为精神沉郁、反应迟钝、挤堆、翅下垂；垫料上可见胡萝卜色、咖啡色粪便以及新鲜血便，血便占比约为4.0％左右。
病理检查：病鸡盲肠内容物带血，刮取盲肠粘膜和内容物进行显微镜下观察，能检测到多量成簇裂殖体或卵囊，部分鸡只小肠中段肿胀增粗，内容物酱油样。
粪便检测：粪便样品经生理盐水稀释500～1000倍，均匀涂布至大肠杆菌显色培养基平板(广东环凯生物科技有限公司，批号20190926)，37℃培养18～24h后，可见蓝绿色单菌落生长，挑取单菌落划线分离至麦康凯培养基广东环凯生物科技有限公司，批号20190822)，37℃培养18～24h后，可见粉红色圆润菌落。
纳入标准及处理：综合临床诊断、病理解剖、实验室球虫卵囊检查及粪便微生物分离培养结果，判定为该鸡舍的鸡群已发生鸡球虫病，并为继发肠道大肠杆菌病的混合感染。确诊为鸡球虫病后即刻在鸡舍内隔栏随机分组，并调整每组鸡只数相同后，按试验设计的分组给药，开展临床抗球虫与大肠杆菌混合感染的疗效试验。
3.试验分组、试验药品及给药剂量
I组--中剂量药物组合物组：按照10mL/L水剂量，雏鸡空腹饮水给药。2次/d，连续给药1周。
II组--百球清组：(妥曲珠利，2.5％，批号为CN30712)，拜耳(四川)动物保健有限公司生产，按1.0mL/L水剂量，饮水给药，连续给药1周。
III组--磺胺氯吡嗪钠组：(30％，生产批号为20190701)，购自重庆永健生物技术有限公司，按0.3g/L水剂量，饮水给药。
IV组--发病不治疗组
4.临床检测指标
4.1临床症状观察与记录
给药后，每天对鸡只采食情况、精神状态、粪便情况、鸡只死亡情况等观察，病死鸡进行剖检，判断死亡原因。
4.2鸡只生长效率观察与记录
分别于给药前和给药后一周，从各试验组随机挑取50～100只鸡进行称重，每天对各组饲料消耗总量、平均采食量和饮水量进行记录，最后计算各试验组平均增重率和饲料报酬。
4.3临床抗球虫与继发大肠杆菌混合感染的效果判定
试验期间，经用药后临床症状消失，血便排出停止，精神、采食量恢复正常判为治愈。每组治愈鸡只数占每组试验鸡只总数的百分率为治愈率。治愈率达90％以上为优秀；治愈率达80％为良好；治愈率达60％为差；治愈率低于60％为无效。同时，结合大肠杆菌显色培养基平板分离培养结果及大肠杆菌检测片(广东环凯生物科技有限公司，批号20190815)计数结果，粪便中大肠杆菌数量显著下降，可判为治愈。
(二)试验结果与分析
1.临床症状结果
给药后1周，所有治疗组鸡只精神状况显著好转，扎堆、垂翅等病相基本完全消失。用药第3天起血便量明显减少，用药第4天血便逐渐消失，鸡只饮食饮水量增加，活动增强。结果表明，经药物治疗后，患球虫病鸡只的临床症状明显减轻，疗效判定为显效。
2.鸡只生长效率观察结果(表3)
表3给药一周后的体重、采食量和饲料报酬
a-bMeans±SD，同一列不同上标表示组间差异显著(P<0.05，P<0.01).
给药后一周，I～III组给药鸡只的平均日增重高于百球清对照组；与百球清对照组比较，I～III组的相对增重率均高于百球清对照组，料肉比明显低于百球清组发病不治疗组。从增重和饲料报酬结果来看，药物试验组鸡只球虫病得到了较好的控制。
3.粪便大肠杆菌数量结果
各组鸡只粪便样品按3个10倍递减的不同接种量接种，每个接种量分别接种2袋大肠杆菌检测纸片，同时，每个接种量(100μL)均匀涂布至大肠杆菌显色培养基平板，2个平行。37℃培养18～24h。结果显示，给药1周后，3个药物处理组的粪便大肠杆菌数极显著低于给药前粪便大肠杆菌数，且与血便缓解程度正相关；中剂量药物组合物组效果与磺胺氯吡嗪钠组、百球清对照组结果相近，3组间差异不明显。结果表明，该药物组合物对抑制肠道大肠杆菌增殖、降低感染程度、减轻腹泻及血便症状，效果显著。
4.治愈率结果
根据治愈情况分析，相较于感染对照组，3个药物组合物处理组均获得80％以上的治愈率，治愈率分别为：中剂量药物组合物治疗组为86.22％(良好)、磺胺氯吡嗪钠对照组为87.29％(良好)，百球清对照组为82.50％(良好)，结果相近，均判定为良好。试验结果表明，按本发明实施例5制备的药物组合物及其口服制剂，可迅速缓解鸡球虫与继发性大肠杆菌混合感染引发的雏鸡出血性腹泻症状，病鸡的典型临床症状明显减轻，精神及采食量基本恢复至健康状态，临床疗效较为理想。后期的流行病学疗效追踪调查结果显示，愈后无复发情况发生，可有效控制鸡场球虫病，提高鸡群生产性能。
本发明的药物组合物可有效保护感染鸡盲肠腺体结构，通过降低黏膜固有层中的炎性细胞浸润，降低肠绒毛充血程度，减少黏膜细胞坏死、脱落，增长肠绒毛高度及降低隐窝深度，由此增加膜厚度保护肠道黏膜的完整性。同时，上调IL-2和SIgA的表达和分泌，通过特异性免疫途径增强肠道黏膜免疫功能，以此维护和增强消化道防御机制。该药物组合物使用安全范围大，可快速有效治疗鸡球虫与继发性大肠杆菌混合感染，在保证抗球虫的药效基础上，抑杀肠道内大肠杆菌，迅速缓解雏鸡血便腹泻症状；通过增强鸡只免疫力，提高生产性能，弥补现有疫苗不能及时有效治疗该病的不足及化药残留的弊端，减少鸡球虫病对养禽业造成的损失。
凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内因此，需要说明的是，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内虽然上面结合本发明的优选实施例对本发明的原理进行了详细的描述，本领域技术人员应该理解，上述实施例仅仅是对本发明的示意性实现方式的解释，并非对本发明包含范围的限定。
Claims (5)
1.一种肠道黏膜修复及黏膜免疫功能改善的药物组合物，其特征在于，由以下组分组成：青蒿酸5-10份、盐酸奎宁8-12份、蜀漆提取物4-10份、三叶鬼针草提取物6-10份、溶菌酶3-8份、柠檬酸8-15份、壳聚糖10-20份、余量为载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：
所述青蒿酸的重量份为8份；所述盐酸奎宁的重量份数为10份；所述蜀漆提取物的重量份数为6份；所述三叶鬼针草提取物的重量份数为8份；所述溶菌酶的重量份数为6份；所述柠檬酸的重量份数为10份；所述壳聚糖的重量份数为15份；余量为载体；所述载体为无水葡萄糖。
3.一种肠道黏膜修复及黏膜免疫功能改善的药物组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：
步骤1、按重量份数5-10份称取青蒿酸，按重量份数称取8-12份盐酸奎宁、按重量份数称取4-10份蜀漆提取物，按重量份数称取6-10份三叶鬼针草提取物，按重量份数称取3-8份溶菌酶；按重量份数称取8-15份柠檬酸，按重量份数称取10-20份壳聚糖；
步骤2、按重量份数称取无水葡萄糖，加至100份，除溶菌酶外，其余各组分混合均匀；
步骤3、取步骤2所得混合物，加灭菌去离子水至900mL处，磁力搅拌混匀；再依次加入0.5mL吐温-80、2.5g苯甲酸及0.5g尼泊金，加灭菌去离子水至1000mL处，磁力搅拌混合15min，用氢氧化钠或稀盐酸调pH值至5～6；紫外灯灭菌照射20～30min，无菌加入步骤(1)重量份数的溶菌酶，混匀，在无菌条件下进行分装，100mL/瓶，充氮塑膜封口，即得成品口服液制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：
步骤1中，按重量份数8份称取青蒿酸，按重量份数称取10份盐酸奎宁、按重量份数称取6份蜀漆提取物，按重量份数称取8份三叶鬼针草提取物，按重量份数称取6份溶菌酶；按重量份数称取10份柠檬酸，按重量份数称取15份壳聚糖。
5.根据权利要求1-2任意一项所述药物组合物在修复损伤肠道黏膜、促进肠道黏膜免疫功能中的用途；所述药物组合物通过饮水口服途径给药；使用时，每瓶口服制剂按照10mL/L水剂量，雏鸡空腹饮水给药。2次/d，连续给药1周。
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