CN1809383A - 重组il－9抗体及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供免疫特异性结合于IL－9多肽的新抗体和包含所述抗体的组合物。本发明还提供用于预防、治疗、控制和/或改善与IL－9或IL－9受体或其亚基的异常表达和/或活性相关的疾病和病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病和感染的方法，包括施用一种或多种免疫特异性结合于IL－9多肽的抗体。本发明还包括用于诊断、监测和预后所述病症的方法和组合物。本发明进一步涉及包含免疫特异性结合于IL－9多肽的抗体的制品和试剂盒。

Description

重组IL-9抗体及其用途

本申请要求2003年6月10日提交的美国临时申请号60/477,797和2003年4月11日提交的美国临时申请号60/462,259的优先权，它们在此处都被完整引入作为参考。

1.发明领域

本发明提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体和包含所述抗体的组合物。本发明还提供用于预防、治疗、控制和/或改善各种病症或其一种或多种症状的预防和治疗方案，所述方案包括单独施用免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体或联合其它疗法。具体地，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善与炎性病症(如哮喘)或呼吸道感染相关的症状，所述方法包括给人类受试者施用有效量的免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种其抗体。本发明还提供用于预防、治疗、控制和/或改善各种病症的包含免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体或其片段的组合物。本发明进一步提供用于使用包含特异性结合于IL-9多肽的抗体或其片段的组合物来检测或诊断IL-9表达和与异常的IL-9表达相关的病症。本发明进一步涉及用于预防、治疗、控制和/或改善各种病症的包含免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的制品和试剂盒。

2.发明背景

2.1自身免疫疾病

当应该保护身体抵抗细菌、病毒和任何其它外来物质的身体的免疫系统功能异常并且产生抗健康组织、细胞和器官的抗体时，导致自身免疫疾病。抗体、T细胞和巨噬细胞提供有益的保护作用，但也产生有害的或致死的免疫应答。

自身抗体可以产生自身免疫疾病的主要机制是靶细胞的补体依赖性裂解性破坏、调理作用、免疫复合物的形成、生理配体的受体位点的阻断、和细胞表面受体的刺激。自身抗体可以与细胞表面受体结合，抑制或刺激细胞的特化的功能(Paul，W.E.Ed.，1989，FundamentalImmunology，Raven Press，New York，Chapter 31，p.839)。

自身免疫疾病可以是器官特异性的或系统性的，可以由不同的致病机制激发。器官特异性自身免疫的特征在于T细胞腔室内的耐受和阻抑、主要组织相容复合物(MHC)抗原的异常表达、MHC基因的抗原性模拟和等位基因变异。系统性自身免疫疾病涉及多克隆B细胞激活和免疫调节性T细胞、T细胞受体和MHC基因的异常。器官特异性自身免疫疾病的例子是糖尿病、桥本氏病、自身免疫性肾上腺功能不全、单纯的红细胞贫血、多发性硬化和风湿性心肌炎。代表性的系统性自身免疫疾病是系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性炎症、干燥综合征、多肌炎、皮肌炎和硬皮病。

自身免疫疾病目前的治疗包括施用免疫抑制剂如可的松、阿斯匹林衍生物、羟基氯喹、氨甲喋呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺或其组合。然而，当施用免疫抑制剂时面临的窘境是越有效治疗自身免疫疾病，患者对感染侵袭越没有抵抗力。因此，需要有效治疗自身免疫疾病而不损害患者的免疫系统。

2.2炎性病症

炎症在宿主防御和免疫介导的疾病的进展过程中起基础作用。炎症反应由组织损伤(如创伤、局部缺血和外源颗粒)和感染，通过一系列复杂的事件级联，包括化学介质(如细胞因子和前列腺素)以及炎性细胞(如白细胞)而起始。炎症反应的特征在于血流增加、毛细血管通透性增加、以及吞噬细胞的流入。这些事件导致损伤或感染部位的肿、红、热、和化脓。

炎症反应中体液和细胞免疫元件之间精确平衡的相互作用使得能够去除有害物质，并且起始受损组织的修复。当这种精确平衡的相互作用被破坏时，炎症反应可以导致正常组织的明显损害，并且可以比引发起始的炎症反应的最初的损伤或感染更有害。在这些未控制的炎症反应的病例中，需要临床干涉以防止组织损害和器官功能障碍。诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、克隆氏病、牛皮癣、炎性肠病、哮喘和过敏的疾病和病症是以炎症为特征。

目前用于炎性病症的疗法包括症状药物治疗和免疫抑制剂，以便控制症状。例如，具有止痛和抗炎作用的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，如阿斯匹林、布洛芬、非诺洛芬、萘普生、托耳米丁、舒林酸、甲氧胺苯酸钠、吡罗昔康、氟比洛芬、双氯芬酸钠、噁丙嗪、萘丁美酮、依托度酸和酮洛芬被用于治疗炎性病症。但是，认为NSAIDs不能改变疾病进展。(Tierney et al.(eds.)，Current Medical Diagnosis &Treatment，37ed.，Appleton & Lange(1998)，p793)。而且，NSAIDs常导致胃肠道副作用，影响下消化道，导致穿孔或加重炎性肠病，产生肾毒性，并且延长出血时间。皮质类固醇是另一类常用于控制炎症症状的药物。皮质类固醇与NSAIDs一样，不改变疾病的自然进展，因此，当停用药物时，活动性疾病的临床表现通常再现。由长期皮质类固醇治疗导致的不良反应的严重问题(如骨质疏松、感染的风险增加、食欲增加、高血压、水肿、胃溃疡和心理问题)极大程度限制了它的长期使用。

低剂量的免疫抑制剂如细胞毒性剂也常用于治疗炎性病症。例如，氨甲喋呤，即一种叶酸拮抗剂，也常用于治疗牛皮癣、类风湿性关节炎和其它炎性疾病。氨甲喋呤与其它细胞毒性剂一样，常导致口腔炎、红斑、slopecia、恶心、呕吐和主要器官如肾脏和肝脏的损害。长期使用免疫抑制剂通常使患者对感染无抵抗力。

一直在寻找用于炎性病症的新疗法。具体地，一直在寻找减少目前使用的试剂的施用剂量和/或频率，或能够使目前使用的疗法更有效的新疗法。

2.2.1哮喘

美国有大约1千2百万人患有哮喘，并且这是导致儿童住院的第一位的原因。默克诊疗手册(第17版，1999)。

哮喘是肺的炎性疾病，特征在于气道的高反应性(″AHR″)、支气管收缩(即喘息)、嗜酸性细胞性炎症、粘液分泌过多、上皮下纤维化和IgE水平升高。哮喘发作可以由环境因素(如螨、昆虫、动物(如猫、狗、兔、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、小鼠、大鼠和鸟)、真菌、空气污染物(如香烟的烟雾)、刺激性气体、烟、水蒸气、气溶胶或化学物质或花粉)、运动或冷空气诱发。哮喘的原因是未知的。但是，推测哮喘的家族史(London et al.，2001，Epidemiology 12(5)：577-83)、早期暴露于过敏原，如灰尘、香烟的烟雾和蟑螂(Melen etal.，2001，56(7)：646-52)，以及呼吸道感染(Wenzel et al.，2002，Am J Med，112(8)：672-33和Lin et al.，2001，J Microbiol ImmuneInfect，34(4)：259-64)可能增加发生哮喘的风险。

可以通过复发性喘息和间断的气流限制而鉴定哮喘。可以通过测量支气管高反应性而对哮喘倾向进行定量，其中患者对支气管收缩剂如组胺或醋甲胆碱的剂量反应曲线缩窄。曲线通常由导致气流或起始气流测量值和最后给予的剂量(斜率)之间的曲线的斜率减少20％(PD20)的剂量概括。

目前的疗法的主要目的是控制哮喘，包括施用β肾上腺素能药物(如肾上腺素和异丙肾上腺素)、茶碱、抗胆碱能药物(如阿托品和异丙托溴铵)、皮质类固醇和白三烯抑制剂。这些疗法与副作用相关，例如药物相互作用、口干、视力模糊、儿童生长抑制和绝经期女性的骨质疏松。预防性施用Cromolyn和奈多罗米以抑制炎性细胞释放介质、降低气道高反应性、和阻断对过敏原的反应。但是，目前还没有阻止有发生哮喘的风险的受试者中的哮喘发生的疗法。因此，具有更少副作用并且具有更好的预防和/或治疗效果的新疗法是治疗哮喘所需要的。

2.2.2过敏

炎症的一个常见的原因是过敏。根据导致过敏症状表现的基础机制，免疫介导的过敏(超敏)反应分为四种类型(I-IV)。I型过敏反应是立即过敏反应，特征在于IgE介导的血管活性物质，例如组胺从肥大细胞和嗜碱性细胞释放。在几小时内，肥大细胞和嗜碱性细胞释放导致血管扩张、毛细血管通透性增加、腺体分泌过多、平滑肌痉挛和嗜酸性细胞及其它炎性细胞对组织的浸润的促炎细胞因子。

II型过敏反应是细胞毒性超敏反应，并且涉及IgG或IgM抗体与细胞表面抗原的结合及随后的补体固定。某些细胞毒性细胞，如杀伤T细胞或巨噬细胞是激活的，与包被了IgG的细胞结合，并且破坏靶细胞。II型反应可以导致细胞裂解或组织损伤。

III型反应是由循环的抗原-抗体免疫复合物在血管或组织的沉积导致的免疫-复合物反应。由免疫-复合物导致急性炎症，所述免疫-复合物引起一系列事件，导致组织中多形核细胞迁移和溶酶体蛋白水解酶以及通透性因子的释放。

IV型反应是迟发的超敏反应，在与特异性抗原接触后由致敏的T淋巴细胞导致。激活的致敏的T淋巴细胞通过直接的毒性作用或通过淋巴因子和其它可溶物质的释放导致免疫损伤。激活的T淋巴细胞也可以释放影响巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴杀伤细胞的释放的细胞因子。

过敏反应可以是立即的、晚期的、或慢性的。持续或长期暴露于过敏原可以导致慢性的过敏性炎症。慢性炎症部位的组织含有嗜酸性细胞和T细胞，它们释放可以导致组织损伤、炎症增加和敏感性增加的介质。

目前，用诸如抗组胺药、皮质类固醇、血管扩张剂、支气管扩张剂、白三烯抑制剂和免疫调节剂的药物治疗过敏反应，这些药物试图缓解与过敏反应相关的症状。目前用于过敏反应的疗法产生不良副作用或用途有限。例如，高剂量的抗组胺药和皮质类固醇具有有害的副作用(例如中枢神经系统紊乱、便秘等)。血管扩张剂使得具有某些状况，如高血压、心血管疾病、甲状腺机能亢进的患者的危险性增加，并且可以由于脑血管出血或心律失常而致死。因此，需要用于治疗过敏反应的其它方法。

2.3呼吸道感染

呼吸道感染是上呼吸道(如鼻、耳、鼻窦和咽喉)以及下呼吸道(如气管、支气管和肺)的常见感染。上呼吸道感染的症状包括流鼻涕或鼻塞、激惹、不宁、食欲差、活动水平降低、咳嗽和发热。病毒性上呼吸道感染导致咽喉痛、感冒、哮吼、和流感，或与这些疾病相关。导致上呼吸道感染的病毒的例子包括鼻病毒和甲型和乙型流感病毒。常见的上呼吸道细菌感染导致百日咳和链球菌咽喉炎，或与这些疾病相关。导致上呼吸道感染的细菌的例子是链球菌。

下呼吸道感染的临床表现包括在肺中产生痰的轻咳、发热和呼吸困难。下呼吸道病毒感染的例子是副流感病毒感染(″PIV″)、呼吸道合胞病毒(″RSV″)感染、和支气管炎(由RSV、PIV、流感病毒、支原体和一些腺病毒导致)。导致下呼吸道感染的细菌的例子包括导致肺炎球菌性肺炎的肺炎链球菌和导致结核的结核分支杆菌。由真菌导致的呼吸道感染包括系统性念珠菌病、芽生菌病、隐球菌病、球孢子菌病和曲霉病。呼吸道感染可以是原发或继发感染。

目前用于呼吸道感染的疗法包括施用抗病毒剂、抗细菌剂和抗真菌剂，分别用于治疗、预防或改善病毒、细菌和真菌性呼吸道感染。不幸的是，对于某些感染还没有可行的疗法，证明治疗来说是难治的感染或副作用的存在超过了给受试者施用治疗的益处。采用抗细菌剂治疗细菌性呼吸道感染也可能产生副作用或产生抗性细菌菌株。施用抗真菌剂可能导致肾衰竭或骨髓功能异常，并且对于免疫系统受抑制的患者中的真菌感染可能是无效的。此外，导致感染的微生物(如病毒、细菌或真菌)可能是有抗性的，或者对施用的治疗剂或治疗剂的组合产生抗性。实际上，对施用的治疗剂产生抗性的微生物常常发生多向性药物抗性或多药物抗性，即，对通过不同于所施用的试剂的机制起作用的治疗剂的抗性。因此，作为药物抗性的结果，证明许多感染对于广泛的标准治疗方案是难治的。因此，需要用于治疗、预防和改善呼吸道感染及其症状的新疗法。

2.3.1病毒性呼吸道感染

2.3.1.1副流感病毒感染

副流感病毒(″PIV″)感染导致婴儿和儿童的严重呼吸道疾病(Taoet al.，1999，Vaccine 17：1100-08)。感染性副流感病毒感染占全世界呼吸道感染的所有住院的儿科患者的大约20％。Id.

PIV是副粘病毒科的副粘病毒属的成员。PIV由两个结构组件组成：(1)含有病毒基因组的内部核糖核蛋白核心或核壳，和(2)外部的大体为球形的脂蛋白包膜。其基因组是负RNA单链，长度为大约15,456个核苷酸，编码至少8个多肽。这些蛋白包括，但不限于，核壳结构蛋白(根据属不同为NP、NC或N)、磷蛋白(P)、基质蛋白(M)、融合糖蛋白(F)、血凝素-神经氨酸酶糖蛋白(HN)、大聚合酶蛋白(L)、以及未知功能的C和D蛋白。Id.

副流感病毒核壳蛋白(NP、NC或N)由每个蛋白单位内的两个结构域组成，包括与RNA直接相互作用的包含该分子的大约三分之二的氨基末端结构域和位于组装的核壳表面的羧基末端结构域。认为铰链区存在于这两个结构域的连接处，从而给该蛋白赋予一些柔性(参见Fields et al.(ed.)，1991，Fundamental Virology，2nd ed.，RavenPress，New York，在此全文引入作为参考)。基质蛋白(M)明显参与病毒组装，并且与病毒膜和核壳蛋白相互作用。进行磷酸化的磷蛋白(P)被认为在转录中起调节作用，并且也可以参与甲基化、磷酸化和多腺苷酸化。与病毒膜相互作用的融合糖蛋白(F)首先作为无活性的前体产生，然后进行翻译后切割以产生两个由二硫键连接的多肽。活性F蛋白也通过促进病毒包膜与宿主细胞质膜的融合而参与副流感病毒的毒粒向宿主细胞中的穿透。Id.糖蛋白血凝素-神经氨酸酶(HN)由包膜产生，允许病毒具有血凝素和神经氨基酶活性。NH在其氨基末端是强疏水的，该氨基末端的作用是将HN蛋白锚定于脂双层内。Id.最后，大聚合酶蛋白(L)在转录和复制中起重要作用。Id.

目前，用于PIV的疗法包括治疗特定症状。在大多数病例中，休息、补液和舒适的环境足够治疗PIV感染。在高热病例中，推荐醋氨酚由于阿斯匹林，特别是在儿童中更是如此，这样可以避免流感导致的Reye′s综合征。对于与PIV相关的哮吼，推荐如湿化的空气、氧气、气溶胶化的消旋肾上腺素和口服地塞米松(一种类固醇)的治疗以减少上呼吸道肿胀，并且施用静脉内液体以治疗脱水。用于与PIV感染相关的支气管炎的疗法包括支持疗法(如氧气、湿化的空气、拍胸和体位引流以去除分泌物、休息和液体)以及施用舒喘灵或类固醇。可以施用抗生素、抗病毒剂和/或抗真菌剂以防止继发的呼吸道感染。参见默克诊疗手册(第17版，1999)。

2.3.1.2呼吸道合胞病毒感染

呼吸道合胞病毒(″RSV″)是导致婴儿和儿童中严重的下呼吸道疾病的第一位的原因(Feigen et al.，eds.，1987，Textbook of PediatricInfectious Diseases，WB Saunders，Philadelphia 1653-1675页；NewVaccine Development，Establishing Priorities，Vol.1，1985，NationalAcademy Press，Washington DC 397-409页；和Ruuskanen et al.，1993，Curr.Probl.Pediatr.23：50-79)。RSV感染每年的流行病性质在世界范围内是明显的，但是在特定季节中RSV疾病的发病率和严重性随地区而不同(Hall，C.B.，1993，Contemp.Pediatr.10：92-110)。在北半球的温带地区，通常开始于晚秋而结束于晚春。在医院流行病学中，原发性RSV感染最常发生于年龄为6周至2岁的儿童中，在生命的最初的4周内不常见(Hall et al.，1979，New Engl.J.Med.300：393-396)。RSV感染的风险增加的儿童包括，但不限于早产儿(Hall etal.，1979，New Engl.J.Med.300：393-396)和患有支气管肺发育不良(Groothuis et al.，1988，Pediatrics 82：199-203)、先天性心脏病(MacDonald et al.，New Engl.J.Med.307：397-400)、先天性或获得性免疫缺陷(Ogra et al.，1988，Pediatr.Infect.Dis.J.7：246-249；和Pohl et al.，1992，J.Infect.Dis.165：166-169)、和囊性纤维化(Abman etal.，1988，J.Pediatr.113：826-830)的儿童。具有RSV感染的患心或肺疾病的住院婴儿的死亡率是3％-4％(Navas et al.，1992，J.Pediatr.121：348-354)。

RSV感染成人以及婴儿和儿童。在健康的成人中，RSV主要导致上呼吸道疾病。最近发现一些成人，特别是老年人，比以前报道的更常具有有症状的RSV感染(Evans，A.S.，eds.，1989，Viral Infectionsof Humans Epidemiology and Control，3rd ed.，Plenum MedicalBook，New York 525-544页)。已经在家中护理的患者和公共机构中的年轻人中报道了一些流行(Falsey，A.R.，1991，Infect.Control Hosp.Epidemiol.12：602-608；和Garvie et al.，1980，Br.Med.J.281：1253-1254)。最后，RSV可以在免疫抑制的人，特别是骨髓移植患者中导致严重疾病(Hertzet al.，1989，Medicine 68：269-281)。

用于治疗已经形成的RSV疾病的疗法是有限的。下呼吸道的严重RSV疾病通常要求大量的支持性护理，包括施用湿化的氧气和呼吸辅助(Fields et al.，eds，1990，Fields Virology，2nd ed.，Vol.1，Raven Press，New York 1045-1072页)。

尽管疫苗可以预防RSV感染，但对于该适应症还没有批准任何疫苗。疫苗开发的主要障碍是安全性。尽管福尔马林灭活的疫苗是免疫原性的，但出乎意料地在免疫的婴儿中导致比用相似方法制备的三价副流感病毒疫苗免疫的婴儿中更高和更严重的RSV引起的下呼吸道疾病的发病率(Kim et al.，1969，Am.J.Epidemiol.89：422-434；和Kapikian et al.，1969，Am.J.Epidemiol.89：405-421)。已经放弃了一些候选的RSV疫苗，并且正在开发其它的疫苗(Murphy et al.，1994，Virus Res.32：13-36)，但即使解决了安全性问题，也必须改进疫苗有效性。仍有许多问题需要解决。在新生儿期需要立即免疫，因为下呼吸道疾病的发病高峰发生在2-5个月龄。新生儿免疫应答的不成熟性和母体获得的RSV抗体的高效价，预计可以减少新生儿期的疫苗免疫原性(Murphy et al.，1988，J.Virol.62：3907-3910；和Murphy et al.，1991，Vaccine 9：185-189)。最后，原发RSV感染和疾病不对后续的RSV疾病起好的防御作用(Henderson etal.，1979，New Engl.J.Med.300：530-534)。

目前，预防RSV疾病的唯一批准的方法是被动免疫。初始的证据表明从涉及雪貂(Prince，G.A.，Ph.D.diss.，University ofCalifornia，Los Angeles，1975)和人(Lambrecht et al.，1976，J.Infect.Dis.134：211-217；和Glezen et al.，1981，J.Pediatr.98：708-715)中的母体抗体的观察结果获得的IgG的保护作用。Hemming等(Morellet al.，eds.，1986，Clinical Use of Intravenous Immunoglobulins，Academic Press，London 285-294页)在涉及怀疑患有新生儿脓毒症的新生儿中的静脉内免疫球蛋白(IVIG)的药代动力学的研究中认识到使用RSV抗体治疗或预防RSV感染的可能用途。他们注意到，一个呼吸道分泌物产生RSV的婴儿在输注IVIG后迅速恢复。随后对IVIG批号的分析发现RSV中和抗体的罕见的高效价。这组研究者然后研究了对RSV中和抗体进行了富集的超免疫血清或免疫球蛋白保护田鼠和灵长类动物抗RSV感染的能力(Prince et al.，1985，Virus Res.3：193-206；Prince et al.，1990，J.Virol.64：3091-3092；Hemming etal.，1985，J.Infect.Dis.152：1083-1087；Prince et al.，1983，Infect.Immun.42：81-87；和Prince et al.，1985，J.Virol.55：517-520)。这些研究的结果提示，预防性给予的RSV中和抗体抑制田鼠中RSV的呼吸道复制。当治疗性给予时，RSV抗体减少田鼠和非人灵长类动物模型中的肺病毒复制。此外，被动输注免疫血清或免疫球蛋白在随后用RSV侵袭的田鼠中不产生增强的肺病理。

最近的临床研究证明了该被动施用的RSV超免疫球蛋白(RSVIVIG)保护有危险的儿童免受RSV导致的严重下呼吸道感染的能力(Groothius et al.，1993，New Engl.J.Med.329：1524-1530；和ThePREVENT Study Group，1997，Pediatrics 99：93-99)。尽管这是预防RSV感染的主要进展，这种治疗对其广泛使用带来了某些限制。首先，RSV IVIG必须在几小时内静脉内输注，以获得有效剂量。其次，超免疫球蛋白中的活性物质的浓度不足以治疗有危险的成人或大多数心肺功能受损的儿童。第三，进行静脉内输注必须在RSV季节中每月到医院。最后，选择足够的供体产生满足该产品需要的用于RSV的超免疫球蛋白是困难的。目前，仅有大约8％的正常供体具有效价足够高，以合格产生超免疫球蛋白的RSV中和抗体。

改进免疫球蛋白的比活性的一个途径是开发一种或多种高效能的RSV中和性单克隆抗体(MAbs)。所述Mabs应该是人的，或者是人源化的，以便保持有利的药代动力学，并且避免产生人抗小鼠抗体应答，因为重复施用在RSV季节中将是必须的。已经证明RSV表面上的两种糖蛋白F和G是中和抗体的靶(Fields etal.，1990，supra；和Murphy et al.，1994，supra)。这两种蛋白也主要负责病毒识别和进入靶细胞；G蛋白结合于特异性的细胞受体，F蛋白促进病毒与细胞的融合。F蛋白也在受感染细胞的表面上表达，并且负责随后与其它细胞融合，导致合胞体形成。因此，F蛋白的抗体可以直接中和病毒或阻断病毒进入细胞或防止合胞体形成。尽管已经描述了G和F蛋白的A和B亚型之间的抗原性和结构差异，G糖蛋白上存在更显著的抗原性差异，其中氨基酸序列仅具有53％的同源性并且抗原性相关度是5％(Walsh et al.，1987，J.Infect.Dis.155：1198-1204；和Johnsonet al.，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：5625-5629)。相反，针对F蛋白产生的抗体表现出A和B病毒亚型之间高度的交叉反应性。比较针对RSV F蛋白的18种鼠单克隆抗体的生物和化学性质，导致鉴定了称作A、B和C的三种不同的抗原位点(Beeler and Coelingh，1989，J.Virol.7：2941-2950)。对1956-1985年分离的一组RSV菌株进行了中和研究，已经证明所述菌株中抗原位点A和C中的表位是高度保守的，而抗原位点B中的表位是可变的。

已经批准将针对RSV的F蛋白的A抗原位点中的表位的人源化抗体palivizumab(SYNAGIS)肌内施用于儿科患者，用于预防RSV导致的严重下呼吸道疾病，推荐在RSV季节(在北半球为11月至4月)中15mg/kg体重的每月剂量。palivizumab(SYNAGIS)是人(95％)和鼠(5％)抗体序列的混合。参见Johnson et al.，1997，J.Infect.Diseases 176：1215-1224和美国专利No.5,824,307，在此引入其完整内容作为参考。人重链序列来源于人IgG₁的恒定区以及Cor(Press etal.，1970，Biochem.J.117：641-660)和Cess(Takashi et al.，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：194-198)的VH基因的可变构架区。人轻链序列来源于Cκ的恒定区和具有Jκ-4的VL基因K104的可变构架区(Bentley et al.，1980，Nature 288：5194-5198)。在一个涉及将鼠互补决定区嫁接到人抗体构架中的方法中，鼠序列来源于鼠单克隆抗体Mab 1129(Beeler et al.，1989，J.Virology 63：2941-2950)。

2.3.1.3鸟类和人的后肺病毒(metapneumovirus)

最近，从具有人呼吸道合胞病毒(″hRSV″)导致的残余临床症状的28名儿童分离了副粘病毒科的一个新成员，所述症状从轻度上呼吸道疾病到严重的支气管炎和肺炎(Van Den Hoogen et al.，2001，Nature Medicine 7：719-724)。基于序列同源性和基因簇集，将新病毒命名为人后肺病毒(hMPV)。研究进一步显示，到5岁时，几乎所有的荷兰儿童都暴露于hMPV，并且该病毒在人体内循环至少50年。

人后肺病毒的基因组组构描述于van den Hoogen et al.，2002，Virology 295：119-132。最近从北美洲的患者分离了人后肺病毒(Peretet al.，2002，J.Infect.Diseases 185：1660-1663)。

人后肺病毒与鸟类后肺病毒相关。例如，hMPV的F蛋白与鸟类肺病毒(″APV″)的F蛋白高度同源。人后肺病毒F蛋白与从Mallard鸭分离的鸟类肺病毒F蛋白的比对显示在胞外域有85.6％的同一性。人后肺病毒F蛋白与从火鸡中分离的鸟类肺病毒(亚型B)的F蛋白的比对显示在胞外域有75％的同一性。例如，参见共同申请人和共同未决的临时申请No.60/358,934，名称为“重组副流感病毒表达系统和包含来源于后肺病毒的异源抗原的疫苗”，该申请由Haller和Tang在2002年2月21日提交，在此全文引入作为参考。

由APV导致的呼吸道疾病在70年代末在南非有描述(Buys etal.，1980，Turkey 28：36-46)，该疾病在那里对火鸡工业产生了破坏性的作用。火鸡中该疾病的特征在于称作火鸡鼻气管炎(TRT)的鼻窦炎和鼻炎。APV的欧洲分离物也强烈显示为鸡的头肿胀综合征(SHS)的致病因素(O′Brien，1985，Vet.Rec.117：619-620)。起初，该疾病出现于感染了新城疫病毒(NDV)的仔鸡群，并且被认为是与新城疫(ND)相关的继发问题。在SHS起病之后，在受影响的鸡中检测到了抗欧洲APV的抗体(Cook et al.，1988，Avian Pathol.17：403-41O)，因此提示APV是致病原因。

鸟类肺病毒是单链的不分段的RNA病毒，该病毒属于副粘病毒科的肺病毒亚科的后肺病毒属(Cavanagh and Barrett，1988，Virus Res.11：241-256；Linget al.，1992，J.Gen.Virol.73：1709-1715；Yu et al.，1992，J.Gen.Virol.73：1355-1363)。副粘病毒科分为两个亚科：副粘病毒亚科和肺病毒亚科。副粘病毒亚科包括，但不限于副粘病毒属、风疹病毒属和麻疹病毒属。最近，根据基因序列将肺病毒亚科分为两个属，即肺病毒属和后肺病毒属(Naylor et al.，1998，J.Gen.Virol.，79：1393-1398；Pringle，1998，Arch.Virol.143：1449-1159)。肺病毒属包括，但不限于人呼吸道合胞病毒(hRSV)、牛呼吸道合胞病毒(bRSV)、羊呼吸道合胞病毒和鼠肺病毒。后肺病毒属包括，但不限于欧洲鸟类肺病毒(亚型A和B)，其与肺病毒属的典型物种hRSV不同(Naylor et al.，1998，J.Gen.Virol.，79：1393-1398；Pringle，1998，Arch.Virol.143：1449-1159)。APV的美国分离物代表后肺病毒属的第三种亚型(亚型C)，因为发现它与欧洲分离物在抗原性和遗传学上都不同(Seal，1998，Virus Res.58：45-52；Seime et al.，1998，In：Proc.47th WPDC，California，pp.67-68)。

负染的APV的电子显微镜检查发现多形的、有时球形的毒粒，其直径为80-200nm，具有长度为1000-2000nm的长丝(Collins andGough，1988，J.Gen.Virol.69：909-916)。包膜由布满13-15nm长的刺的膜形成。核壳是球形的，直径为14nm，有7nm的管中心距。核壳直径小于副粘病毒属和麻疹病毒属(其通常具有18nm的直径)。

鸟类肺病毒感染是在美国大量出现的疾病，但多年来在世界其它地区的家禽中广泛存在。1996年5月，在科罗拉多出现了火鸡的高度传染性的呼吸道疾病，在爱荷华州Ames的国家兽医服务实验室(NVSL)随后分离出了APV(Senne et al.，1997，Proc.134th Ann.Mtg.，AVMA，pp.190)。在此之前，美国和加拿大被认为没有鸟类肺病毒(Pearson et al.，1993，In：Newly Emerging and Re-emergingAvian Diseases：Applied Research and Practical Applications forDiagnosis and Control，pp.78-83；Hecker and Myers，1993，Vet.Rec.132：172)。1997年早期，在明尼苏达，在火鸡中通过血清学检测到了APV的存在。到第一例确诊时，APV感染已经遍布许多农场。该疾病与上呼吸道的许多临床体征相关：眼产生泡沫、流鼻涕和鼻窦肿胀。继发感染导致加重。受感染的鸟类的死亡率可以高达100％。死亡率可以是1-90％，并且在6-12周龄的幼禽中是最高的。

鸟类肺病毒通过接触传播。鼻涕、受感染鸟的活动、污染的水、污染的设备、污染的运食车和装载活动可以导致病毒传播。恢复的火鸡被认为是携带者。因为证明病毒感染产卵火鸡的输卵管上皮，并且因为在幼禽中检测到APV，认为卵传播是可能的。

根据最近对hMPV的研究，hMPV似乎是人类，特别是幼年呼吸道疾病的显著致病因子。

因此，这三种病毒：RSV，hMPV和PIV导致很大比例的人呼吸道疾病。因此，需要广谱的治疗来减少这些病毒导致的病毒性呼吸道疾病的发病率。

2.3.2细菌性呼吸道感染

2.3.2.1细菌性肺炎

每年有大约2百万肺炎病例，其中40000-70000例导致死亡。默克诊疗手册(第17版，1999)。尽管某些病毒和真菌导致肺炎，成人中大多数肺炎病例由细菌导致，所述细菌如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、粘膜炎莫拉氏菌(布兰汉氏球菌)、侵肺军团菌、肺炎克雷白氏菌和其它革兰氏阴性菌。Id.

肺炎通常通过吸入小到足以到达肺泡的液滴以及从上呼吸道排出分泌物而传播。Id.酗酒者、医疗机构的人、吸烟者、心衰患者、慢性阻塞性肺疾病患者、老年人、儿童、婴儿、早产儿、免疫系统受损的患者和吞咽困难的患者非常容易发生肺炎。Id.

肺炎是基于特征性症状和胸部X线检查发现的渗出而诊断的。肺炎的常见症状包括咳嗽、发热、产生痰、呼吸急促和带有支气管呼吸音的爆裂音。在30-50％的患者中无法确定导致肺炎的特定病原体，并且标本可能是误导的，因为通过上呼吸道时正常菌群可能污染样品。Id.特殊的培养技术、特殊的菌株、血清学测定、或肺活检可以用于诊断。Id.

用于治疗肺炎的疗法包括呼吸支持，例如氧气，以及根据确定的特定细菌和/或患者的年龄、流行病学、宿主危险因子和疾病严重性采用抗生素。Id.例如，在肺炎链球菌的情况下，抗细菌疗法包括施用青霉素(如苯唑西林和萘夫西林)或头孢菌素(如头孢噻酚或头孢羟唑、头孢唑啉和头孢呋肟)。Id.在肺炎链球菌的情况下，抗细菌疗法包括施用青霉素、头孢菌素、红霉素或氯林可霉素。Id.

施用抗生素可能导致副作用、毒性和抗生素抗性菌株的产生。此外，由于导致肺炎的病原体不易诊断，采用抗生素可能是无效的，因为病毒和真菌也导致肺炎。因此，需要肺炎的新疗法。

2.3.2.2结核

结核分支杆菌感染19亿人，活动性疾病结核(″TB″)每年在世界范围内导致190万人死亡(Dye et al.，1999，JAMA 282：677-686)。在美国，经历了一个世纪的TB病例比例稳定减少之后，在80年代末期该下降的趋势逆转，这是因为出现了结核分支杆菌的多药物抗性菌株、HIV的流行和移民的流入(Navin et al.，2002，Emerg.Infect.Dis.8：11)。

结核分支杆菌是一种专性需氧的不运动的杆状细菌。在结核的典型病例中，结核分支杆菌复合物存在于肺的通气充足的上叶。由于某些染料和染色剂不能通过细胞壁，结核分支感觉被分类为不摄入酸的细菌。结核分支杆菌的细胞壁由肽聚糖和复杂的脂质组成，负责细菌对许多抗生素、酸性和碱性化合物、渗透裂解和致死氧化的抗性，并且在巨噬细胞内存活。

TB进展为5个阶段。在第1个阶段，受试者吸入含有少于三个细菌的液滴核。尽管肺泡巨噬细胞摄取结核分支杆菌，巨噬细胞不被激活，因此不破坏细菌。最初的感染后7-21天，结核分支杆菌在巨噬细胞内复制，直到巨噬细胞破裂，吸引其它的巨噬细胞到达感染位点吞噬结核分支杆菌，但不激活，因此不破坏结核分支杆菌。在第3阶段，淋巴细胞，特别是T细胞被激活，并且产生包括TFN的的细胞因子，它们激活能够破坏结核分支杆菌的巨噬细胞。在此阶段，患者是结核菌素阳性的，并且启动了细胞介导的免疫应答，包括释放裂解酶的激活的巨噬细胞和分泌细胞因子的T细胞。尽管针对结核分支杆菌激活了一些巨噬细胞，但细菌继续在未激活的巨噬细胞内复制，并且开始长出特征在于半固体中心的结节。在第4阶段，结节可以侵入支气管、肺的其它部分和血液供应线路，并且患者在身体的其它部分，包括泌尿生殖系统、骨、关节、淋巴结和腹膜出现继发病变。在最后一个阶段，结节液化，诱导结核分支杆菌的生长增加。大的细菌负荷导致附近的支气管壁破裂，并且形成使得感染迅速扩散到肺的其它部分的空洞。

用于TB的目前现有的疗法包括最初的多种抗生素的两个月方案，所述抗生素例如立福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素。在接下来的四个月，仅仅施用立福平和异烟肼以破坏持续存在的结核分支杆菌。尽管适当的处方和患者依从性导致大多数病例治愈，但由于抗目前的抗生素疗法的结核分支杆菌新菌株的出现，由TB导致的死亡数目不断增加(Rattan et al.，1998，Emerging Infectious Diseases，4(2)：195-206)。此外，用立福平和吡嗪酰胺治疗潜伏的TB与致死的和严重的肝损害相关(CDC Morbidity and Mortality WeeklyReport，51(44)：998-999)。

2.3.3真菌性呼吸道感染

过去十年中系统性侵入性真菌感染的数目急剧增加，这是由于器官移植、肿瘤、人免疫缺陷病毒、使用血管插管和广谱抗生素的滥用导致的危险患者群的增加。Dodds et al.，2000 Pharmacotherapy 20(11)：1335-1355。70％真菌相关死亡是由念珠菌物种、曲霉物种和隐球菌导致的。Yasuda，California Journal of Health-SystemPharmacy，May/June 2001，pp.4-11。

2.3.3.1系统性念珠菌病

所有主要的系统性真菌感染的80％是由于念珠菌物种。默克诊疗手册，第17版，1999。侵入性念珠菌病最常由白色假丝酵母、Candidatroicalis，and Candida glabrata在免疫抑制的患者中导致。Id.念珠菌病是确定的艾滋病的机会性感染，它感染食道、气管、支气管和肺。Id.在HIV感染的患者中，念珠菌病通常涉及粘膜与皮肤，并且感染口咽、食道和阴道。Ampel，April-June 1996，Emerg.Infect.Dis.2(2)：109-116。

念珠菌物种是在正常的胃肠道和皮肤定居的共生菌。默克诊疗手册，Berkow et al.第17版，1999。因此，来自痰、口腔、尿、粪便、阴道或皮肤的念珠菌培养物并不一定表明侵入性的进展性感染。Id.在大多数病例中，念珠菌的诊断需要表现出特征性的临床病变、记录组织侵入的组织病理学表现、或排除其它原因。Id.呼吸道的系统性念珠菌感染的症状典型地是非特异的，包括吞咽困难、咳嗽和发热。Id.

所有形式的念珠菌病都被认为是严重的、进展性的，并且可能致命。Id.用于治疗念珠菌病的疗法典型地包括施用抗真菌剂两性霉素B和氟胞嘧啶的组合。Id.不幸的是，两性霉素B治疗与急性肾衰竭相关。Dodds，supra。氟康唑在治疗念珠菌的某些物种方面不如两性霉素B有效，但可用作没有鉴定物种时高口服或静脉剂量的起始治疗。默克诊疗手册，第17版，1999。但是，氟康唑导致治疗失败增加和抗真菌药抗性。Ampel，supra。因此，需要用于治疗系统性念珠菌病的新疗法。

2.3.3.2曲霉病

曲霉属包括132个物种和18种变体，其中烟曲霉参与80％的曲霉相关疾病。Kurp et al.，1999，Medscape General Medicine 1(3)。烟曲霉是侵入性肺曲霉病的最常见原因，它迅速播散，导致进展性的，和最终致命的呼吸衰竭。默克诊疗手册，第17版，1999。进行长期高剂量皮质类固醇治疗的患者、器官移植患者、遗传性中性粒细胞功能紊乱患者和感染了艾滋病的患者具有患曲霉病的风险。

曲霉导致的侵入性肺感染的临床表现包括发热、咳嗽和胸痛。曲霉以曲霉瘤(aspergilloma(真菌球))的形式定居在预先存在空洞性肺病变中，所述曲霉瘤由缠结的成团菌丝、纤维蛋白渗出物和纤维组织包被的炎性细胞组成。Id.曲霉瘤通常在最初由支气管扩张、肿瘤、TB和其它慢性肺感染导致的肺空洞中形成和扩大。Id.大多数曲霉瘤不反应于或需要系统性抗真菌治疗。Id.但是，侵入性感染通常进展迅速，并且是致命的，因此需要更积极的治疗，包括静脉内注射两性霉素B或口服依他康唑。Id.不幸的是，高剂量的两性霉素B可能导致肾衰竭，并且依他康唑仅仅在中等严重的病例中有效。因此，需要用于治疗曲霉病的新疗法。

2.3.3.3隐球菌病

在HIV流行之前，隐球菌病例非常罕见。Ampel，supra。艾滋病患者、患有何杰金氏淋巴瘤或结节病的患者和进行长期皮质类固醇治疗的患者患隐球菌病的风险增加。默克诊疗手册，第17版，1999。在大多数病例中，隐球菌感染是自限性的，但艾滋病相关的隐球菌感染可以是严重的进展性肺炎的形式，具有急性呼吸困难和肺内的原发病变。Id.在影响非免疫受损患者的进展性播散性隐球菌病的病例中，慢性脑膜炎是最常的，不具有临床上明显的肺病变。Id.

具有免疫能力的患者并不总是需要施用疗法来治疗局限的肺隐球菌病。但是，当所述患者施用一种疗法来治疗局限的肺隐球菌病时，该疗法通常是施用两性霉素B而不施用氟胞嘧啶。Id.艾滋病患者通常施用由两性霉素B和氟胞嘧啶组成的起始疗法，然后口服氟康唑以治疗隐球菌病。Id.不论是否接受氟胞嘧啶，所有接受两性霉素B的患者的肾和造血功能必须在治疗前和治疗期间得到评估，因为必须监测氟胞嘧啶的血液水平，以限制毒性，并且施用氟胞嘧啶对于预先存在肾衰竭或骨髓功能障碍的患者可能是不安全的。Id.因此，需要用于治疗隐球菌病的新疗法。

2.4白介素-9

白介素-9(″IL-9″)在小鼠中的许多抗原诱导的反应中起关键作用，例如支气管高反应性、表皮粘附素产生、嗜酸性细胞增多、支气管灌洗液中T细胞、B细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞和其它炎性细胞计数升高、肺中与炎症相关的组织学改变、以及血清总IgE升高。参见Levitt et al.，美国专利No.6,261,559，在此引入作为参考。观察到的人和鼠IL-9基因的结构相似性提示，人IL-9在促进哮喘免疫应答方面具有显著作用。IL-9由激活的T细胞和肥大细胞表达，并且作为T细胞生长因子起作用，介导红细胞前体、B细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞和胎儿胸腺细胞的生长，与白介素-3(″IL-3″)协同作用，诱导肥大细胞激活和增殖，并且促进肺上皮产生粘蛋白。给人类受试者施用鼠抗体与许多缺陷相关。因此，具有对人IL-9的低免疫原性和高亲和力的抗体可以用于治疗患有与IL-9表达和/或活性相关的疾病，如哮喘。

在此对参考文献的引用或讨论不应该解释为承认它们是本发明的现有技术。

3.发明概述

本发明提供了免疫特异性结合于白介素-9(″IL-9″)多肽(优选人IL-9多肽)的抗体。具体地，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的以下抗体：4D4或其抗原结合片段、4D4 H2-1 D11或其抗原结合片段、4D4com-XF-9或其抗原结合片段、4D4com-2F9或其抗原结合片段、7F3或其抗原结合片段、71A10或其抗原结合片段、22D3或其抗原结合片段、7F3com-2H2或其抗原结合片段、7F3com-3H5或其抗原结合片段、和7F3com-3D4或其抗原结合片段。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含可变重链(″VH″)区，该VH区具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区的氨基酸序列。本发明还提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含可变轻链(″VL″)区，该VL区具有4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL区的氨基酸序列。发明还提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含VH区和VL区，该VH和VL区具有4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH和VL区的氨基酸序列。本发明进一步提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含一个或多个VH互补决定区(″CDRs″)和/或一个或多个VL CDRs，它们分别具有一个或多个4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDRs的氨基酸序列或者一个或多个4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDRs的氨基酸序列。

在一个优选实施方案中，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，其中所述抗体包含7F3com-2H2的VH区和/或VL区。在另一个优选实施方案中，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，其中所述抗体包含7F3com-2H2的一个、两个或三个VH CDRs(优选包括VH CDR3)。在另一个优选实施方案中，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，其中所述抗体包含7F3com-2H2的一个、两个或三个VL CDRs(优选包括VL CDR3)。在另一个优选实施方案中，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，其中所述抗体包含7F3com-2H2的一个、两个或三个VH CDRs和一个、两个或三个VL CDRs。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的混合物，其中所述混合物包含至少1、2、3、4、5或更多种不同的本发明的抗体。本发明还提供了一组(panel)免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，其中该组具有至少1、2、3、4、5或更多种不同的本发明的抗体。具体地，本发明提供可一组不同的免疫特异性结合于环境中的IL-9多肽(即，不结合于IL-9R或其亚基)、受体结合形式的IL-9多肽、和/或受体结合形式的IL-9多肽和环境中的IL-9多肽这两者的抗体。在特定的实施方案中，本发明提供一组对IL-9多肽具有不同的亲和力、对IL-9多肽具有不同的特异性、或不同解离速度的抗体。本发明提供一组至少10、优选至少25、至少50、至少75、至少100、至少125、至少150、至少175、至少200、至少250、至少300、至少350、至少400、至少450、至少500、至少550、至少600、至少650、至少700、至少750、至少800、至少850、至少900、至少950、或至少1000种抗体。抗体组可以用于，例如96孔板中，用于诸如ELISA的测定。

在一种优选实施方案中，本发明的抗体是人抗体或人源化抗体。在另一种实施方案中，本发明的抗体与可检测物质或治疗剂偶联。在替代的实施方案中，本发明的抗体不与可检测物质或治疗剂偶联。

本发明包括提供比目前的用于特定疾病或病症的单一试剂疗法或联合疗法更好的预防或治疗谱的治疗方案，所述特定疾病或病症是与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体(″IL-9R″)或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。具体地，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善特定疾病或病症的预防和治疗方案，所述特定疾病或病症是特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状，该方案包括给受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。本发明还提供了用于预防、治疗、控制和/或改善疾病或病症的预防和治疗方案，所述特定疾病或病症是特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状，该方案包括给受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的至少一种疗法(如预防或治疗剂)。

在一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善自身免疫疾病或其一种或多种症状的方法，所述方法包括施用有效量的单独的或与有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合的一种或多种本发明的IL-9抗体，所述除本发明的抗体之外的一种或多种疗法可用于或已知可有效预防、治疗、控制和/或改善自身免疫疾病。在一种优选实施方案中，所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化。可用于预防、治疗、控制和/或改善自身免疫疾病的预防或治疗剂的非限制性实例包括抗病毒剂、抗细菌剂、TNF-α拮抗剂、免疫调节剂、和抗炎剂。在一种优选实施方案中，有效量的本发明的一种或多种抗体与有效量的VITAXIN^TM、siplizumab(MEDI-507；MedImmune，Inc.)、一种或多种抗-EphA2抗体(参见2004年2月12日的美国专利公开No.US2004/0028685A1，和2003年5月12日提交的美国专利申请No.10/436,783，在此全文引入这两篇文章作为参考)或其任意组合联合施用，用于预防、治疗、控制和/或改善自身免疫疾病或其一种或多种症状。

在一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括施用有效量的单独的或与有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合的一种或多种本发明的IL-9抗体，所述除本发明的抗体之外的一种或多种疗法可用于或已知可有效预防、治疗、控制和/或改善炎性病症。在一种优选实施方案中，所述炎性病症是哮喘、过敏、关节炎或特征在于2型介导的炎症的病症。可用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症的疗法(如预防或治疗剂)的非限制性实例包括抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、TNF-α拮抗剂、免疫调节剂、肥大细胞调节剂和抗炎剂。在一种优选实施方案中，有效量的本发明的一种或多种抗体与有效量的VITAXIN^TM、siplizumab、一种或多种抗-EphA2抗体或其任意组合联合施用，用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。

在一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括施用有效量的单独的或与有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合的一种或多种本发明的IL-9抗体，所述除本发明的抗体之外的一种或多种疗法可用于或已知可有效预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症。在一种特定的实施方案中，所述增殖性病症是癌症、慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)、或肺纤维化。可用于预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症的疗法(如预防或治疗剂)的非限制性实例包括抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗血管发生剂、TNF-α拮抗剂、免疫调节剂、抗癌剂和抗炎剂。在一种优选实施方案中，有效量的本发明的一种或多种抗体与有效量的VITAXIN^TM、siplizumab、一种或多种抗-EphA2抗体或其任意组合联合施用，用于预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状。

在一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善感染，优选呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括施用有效量的单独的或与有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合的一种或多种本发明的IL-9抗体，所述除本发明的抗体之外的一种或多种疗法可用于或已知可有效预防、治疗、控制和/或改善感染。在某些实施方案中，所述感染是肺或呼吸道感染。在一种具体的实施方案中，所述感染是病毒、细菌或真菌导致的呼吸道感染。在一种更具体的实施方案中，呼吸道感染由呼吸道合胞病毒(″RSV″)、副流感病毒(″PIV″)或人后肺病毒(″hMPV″)导致。可用于预防、治疗、控制和/或改善感染的疗法(如预防或治疗剂)的非限制性实例包括抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、免疫调节剂、抗癌剂和抗炎剂。在一种优选实施方案中，有效量的本发明的一种或多种抗体与有效量的VITAXIN^TM、siplizumab、palivizumab、NUMAX^TM(MedImmune，Inc.)、一种或多种抗-EphA2抗体或其任意组合联合施用，用于预防、治疗、控制和/或改善炎症或其一种或多种症状。抗体衍生物的例子包括MT103，即称作Bi特异性T细胞占据者(BiTE^TM；MedImmune，Inc.)的一类抗体衍生物的部分，可用于与本发明的一种或多种抗体联合使用。

本发明提供了用于诊断、预后或监测特定疾病或病症的方法，所述特定疾病或病症是特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病、或感染(优选呼吸道感染)，该方法包括采用本发明的IL-9抗体测定受试者的细胞或组织样品中IL-9的水平，并且将测定的IL-9的水平与对照水平(如PBS)相比较。测定的IL-9的水平与对照IL-9水平相比的增加或减少表明患有特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病、或感染。本发明还提供了用于预防、治疗、控制和/或改善特定疾病或病症的包含免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体的药物组合物、试剂盒和制品，其中含有或不含有除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)，所述特定疾病或病症是特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病、或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。试剂盒或制品可以进一步包含说明。

3.1术语

如此处所用的，术语“异常的”表示偏离正常，如平均的健康受试者和/或平均的健康受试者群体。如此处所用的，术语“异常表达”表示相对于正常、健康细胞或受试者和/或正常、健康细胞或受试者群体而言，细胞或受试者对基因产物(如RNA、蛋白、多肽或肽)的异常表达。所述异常表达可以是基因扩增的结果。在一种特定的实施方案中，术语“异常表达”表示相对于正常、健康细胞或受试者和/或正常、健康细胞或受试者群体对基因产物的表达而言，细胞或受试者对IL-9和/或IL-9R或其亚基的异常表达，并且包括细胞或受试者内不常见位置的IL-9和/或IL-9R或其亚基基因产物的表达、细胞或受试者中水平改变的IL-9和/或IL-9R或其亚基基因产物的表达、突变IL-9和/或IL-9R或其亚基基因产物的表达、或其组合。如此处所用的，术语“异常活性”表示相对于正常、健康细胞或受试者和/或正常、健康细胞或受试者群体而言，细胞或受试者中基因产物的水平改变、基因产物的活性增加、或基因产物活性丧失。在一种特定的实施方案中，术语“异常活性”表示IL-9和/或IL-9R或其亚基的活性偏离通常在健康细胞或受试者和/或正常、健康细胞或受试者群体中发现的活性(如IL-9结合其受体的能力增加)。IL-9活性的例子包括，但不限于IL-9R的磷酸化、Jak3的激活、MEK的激活、Stat 1的激活、和Stat 3的激活。

如此处所用的，蛋白剂(例如，蛋白质、多肽和抗体)内容中的术语“类似物”指一种蛋白剂，其具有与第二种蛋白剂相似或相同的功能但是不必含有与该第二种蛋白剂相似或相同的氨基酸序列、或者具有与该第二种蛋白剂相似或相同的结构。具有与第二种蛋白剂相似的氨基酸序列的蛋白剂满足下面条件的至少一项：(a)一种蛋白剂，其氨基酸序列与第二种蛋白剂的氨基酸序列具有至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％的同一性；(b)由核苷酸序列编码的蛋白剂，该核苷酸序列在严格条件下与编码至少5个连续氨基酸残基、至少10个连续氨基酸残基、至少15个连续氨基酸残基、至少20个连续氨基酸残基、至少25个连续氨基酸残基、至少40个连续氨基酸残基、至少50个连续氨基酸残基、至少60个连续氨基酸残基、至少70个连续氨基酸残基、至少80个连续氨基酸残基、至少90个连续氨基酸残基、至少100个连续氨基酸残基、至少125个连续氨基酸残基，或至少150个连续氨基酸残基的第二种蛋白剂的核苷酸序列杂交；和(c)由核苷酸序列编码的蛋白剂，该核苷酸序列与编码第二种蛋白剂的核苷酸序列具有至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％的同一性。具有与第二种蛋白剂相似结构的蛋白剂指具有与第二种蛋白剂相似的二级、三级或四级结构的蛋白剂。可通过本领域中技术人员公知的方法确定蛋白剂的结构，这些方法包括，但不限于，肽测序、X-射线晶体学、核磁共振、圆二色性，和晶体电子显微术。

为了确定两个氨基酸序列或两个核苷酸序列的百分同一性，为了最优比较目的将序列比对(例如，可以在第一个氨基酸或核酸序列中导入空位以与第二个氨基酸或核酸序列最优比对)。比较相应氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当第一个序列中的一个位置被占据的氨基酸残基或核苷酸与第二个序列中相应位置的相同时，那么这两个分子在该位置是相同的。两个序列之间的百分同一性是两个序列共有的相同位置的函数(即％同一性＝相同的重叠位置的数目/位置总数×100％)。在一个实施方案中，两个序列具有相同长度。

也可以使用数学算法确定两个序列之间百分同一性。用于两个序列比较的数学算法的一个优选的非限制性实例是Karlin和Altschul，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87：2264-2268的算法，其在Karlin和Altschul，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：5873-5877中被改进。这种算法被并入到Altschul et al.，1990，J.Mol.Biol.215：403的NBLAST和XBLAST程序中。可以用NBLAST核苷酸程序参数设置，例如得分＝100，字长＝12实施BLAST核苷酸检索，以得到与本发明的核酸分子同源的核酸序列。可以用XBLAST核苷酸程序参数设置，例如得分＝50，字长＝3实施BLAST蛋白质检索，以得到与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了得到用于比较目的的有空位的比对，可以如Altschul et al.，1997，Nucleic Acids Res.25：3389-3402描述的利用Gapped BLAST。备选地，可以用PSI-BLAST实施迭代检索，其检测分子之间远的关系(Id.)。当利用BLAST、Gapped BLAST和PSI-BLAST程序时，可以使用各自程序(例如XBLAST和NBLAST的)的默认参数(见，例如，NCBI网站)。用于序列比较的数学算法的另一优选的、非限制性实例是Myers和Miller，1988，CABIOS 4：11-17的算法。这种算法被并入到ALIGN程序(2.0版本)中，该程序是GCG序列比对软件包的一部分。当使用ALIGN程序比较氨基酸序列时，可以使用PAM120权重残基表、空位长度罚分为12，空位罚分为4。

可以用相似于上述的技术，允许或不允许空位，确定两个序列之间的百分数同一性。在计算百分数同一性时，通常仅计算精确的匹配。

如此处所用的，非-蛋白类似物语境中的术语“类似物”指具有与第一种有机或无机分子相似或相同的功能并且在结构上相似于该第一种有机或无机分子的第二种有机或无机分子。

如此处所用的，术语“拮抗剂”指任一蛋白质、多肽、肽、肽模拟物、糖蛋白、抗体、抗体片段、糖类、核酸、有机分子、无机分子、大分子，或小分子，其阻断、抑制、减小或中和另一分子的功能、活性和/或表达。在各种实施方案中，相对于对照如磷酸盐缓冲液(PBS)，拮抗剂将另一分子的功能、活性和/或表达减小至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。

如此处所用的，术语“抗体”指单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼化抗体、嵌合抗体、单链Fvs(scFv)、单链抗体、单结构域抗体、Fab片段、F(ab’)片段、二硫键连接的Fvs(sdFv)，和抗-独特型(抗-Id)抗体(包括，例如，针对本发明抗体的抗Id-抗体)、intrabodies，和上面任一种的表位-结合片段。具体地，抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白的免疫学活性片段，即含有抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子可以是任一类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。

如此处使用的，术语“抗Il-9抗体”、“Il-9抗体”、“发明的抗体”、“本发明的抗体”及类似的术语表示5.1节描述的抗体。

如此处使用的，术语“对照IgG抗体”是指不免疫特异性结合于IL-9多肽，优选不与IL-9多肽交叉反应的IgG抗体。

如此处使用的，术语“细胞因子受体调节剂”是指调节细胞因子受体的磷酸化、与细胞因子受体相关的信号转导途径的激活、和/或例如细胞因子或细胞因子受体的特定蛋白的表达的试剂。所述试剂可以直接或间接调节细胞因子受体的磷酸化、与细胞因子受体相关的信号转导途径的激活、和/或例如细胞因子的特定蛋白的表达。因此，细胞因子受体调节剂的例子包括，但不限于，细胞因子、细胞因子片段、融合蛋白和免疫特异性结合于细胞因子受体或其片段的抗体。此外，细胞因子受体调节剂的例子包括，但不限于，免疫特异性结合于细胞因子或其片段的肽、多肽(如可溶性细胞因子受体)、融合蛋白和抗体。

如此处所用的，在蛋白剂(例如，蛋白质、多肽，和抗体)语境中的术语“衍生物”指一种蛋白剂，其所含有的氨基酸序列已经通过导入氨基酸置换、缺失或添加而被改变。如此处所用的术语“衍生物”还指一种蛋白剂，其例如通过将任一类型的分子共价连接到该蛋白剂而被修饰。例如，但不限于，例如，通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过公知的保护/封闭基团衍生、蛋白水解切割、连接到细胞配体或其他蛋白质等可以修饰抗体。使用本领域技术人员公知的技术通过化学修饰可以产生蛋白剂的衍生物，这些技术包括，但不限于特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成，等。此外，蛋白剂的衍生物可以含有一种或多种非典型氨基酸。蛋白剂的衍生物与衍生其的蛋白剂具有相似或相同的功能。

如此处所用的，非蛋白剂语境中的术语“衍生物”指基于第一种有机或无机分子的结构形成的第二种有机或无机分子。有机分子的衍生物包括，但不限于，例如，通过羟基、甲基、乙基、羧基、硝基、或氨基的添加或缺失而修饰的分子。有机分子也可以被酯化、烷基化和/或磷酸化。

如此处所用的，术语“病症”和“疾病”可以互换使用，表示受试者中的状况。具体地，术语“自身免疫疾病”可以与术语“自身免疫疾病症”互换使用，表示受试者中的特征在于由受试者与其自身细胞、组织和/或器官的免疫反应导致的细胞、组织和/或器官损伤的状况。术语“炎性疾病”可以与“炎性病症”互换使用，表示受试者中特征在于炎症，优选慢性炎症的状况。自身免疫病症可以与炎症相关或不相关。而且，炎症可以由自身免疫病症导致或不由其导致。某些状况的特征可以在于一种以上的病症。例如，某些状况的特征可以在于自身免疫疾病和炎性病症这两者。

如此处所用的，术语“有效量”是指足够减少和/或缓解一种疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的严重性和/或持续时间、阻止所述疾病或病症的进展、导致所述疾病或病症消退、阻止与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的复发、发展和起病、或增强或改进另一种疗法(如预防或治疗剂)的预防或治疗效果的量。

如此处所用的，术语“表位”指在动物，优选哺乳动物，最优选人中具有抗原性或免疫原性活性的多肽或蛋白质的片段。具有免疫原性活性的表位是引起动物中抗体应答的多肽或蛋白质的片段。具有抗原性活性的表位是抗体免疫特异性结合的多肽或蛋白质的片段，该结合可通过本领域中的技术人员熟知的任一种方法，例如，通过免疫测定法测定。抗原性表位不必是免疫原性的。

如此处所用的，术语“片段”指一种肽或多肽，其含有第二种不同多肽和蛋白的氨基酸序列的至少5个邻接的氨基酸残基、至少10个邻接的氨基酸残基、至少15个邻接的氨基酸残基、至少20个邻接的氨基酸残基、至少25个邻接的氨基酸残基、至少40个邻接的氨基酸残基、至少50个邻接的氨基酸残基、至少60个邻接的氨基酸残基、至少70个邻接的氨基酸残基、至少80个邻接的氨基酸残基、至少90个邻接的氨基酸残基、至少100个邻接的氨基酸残基、至少125个邻接的氨基酸残基、至少150个邻接的氨基酸残基、至少175个邻接的氨基酸残基、至少200个邻接的氨基酸残基、或至少250个邻接的氨基酸残基。在另一种实施方案中，蛋白或多肽的片段保留蛋白或多肽的至少一种功能。在另一种实施方案中，多肽或蛋白的片段保留多肽或蛋白的至少两种、三种、四种、或五种功能。优选地，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的片段保留免疫特异性结合于IL-9多肽的能力。

如此处所用的，术语“融合蛋白”指一种多肽或蛋白，其含有第一种多肽或蛋白或者其片段、类似物或衍生物的氨基酸序列，和一种异源多肽或蛋白(即与第一种多肽或蛋白或者其片段、类似物或衍生物不同的第二种多肽或蛋白或者其片段、类似物或衍生物)的氨基酸序列。在一个实施方案中，融合蛋白含有融合于异源蛋白、多肽或肽的预防或治疗剂。根据该实施方案，异源蛋白、多肽或肽可以是或不是一种不同类型的预防或治疗剂。例如，具有免疫调节活性的两种不同的蛋白、多肽或肽可以融合在一起形成融合蛋白。在一种优选的实施方案中，融合蛋白保留了融合于异源蛋白、多肽或肽之前的原始多肽或蛋白的活性，或具有相对于该活性得到改进的活性。

如此处所用的，术语“宿主细胞”包括用核酸分子转染的特定受试者细胞和这种细胞的后代或潜在后代。这种细胞的后代由于在连续传代中可能发生突变或环境影响或者核酸分子整合到宿主基因组而可能与用该核酸分子转染的亲本细胞不同。

如此处所用的，术语“成人”是指18岁或18岁以上的人。

如此处所用的，术语“儿童”或其变化形式是指24个月至18岁的人。

如此处所用的，术语“老年人”或其变化形式是指65岁或65岁以上的人，优选70岁或70岁以上的人。

如此处所用的，术语“婴儿”或其变化形式是指小于24个月龄，优选小于12个月、小于6个月、小于3个月、小于2个月或小于1个月龄的人。

如此处所用的，术语“早产儿”或其变化形式是指小于6个月龄、优选小于3个月龄、更优选小于2个月龄、最优选小于1个月龄的孕期少于40周、优选少于35周的人。

如此处所用的，术语“在严格条件下杂交”描述了杂交和洗涤条件，在该条件下相互具有至少30％(优选地，至少35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％，85％、90％、95％或98％)相同的核苷酸序列通常保持相互杂交。这种严格条件是本领域技术人员公知的并且可以在Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，N.Y.(1989)，6.3.1-6.3.6中找到。

一般地，选择的严格条件比确定的离子强度pH下特定序列的热熔点(Tm)低大约5-10℃。Tm是50％的互补于靶的探针在平衡条件下(由于靶序列是过量的，在Tm，在平衡条件下50％的探针被占据)与靶序列杂交的温度(在确定的离子强度、pH和核酸浓度下)。严格条件是这样的条件，其中在pH7.0-8.3下，盐浓度低于约1.0M钠离子，一般约0.01-1.0M钠离子浓度(或其它盐)，并且对于短探针(例如10-50个核苷酸)温度至少为约30℃，对于长探针(例如多于50个核苷酸)温度至少为约60℃。也可以通过加入去稳定剂，例如甲酰胺而达到严格条件。对于选择性或特异性杂交，阳性信号至少是背景的2倍，优选是背景杂交的10倍。

在一个非限制性实例中，严格杂交条件是在6×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中约45℃杂交，然后在0.1×SSC，0.2％SDS约68℃下洗涤一次或多次。在优选的、非限制性实例中，严格杂交条件是在6×SSC中约45℃杂交，然后在0.2×SSC，0.1％SDS，50-65℃洗涤一次或多次(即，在50℃、55℃、60℃或65℃洗涤一次或多次)。应该理解本发明的核酸不包括在这些条件下仅杂交于仅由A或T核苷酸组成的核酸序列的核酸分子。

如此处所用的，术语“IL-9多肽”是指IL-9、其类似物、衍生物或片段，包括IL-9的成熟和不成熟形式(参见Van Snick et al.，1989，J Exp.Med.169：363-68和Yang et al.，1989，Blood 74：1880-84，在此全文引入这两篇文章作为参考)或包含IL-9、其类似物、衍生物或片段的融合蛋白。IL-9多肽可以来自于任何物种。IL-9多肽的核苷酸和/或氨基酸序列可以见于文献或公共数据库，或可以用本领域技术人员公知的克隆和测序技术确定核苷酸和/或氨基酸序列。例如，人IL-9的核苷酸序列可见于GenBank数据库(例如参见编号NM_000590，图12)。人IL-9的氨基酸序列可见于GenBank数据库(例如参见编号A60480、NP_000584和AAC17735，图13)和美国临时申请No.60/371,683，该申请名称为“重组的抗白介素-9抗体”，提交于2002年4月12(在此特别引入第15页的人IL-9的氨基酸序列作为参考)。在一种优选实施方案中，IL-9多肽是人IL-9、其类似物、衍生物或片段。

如此处所用的，术语“IL-9受体”和“IL-9R”是指IL-9受体或其类似物、衍生物或片段、或包含IL-9受体、其类似物、衍生物或片段的融合蛋白。如此处所用的，IL-9R语境中的术语“一个或多个亚基”和“亚基”是指功能性IL-9R的IL-9R配体特异性α亚基(″IL-9Rα″)和/或通用的γc链(也存在于IL-2R、IL-4R、IL-7R、和IL-15R复合物中)或其类似物、衍生物或片段。在一种优选的实施方案中，功能性IL-9R介导IL-9处理的T细胞中的增殖性反应，这是通过本领域技术人员公知的细胞增殖测定法确定的(如[3H]-胸苷掺入测定或己糖酐酶测定)(参见，例如，Renauld et al.，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：5690-94和Bauer et al.，1998，J Biol.Chem.273：9255-60，在此全文引入这两篇文章作为参考)。优选地，处理表达功能性IL-9R的T细胞系(如表达人和鼠IL-9Ra的TS1 RA3细胞(R & D Systems))，导致T细胞增殖的剂量依赖性增加，这是通过本领域技术人员公知的细胞增殖测定法测量的(参见Renauld etal.，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：5690-94和Bauer et al.，1998，J Biol.Chem.273：9255-60)。在另一种实施方案中，包含γ_c和IL-9Rα链的功能性IL-9R启动通过Janus激酶JAK1和JAK3的信号传递级联，从而激活信号传导和激活转录(STAT)因子STAT-1、STAT-3和STAT-5的同二聚体和异二聚体(参见Bauer et al.，1998，J Biol.Chem.273：9255-60)。在另一种优选的实施方案中，功能性IL-9R可以防止涉及STAT-3和STAT-5的凋亡机制，这是通过本领域技术人员公知的凋亡测定法确定的(参见Bauer et al.，1998，J Biol.Chem.273：9255-60)。IL-9R或其一个或多个亚基可以来自于任何物种。IL-9R及其亚基的核苷酸和/或氨基酸序列可以见于文献或公共数据库，或可以用本领域技术人员公知的克隆和测序技术确定核苷酸和/或氨基酸序列。例如，人IL-9R的核苷酸序列可见于GenBank数据库(参见，例如编号NM_002186、NM_176786、和NM000206，图14)。人IL-9R的氨基酸序列可见于GenBank数据库(参见，例如编号NP_002177、NP_789743、和NP_000197；图15)和美国临时申请No.60/371,683，该申请名称为“重组的抗白介素-9抗体”，提交于2002年4月12日(在此特别引入第16页的人IL-9R的氨基酸序列作为参考)。在一种优选实施方案中，IL-9R或其一个或多个亚基是人IL-9R或其一个或多个亚基、其类似物、衍生物或片段。

如此处所用的，术语“免疫调节剂”及其变化形式包括但不限于免疫调节剂、免疫调节物、或免疫调节药物，指的是调节宿主免疫系统的试剂。在某些实施方案中，免疫条件剂是改变受试者免疫应答的一方面的试剂。在某些实施方案中，免疫调节剂是抑制或减弱受试者的免疫系统的试剂(即免疫阻抑剂)。在某些实施方案中，免疫调节剂是激活或增强受试者的免疫系统的试剂(即免疫刺激剂)。根据本发明，用于本发明联合治疗的免疫调节剂不包括本发明的抗体。免疫调节剂包括，但不限于小分子、肽、多肽、蛋白、核酸(如DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋、RNAi和编码生物活性蛋白、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂、和合成或天然有机分子。

如此处所用的，术语“免疫特异性结合于抗原”和类似的术语指特异性结合一种抗原或片段并且不特异性结合其他抗原的肽、多肽、蛋白、融合蛋白和抗体或其片段。免疫特异性结合于抗原的肽、多肽、蛋白或抗体可以以较低亲和力结合其他肽、多肽或蛋白，这是通过例如，免疫测定法、BIAcore，或本领域中公知的其他测定法所确定的。免疫特异性结合于抗原的抗体或片段可以与相关抗原交叉反应。优选地，免疫特异性结合于抗原的抗体或片段不与其他抗原交叉反应。当用实验技术，如放射免疫测定(RIAs)和酶联免疫吸附测定(ELISAs)确定抗体以比对于任何交叉反应抗原高的亲和力结合抗原时，认为抗体与抗原特异性结合。关于抗体特异性的讨论参见例如Paul，ed.，1989，Fundamental Immunology，2nd ed.，Raven Press，New York，332-336页。

如此处所用的，术语“免疫特异性结合于IL-9多肽”和类似的术语指特异性结合一种IL-9多肽并且不特异性结合其他多肽的肽、多肽、蛋白、融合蛋白和抗体或其片段。术语“免疫特异性结合于IL-9受体或其一个或多个亚基”和类似的术语指特异性结合一种IL-9受体或其一个或多个亚基并且不特异性结合其他受体的肽、多肽、蛋白、融合蛋白和抗体或其片段。免疫特异性结合于IL-9多肽或IL-9R的肽、多肽、蛋白或抗体可以以较低亲和力结合其他肽、多肽或蛋白，这是通过例如，免疫测定法、BIAcore，或本领域中公知的其他测定法所确定的。免疫特异性结合于IL-9多肽或IL-9R的抗体或片段可以与相关抗原交叉反应。优选地，免疫特异性结合于IL-9多肽或IL-9R的抗体或片段不与其他抗原交叉反应。免疫特异性结合于IL-9多肽或IL-9R的抗体或片段可以通过例如免疫测定法、BIAcore，或本领域中公知的其他技术进行鉴定。当用实验技术，如放射免疫测定(RIAs)和酶联免疫吸附测定(ELISAs)确定抗体或其片段以比对于任何交叉反应抗原高的亲和力结合IL-9多肽或IL-9R时，认为抗体与IL-9多肽或IL-9R特异性结合。关于抗体特异性的讨论参见例如Paul，ed.，1989，Fundamental Immunology，2nd ed.，Raven Press，New York，332-336页。在一种优选的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体不与其它抗原结合或交叉反应。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于作为融合蛋白的IL-9多肽的抗体特异性结合于融合蛋白的IL-9部分。

如此处所用的，术语“联合”指使用一种以上的疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。术语“联合”的使用不限制给患有疾病或病症的受试者施用的疗法(例如，预防和/或治疗剂)的顺序。第一种疗法(如第一种预防或治疗剂)可以在第二种疗法(如第二种预防或治疗剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、同时、或者之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)施用于患有病症的受试者。

如此处所用的，有机或无机分子(小或大分子)而不是蛋白剂或核酸分子语境中的术语“分离的”是指基本不含不同的有机或无机分子的有机或无机分子。优选地，有机或无机分子60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％不含第二种不同的有机或无机分子。在一种优选的实施方案中，有机和/或无机分子是分离的。

如此处所用的，蛋白剂(例如，肽、多肽、融合蛋白或抗体)语境中的术语“分离的”指一种蛋白剂，其基本上不含其细胞或组织来源的细胞材料或污染性蛋白，或者当该蛋白剂是化学合成时其基本上不含化学前体或其他化学物质。术语“基本上不含细胞材料”包括蛋白剂制剂，其中该蛋白剂与细胞的细胞组分分开，其中该蛋白剂从该细胞分离或者重组产生。因此，基本上不含细胞材料的蛋白剂包括具有小于约30％、20％、10％，或5％(按干重计)异源蛋白、多肽、肽或抗体(此处也称为“污染性蛋白”)的蛋白剂制剂。当该蛋白剂是重组产生时，其还优选基本上不含培养基，即，培养基占蛋白质制剂体积的约20％、10％，或5％以下。当通过化学合成产生蛋白剂时，其优选基本上不含化学前体或其他化学物质，即，该蛋白剂从参与其合成的化学前体或其他化学物质分离。因此，这种蛋白剂制剂所含有的不同于目标蛋白剂的化学前体或化合物小于约30％、20％、10、5％(按干重计)。在特定实施方案中，此处公开的蛋白剂是分离的。在一种优选的实施方案中，本发明的抗体是分离的。在特定实施方案中，“分离的”抗体是通过多步纯化过程纯化的，该过程包括三个层析步骤(阳离子交换、蛋白A和阴离子交换)、超微过滤步骤和低pH处理步骤(详细描述见下文第6部分)。

如此处所用的，核酸分子语境中的术语“分离的”指一种核酸分子，其与存在于该核酸分子的天然来源中的其他核酸分子分离。此外，“分离的”核酸分子，如cDNA分子，当通过重组技术产生时，可以基本上不含其他细胞材料或者培养基，或者当通过化学合成时，可以基本上不含化学前体或其他化学物质；但是，“分离的”排除了克隆文库，如cDNA文库的成员。在一种优选实施方案中，编码本发明的抗体的核酸分子是分离的。

如此处所用的，术语“控制”是指患者从治疗(预防或治疗剂)得到的有益效果，但它不导致治愈此疾病。在某些实施方案中，为了“控制”一种疾病，给患者施用一种或多种疗法(如一种和多种预防或治疗剂)，以便防止此疾病的发展或恶化。

如此处所用的，术语“肥大细胞调节剂”是指调节肥大细胞激活、肥大细胞脱颗粒和/或特定蛋白如细胞因子的表达的试剂。所述试剂可以直接或间接调节肥大细胞激活、肥大细胞脱颗粒和/或特定蛋白如细胞因子的表达。肥大细胞调节剂的非限制性的实例包括，但不限于抑制和/或减少干细胞因子、肥大细胞蛋白酶、细胞因子(如IL-3、IL-4和IL-9)、细胞因子受体(如IL-3R、IL-4R和IL-9R)和干细胞受体的表达、功能和/或活性的小分子、肽、多肽、蛋白、核酸(如DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋、RNAi和编码生物活性蛋白、多肽或肽的核苷酸序列)、融合蛋白、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂、合成或天然有机分子、或模拟剂。肥大细胞调节剂的其它非限制性的实例包括，但不限于抑制和/或减少IgE的表达、功能和/或活性的小分子、肽、多肽、蛋白、核酸(如DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋、RNAi和编码生物活性蛋白、多肽或肽的核苷酸序列)、融合蛋白、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂、合成或天然有机分子、或模拟剂。在某些实施方案中，肥大细胞调节剂是防止或减少肥大细胞脱颗粒后其它肥大细胞激活的试剂。在其它实施方案中，肥大细胞调节剂是抑制或减少肥大细胞脱颗粒的试剂。根据本发明，用于本发明的联合治疗的肥大细胞调节剂不包括本发明的抗体。

如此处所用的，术语“无反应性”和“难治的”描述用目前现有的疗法(如预防或治疗剂)治疗一种病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的患者，所述疗法在临床上不足以缓解一种或多种与该病症相关的症状。典型地，所述患者患有严重的持续性的活动性疾病，并且需要其它疗法改善与该病症相关的症状。

如此处所用的，术语“可药用”表示联邦或州政府的管理机构批准的，或列于美国药典、欧洲药典、或用于动物，更具体用于人的公认的药典中。

如此处所用的，术语“预防”、“防止”是指由于施用治疗(例如，预防或治疗剂)或者施用治疗的联合(例如，预防和/或治疗剂的联合)导致受试者中疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的发展或起病的抑制或受试者中所述疾病或病症的一种或多种症状的复发、起病或发展的阻止。

如此处所用的，术语“预防剂”指可用于预防疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的任何试剂。在某些实施方案中，术语“预防剂”是指免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体。在某些其它的实施方案中，术语“预防剂”是指免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体以外的试剂。优选地，预防剂是公知将用于，或者已经用于或者目前正用于防止或阻碍所述疾病或病症起病、发展、进展和/或严重性的试剂。可以根据试剂在体外和/或体内的一种或多种作用，将预防剂鉴定为不同的试剂。例如，肥大细胞调节剂也可以鉴定为免疫调节剂。

如此处所用的，术语“预防有效量”是指治疗(如预防剂)的量，该量足以导致疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的发展、复发或起病的预防，或足以增强或改进另一种治疗(如预防剂)的预防效果。

如此处所用的，“预防方案”指施用一种或多种具有预防效果的疗法(如一种或多种治疗剂)的定量给药和时间的方案。

如此处所用的，“方案”包括定量给药时间表和定量给药方案。此处的方案是使用方法并且包括预防和治疗方案。

如此处所用的，短语“副作用”包括预防或治疗剂的不需要的和不利的作用。副作用总是不需要的，但是不需要的作用不一定是不利的。治疗(如预防或治疗剂)的不利作用可以是有害的或者不舒服的或者危险的。

如此处所用的，术语“小分子”和类似的术语包括但不限于肽、肽模拟物、氨基酸、氨基酸类似物、多核苷酸、多核苷酸类似物、核苷酸、核苷酸类似物、分子量小于大约10000克/摩尔的有机或无机分子(即包括杂有机化合物和有机金属化合物)、分子量小于大约5000克/摩尔的有机或无机分子、分子量小于大约1000克/摩尔的有机或无机分子、分子量小于大约500克/摩尔的有机或无机分子、以及这些试剂的盐、酯、和其它可药用的形式。

如此处所用的，术语“受试者”和“患者”可互换使用。如此处所用的，术语“受试者”指动物，优选哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴，如猕猴、黑猩猩和人)，更优选人。在特定实施方案中，受试者是患有疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的哺乳动物，优选人。在另一实施方案中，受试者是患有病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的农场动物(例如，马、猪、或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在另一实施方案中，受试者是具有发生病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的风险的哺乳动物(如免疫受损的或免疫抑制的哺乳动物)，优选人。在另一实施方案中，受试者不是免疫受损的或免疫抑制的哺乳动物，优选人。在另一实施方案中，受试者是淋巴细胞计数不低于大约500个细胞/立方毫米的哺乳动物，优选人。在另一实施方案中，受试者是早产的婴儿。在另一实施方案中，受试者是患有支气管肺发育不良、先天性心脏病、或囊性纤维化的儿童。在另一实施方案中，受试者是老年人。在另一实施方案中，受试者是在机构或团体，例如，但不限于护理院的人。

如此处所用的，术语“协同的”指治疗(例如，预防或治疗剂)的联合，其比任何两种或多种单一治疗(例如，一种或多种预防或治疗剂)的加和作用更有效。治疗的联合(例如，预防或治疗剂的联合)的协同作用允许使用更低剂量的一种或多种治疗(例如，一种或多种预防或治疗剂)和/或所述治疗施用于患有呼吸道状况的受试者的频率更低。能够使用更低剂量的治疗(例如，预防或治疗剂)和/或频率更低地施用所述治疗可以减少与将所述治疗施用于受试者相关的毒性而不减少所述治疗在预防或治疗呼吸道状况中的效力。此外，协同作用可以提高治疗(例如，预防或治疗剂)在预防或治疗呼吸道状况中的效力。最后，治疗(例如，预防或治疗剂)的联合的协同作用可以避免或减少与任一单一疗法的使用相关的不利的或者不需要的副作用。

如此处所用的，术语“T细胞受体调节剂”指的是一种试剂，它调节T细胞受体的磷酸化、与T细胞受体相关的信号转导途径的激活、和/或与T细胞受体活性相关的特定蛋白如细胞因子的表达。这种试剂可直接或间接地调节T细胞受体的磷酸化、与T细胞受体相关的信号转导途径的激活、和/或与T细胞受体活性相关的特定蛋白如细胞因子的表达。因此，T细胞受体调节剂的例子包括但不限于免疫特异性结合于T细胞受体或其片段的肽、多肽、蛋白、融合蛋白和抗体，进而，T细胞受体调节剂的例子包括但不限于免疫特异性地结合于T细胞受体或其片段的配体的肽、多肽(如可溶性T细胞受体)、融合蛋白和抗体。

如此处所用的，术语“治疗剂”指可用于预防、治疗、控制或改善疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的任何试剂。在某些实施方案中，术语“治疗剂”是指免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体。在某些其它的实施方案中，术语“治疗剂”是指免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体以外的试剂。优选地，治疗剂是公知将用于，或者已经用于或者目前正用于预防、治疗、控制或改善所述疾病或病症的试剂。可以根据试剂在体外和/或体内的一种或多种作用，将治疗剂鉴定为不同的试剂，例如，抗炎剂也可以鉴定为免疫调节剂。

如此处所用的，术语“治疗有效量”是指治疗(如免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体)的量，该量足以减轻疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的严重性、减少呼吸道状况的持续时间、改善所述疾病或病症的一种或多种症状、防止所述疾病或病症的进展、导致所述疾病或病症消退、或增强或改进另一种治疗的治疗效果。

术语“疗法”和“治疗”可以指任何可以用于疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状)的预防、治疗、控制或改善的方案、方法和/或试剂。在某些实施方案中，术语“疗法”和“治疗”表示用于预防、治疗、控制或改善所述疾病或病症或医学领域的技术人员公知的一种或多种症状的抗病毒治疗、抗细菌治疗、抗真菌治疗、生物治疗、支持性治疗、和/或其它疗法。

如此处所用的，“治疗方案”指施用一种或多种具有预防效果的疗法(治疗剂)的定量给药和时间的方案。

如此处所用的，术语“处理”是指由于施用一种或多种治疗(包括，但不限于施用一种或多种预防或治疗剂)导致的疾病或病症(如特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染))的进展、严重性和/或持续时间的减少或改善或其一种或多种症状的改善。在某些实施方案中，所述术语是指器官或组织肿胀的减轻、或与呼吸道状况相关的疼痛减轻。在其它实施方案中，所述术语是指与哮喘相关的气道炎症或收缩的减轻。在其它实施方案中，所述术语是指感染物复制的减少、或受试者中感染物向其它器官或组织的播散或向其它受试者的播散减少。在其它实施方案中，所述术语是指肥大细胞释放炎性物质减少、或所述炎性物质的生物作用减少。在其它实施方案中，所述术语是指过度增殖的细胞(如癌细胞)生长、形成和/数目增加的减少。在其它实施方案中，所述术语是指原发的、局部的、或转移的癌症的根除、去除或控制(如癌症播散的最小化或延迟)。

4.附图简述

图1A-B表示(A)4D4的可变重链区(SEQ ID NO.：7)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：1)、VH CDR2(SEQ ID NO.：2)和VH CDR3(SEQ ID NO.：3)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)4D4的可变轻链区(SEQ ID NO.：8)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ ID NO.：4)、VLCDR2(SEQ ID NO.：5)和VL CDR3(SEQ ID NO.：6)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图2A-B表示(A)4D4H2-1D11的可变重链区(SEQ ID NO.：9)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：1)、VHCDR2(SEQ ID NO.：10)和VH CDR3(SEQ ID NO.：3)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)4D4H2-1 D11的可变轻链区(SEQID NO.：8)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ IDNO.：4)、VL CDR2(SEQ ID NO.：5)和VL CDR3(SEQ ID NO.：6)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图3A-B表示(A)4D4com-XF-9的可变重链区(SEQ ID NO.：15)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：11)、VH CDR2(SEQ ID NO.：10)和VH CDR3(SEQ ID NO.：12)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)4D4com-XF-9的可变轻链区(SEQ ID NO.：16)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ ID NO.：13)、VL CDR2(SEQ ID NO.：14)和VL CDR3(SEQID NO.：6)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图4A-B表示(A)4D4com-2F9的可变重链区(SEQ ID NO.：17)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：1)、VHCDR2(SEQ ID NO.：10)和VH CDR3(SEQ ID NO.：12)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)4D4com-2F9的可变轻链区(SEQID NO.：18)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ IDNO.：4)、VL CDR2(SEQ ID NO.：14)和VL CDR3(SEQ ID NO.：6)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图5A-B表示(A)7F3的可变重链区(SEQ ID NO.：21)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：19)、VH CDR2(SEQ ID NO.：2)和VH CDR3(SEQ ID NO.：3)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)7F3的可变轻链区(SEQ ID NO.：22)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ ID NO.：4)、VLCDR2(SEQ ID NO.：5)和VL CDR3(SEQ ID NO.：20)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图6A-B表示(A)71A10的可变重链区(SEQ ID NO.：23)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：19)、VHCDR2(SEQ ID NO.：2)和VH CDR3(SEQ ID NO.：3)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)71A10的可变轻链区(SEQ ID NO.：24)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ ID NO.：4)、VL CDR2(SEQ ID NO.：5)和VL CDR3(SEQ ID NO.：20)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图7A-B表示(A)7F3 22D3的可变重链区(SEQ ID NO.：21)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：19)、VH CDR2(SEQ ID NO.：2)和VH CDR3(SEQ ID NO.：3)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)7F3 22D3的可变轻链区(SEQID NO.：25)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ IDNO.：4)、VL CDR2(SEQ ID NO.：14)和VL CDR3(SEQ ID NO.：20)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图8A-B表示(A)7F3com-2H2的可变重链区(SEQ ID NO.：27)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：26)、VH CDR2(SEQ ID NO.：2)和VH CDR3(SEQ ID NO.：3)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)7F3com-2H2的可变轻链区(SEQID NO.：28)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ IDNO.：4)、VL CDR2(SEQ ID NO.：14)和VL CDR3(SEQ ID NO.：20)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图9A-B表示(A)7F3com-2H2的可变重链区(SEQ ID NO.：43)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：44)、VH CDR2(SEQ ID NO.：45)和VH CDR3(SEQ ID NO.：46)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)7F3com-2H2的可变轻链区(SEQ ID NO.：47)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ ID NO.：48)、VL CDR2(SEQ ID NO.：49)和VL CDR3(SEQID NO.：50)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图10A-B表示(A)7F3com-3H5的可变重链区(SEQ ID NO.：29)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：19)、VH CDR2(SEQ ID NO.：2)和VH CDR3(SEQ ID NO.：3)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)7F3com-3H5的可变轻链区(SEQID NO.：30)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ IDNO.：4)、VL CDR2(SEQ ID NO.：14)和VL CDR3(SEQ ID NO.：20)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图11A-B表示(A)7F3com-3D4的可变重链区(SEQ ID NO.：31)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VH CDR1(SEQ ID NO.：26)、VH CDR2(SEQ ID NO.：2)和VH CDR3(SEQ ID NO.：3)，按照顺序从最左边的VH CDR1开始；和(B)7F3com-3D4的可变轻链区(SEQID NO.：32)的氨基酸序列，其中用下划线标出了VL CDR1(SEQ IDNO.：4)、VL CDR2(SEQ ID NO.：14)和VL CDR3(SEQ ID NO.：20)，按照顺序从最左边的VL CDR1开始。

图12表示位于GenBank数据库中的人IL-9的核苷酸序列(SEQID NO.：51)(编号NM_000590)。

图13表示位于GenBank数据库中的人IL-9的氨基酸序列(编号A60480(SEQ ID NO.：52)、NP_000584(SEQ ID NO.：53)和AAC17735(SEQ ID NO.：54))。

图14A-C表示GenBank数据库中人IL-9R亚基的核苷酸序列(编号NM_002186(SEQ ID NO.：55)、NM_176786(SEQ ID NO.：56)和NM_000206(SEQ ID NO.：57))。(A)编号NM_002186和(B)编号NM_176786是人IL-9Rα亚基同工型前体的核苷酸序列。(C)编号NM_000206是人IL-9Rα链的核苷酸序列。

图15表示GenBank数据库中人IL-9R的氨基酸序列(编号NP_002177(SEQ ID NO.：58)；NP_789743(SEQ ID NO.：59)和NP_000197(SEQ ID NO.：60))。编号NP_002177和NP_789743是人IL-9Rα亚基同工型前体的氨基酸序列。NP_000197是人IL-9Rα链的氨基酸序列。

5.发明详述

本发明提供了免疫特异性结合于白介素-9(″IL-9″)多肽(优选人IL-9多肽)的抗体。具体地，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的以下抗体：4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F、71A10、7F322D3、7F3com-2H2或、7F3com-3H5、或7F3com-3D4。本发明还提供了包含可变重链(″VH″)区和/或可变轻链(″VL″)区的抗体，分别具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区和/或VL区。所述抗体可以进一步包括本领域公知的任何恒定区，优选本领域公知的人恒定区，包括，但不限于人轻链κ、人轻链λ、IgG₁的恒定区、IgG₂的恒定区、IgG₃的恒定区、或IgG₄的恒定区。此外，本发明还提供包含4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的一个或多个互补决定区(″CDRs″)的抗体。

本发明包括比目前的用于特定疾病或病症的单一试剂疗法或联合疗法更好的预防或治疗谱的治疗方案，所述特定疾病或病症是与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体(″IL-9R″)或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。具体地，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善特定疾病或病症的预防和治疗方案，所述特定疾病或病症是特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状，该方案包括给受试者施用有效量的单独的或与有效量的除本发明的抗体之外的至少一种疗法(如预防或治疗剂)联合的一种或多种本发明的抗体。

本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善特定疾病或病症的包含免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体的药物组合物、试剂盒和制品，所述特定疾病或病症是特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病、或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善特定疾病或病症的包含免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体和除本发明的抗体之外的一种或多种治疗剂的药物组合物、试剂盒和制品，所述特定疾病或病症是特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病、或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。

5.1IL-9抗体

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽(优选人IL-9多肽)的抗体。具体地，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的以下抗体：4D4或其抗原结合片段、4D4H2-1D11或其抗原结合片段、4D4com-XF-9或其抗原结合片段、4D4com-2F9或其抗原结合片段、7F3或其抗原结合片段、71A10或其抗原结合片段、7F322D3或其抗原结合片段、7F3com-2H2或其抗原结合片段、7F3com-3H5或其抗原结合片段、和7F3com-3D4或其抗原结合片段。在一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体是7F3com-2H2或其抗原结合片段(如7F3com-2H2的一个或多个CDRs)。4D4、4D4 H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5和7F3com-3D4的恒定区与palivizumab(MedImmune，Inc.)IgG₁的恒定区相同(参见1998年公布的美国专利No.5,824,307)。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有4D4(图1A；SEQ ID NO.：7)、4D4H2-1D 11(图2A；SEQ IDNO.：9)、4D4com-XF-9(图3A；SEQ ID NO.：15)、4D4com-2F9(图4A；SEQ ID NO.：17)、7F3(图5A；SEQ ID NO.：21)、71A10(图6A；SEQ ID NO.：23)、7F322D3(图7A；SEQ ID NO.：21)、7F3com-2H2(图8A；SEQ ID NO.：27)、7F3com-3H5(图10A；SEQ ID NO.：29)或7F3com-3D4(图11A；SEQ ID NO.：31)的VH区的氨基酸序列的VH区。在一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有7F3com-2H2的VH区的氨基酸序列(图8A；SEQ ID NO：27)的VH区。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有下文表1中所列任一VH CDR的氨基酸序列。具体地，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有下文表1中所列任一VH CDR的氨基酸序列的一种、两种、三种、4种、5种或更多种VH CDRs(或者由它们组成)。在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：1、SEQ ID NO.：11、SEQ ID NO.：19或SEQ ID NO.：26的氨基酸序列的VH CDR1。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：2或SEQ ID NO.：10的氨基酸序列的VH CDR2。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ IDNO.：3或SEQ ID NO.：12的氨基酸序列的VH CDR3。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：1、SEQ ID NO.：11、SEQ ID NO.：19或SEQ ID NO.：26的氨基酸序列的VH CDR1和具有SEQ ID NO.：2或SEQ ID NO.：10的氨基酸序列的VH CDR2。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：1、SEQ ID NO.：11、SEQ ID NO.：19或SEQID NO.：26的氨基酸序列的VH CDR1和具有SEQ ID NO.：3或SEQID NO.：12的氨基酸序列的VH CDR3。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：2或SEQ ID NO.：10的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO.：3或SEQ ID NO.：12的氨基酸序列的VH CDR3。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：1、SEQ ID NO.：11、SEQID NO.：19或SEQ ID NO.：26的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ IDNO.：2或SEQ ID NO.：10的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO.：3或SEQ ID NO.：12的氨基酸序列的VH CDR3。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有4D4(图1B；SEQ ID NO.：8)、4D4H2-1D 11(图2B；SEQ ID NO.：8)、4D4com-XF-9(图3B；SEQ ID NO.：16)、4D4com-2F9(图4B；SEQ ID NO.：18)、7F3(图5B；SEQ ID NO.：22)、71A10(图6B；SEQ ID NO.：24)、7F322D3(图7B；SEQ ID NO.：25)、7F3com-2H2(图8B；SEQ ID NO.：28)、7F3com-3H5(图10B；SEQ ID NO.：30)或7F3com-3D4(图11B；SEQ ID NO.：32)的VL区的氨基酸序列的VL区。在一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有7F3com-2H2的VL区的氨基酸序列(图8B；SEQ ID NO：28)的VL区。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有下文表1中所列任一VL CDR的氨基酸序列。具体地，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有下文表1中所列任一VH CDR的氨基酸序列的一种、两种、三种、4种、5种或更多种VH CDRs(或者由它们组成)。在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：4或SEQ ID NO.：13的氨基酸序列的VL CDR1。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：5或SEQ ID NO.：14的氨基酸序列的VL CDR2。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：6或SEQ ID NO.：20的氨基酸序列的VL CDR3。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：4或SEQ ID NO.：13的氨基酸序列的VL CDR1和具有SEQ ID NO.：5或SEQ ID NO.：14的氨基酸序列的VL CDR2。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：4或SEQ ID NO.：13的氨基酸序列的VLCDR1和具有SEQ ID NO.：6或SEQ ID NO.：20的氨基酸序列的VLCDR3。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：5或SEQ ID NO.：14的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO.：6或SEQ ID NO.：20的氨基酸序列的VL CDR3。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：4或SEQ ID NO.：13的氨基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO.：5或SEQ ID NO.：14的氨基酸序列的VL CDR2和具有SEQ ID NO.：6或SEQ ID NO.：20的氨基酸序列的VL CDR3。

表1

用加粗和加下划线的字体表示编码各种CDRs的各氨基酸序列之间不同的残基。

抗体名称	VH区	VH CDR1	VH CDR2	VH CDR3	VL区	VL CDR1	VL CDR2	VL CDR3
									4D4	SEQ.ID NO.：7	GYTF TGYWIE(SEQ.ID NO.1)：	E ILPGSGTTNYNEKFKG(SEQ.ID NO.：2)	ADYYGSD YVKFDY(SEQ.IDNO.：3)	SEQ.ID NO.：8	KASQHVGTHVT(SEQ.ID NO.：4)	STSYRYS(SEQ.ID NO.：5)	Q HFYSYPLT(SEQ.ID NO.：6)
4D4 H2-1 D11	SEQ.ID NO.：9	GYTF TGYWIE(SEQ.ID NO.：1)	E WLPGSGTTNYNEKFKG(SEQ.ID NO.：10)	ADYYGSDYVKFDY(SEQ.ID NO.：3)	SEQ.ID NO.：8	KASQHVGTHVT(SEQ.ID NO.：4)	STSYRYS(SEQ.ID NO.：5)	Q HFYSYPLT(SEQ.ID NO.：6)
									4D4com-XF-9	SEQ.ID NO.：15	GYTF TYYWIE(SEQ.ID NO.：11)	E WLPGSGTTNYNEKFKG(SEQ.ID NO.：10)	ADYYGSD HVKFDY(SEQ.ID NO.：12)	SEQ.ID NO.：16	LASQHVGTHVT(SEQ.IDNO.：13)	GTSYRYS(SEQ.ID NO.：14)	Q HFYDYPLT(SEQ.ID NO.：6)
4D4com-2F9	SEQ.ID NO.：17	GYTF TGYWIE(SEQ.ID NO.：1)	E WLPGSGTTNYNEKFKG(SEQ.ID NO.：10)	ADYYGSD HVKFDY(SEQ.ID NO.：12)	SEQ.ID NO.：18	KASQHVGTHVT(SEQ.ID NO.：4)	GTSYRYS(SEQ.ID NO.：14)	Q HFYEYPLT(SEQ.ID NO.：6)
									7F3	SEQ.ID NO.：21	GGTF SGYWIE(SEQ.ID NO.：19)	E ILPGSGTTNYNEKFKG(SEQ.ID NO.：2)	ADYYGSD YVKFDY(SEQ.ID NO.：3)	SEQ.ID NO.：22	KASQHVGTHVT(SEQ.ID NO.：4)	STSYRYS(SEQ.ID NO.：5)	Q QFYEYPLT(SEQ.ID NO.：20)
71A10	SEQ.ID NO.：23	GGTF SGYWIE(SEQ.ID NO.：19)	E ILPGSGTTNPNEKFKG(SEQ.ID NO.：2)	ADYYGSD YVKFDY(SEQ.ID NO.：3)	SEQ.ID NO.：24	KASQHVGTHVT(SEQ.ID NO.：4)	STSYRYS(SEQ.ID NO.：5)	Q QFYEYPLT(SEQ.ID NO.：20)

表1续

用加粗和加下划线的字体表示编码各种CDRs的各氨基酸序列之间不同的残基。

7F3 22D3	SEQ.ID NO.：21	GGTF SGYWIE(SEQ.ID NO.：19)	E ILPGSGTTNYNEKFKG(SEQ.ID NO.：2)	ADYYGSD YVKFDY(SEQ.ID NO.：3)	SEQ.ID NO.：25	KASQHVGTHVT(SEQ.ID NO.：4)	GTSYRYS(SEQ.ID NO.：14)	Q QFYEYPLT(SEQ.ID NO.：20)
									7F3com-2H2	SEQ.ID NO.：27	GGTF SYYWIE(SEQ.ID NO.：26)	E ILPGSGTTNPNEKFKG(SEQ.ID NO.：2)	ADYYGSD YVKFDY(SEQ.ID NO.：3)	SEQ.ID NO.：28	KASQHVITHVT(SEQ.ID NO.：4)	GTSYSYS(SEQ.ID NO.：14)	Q QFYEYPLT(SEQ.ID NO.：20)
7F3com-3H5	SEQ.ID NO.：29	GGTF SGYWIE(SEQ.ID NO.：19)	E ILPGSGTTNPNEKFKG(SEQ.ID NO.：2)	ADYYGSD YVKFDY(SEQ.ID NO.：3)	SEQ.ID NO.：30	KASQHVGTHVT(SEQ.ID NO.：4)	GTSYRYS(SEQ.ID NO.：14)	Q QFYEYPLT(SEQ.ID NO.：20)
									7F3com-3D4	SEQ.ID NO.：31	GGTF SYYWIE(SEQ.ID NO.：26)	E ILPGSGTTNPNEKFKG(SEQ.ID NO.：2)	ADYYGSD YVKFDY(SEQ.ID NO.：3)	SEQ.ID NO.：32	KASQHVITHVT(SEQ.ID NO.：4)	GTSYRYS(SEQ.ID NO.：14)	Q QFYEYPLT(SEQ.ID NO.：20)

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含此处公开的VH区，组合了此处公开的VL区，或其它VL区(如2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,683和2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,728中公开的VL区，在此全文引入这两篇申请作为参考)。本发明还提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含此处公开的VL区，组合了此处公开的VH区，或其它VH区(如2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,683和2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,728中公开的VH区)。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含上文表1中所列的VH CDR和2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,683和2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,728中公开的VL CDR(或者由它们组成)。本发明还提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含上文表1中所列的VLCDR和2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,683和2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,728中公开的VHCDR(或者由它们组成)。本发明还提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含此处公开的以及2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,683和2002年4月12日提交的美国临时申请序列号60/371,728中公开的VH CDRs和VL CDRs的组合。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含上文表1中所列的一种或多种VH CDRs和一种或多种VL CDRs。具体地，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含以下成分(或由以下成分组成)：VH CDR1和VL CDR1；VH CDR1和VL CDR2；VH CDR1和VL CDR3；VH CDR2和VL CDR1；VHCDR2和VL CDR2；VH CDR2和VL CDR3；VH CDR3和VHCDR1；VH CDR3和VL CDR2；VH CDR3和VL CDR3；VH1CDR1、VH CDR2和VL CDR1；VH CDR1、VH CDR2和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3和VLCDR1；VH CDR2、VH CDR3和VL CDR2；VH CDR2、VH CDR2和VL CDR3；VH CDR1、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VLCDR1和VLCDR3；VH CDR2、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR2、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VHCDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR1；VH CDR1、VHCDR2、VH CDR3和VL CDR2；VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR3；VHCDR1、VH CDR2、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1和VLCDR3；VHCDR1、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VHCDR1、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VHCDR2、VH CDR3、VL CDR2和VL CDR3；VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VLCDR1、VL CDR2、和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2、和VLCDR3；VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2、和VL CDR3；或上文表1中所列的VH CDRs和VL CDRs的任意组合。

在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：1、SEQ ID NO.：11、SEQ ID NO.：19或SEQ ID NO.：26的氨基酸序列的VH CDR1和具有SEQ ID NO.：4或SEQ ID NO.：13的氨基酸序列的VL CDR1。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：1、SEQ ID NO.：11、SEQID NO.：19或SEQ ID NO.：26的氨基酸序列的VH CDR1和具有SEQID NO.：5或SEQ ID NO.：14的氨基酸序列的VL CDR2。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：1、SEQ ID NO.：11、SEQ ID NO.：19或SEQ ID NO.：26的氨基酸序列的VH CDR1和具有SEQ ID NO.：6或SEQ ID NO.：20的氨基酸序列的VL CDR3。

在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：2或SEQ ID NO.：10的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO.：4或SEQ ID NO.：13的氨基酸序列的VL CDR1。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ IDNO.：2或SEQ ID NO.：10的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ IDNO.：5或SEQ ID NO.：14的氨基酸序列的VL CDR2。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：2或SEQ ID NO.：10的氨基酸序列的VH CDR2和具有SEQ ID NO.：6或SEQ ID NO.：20的氨基酸序列的VL CDR3。

在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：3或SEQ ID NO.：12的氨基酸序列的VH CDR3和具有SEQ ID NO.：4或SEQ ID NO.：13的氨基酸序列的VL CDR1。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ IDNO.：3或SEQ ID NO.：12的氨基酸序列的VH CDR3和具有SEQ IDNO.：5或SEQ ID NO.：14的氨基酸序列的VL CDR2。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含具有SEQ ID NO.：3或SEQ ID NO.：12的氨基酸序列的VH CDR3和具有SEQ ID NO.：6或SEQ ID NO.：20的氨基酸序列的VL CDR3。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体由包含7F3com-2H2或其抗原结合片段的核苷酸序列的核酸序列编码。在一种特定实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由具有7F3com-2H2的VH区的核苷酸序列的核酸序列编码的VH区。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由具有7F3com-2H2的VL区的核苷酸序列的核酸序列编码的VL区。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由具有7F3com-2H2的VH和VL区的核苷酸序列的核酸序列编码的VH和VL区。

在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由具有7F3com-2H2的VH CDR的核苷酸序列的核酸序列编码的VHCDR。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由具有7F3com-2H2的VL CDR的核苷酸序列的核酸序列编码的VLCDR。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由具有7F3com-2H2的VH CDR和VL CDR的核苷酸序列的核酸序列编码的VH CDR和VL CDR。

本发明提供了编码本发明的免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的核酸分子，通常该核酸分子是分离的。具体地，本发明提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4、或其抗原结合片段的氨基酸序列。在一种优选实施方案中，分离的核酸分子编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体具有7F3com-2H2的氨基酸序列。

本发明提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区的氨基酸序列的VH区(或由其组成)。在一种优选实施方案中，分离的核酸分子编码特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有7F3com-2H2的VH区的氨基酸序列的VH区。

本发明提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体包含具有上文表1中所列的任一VH CDR的氨基酸序列的VH CDR(或由其组成)。具体地，本发明提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体包含具有上文表1中所列任一VH CDR的氨基酸序列的一种、两种、三种、4种、5种或更多种VH CDRs。在一种实施方案中，所述分离的核酸分子编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有上文表1中所列的VH CDR1的氨基酸序列的VH CDR1。在一种实施方案中，所述分离的核酸分子编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有上文表1中所列的VH CDR2的氨基酸序列的VHCDR2。在一种实施方案中，所述分离的核酸分子编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有上文表1中所列的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

本发明提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL区的氨基酸序列的VL区(或由其组成)。在一种优选实施方案中，分离的核酸分子编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有7F3com-2H2的VL区的氨基酸序列的VL区。

本发明还提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体包含具有上文表1中所列的任一VL CDR的氨基酸序列的VL CDR(或由其组成)。具体地，本发明提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体包含具有上文表1中所列任一VL CDR的氨基酸序列的一种、两种、三种、4种、5种或更多种VL CDRs。在一种实施方案中，所述分离的核酸分子编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有上文表1中所列的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。在一种实施方案中，所述分离的核酸分子编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有上文表1中所列的VL CDR2的氨基酸序列的VLCDR2。在一种实施方案中，所述分离的核酸分子编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含具有上文表1中所列的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

本发明提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体包含具有上文表1中所列的一种或多种VH CDRs和一种或多种VL CDRs。具体地，本发明提供了编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的分离的核酸分子，所述抗体包含以下成分(或由以下成分组成)：VH CDR1和VL CDR1；VH CDR1和VL CDR2；VH CDR1和VL CDR3；VH CDR2和VL CDR1；VH CDR2和VLCDR2；VH CDR2和VL CDR3；VH CDR3和VH CDR1；VH CDR3和VL CDR2；VH CDR3和VL CDR3；VH1CDR1、VH CDR2和VL CDR1；VH CDR1、VH CDR2和VL CDR2；VH CDR1、VH CDR2和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3和VL CDR1；VH CDR2、VHCDR3和VL CDR2；VH CDR2、VH CDR2和VL CDR3；VH CDR1、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR1、VL CDR1和VL CDR3；VHCDR2、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR2、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR3、VL CDR1和VLCDR3；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR1；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3和VLCDR2；VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3和VL CDR3；VHCDR1、VH CDR2、VL CDR1和VL CDR2；VHCDR1、VH CDR2、VL CDR1和VL CDR3；VHCDR1、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR2；VHCDR1、VH CDR3、VL CDR1和VLCDR3；VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1和VL CDR2；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR2和VL CDR3；VHCDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1和VLCDR2；VH CDR1、VH CDR2、VHCDR3、VL CDR1和VL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VLCDR1、VL CDR2、和VL CDR3；VHCDR1、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2、和VL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2、和VL CDR3；或上文表1中所列的VH CDRs和VL CDRs的任意组合。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含此处描述的免疫特异性结合于IL-9多肽的VH区、VH CDRs、VL区、或VL CDRs。可以用本领域技术人员公知的标准技术在编码本发明的抗体的核苷酸序列中导入突变(如缺失、添加和/或取代)，这些标准技术包括，例如，定点诱变和PCR-介导的诱变，其导致氨基酸取代。优选地，相对于原始分子，衍生物包含少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代、少于3个氨基酸取代、或少于2个氨基酸取代。在优选的实施方案中，衍生物具有在一个或多个预测的非必需氨基酸残基(即，对于抗体免疫特异性结合于IL-9多肽不关键的氨基酸残基)处进行的保守氨基酸取代。“保守氨基酸取代”是一种氨基酸取代，其中氨基酸残基被侧链具有相似电荷的氨基酸残基代替。本领域中已经定义了侧链具有相似电荷的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电的极性侧链的氨基酸(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、具有β分枝侧链的氨基酸(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和具有芳香侧链的氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。备选地，可以通过如饱和诱变在编码序列的所有或部分序列随机导入突变，并且可以筛选所得突变体的生物学活性以鉴定保留活性的突变体。诱变后，可以表达编码的抗体并确定抗体的活性。

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含在可变轻链(VL)区和/或可变重链(VH)区具有一个或多个氨基酸残基取代的4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的氨基酸序列。本发明还提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含在一个或多个VL CDRs和/或一个或多个VH CDRs具有一个或多个氨基酸残基取代的4D4、4D4 H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的氨基酸序列。本发明还提供了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含在一个或多个VH构架区和/或一个或多个VL构架区具有一个或多个氨基酸残基取代的4D4、4D4 H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4或其VH和/或VL区的氨基酸序列。所述抗体通过在4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区、VH CDRs、VL区、VL CDRs和/或构架区导入取代而产生，可以体外和/或体内检验例如其结合IL-9多肽的能力、或其抑制或减少IL-9介导的细胞增殖的能力、或其预防、治疗和/或改善自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症或呼吸道感染、或其症状的能力。

在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含在严格条件下与编码4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4、或其抗原结合片段的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述严格条件例如，在大约45℃下在6×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中杂交于与滤器结合的DNA，然后在大约50-65℃下在0.2xSSC/0.1％SDS中洗涤一次或多次，或者免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含在高度严格条件下与编码4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4、或其抗原结合片段的核苷酸序列杂交的核苷酸序列，所述高度严格条件例如，在大约45℃下在6×SSC中杂交于与滤器结合的DNA，然后在大约68℃下在0.1xSSC/0.2％SDS中洗涤一次或多次，或者免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含在本领域技术人员公知的其它严格条件下(参见，例如Ausubel，F.M.et al.，eds.，1989，Current Protocols in Molecular Biology，Vol.1，Green PublishingAssociates，Inc.和John Wiley & Sons，Inc.，New York 6.3.1-6.3.6和2.10.3页)与编码4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4、或其抗原结合片段的核苷酸序列杂交的核苷酸序列。

在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由在此处描述的严格条件或本领域技术人员公知的其它严格条件下与编码4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH或VL区的核苷酸序列杂交的核苷酸序列编码的VH区的氨基酸序列或VL区的氨基酸序列。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由在此处描述的严格条件或本领域技术人员公知的其它严格条件下与编码4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH和VL区的核苷酸序列杂交的核苷酸序列编码的VH区的氨基酸序列和VL区的氨基酸序列。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由在此处描述的严格条件或本领域技术人员公知的其它严格条件下与编码上文中表1所列的任一VH CDR或VLCDR的核苷酸序列杂交的核苷酸序列编码的VH CDR的氨基酸序列或VL CDR的氨基酸序列。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含由在此处描述的严格条件或本领域技术人员公知的其它严格条件下与编码上文中表1所列的任一VH CDR和上文中表1所列的任一VL CDR的核苷酸序列杂交的核苷酸序列编码的VHCDR的氨基酸序列和VL CDR的氨基酸序列。

在另一种实施方案中，本发明提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含在严格条件下与7F3com-2H2的VH区和/或VL区的核苷酸序列(分别为SEQ ID NO.：43和SEQ ID NO.：47)杂交的核苷酸序列编码的VH区和/或VL区。在另一种实施方案中，本发明提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含在严格条件下与7F3com-2H2的VH CDR和/或VL CDR的核苷酸序列(图9A-B)杂交的核苷酸序列编码的VH CDR区和/或VL CDR区。

在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含与4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4、或其抗原结合片段的氨基酸序列具有至少35％、优选至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含与4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区具有至少35％、优选至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的VH区的氨基酸序列。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含与4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL区具有至少35％、优选至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的VL区的氨基酸序列。

在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含与上文表1中所列的任意VL CDR区具有至少35％、优选至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的一个或多个VL CDRs的氨基酸序列。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含与上文表1中所列的任一VLCDR区具有至少35％、优选至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的一个或多个VLCDRs的氨基酸序列。

在另一种实施方案中，本发明提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体由与编码7F3com-2H2的核苷酸序列具有至少65％、优选至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的核苷酸序列编码。在另一种实施方案中，本发明提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含由与编码7F3com-2H2的VH区和/或VL区的核苷酸序列(分别为SEQ ID NO.：43和SEQ ID NO.：47)具有至少65％、优选至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的核苷酸序列编码的VH区和/或VL区。在另一种实施方案中，本发明提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含由与编码7F3com-2H2的VH CDR和/或VL CDR的核苷酸序列(图9A-B)具有至少65％、优选至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的核苷酸序列编码的VH CDR和/或VL CDR。

本发明包括与此处描述的抗体竞争结合IL-9多肽的抗体。具体地，本发明包括与4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4、或其抗原结合片段竞争结合IL-9多肽的抗体。在一种具体的实施方案中，本发明包括在此处描述的竞争测定或本领域公知的竞争测定中使4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4与IL-9多肽的结合相对于对照，如PBS，减少至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多、25％-50％、45-75％或75-99％的抗体。在另一种实施方案中，本发明包括在ELISA竞争测定中使4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4与IL-9多肽的结合相对于对照，如PBS，减少至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多、25％-50％、45-75％或75-99％的抗体。在一种优选实施方案中，ELISA竞争测定可以按照以下方式进行：在PBS中以10μg/ml的浓度制备重组IL-9。将100μl的该溶液加入ELISA 98孔微量滴定板的每个孔，并且在4-8℃下孵育过夜。用补加了0.1％Tween的PBS洗涤ELISA板以除去过量的重组IL-9。通过加入100μl制备于PBS中的牛血清白蛋白(BSA)至1％的终浓度而阻断非特异性蛋白-蛋白相互作用。室温下1小时后，洗涤ELISA板。以1μg/ml-0.01μg/ml的浓度在封闭缓冲液中制备竞争抗体。对照孔仅仅含有封闭溶液或浓度为1μg/ml-0.01μg/ml的对照抗体。以1μg/ml的固定的终浓度将辣根过氧化物酶标记的测试抗体(如7F3com-2H2)加入竞争抗体稀释液中。将100μl测试和竞争抗体混合物以三份加入ELISA孔中，并且在室温下将平板孵育1小时。洗去残余的未结合的抗体。通过向每个孔中加入100μl辣根过氧化物酶底物而检测结合的测试抗体。在室温下将平板孵育30分钟，用自动化的平板读数器读取吸光度。计算三份孔的平均值。与测试抗体具有强竞争的抗体与对照孔相比减少了测量到的吸光度。在优选实施方案中，本发明包括在ELISA竞争测定中，使7F3com-2H2与IL-9多肽的结合相对于对照，如PBS减少至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多、25％-50％、45-75％或75-99％的抗体。

在另一种实施方案中，本发明包括在此处描述的竞争测定或本领域公知的竞争测定中使包含4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4、或其抗原结合片段的抗原结合片段(如VH区、VHCDR、VL区或VL CDR)(或由其组成)的抗体与IL-9多肽的结合相对于对照，如PBS，减少至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多、25％-50％、45-75％或75-99％的抗体。在另一种实施方案中，本发明包括在ELISA竞争测定中，使包含4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4、或其抗原结合片段的抗原结合片段(如VH区、VH CDR、VL区或VL CDR)(或由其组成)的抗体与IL-9多肽的结合相对于对照，如PBS，减少至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多、25％-50％、45-75％或75-99％的抗体。在另一种实施方案中，本发明包括在ELISA竞争测定中，使包含7F3com-2H2的抗原结合片段(或由其组成)的抗体与IL-9多肽的结合相对于对照，如PBS，减少至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多、25％-50％、45-75％或75-99％的抗体。

本发明包括以下多肽或蛋白，它们包含与4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区竞争结合IL-9多肽的VH区(或由其组成)。本发明还包括以下多肽或蛋白，它们包含与4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL区竞争结合IL-9多肽的VL区(或由其组成)。

本发明包括以下多肽或蛋白，它们包含与上文表1中所列的VHCDR竞争结合IL-9多肽的VH CDRs(或由其组成)。本发明还包括以下多肽或蛋白，它们包含与上文表1中所列的VL CDR竞争结合IL-9多肽的VL CDRs(或由其组成)。

免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包括修饰的，即通过任何类型的分子与抗体的共价连接而进行共价连接的衍生物。例如，但不限于，抗体衍生物包括经过修饰，例如通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知的保护/封闭基团衍生化、蛋白水解裂解、连接于细胞配体或其它蛋白等的抗体。可以通过公知技术，包括，但不限于特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等进行各种化学修饰。此外，衍生物可以包含一种或多种非典型氨基酸。

本发明还提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含本领域技术人员公知的构架区(如人或非人构架区)。构架区可以是天然存在的或共有的构架区。优选地，本发明的抗体的构架区是人的(一系列的人构架区参见，例如Chothia et al.，1998，J.Mol.Biol.278：457-479，在此全文引入作为参考)。

本发明包括免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含构架区中具有突变(如一个或多个氨基酸取代)的4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的氨基酸序列。在某些实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含在VH和/或VL区的构架区具有一个或多个氨基酸取代的4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的氨基酸序列。优选地，构架区中的氨基酸取代改进了抗体与IL-9多肽的结合。

在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的一个或多个CDRs、具有氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(SEQ ID NO.：33)或QVQ LVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS(SEQID NO.：37)的VH构架区1、具有氨基酸序列WVRQAPGQGLEWMG(SEQ ID NO.：34)的VH构架区2、具有氨基酸序列RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO.：35)或RVTITADESTSTAYME LSSLRSEDTAVYYCAR(SEQ ID NO.：38)的VH构架区3、和具有氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO.：36)的VH构架区4的氨基酸序列。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的一个或多个CDRs、具有氨基酸序列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO.：39)的VL构架区1、具有氨基酸序列WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO.：40)的VL构架区2、具有氨基酸序列GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO.：41)的VL构架区3、和具有氨基酸序列FGGGTKVEIK(SEQ ID NO.：42)的VL构架区4的氨基酸序列。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体包含4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的一个或多个CDRs、具有SEQ ID NO.：33或SEQ IDNO.：37的氨基酸序列的VH构架区1、具有SEQ ID NO.：34的氨基酸序列的VH构架区2、具有SEQ ID NO.：35或SEQ ID NO.：38的氨基酸序列的VH构架区3、具有SEQ ID NO.：36的氨基酸序列的VH构架区4、具有SEQ ID NO.：39的氨基酸序列的VL构架区1、具有SEQ ID NO.：40的氨基酸序列的VL构架区2、具有SEQ ID NO.：41的氨基酸序列的VL构架区3、具有SEQ ID NO.：42的氨基酸序列的VL构架区4。

本发明还提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，所述抗体包含在可变区和构架区具有突变(例如一个或多个氨基酸残基取代)的4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的氨基酸序列。优选地，可变区和构架区中的氨基酸取代改进了抗体与IL-9多肽的结合。

本发明还提供了包含本领域技术人员公知的恒定区的抗体。优选地，本发明抗体的恒定区或其片段是人的。

本发明包括由免疫细胞，如激活的T细胞或肥大细胞表达的免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体。本发明还包括免疫特异性结合于IL-9多肽并且调节T细胞、B细胞、肥大细胞、中性粒细胞、和/或嗜酸性细胞的活性或功能的抗体。本发明进一步包括免疫特异性结合于IL-9多肽并且抑制或减少炎性细胞浸润到受试者的组织、关节、或器官和/或抑制或减少上皮细胞增生。

本发明包括免疫特异性结合于环境中的IL-9多肽，即，不结合于IL-9R或其亚基的抗体。本发明还包括免疫特异性结合于与可溶性IL-9Ra亚基结合的IL-9多肽的抗体。本发明进一步包括免疫特异性结合于与细胞膜结合的IL-9R或其亚基结合的IL-9多肽的抗体。

在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如免疫测定，如ELISA)中使IL-9多肽与IL-9受体(“IL-9R”)或其亚基之间的相互作用相对于对照，如PBS或对照IgG抗体抑制和/或减少大约25％、优选大约30％、大约35％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％、大约70％、大约75％、大约80％、大约85％、大约90％、大约95％或大约98％。在一种替代的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如免疫测定，如ELISA)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体不抑制IL-9多肽与IL-9R之间的相互作用。在另一种实施方案中，采用例如免疫测定，如ELISA，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体使IL-9多肽与IL-9R之间的相互作用相对于对照，如PBS或对照IgG抗体抑制少于20％、少于15％、少于10％、或少于5％。

在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如采用表达人IL-9R的IL-9依赖性细胞系，如IL-9依赖性小鼠T细胞系的细胞增殖测定)中使IL-9多肽与IL-9受体(“IL-9R”)或其一个或多个亚基之间的相互作用相对于对照，如磷酸缓冲的盐水(“PBS”)或对照IgG抗体抑制或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在一种替代的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如采用表达人IL-9R的IL-9依赖性细胞系，如IL-9依赖性小鼠T细胞系的细胞增殖测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体不抑制IL-9多肽与IL-9R或其一个或多个亚基之间的相互作用。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如采用表达人IL-9R的IL-9依赖性细胞系，如IL-9依赖性小鼠T细胞系的细胞增殖测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使IL-9多肽与IL-9R或其一个或多个亚基之间的相互作用抑制少于20％、少于15％、少于10％、或少于5％。

本发明包括免疫特异性结合于IL-9多肽在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体不诱导或减少细胞因子表达和/或释放的抗体。在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽相对于施用对照，如PBS或对照IgG抗体的受试者血清中的细胞因子如IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15和IL-23的浓度，不诱导施用所述抗体的受试者血清中所述细胞因子浓度的增加。在一种替代的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体，诱导细胞因子表达和/或释放。在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体相对于施用对照，如PBS或对照IgG抗体的受试者血清中的细胞因子如IFN-γ、IL-2、IL-12和IL-15的浓度，诱导施用所述抗体的受试者血清中所述细胞因子浓度的增加。在另一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体相对于施用对照，如PBS或对照IgG抗体的受试者血清中的Th1细胞产生的细胞因子如IFN-γ和IL-12的浓度，诱导施用所述抗体的受试者血清中所述细胞因子浓度的增加。在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体相对于施用对照，如PBS或对照IgG抗体的受试者血清中的细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和IL-23的浓度，诱导施用所述抗体的受试者血清中所述细胞因子浓度的减少。在另一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体相对于施用对照，如PBS或对照IgG抗体的受试者血清中肥大细胞产生的细胞因子如TNF-α、IL-4和IL-13的浓度，诱导施用所述抗体的受试者血清中所述细胞因子浓度的减少。在另一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体相对于施用对照，如PBS或对照IgG抗体的受试者血清中Th2细胞产生的细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13和IL-10的浓度，诱导施用所述抗体的受试者血清中所述细胞因子浓度的减少。可以通过本领域技术人员公知的任何技术，如ELISA或蛋白质印迹测定测量细胞因子的血清浓度。

在一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定或³H-胸苷测定)中相对于对照，如XBS或对照IgG抗体使炎性细胞(如肥大细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性细胞和/或嗜酸性细胞)的增殖减少和/或抑制至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使炎性细胞向上和/或下呼吸道的浸润减少和/或抑制至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使炎性细胞向上和/或下呼吸道的浸润减少和/或抑制至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，和/或在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定或³H-胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使炎性细胞的增殖减少和/或抑制至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在某些实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(例如，肥大细胞脱颗粒测定，参见，例如Windmiller and Backer，2003，J Biol.Chem.278：11874-78)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞脱颗粒减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞激活抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞激活和/或脱颗粒的产物的表达和/或释放抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞蛋白酶，如chymase和类胰蛋白酶的表达、活性、血清浓度和/或释放抑制和/或减少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在一种优选的实施方案中，可以通过在10ng/mlIL-9存在下体外培养原代肥大细胞或肥大细胞系而测量肥大细胞活性。蛋白酶(如chymase和类胰蛋白酶)和白三烯的基线水平是通过可商购的ELISA试剂盒在上清液中确定的。通过向细胞培养物中加入浓度为1μg/ml的IL-9反应性抗体或对照抗体而评估抗体调节蛋白酶或白三烯水平的能力。在24和36小时的时间点评估蛋白酶和白三烯水平。在另一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞白三烯，如C4、D4和E4的表达、活性、血清浓度和/或释放抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在另一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如ELISA或蛋白印迹测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞的细胞因子如TNF-α、IL-4和IL-13的表达、活性、血清浓度和/或释放抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，并且在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在一种优选的实施方案中，可以通过用卵白蛋白使动物致敏而体内测量肥大细胞浸润的减少。简言之，在第1和21天，皮下施用与铝佐剂复合的100μg卵白蛋白。经过三周的致敏程序，每5-7天给动物施用10mg/kg剂量的IL-9反应性抗体或对照抗体。在第29、30和31天，通过气溶胶递送或通过鼻内滴注100μl 1μg/ml在PBS中制备的溶液而使动物暴露于无佐剂的卵白蛋白。在第31天，最后一次卵白蛋白侵袭后6小时，麻醉动物并且通过灌注福尔马林而固定肺组织。通过对肺上皮组织切片中每个视野的肥大细胞进行计数，组织学评估肥大细胞浸润。采用该实验设计，通过评估(例如)是否存在异染色颗粒，和/或通过采用分化依赖性细胞表面标记物(如FcepsilonRI)进行的免疫组化可以区分肺上皮中的肥大细胞前体和肥大细胞。

在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使上和/或下呼吸道中的肥大细胞前体的浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞前体的增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使上和/或下呼吸道中的肥大细胞前体的浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，并且在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞前体的增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在一种优选的实施方案中，可以通过上文描述的肥大细胞浸润测定而体内测量肥大细胞前体浸润。

在某些实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体通过诱导T细胞，特别是Th2细胞的凋亡增加而介导外周血T细胞的消耗。在一种优选的实施方案中，可以通过用卵白蛋白使动物致敏而体内测量Th2T淋巴细胞消耗。简言之，在第1和21天，皮下施用与铝佐剂复合的100μg卵白蛋白。经过三周的致敏程序，每5-7天给动物施用10mg/kg剂量的IL-9反应性抗体或对照抗体。在第28天，动物静脉内接受100μg无佐剂的卵白蛋白的加强。静脉注射后2天，麻醉动物。取出脾并且通过流式细胞术分析。与对照抗体的接受者相比，可通过IL-4的细胞质染色鉴定的脾Th2T淋巴细胞在接受IL-9中和抗体的动物中应该减少。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如FACS)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使Th1和Th2分化抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在某些实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使上和/或下呼吸道中的T细胞浸润，特别是Th2细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使T细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使上和/或下呼吸道中的T细胞浸润，特别是Th2细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，使T细胞增殖，特别是Th2细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，和/或增加T细胞凋亡。

在某些实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使巨噬细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在一种优选的实施方案中，可以通过用卵白蛋白使动物致敏而体内测量巨噬细胞浸润的减少。简言之，在第1和21天，皮下施用与铝佐剂复合的100μg卵白蛋白。经过三周的致敏程序，每5-7天给动物施用10mg/kg剂量的IL-9反应性抗体或对照抗体。在第29、30和31天，通过气溶胶递送或通过鼻内滴注100μl 1μg/ml在PBS中制备的溶液而使动物暴露于无佐剂的卵白蛋白。在第31天，最后一次卵白蛋白侵袭后6小时，麻醉动物并且通过灌注福尔马林而固定肺组织。通过对肺组织切片中每个视野的CD14阳性细胞进行技术而通过免疫组化评估巨噬细胞浸润。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使巨噬细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使巨噬细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，并且在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使巨噬细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在某些实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使B细胞浸润减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在一种优选的实施方案中，可以通过用卵白蛋白使动物致敏而体内测量B淋巴细胞浸润的减少。简言之，在第1和21天，皮下施用与铝佐剂复合的100μg卵白蛋白。经过三周的致敏程序，每5-7天给动物施用10mg/kg剂量的IL-9反应性抗体或对照抗体。在第29、30和31天，通过气溶胶递送或通过鼻内滴注100μl 1μg/ml在PBS中制备的溶液而使动物暴露于无佐剂的卵白蛋白。在第31天，最后一次卵白蛋白侵袭后6小时，麻醉动物并且通过灌注福尔马林而固定肺组织。通过对肺组织切片中每个视野的CD19阳性细胞进行技术而通过免疫组化评估B淋巴细胞浸润。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使B细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使B细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，并且在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使B细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在某些实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(参见，例如Li etal.，2000，Am.J Respir.Cell Mol.Biol.25：644-51)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使上和/或下呼吸道中的嗜酸性细胞浸润减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的(参见5.6节)或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使嗜酸性细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使嗜酸性细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，并且在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使嗜酸性细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使中性粒细胞浸润减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定(如台盼蓝测定、FACS或³H胸苷测定)中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使中性粒细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在其它实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使中性粒细胞浸润抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％，并且在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使中性粒细胞增殖抑制和/或减少至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体中和或抑制IL-9介导的生物作用，包括，但不限于炎性细胞募集、上皮细胞增生、上皮细胞的粘蛋白产生、和肥大细胞激活、脱颗粒、增殖、和/或浸润。

在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体与拮抗IgE的表达、功能和/或活性的蛋白剂(如肽、多肽、或蛋白(包括抗体))和/或非蛋白剂协同作用，以便在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞的激活、脱颗粒、增殖和/或浸润减少或抑制至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体与拮抗肥大细胞蛋白酶的表达、功能和/或活性的蛋白剂(如肽、多肽、或蛋白(包括抗体))和/或非蛋白剂协同作用，以便在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞的激活、脱颗粒、增殖和/或浸润减少或抑制至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。

在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体与拮抗干细胞因子的表达、功能和/或活性的蛋白剂(如肽、多肽、或蛋白(包括抗体))和/或非蛋白剂协同作用，以便在此处描述的或本领域技术人员公知的体内和/或体外测定中相对于对照，如PBS或对照IgG抗体使肥大细胞的激活、脱颗粒、增殖和/或浸润减少或抑制至少25％、优选至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％。在一种优选实施方案中，在1ng/ml IL-9加1ng/ml干细胞因子存在下体外培养原代肥大细胞或肥大细胞系。蛋白酶(如chymase和类胰蛋白酶)和白三烯的基线水平是通过可商购的ELISA试剂盒在上清液中确定的。通过向细胞培养物中直接加入浓度为1μg/ml的IL-9反应性抗体或对照抗体而评估抗体调节蛋白酶或白三烯水平的能力。在24和36小时的时间点评估蛋白酶和白三烯水平。

免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体可以是单特异性的、双特异性的、三特异性的、或具有更高的特异性。多特异性抗体可以对IL-9多肽的不同表位具有特异性，或者可以对IL-9多肽和异源表位，如异源多肽或固体支持材料都具有特异性。参见，例如国际公开WO93/17715、WO92/08802、WO91/00360和WO 92/05793；Tutt，et al.，J.Immunol 147：60-69(1991)；美国专利Nos.4,474,893，4,714,681，4,925,648，5,573,920，和5,601,819；以及Kostelny et al.，J.Immunol.148：1547-1553(1992)。

本发明提供了对IL-9多肽具有高亲和性的抗体。在一种具体实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体具有通过BIAcore测定确定的至少10⁵M^-1s^-1、至少1.5×10⁵M^-1s^-1、至少2×10⁵M^-1s^-1、至少2.5×10⁵M^-1s^-1、至少5×10⁵M^-1s^-1、至少10⁶M^-1s^-1、至少5×10⁶M^-1s^-1、至少10⁷M^-1s^-1、至少5×10⁷M^-1s^-1、或至少10⁸M^-1s^-1、或10⁵-10⁸M^-1s^-1、1.5×10⁵M^-1s-1^-1×10⁷M^-1s^-1、2×10⁵-1×10⁶M^-1s^-1、或4.5×10⁵×10⁷M^-1s^-1的缔合速度常数或k_on速度

并且抗体在此处描述的微量中和测定中中和人IL-9。在一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体具有通过BIAcore测定确定的最多10⁸M^-1s^-1、最多10⁹M^-1s^-1、最多10¹⁰M^-1s^-1、最多10¹¹M^-1s^-1、或最多10¹²M^-1s^-1的k_on，并且抗体在此处描述的微量中和测定中中和人IL-9。根据这些实施方案，所述抗体可以包含4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区和/或VL区，或4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR和/或VL CDR。

在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体具有小于10^-3s^-1、小于5×10^-3s^-1、小于10^-4s^-1、小于2×10^-4s^-1小于5×10^-4s^-1、小于10^-5s^-1、小于5×10^-5s^-1、小于10^-6s^-1、小于5×10^-6s^-1、小于10^-7s^-1、小于5×10^-7s^-1、小于10^-8s^-1、小于5×10^-8s^-1、小于10^-9s^-1、小于5×10^-9s^-1、或小于10^-10s^-1、或10^-3-10^-10s^-1、10⁴-10^-8s^-1、或10^-5-10^-8s^-1的k_off速度 在一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体具有通过BIAcore测定确定的10^-5s^-1、小于5×10^-5s^-1、小于10^-6s^-1、小于5×10^-6s^-1、小于10^-7s^-1、小于5×10^-7s^-1、小于10^-8s^-1、小于5×10^-8s^-1、小于10^-9s^-1、小于5×10^-9s^-1、或小于10^-10s^-1的k_off速度，并且抗体在此处描述的微量中和测定中中和人IL-9。在另一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体具有大于10^-12s^-1、大于10^-11s^-1、大于10^-10s^-1、大于10^-9s^-1、或大于10^-8s^-1的k_off。根据这些实施方案，所述抗体可以包含4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区和/或VL区，或4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR和/或VL CDR。

在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽具有至少10²M^-1、至少5×10²M^-1、至少10³M^-1、至少5×10³M^-1、至少10⁴M^-1、至少5×10⁴M^-1、至少10⁵M^-1、至少5×10⁵M^-1、至少10⁶M^-1、至少5×10⁶M^-1、至少10⁷M^-1、至少5×10⁷M^-1、至少10⁸M^-1、至少5×10⁸M^-1、至少10⁹M^-1、至少5×10⁹M^-1、至少10¹⁰M^-1、至少5×10¹⁰M^-1、至少10¹¹M^-1、至少5×10¹¹M^-1、至少10¹²M^-1、至少5×10¹²M^-1、至少10¹³M^-1、至少5×10¹³M^-1、至少10¹⁴M^-1、至少5×10¹⁴M^-1、至少10¹⁵M^-1、或至少5×10¹⁵M^-1或10²-5×10⁵M^-1、10⁴-1×10¹⁰M^-1、或10⁵-1×10⁸M^-1的亲和常数或K_a(k_on/k_off)。在另一个实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽具有最多10¹¹M^-1、最多5×10¹¹M^-1、最多10¹²M^-1、最多5×10¹²M^-1、最多10¹³M^-1、最多5×10¹³M^-1、最多10¹⁴M^-1、最多5×10¹⁴M^-1的K_a。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽具有小于10^-5M、小于5×10^-5M、小于10^-6M、小于5×10^-6M、小于10^-7M、小于5×10^-7M、小于10^-8M、小于5×10^-8M、小于10^-9M、小于5×10^-9M、小于10^-10M、小于5×10^-10M、小于10^-11M、小于5×10^-11M、小于10^-12M、小于5×10^-12M、小于10^-13M、小于5×10^-13M、小于10^-14M、小于5×10^-14M、小于10^-15M、或小于5×10^-15M或10^-2M-5×10^-5M、10^-6-10^-15M、或10^-8-10^-14M的解离常数或K_d(k_off/k_on)。在一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体具有通过BIAcore测定确定的小于10^-9M、小于5×10^-9M、小于10^-10M、小于5×10^-10M、小于1×10^-11M、小于5×10^-11M、小于1×10^-12M、小于5×10^-12M、小于10^-13M、小于5×10^-13M或小于1×10^-14M或10^-9-10^-14M的K_d，并且抗体在此处描述的微量中和测定中中和人IL-9。在另一种实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽具有大于10^-9M、大于5×10^-9M、大于10^-10M、大于5×10^-10M、大于10^-11M、大于5×10^-11M、大于10^-12M、大于5×10^-12M、大于6×10^-12M、大于10^-13M、大于5×10^-13M、大于10^-14M、大于5×10^-14M或大于10^-9M-10^-14M的K_d。根据这些实施方案，所述抗体可以包含4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH区和/或VL区，或4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F322D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR和/或VLCDR。

在某些实施方案中，本发明的抗体不包括本领域中已知的免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体。已知的特异性结合于IL-9多肽的抗体的非限定性的例子包括4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、7F3 22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4。

在特定实施方案中，本发明的抗体结合具有抗原性表位的IL-9肽和多肽，并且所述具有抗原性表位的肽和多肽包含任何物种的IL-9的至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、更优选至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个、至少40个、至少50个邻接的氨基酸序列，优选约15个-约30个邻接的氨基酸，或者由所述氨基酸序列组成。包含免疫原性或抗原性表位的优选多肽的长度为至少8个、至少10个、至少15个、至少20个、至少25个、至少30个或至少35个氨基酸残基。

可以通过任何常规方法产生具有IL-9表位的肽、多肽和片段。参见，例如Houghten，R.A.(1985)″General method for the rapidsolid-phase synthesis of large numbers of peptides：specificity ofantigen-antibody interaction at the level of individual amino acids，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA82：5 13 1-5 135；该“同时的多种肽合成(SMPS)”方法在Houghten等的美国专利No.4,631,211(1986)进一步描述。

本发明提供包含此处描述的抗体的一个或多个可变区或高变区的肽、多肽和/或蛋白。优选地，包含此处本发明的抗体的一个或多个可变区或高变区的肽、多肽或蛋白进一步包含异源氨基酸序列。在某些实施方案中，所述异源氨基酸序列包含至少5个邻接的氨基酸残基、至少10个邻接的氨基酸残基、至少15个邻接的氨基酸残基、至少20个邻接的氨基酸残基、至少25个邻接的氨基酸残基、至少30个邻接的氨基酸残基、至少40个邻接的氨基酸残基、至少50个邻接的氨基酸残基、至少75个邻接的氨基酸残基、至少100个邻接的氨基酸残基、或更多邻接的氨基酸残基。所述肽、多肽和/或蛋白可以指融合蛋白。

在一种特定的实施方案中，包含本发明的抗体的一个或多个可变区或高变区的肽、多肽或蛋白的长度为10个氨基酸残基、15个氨基酸残基、20个氨基酸残基、25个氨基酸残基、30个氨基酸残基、35个氨基酸残基、40个氨基酸残基、45个氨基酸残基、50个氨基酸残基、75个氨基酸残基、100个氨基酸残基、125个氨基酸残基、150个氨基酸残基或更多个氨基酸残基。在某些实施方案中，包含本发明的抗体的一个或多个可变区或高变区的肽、多肽或蛋白免疫特异性结合于IL-9多肽。在其它实施方案中，包含本发明的抗体的一个或多个可变区或高变区的肽、多肽或蛋白不免疫特异性结合于IL-9多肽。

在一种特定的实施方案中，本发明提供包含此处描述的抗体之一的VH区和/或VL区(参见上文的表1)的肽、多肽、和/或蛋白的。在一种优选的实施方案中，本发明提供具有上文表1中所列的任意CDR的氨基酸序列的一个或多个CDRs的肽、多肽、和/或蛋白。根据这些实施方案，肽、多肽或蛋白可以进一步包含异源氨基酸序列。

包含一个或多个可变区或高变区的肽、多肽或蛋白可以用于例如制备可以用于预防、治疗和/或改善一种或多种与疾病或病症(例如自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染))相关的症状的抗独特型抗体。产生的抗独特型抗体可以用于，例如ELISA，以便检测包含可变区或高变区的抗体，所述可变区或高变区包含在用于产生抗独特型抗体的肽、多肽或蛋白内。

5.1.1具有增加的半衰期的抗体

本发明提供了免疫特异性结合于IL-9的抗体，此抗体在体内具有延长的半衰期。具体地，本发明提供了免疫特异性结合于IL-9的抗体，此抗体在受试者，优选地是在哺乳动物体内，最优选地在人体内具有大于3天、大于7天、大于10天，优选地大于15天，大于25天，大于30天，大于35天，大于40天，大于45天，大于2个月，大于3个月，大于4个月或大于5个月的半衰期。

为了延长抗体(例如，单克隆抗体、单链抗体和Fab片段)在体内的血清循环，例如，可将惰性聚合物分子如高分子量聚乙二醇(PEG)附着到有或没有多功能接头的抗体，这可通过将PEG位点特异地偶联到抗体的N-或C-末端或者通过赖氨酸残基上的ε-氨基酸偶联到抗体来实现。将使用线性或分枝的聚合物衍生物，其导致生物活性损失最小。可通过SDS-PAGE和质谱密切监视偶联程度以确保PEG分子正确偶联到抗体。可通过大小排阻层析或离子交换层析将未反应的PEG与抗体-PEG偶联物分离。用本领域技术人员熟知的方法，例如，通过此处描述的免疫测定法可以例如试验PEG-衍生的抗体的结合活性以及体内效力。

也可以将一种或多种氨基酸修饰(例如，取代、插入或缺失)导入IgG恒定区，或者其FcRn结合片段(优选Fc或铰链-Fc区片段)产生体内半衰期增加的抗体。见，例如，国际公开No.WO 98/23289；国际公开No.WO 97/34631；国际公开WO 02/060919；和美国专利号6,277,375，在此处全文引入所有这些文献作为参考。

此外，抗体可以偶联于白蛋白，以便使抗体或抗体片段在体内更稳定，或具有更长的体内半衰期。所述技术是本领域公知的，参见，例如国际公开Nos.WO 93/15199，WO 93/15200和WO01/77137；以及欧洲专利No.EP 413,622，在此处全文引入所有这些文献作为参考。

5.1.2抗体偶联物

本发明提供免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体或其抗原结合片段，其被重组融合或化学偶联于(包括共价和非共价偶联)异源蛋白或多肽(或其片段，优选偶联于至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个或至少100个氨基酸的多肽)以形成融合蛋白。具体地，本发明提供包含此处描述的抗体的抗原结合片段(如Fab片段、Fd片段、Fv片段、F(ab)₂片段、VH区、VH CDR、VL区或VL CDR)和异源蛋白、多肽或肽的融合蛋白。优选地，融合于抗体或抗体片段的异源蛋白、多肽或肽用于将抗体导向于呼吸道上皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞、B细胞、巨噬细胞或激活的T细胞。例如，免疫特异性结合于特定细胞类型(如呼吸道上皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞、B细胞、巨噬细胞或激活的T细胞)表达的细胞表面受体的抗体可以融合于或偶联于本发明的抗体或片段。在一种特定的实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体融合于或偶联于抗干细胞因子或抗试剂盒配体。用于将蛋白、多肽或肽融合于或偶联于抗体或抗体片段的方法是本领域公知的。参见，例如，美国专利Nos.5,336,603、5,622,929、5,359,046、5,349,053、5,447,851和5,112,946；欧洲专利Nos.EP 307,434和EP 367,166；国际公开Nos.WO96/04388和WO 91/06570；Ashkenazi et al.，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10535-10539；Zheng et al.，1995，J.Immunol.154：5590-5600；以及Vil et al.，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：11337-11341(在此全文引入所述参考文献作为参考)。

可以通过基因改组(shuffling)、基序改组、外显子改组、和/或密码子改组(统称为“DNA改组”)的技术产生其它的融合蛋白。可以采用DNA改组来改变本发明的抗体或其片段的活性(如具有更高亲和性和更低解离速度的抗体或其片段)。总体上，参见美国专利Nos.5,605,793、5,811,238、5,830,721、5,834,252和5,837,458；Patten etal.，1997，Curr.Opinion Biotechnol.8：724-33；Harayama，1998，Trends Biotechnol.16(2)：76-82；Hansson，et al.，1999，J.Mol.Biol.287：265-76；和Lorenzo and Blasco，1998，Biotechniques 24(2)：308-313(在此全文引入每一篇所述专利和发表的文章作为参考)。通过在重组前进行由易错PCR导致的随机诱变、随机核苷酸插入或其它方法，可以改变抗体或其片段，或编码的抗体或其片段。编码免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体或其片段的多核苷酸可以与一种或多种异源分子的一种或多种成分、基序、节段、部分、结构域、片段等组合。

此外，抗体或其片段可以与标记序列如肽融合，以促进纯化。在优选的实施方案中，此标记氨基酸序列是6-组氨酸肽，例如在pQE载体(QIAGEN.公司，9259 Eton Avenue.Chatsworth.CA.91311)中提供的标记，其中许多标记都可买到。如在Gentz等1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：821-824中所述的，例如，6-组氨酸可以对融合蛋白提供方便的纯化。对纯化有用的其它肽标记包括但不限于血凝素(“HA”)标记和“Flag”标记，此“HA”标记相当于来源于流感血凝素蛋白的表位(Wilson et al.，1984，Cell 37：767)。

在其它实施方案中，本发明的抗体或其片段偶联于诊断剂或可检测试剂。所述抗体可以用于检测或预测疾病或病症(如自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染))的起病、发展、进展和/或严重性作为临床检测程序，如确定特定治疗的效力的一部分。所述诊断和检测可以通过将抗体偶联于可检测物质而完成，所述可检测物质包括，但不限于各种酶，例如，但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶，或者乙酰胆碱酯酶；辅基，例如，但不限于，链亲和素和亲和素/生物素；荧光物质，例如，但不限于，伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三吖嗪胺荧光素、丹酰氯或藻红蛋白；发光物质，例如，但不限于，鲁米诺；生物发光物质，例如，但不限于，萤光素酶、萤光素和水母发光蛋白；放射性物质，例如，但不限于，碘(¹³¹I、¹²⁵I、¹²³I、¹²¹I)、碳(¹⁴C)、硫(³⁵S)、氚(³H)、铟(¹¹⁵In、¹¹³In、¹¹²In、¹¹¹In)、锝(⁹⁹Tc)、铊(²⁰¹Ti)、镓(⁶⁸Ga、⁶⁷Ga)、钯(¹⁰³Pd)、钼(⁹⁹Mo)、氙(¹³³Xe)、氟(¹⁸F)、¹⁵³Sm、¹⁷⁷Lu、¹⁵⁹Gd、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁰La、¹⁷⁵Yb、¹⁶⁶Ho、⁹⁰Y、⁴⁷Sc、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁴²Pr、¹⁰⁵Rh、⁹⁷Ru、⁶⁸Ge、⁵⁷Co、⁶⁵Zn、⁸⁵Sr、³²P、¹⁵³Gd、¹⁶⁹Yb、⁵¹Cr、⁵⁴Mn、⁷⁵Se、¹¹³Sn和¹¹⁷Sn；以及使用各种正电子发射X射线断层术的正电子发射金属，和非放射性顺磁金属离子。

本发明进一步包括抗体或其偶联于治疗部分的片段的用途。抗体或其片段可以偶联于治疗部分，如细胞毒素，例如抑细胞或杀细胞剂、治疗剂或放射性金属离子，如发射α射线的金属离子。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂。治疗部分包括，但不限于，抗代谢药(如氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪)；烷化剂(例如，氮芥、噻替哌苯丁酸氮芥、美法兰、卡氮芥(BCNU)和罗氮芥(CCNU)、cyclothosphamide、白消安、二溴甘露醇、链脲霉素、丝裂霉素C和顺-双氯双氨铂(II)(DDP)，和顺铂)；蒽环霉素(例如，柔红霉素(以前为道诺霉素)和阿霉素)；抗生素(例如，更生霉素(以前为放线菌素)、博来霉素、光神霉素、和氨茴霉素(AMC))；Auristatin分子(例如，Auristatin PHE、薯司他丁-1，和solastatin 10；见Woyke et al.，Antimicrob.AgentsChemother.46：3802-8(2002)，Woyke et al.，Antimicrob.AgentsChemother.45：3580-4(2001)，Mohammad et al.，Anticancer Drugs 12：735-40(2001)，Wall et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.266：76-80(1999)，Mohammad  et al.，Int.J.Oncol.15：367-72(1999)，所有都在此引入作为参考)；激素(例如，糖皮质激素、孕酮、雄激素，和雌激素)、DNA-修复酶抑制剂(例如，表鬼臼毒吡喃葡糖苷或拓扑替康)，激酶抑制剂(例如，化合物ST1571、imatinib mesylate(Kantarjian et al.，Clin Cancer Res.8(7)：2167-76(2002))；细胞毒性剂(例如，紫杉醇、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴乙啶、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、tenoposide、长春花碱、长春花碱、秋水仙素、阿霉素、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔，和嘌呤霉素及其类似物或同源物，和在美国专利Nos.6,245,759、6,399,633、6,383,790、6,335,156、6,271,242、6,242,196、6,218,410、6,218,372、6,057,300、6,034,053、5,985,877、5,958,769、5,925,376、5,922,844、5,911,995、5,872,223、5,863,904、5,840,745、5,728,868、5,648,239、5,587,459中公开的那些化合物)；法尼基转移酶抑制剂(例如，R115777、BMS-214662和在例如，美国专利Nos.6,458,935、6,451,812、6,440,974、6,436,960、6,432,959、6,420,387、6,414,145、6,410,541、6,410,539、6,403,581、6,399,615、6,387,905、6,372,747、6,369,034、6,362,188、6,342,765、6,342,487、6,300,501、6,268,363、6,265,422、6,248,756、6,239,140、6,232,338、6,228,865、6,228,856、6,225,322、6,218,406、6,211,193、6,187,786、6,169,096、6,159,984、6,143,766、6,133,303、6,127,366、6,124,465、6,124,295、6,103,723、6,093,737、6,090,948、6,080,870、6,077,853、6,071,935、6,066,738、6,063,930、6,054,466、6,051,582、6,051,574、和6,040,305中公开的那些化合物)；拓扑异构酶抑制剂(例如，喜树碱、依立替康、SN-38、拓扑替康、9-氨基喜树碱、GG-211(GI 147211)、DX-8951f、IST-622、rubitecan、吡唑并吖啶、XR-5000、saintopin、UCE6、UCE1022、TAN-1518A、TAN-1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED-110、NB-506、和瑞必克霉素)；bulgarein；Hoescht染料33342和Hoechst染料33258、两面针碱、法格罗宁、表小檗碱、甲氧檗因、β-lapachone、BC-4-1、二膦酸盐(例如，阿仑特罗、cimadronte、氯屈膦酸二钠、替鲁膦酸钠、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、neridronate、olpandronate、利塞膦酸钠、piridronate、氨羟二磷酸二钠、zolendronate)；HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他丁、辛伐他汀、托伐他汀、普伐他汀、氟伐地汀、斯特汀、西伐他丁、来适可、lupitor、rosuvastatin、和托伐他汀)；反义寡核苷酸(例如在美国专利Nos.6,277,832、5,998,596、5,885,834、5,734,033和5,618,709中公开的)；腺苷脱氨酶抑制剂(例如，磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷)、ibritumomab tiuxetan(Zevalin)；tositumomab(Bexxar))，及其药学可接受的盐、溶剂合物、包合物，和药物前体。

此外，抗体或其片段可以偶联到治疗部分或药物部分，该治疗部分或药物部分改变了给定的生物学反应。治疗部分或药物部分不被认为局限于常规化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所希望的生物学活性的蛋白质、肽或多肽。这些蛋白质可以包括，例如，毒素如红豆毒素、蓖麻毒蛋白A、假单胞菌外毒素、霍乱毒素，或白喉毒素；蛋白如肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子、血小板衍生的生长因子、组织纤溶酶原激活物、凋亡剂，例如，TNF-α、TNF-β、AIM I(见，国际公开号WO 97/33899)、AIM II(见，国际公开号WO 97/34911)、Fas配体(Takahashi等人，1994，J.Immunol.，6：1567-1574)，和VEGF(见国际公开号WO 99/23105)和抗-血管发生剂，例如，制管张素、内皮抑制素或凝血途径的组分(例如，组织因子)；或者生物学反应调节物如，例如，淋巴因子(例如，γ干扰素(“IFN-γ”)、白介素-1(“IL-1”)、白介素-2(“IL-2”)、白介素-5(“IL-5”)、白介素-6(“IL-6”)、白介素-7(“IL-7”)、白介素-10(“IL-10”)、白介素-12(“IL-12”)、白介素-15(“IL-15”)、白介素-23(“IL-23”)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(“GM-CSF”)，和粒细胞集落刺激因子(“G-CSF”)，或者生长因子(例如，生长激素(“GH”))，或者凝血剂(例如，钙、维生素K、组织因子，如但不限于，Hageman因子(因子XII)、高分子量激肽原(HMWK)、前激肽释放酶(PK)、凝血蛋白-因子II(凝血酶原)、因子V、XIIa、VIII、XIIIa、XI、XIa、IX、IXa、X、磷脂、血纤蛋白原的α和β链的血纤肽A和B、血纤蛋白单体)。在特定实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体与白三烯拮抗剂(例如，孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特和zyleuton)偶联。

此外，抗体可以偶联于治疗部分如放射性金属离子，如α-射线发射物如²¹³Bi或用于将放射性金属离子，包括但不限于，¹³¹In、¹³¹L、¹³¹Y、¹³¹Ho、¹³¹Sm偶联于多肽的大环螯合剂或上文列出的那些。在一些实施方案中，大环螯合剂是1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N-四乙酸(DOTA)，其可以通过接头分子连接于抗体。这些接头分子是本领域中公知的并且在Denardo等人，1998，Clin Cancer Res.4(10)：2483-90；Peterson等人，1999，Bioconjug.Chem.10(4)：553-7；和Zimmerman等人，1999，Nucl.Med.Biol.26(8)：943-50中描述，这些文献的每一篇都被完整引入作为参考。

将治疗部分偶联于抗体的技术是公知的，见，例如，Arnon等人，″用于癌症治疗中药物免疫靶定的单克隆抗体″，MonoclonalAntibodies And Cancer Therapy，Reisfeld等人(编者)，243-56页(Alan R.Liss，Inc.1985)；Hellstrom等人，″用于药物递送的抗体″，Controlled Drug Delivery(第二版)，Robinson等人(编者)，623-53页(MarcelDekker，Inc.1987)；Thorpe，″癌症治疗中细胞毒性剂的抗体载体：综述″，Monoclonal Antibodies 84：Biological And ClinicalApplications，Pinchera等人(编者)，475-506页(1985)；″放射性标记的抗体在癌症治疗中治疗用途的分析、结果，和前景″，MonoclonalAntibodies For Cancer Detection And Therapy，Baldwin等人(编者)，303-16页(Academic Press 1985)，和Thorpe等人，1982，Immunol.Rev.62：119-58。

备选地，抗体可以偶联于第二抗体以形成如Segal在美国专利号4,676,980(其在此处被完整引入作为参考)中描述的抗体异偶联物。

偶联于免疫特异性结合于IL-9多肽或其片段的治疗部分或药物应该经过选择，以达到需要的对受试者中特定疾病或病症的预防或治疗效果，所述特定疾病或病症是与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)。当确定将特异性结合于IL-9多肽或其片段的抗体偶联于哪种治疗部分或药物时，医生或其它医学从业人员应该考虑以下因素：疾病的性质、疾病的严重程度和受试者的状况。

还可使抗体附着于固体支持物，这对免疫测定或纯化靶抗原特别有用。这种固体支持物包括但不限于玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。

用于与IL-9抗体联合的治疗

本发明还提供了用于预防、控制、治疗、和/或改善特定疾病或病症的预防或治疗效果，所述特定疾病或病症包括，但不限于特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)，该方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体和一种或多种除免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体之外的疗法(如预防或治疗剂)(参见2003年6月10日提交的名称为“预防或治疗呼吸道状况的方法”的美国临时申请No.60/477,801，2003年4月11日提交的名称为“预防或治疗呼吸道状况的方法”的美国临时申请No.60/462,307，和与本申请同时(2004年4月12日)提交的名称为“预防或治疗呼吸道状况的方法”美国临时申请(代理人记录号10271-113-999)，在此全部全文引入作为参考)。本发明还提供包含一种或多种免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体和一种或多种除免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体之外的预防或治疗剂的组合物和使用所述组合物预防、控制、治疗、和/或改善疾病或病症的方法。预防或治疗剂包括但不限于小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白、核酸(如DNA和RNA核苷酸，包括但不限于反义核苷酸序列、三螺旋、RNAi和编码生物活性蛋白、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂、和合成或天然有机分子。

任何将用于，或者已经用于或者目前正用于预防、控制、治疗、或改善与特定病症的相关的一种或多种症状的疗法(如预防或治疗剂)都可以与此处描述的本发明的免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体联合，所述特定病症是特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)。关于已经用于或者目前正用于预防、治疗、控制、和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的病症、自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症或感染的疗法，特别是预防或治疗剂的信息，参见例如Gilman et al.，Goodman and Gihnan′s：The Pharmacological BasisOf Basis Of Therapeutics第10版，McGraw-Hill，New York 2001；The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，Berkow，M.D.et al.(eds.)第17版，Merck Sharp & Dohme Research Laboratories，Rahway，NJ，1999；和Cecil Textbook of Medicine，20th Ed.，Bennettand Plum(eds.)，W.B.Saunders，Philadelphia，1996。预防和治疗剂的例子包括但不限于免疫调节剂、抗炎剂(如肾上腺皮质激素、皮质类固醇(如倍氯米松、布地缩松、9-去氟肤轻松、氟地松、去炎松、甲基强的松龙、强的松龙、强的松、氢化可的松)、糖皮质激素、甾体类、非甾体类抗炎药(如阿斯匹林、布洛芬、双氯酚酸钠、和COX-2抑制剂)、和白三烯拮抗剂(如，孟鲁司特、甲基黄嘌呤、扎鲁司特、和zyleuton)、β2激动剂(如舒喘灵、biterol、酚丙喘宁、isoetharie、异丙喘宁、吡布特罗、沙丁胺醇、特布他林福莫特罗、沙美特罗和沙丁胺醇特布他林)、抗胆碱能剂(如异丙阿托品和溴己东莨菪碱)、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、氨苯砜、抗组胺药、抗疟药(如羟基氯喹)、抗病毒剂和抗生素(如更生霉素(以前为放线菌素)、博来霉素、红霉素、青霉素、光神霉素、和氨茴霉素(AMC))。

5.2.1免疫调节治疗

本领域技术人员熟知的任何一种免疫调节剂都可被用于本发明的方法和组合物。免疫调节剂可以影响患者免疫应答的一个或几个方面，或者所有的方面。免疫应答的诸方面包括但不限于炎症反应、补体级联、白细胞和淋巴细胞分化、增殖、和/或效应物功能、单核细胞和/或嗜碱性细胞计数、以及在免疫系统细胞中的细胞通信。在本发明的某些实施方案中，免疫调节剂调节免疫应答的一个方面。在其他的实施方案中，免疫调节剂调节免疫应答的一个以上方面。在本发明的优选的实施方案中，对患者施用一种免疫调节剂可抑制或降低患者免疫应答能力的一个或几个方面。在本发明特定的实施方案中，免疫调节剂可抑制或阻抑患者的免疫应答。按照本发明，免疫调节剂不是免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体。在某些实施方案中，免疫调节剂不是抗炎剂。在某些实施方案中，免疫调节剂不是抗血管发生剂。在其它实施方案中，免疫调节剂不是整联蛋白α_vβ₃拮抗剂。在其它实施方案中，免疫调节剂不是TNFα拮抗剂。在某些实施方案中，免疫调节剂是化疗剂。在某些实施方案中，免疫调节剂不是化疗剂。

免疫调节剂的例子包括但不限于蛋白剂如细胞因子、肽模拟物和抗体(例如人抗体，人源化的抗体，嵌合抗体，单克隆抗体、多克隆抗体，Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片段，或者表位结合片段)、核酸分子(例如反义核酸分子和三螺旋)、小分子、有机化合物和无机化合物。具体地，免疫调节剂包括但不限于氨甲喋呤、来氟米特、环磷酰胺、环磷氮芥、Immuran、环孢菌素A、二甲胺四环素、硫唑嘌呤、抗生素(如FK506(藤霉素))、甲基强的松龙(MP)、皮质类固醇、甾体类、霉酚酸莫非替克、雷帕霉素(sirolimus)、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、丙二腈酰胺(如来氟米特)，T细胞受体调节剂、细胞因子受体调节剂、以及肥大细胞调节剂。

关于T细胞受体调节剂、细胞因子受体调节剂、和肥大细胞调节剂的说明参见3.1节。T细胞受体调节剂的例子包括但不限于抗-T细胞受体抗体(如抗-CD4抗体(例如CM-T412(Boeringet)、IDEC-CE9.1(IDEC和SKB)、mAB4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(如Nuvion(Product DesignLabs)、OKT3(Johnson & Johnson)、或Rituxan(IDEC))、抗-CD5抗体(例如抗-CD5篦麻毒蛋白-连接的免疫偶联物)、抗-CD7抗体(如CHH-380(Novartis))、抗-CD8抗体、抗-CD40配体单克隆抗体(如IDEC-131(IDEC)))、抗-CD52抗体(如CAMPATH1H(Ilex))、抗-CD2抗体(如siplizumab(MedImmune，Inc.，国际公开Nos.WO 02/098370和WO 02/069904))、抗CD11a抗体(如Xanelim(Genentech))、和抗B7抗体(如mEC-114)(IDEC)))、CTLA4-免疫球蛋白和LFA-3TIP(Biogen，国际公开号WO 93/08656和美国专利号6,162,432)。

细胞因子受体调节剂的例子包括但不限于：可溶性细胞因子受体(例如TNF-α受体的细胞外域或其片段、IL-1β受体的细胞外域或其片段、以及IL-6受体的细胞外域或其片段)、细胞因子或其片段(例如白介素IL-2、IL-3、IL-4，IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、TNF-β、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、以及GM-CSF)、抗-细胞因子受体抗体(例如抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(如Zenapax(Protein Design Labs))、抗-IL-3受体抗体、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体、抗-IL-12受体抗体、抗-IL-13受体抗体、抗-IL-15受体抗体、和抗-IL-23受体抗体)、抗细胞因子抗体(例如抗-IFN抗体、抗-TNF-α抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-3抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(如ABX-IL-8(Abgenix))、抗-IL-12抗体、抗-IL-13抗体、抗-IL-15抗体、和抗-IL-23抗体)。

在特定的实施方案中，细胞因子受体调节剂是IL-3、IL-4、IL-10或其片段。在另一实施方案中，细胞因子受体调节剂是抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-12受体抗体、或抗-TNF-α抗体。在另一实施方案中，细胞因子受体调节剂是TNF-α受体的细胞外域或其片段。在某些实施方案中，细胞因子受体调节剂不是TNF-α拮抗剂。

在一种实施方案中，细胞因子受体调节剂是肥大细胞调节剂。在一种替代的实施方案中，细胞因子受体调节剂不是肥大细胞调节剂。肥大细胞调节剂的例子包括，但不限于干细胞因子(c-kit受体配体)抑制剂(如mAb 7H6、mAb 8H7a、pAb 1337、FK506、CsA、地塞米松、和fluconcinonide)、c-kit受体抑制剂(如STI 571(以前称作CGP 57148B))、肥大细胞蛋白酶抑制剂(如GW-45、GW-58、渥曼青霉素、LY 294002、钙蛋白酶抑制蛋白C、松胞菌素D、染料木黄酮、KT5926、星形孢菌素、和乳铁蛋白)、松弛素(″RLX″)、IgE拮抗剂(如抗体rhuMAb-E25 omalizumab、HMK-12和6HD5、以及mAB Hu-901、IL-3拮抗剂、IL-4拮抗剂、IL-10拮抗剂、和TGF-β。

可以选择免疫调节剂以干扰T辅助细胞亚型(TH1或TH2)与B细胞之间的相互作用，从而抑制中和性抗体的形成。干扰或阻断TH(T辅助)细胞激活对B细胞进行激活所必须的相互作用，从而阻断中和性抗体产生的抗体可用作本发明方法中的免疫调节剂。例如，通过T细胞激活B细胞需要发生某些相互作用(Durie et al.，Immunol.Today，15(9)：406-410(1994))，例如使T辅助细胞上的CD40配体结合于B细胞上的CD40抗原，以及使T细胞上的CD28和/或CTLA4配体结合于B细胞上的B7抗原。没有这两种相互作用，则不能激活B细胞以诱导中和性抗体的产生。

CD40配体(CD40L)-CD40相互作用是阻断免疫应答的理想作用点，因为它在T辅助细胞的激活和功能中都有广泛的活性，以及它的信号传递途径不存在冗余。因此，在本发明特定的实施方案中，在施用一种或几种免疫调节剂的时间，CD40L与CD40的相互作用被暂时阻断。通过以阻断TH细胞上CD40配体，并干扰T辅助细胞上CD40配体与B细胞上CD40抗原正常结合的试剂处理可达到此目的。可选择针对CD40配体的抗体(抗-CD40L)(可从Bristol-MyersSquibb公司购得，见例如1993年8月18日公开的欧州专利申请555,880)或者可溶性CD40分子，并按照本发明方法用作免疫调节剂。

可以选择免疫调节剂以抑制TH1细胞和细胞毒性T淋巴细胞(″CTLs″)之间的相互作用，以便减少CTL-介导杀伤。可以选择免疫调节剂以改变(例如抑制或阻抑)CD4⁺和/或CD8⁺T细胞的增殖、分化、活性和/或功能。例如，对T细胞特异性的抗体可以被用作消耗CD4⁺和/或CD8⁺细胞，或者改变它们的增殖、分化、活性和/或功能的免疫调节剂。

在本发明的一种实施方案中，根据本发明的方法，将减少或消耗T细胞，优选记忆T细胞的免疫调节剂施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者。参见，例如美国专利No.4,658,019。在本发明的另一种实施方案中，根据本发明的方法，将灭活CD8⁺T细胞的免疫调节剂施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其-个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者。

在另一种实施方案中，根据本发明的方法，将减少或抑制CD4⁺T辅助细胞的TH0、TH1和/或TH2亚型的一种或多种生物活性(如分化、增殖和/或效应物功能)的免疫调节剂施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者。所述免疫调节剂的一个例子是IL-4。IL-4增强TH2细胞的抗原特异性活性并且消耗TH1细胞功能(参见，例如Yokota et al，1986Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，83：5894-5898；和美国专利No.5,017,691)。影响T辅助细胞(特别是TH1和/或TH2细胞)的生物活性(如分化、增殖和/或效应物功能)的免疫调节剂的其它例子包括，但不限于IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-23和干扰素(IFN)-γ。

在另一种实施方案中，根据本发明的方法施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者的免疫调节剂是阻止抗原呈递的细胞因子。在一种特定实施方案中，用于本发明的方法的免疫调节剂是IL-10。IL-10也减少或抑制参与细菌清除的巨噬细胞活动。

可以选择免疫调节剂以减少或抑制肥大细胞的激活、脱颗粒、增殖、和/或浸润。在某些实施方案中，免疫调节剂干扰肥大细胞和肥大细胞激活剂，包括，但不限于干细胞因子(c-kit配体)、IgE、IL-4、环境刺激物和感染物之间的相互作用。在一种特定的实施方案中，免疫调节剂减少或抑制肥大细胞对环境刺激物，例如，但不限于花粉、尘螨、香烟的烟、和/或宠物毛屑的反应。在另一种特定实施方案中，免疫调节剂减少或抑制肥大细胞对传染物，例如病毒、细菌和真菌的反应。减少或抑制肥大细胞的激活、脱颗粒、增殖、和/或浸润的肥大细胞调节剂的例子包括，但不限于干细胞因子(c-kit受体配体)抑制剂(如mAb 7H6、mAb 8H7a、pAb 1337(参见Men diaz et al.，1996，Eur J Biochem 293(3)：842-849)、FK506和CsA(Ito et al.，1999ArchDermatol Res 291(5)：275-283)、地塞米松、和fluconcinonide(参见Finooto et al.J Clin Invest 199799(7)：1721-1728))、c-kit受体抑制剂(如STI 571(以前称作CGP 57148B)(参见Heinrich et al.，2000 Blood 96(3)：925-932))、肥大细胞蛋白酶抑制剂(如GW-45和GW-58(参见Temkin et al.，2002J Immunol 169(5)：2662-2669)、渥曼青霉素、LY 294002、钙蛋白酶抑制蛋白C和松胞菌素D(参见Vosseller et al.，1997，Mol Biol Cell 1997：909-922)、染料木黄酮、KT5926、和星形孢菌素(参见Nagai et al.1995，Biochem Biophys ResCommun 208(2)：576-581)、以及乳铁蛋白(参见He et al.，2003Biochem Pharmacol 65(6)：1007-1015))、松弛素(″RLX″)(参见Bani et al.，2002 Int Immunopharmacol 2(8)：1195-1294)、IgE拮抗剂(如抗体rhuMAb-E25omalizumab(参见Finn et al.，2003 JAllergy Clin Immuno 111(2)：278-284；Corren et al.，2003 J AllergyClin Immune111(1)：87-90；Busse and Neaville，2001 Curr OpinAllergy Clin Immune 1(1)：105-108；和Tang and Powell，2001，EurJ Pediatr 160(12)：696-704)、HMK-12和6HD5(参见Miyajima etal.，2202Int Arch Allergy Immune 128(1)：24-32)、以及mAB Hu-901(参见van Neerven et al.，2001 Int Arch Allergy Immune 124(1-3)：400)、IL-3拮抗剂、IL-4拮抗剂、IL-10拮抗剂、和TGF-β(参见Metcalfe et al.，1995，Exp Dermatol 4(4Pt 2)：227-230)。

在一种优选实施方案中，用作免疫调节剂的蛋白、多肽或肽(包括抗体)来源于与蛋白、多肽或肽的接受者相同的物种，以便减少对这些蛋白、多肽或肽发生免疫应答的可能性。在另一种优选实施方案中，当受试者是人时，用作免疫调节剂的蛋白、多肽或肽是人的或人源化的。

根据本发明，在施用免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体之前、之后或同时给具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者施用一种或多种免疫调节剂。优选地，将一种或多种免疫调节剂与免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体联合施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者，以减少或抑制免疫应答的一个或多个方面，本领域技术人员认为这是必须的。可以用本领域技术人员公知的任何技术测量特定受试者中免疫应答的一个或多个方面，从而确定什么时候必须给所述受试者施用免疫调节剂。在一种优选实施方案中，在受试者中维持大约500细胞/mm³、优选600细胞/mm³、650细胞/mm³、700细胞/mm³、750细胞/mm³、800细胞/mm³、900细胞/mm³、1000细胞/mm³、1100细胞/mm³或1200细胞/mm³的平均绝对淋巴细胞计数。在另一种实施方案中，如果绝对淋巴细胞计数是500细胞/mm³或更低、550细胞/mm³或更低、600细胞/mm³或更低、650细胞/mm³或更低、700细胞/mm³或更低、750细胞/mm³或更低、或800细胞/mm³或更低，则不给具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者施用免疫调节剂。

在一种优选实施方案中，将一种或多种免疫调节剂与免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体联合施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者，以瞬时减少或抑制免疫应答的一个或多个方面。免疫系统的一个或多个方面的所述瞬时抑制或减少可以持续数小时、数天、数周或数月。优选地，免疫应答的一个或多个方面的所述瞬时抑制或减少持续几小时(如2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、14小时、16小时、18小时、24小时、36小时、或48小时)、几天(例如3天、4天、5天、6天、7天、或14天)、或者几周(例如3周、4周、5周或6周)。免疫应答的一个或多个方面的所述瞬时抑制或减少，增强了免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体的预防和/或治疗效果。

可以将编码具有免疫调节活性的蛋白、多肽或肽的核酸分子，或具有免疫调节活性的蛋白、多肽或肽施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者。此外，可以将编码具有免疫调节活性的蛋白、多肽或肽的衍生物、类似物或片段的核酸分子，或具有免疫调节活性的蛋白、多肽或肽的衍生物、类似物或片段施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者。优选地，所述衍生物、类似物和片段保留了全长的野生型蛋白、多肽或肽的免疫调节活性。

优选地，在本发明的方法中使用可以商购并且已知作为免疫调节剂的试剂。试剂的免疫调节活性可以通过本领域技术人员公知的技术，包括，例如通过CTL测定、增殖测定和用于测定特定蛋白，如共刺激分子和细胞因子的表达的免疫测定(如ELISA)进行体外和/或体内测定。

5.2.2抗血管发生疗法

本领域技术人员熟知的任何一种抗血管发生剂都可被用于本发明的组合物和方法。其非限制性例子包括减少或抑制血管发生的蛋白、多肽、肽、融合蛋白、抗体(如人的、人源化的、嵌合的、单克隆的、多克隆的、Fvs，ScFvs，Fab片段，F(ab)₂片段，以及其抗原结合片段)，例如免疫特异性结合于TNF-α的抗体、核酸分子(如反义分子或三螺旋)、有机分子、无机分子和小分子。具体地，抗血管发生剂的例子包括但不限于：内皮抑制素(endostatin)、制管张素、apomigren、抗血管发生性抗凝血酶III、纤连蛋白的29KDa N-末端和40KDa C-末端蛋白水解片段、uPA受体拮抗剂、促乳素的16KDa蛋白水解片段、血小板因子-4的7.8KDa蛋白水解片段、血小板因子-4的抗血管发生24氨基酸片段、被称为13.40的抗血管发生因子、血小板反应蛋白I的抗血管发生22氨基酸肽片段、包含SPARC、RGD和NGR的肽的抗血管发生20氨基酸肽片段、层粘连蛋白、纤连蛋白，前胶原和EGF的抗血管发生小肽、整联蛋白α_vβ₃拮抗剂、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)拮抗剂、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)拮抗剂、血管内皮细胞生长因子(VEGF)拮抗剂(如抗VEGF抗体)、以及VEGF受体(VEGFR)拮抗剂(如抗VEGFR抗体)。

整联蛋白α_vβ₃拮抗剂的例子包括，但不限于蛋白剂如非催化性金属蛋白酶片段、RGD肽、肽模拟物、融合蛋白、双整联蛋白(disintegrin)或者其衍生物或类似物、和免疫特异性结合于整合蛋白α_vβ₃的抗体、核酸分子、有机分子、以及无机分子。免疫特异性结合于整联蛋白α_vβ₃的抗体包括例如但不限于11D2(Searle)，LM609(Scripps)，以及VITAXIN^TM(MedImmune公司)。小分子肽模拟整联蛋白α_vβ₃拮抗剂的非限制性例子包括S 836(Searle)和S 448(Searle)。双整联蛋白的例子包括但不限于Accutin。本发明还包括将在如下美国专利和国际专利中所公开的任何整联蛋白α_vβ₃拮抗剂用于本发明的组合物和方法：美国专利Nos.5,149,780；5,196,511；5,204,445；5,262,520；5,306,620；5,478,725；5,498,694；5,523,209；5,578,704；5,589,570；5,652,109；5,652,110；5,693,612；5,705,481；5,767,071；5,770,565；5,780,426；5,817,457；5,830,678；5,849,692；5,955,572；5,985,278；6,048,861；6,090,944；6,096,707；6,130,231；6,153,628；6,160,099；和6,171,588；以及国际公开Nos.WO 95/22543；WO98/33919；WO00/78815；和WO 02/070007，每个专利在此全文引入作为参考。在一种优选实施方案中，抗血管发生剂是VITAXIN^TM(MedImmune公司)或其抗原结合片段。

在本发明特定的实施方案，抗血管发生剂是内皮抑制素。天然存在的内皮抑制素由胶原XVIII的C-末端大约180个氨基酸组成(编码胶原XVIII的两种剪接形式的cDNAs具有GenBank编号AF 18081和AF 18082)。在本发明的另一实施方案，抗血管发生剂是纤维蛋白溶酶原片段(在GenBank编号NM_000301和A33096可找到纤维蛋白溶酶原的编码序列)。制管张素肽天然包括纤维蛋白溶酶原的四个Kringle结构域，Kringle 1-Kringle 4。已证明重组Kringle 1、2和3具有天然肽的抗血管发生特性，而Kringle 4不具有这种活性(Cao等1996，Biol.Chem.271：29461-29467)。因此，该制管张素肽包含选自Kringle 1，Kringle 2和Kringle 3的至少一个，优选地多于一个Kringle结构域。在特定的实施方案，抗血管发生肽是人制管张素分子的40Kda异构体、人制管张素分子的42Kda异构体、人制管张素分子的45Kda异构体、或者它们的组合。在另一实施方案，抗血管发生剂是纤维蛋白溶酶原的Kringle 5结构域，与制管张素相比它是更强的血管发生抑制剂(制管张素包含Kringle结构域1-4)。在本发明的另一实施方案，抗血管发生剂是抗凝血酶III。抗凝血酶III(在下文被称为抗凝血酶)包含将此蛋白质粘连血管壁的肝素结合域，以及与凝血酶相互作用的活性位点环。当使抗凝血酶粘连于肝素时，此蛋白引起构象改变，使其活性环可同凝血酶相互作用，导致通过凝血酶而蛋白水解切割此环。这种蛋白水解切割事件将导致抗凝血酶的另一种构象改变，从而(i)改变凝血酶与抗凝血酶之间的相互作用界面，并且(ii)从肝素上释放此复合物(Carrell，1999，Science 285：1861-1862，及其中的参考文献)。O″Reilly等(1999，Science 285：1926-1928)已揭示，被切断的抗凝血酶具有强的抗血管发生活性。因此，在一种实施方案中，抗血管发生剂是抗凝血酶的抗血管发生形式。在本发明的另一实施方案中，抗血管发生剂是纤连蛋白的40KDa和/或29KDa蛋白水解片段。

在本发明的另一实施方案，抗血管发生剂是尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)受体拮抗剂。在一种实施方案中，拮抗剂是uPA的显性失活突变体(见例如Crowley等1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：5021-5025)。在另一种实施方案中，拮抗剂是肽拮抗剂或其融合蛋白(Goodson等1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：7129-7133)。在还有另一实施方案中，拮抗剂是显性失活的可溶的uPA受体(Min等，1996，Cancer Res.56：2428-2433)。在本发明的另一实施方案，本发明的治疗分子是促乳素片段的16KDa N-末端片段，它包含大约120个氨基酸，或其生物活性(在GenBank编号NM_000948可找到促乳素的编码序列)。在本发明的另一实施方案，抗血管发生剂是7.8KDa血小板因子-4片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的治疗分子是相当于血小板因子-4的抗血管发生13氨基酸片段的小肽、被称作13.40的抗血管发生因子、血小板反应蛋白I的抗血管发生22氨基酸肽片段、SPARC的抗血管发生20氨基酸肽片段、层粘连蛋白、纤连蛋白、前胶原或EGF的抗血管发生小肽、或者是整联蛋白α_vβ₃或VEGF受体的小肽拮抗剂。在另一实施方案，此小肽包含RGD或NGR基序。在某些实施方案，抗血管发生剂是TNF-α拮抗剂。在其它实施方案，抗血管发生剂不是TNF-α拮抗剂。

根据本发明的方法，可以将编码具有抗血管发生活性的蛋白、多肽或肽的核酸分子，或具有抗血管发生活性的蛋白、多肽或肽施用于具有发生特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染的风险，或患有所述疾病或病症的受试者。此外，根据本发明的方法，可以将编码具有抗血管发生活性的蛋白、多肽或肽的衍生物、类似物、片段或变体的核酸分子，或具有抗血管发生活性的蛋白、多肽或肽的衍生物、类似物、片段或变体施用于具有发生特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染的风险，或患有所述疾病或病症的受试者。优选地，所述衍生物、类似物、变体和片段保留了全长的野生型蛋白、多肽或肽的抗血管发生活性。

可以用作抗血管发生剂的蛋白、多肽或肽可以通过本领域公知的或此处描述的任何技术制备。可以通过本领域公知的或此处描述的任何技术对具有抗血管发生活性的蛋白、多肽或肽进行工程化以增加所述蛋白、多肽或肽的半衰期。优选地，在本发明的组合物和方法中使用可以商购的抗血管发生剂。可以通过本领域技术人员公知的技术体外和/或体内确定试剂的抗血管发生活性。

5.2.3TNF-α拮抗剂

本领域技术人员公知的任何一种TNF-α拮抗剂都可以被用于本发明的组合物和方法。TNF-α拮抗剂的非限制性例子包括阻断、减少、抑制或中和TNF-α的功能、活性和/或表达的蛋白、多肽、肽、融合蛋白、抗体(如人的、人源化的、嵌合的、单克隆的、多克隆的、Fvs、ScFvs、Fab片段、F(ab)₂片段、和它们的抗原结合片段)如免疫特异性结合于TNF-α的抗体、核酸分子(如反义分子或三螺旋)、有机分子、无机分子以及小分子。在不同的实施方案，TNF-α拮抗剂相对于对照如磷酸盐缓冲液(PBS)使TNF-α的功能、活性和/或表达减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。

免疫特异性结合于TNF-α的抗体的例子包括但不限于infliximab(REMICADE^；Centacor)、D2E7(Abbott Laboratories/Knoll制药公司，Mt.Olive.N.J.)、CDP571(也被称为HUMICADE^TM)和CDP-870(二者都是Celltech/Pharmacia，Slough.U.K.)、以及TN3-19.12(Williams等1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：2762-2766，Thorbecke等1992，Proc.Natkl.Acad.Sci.USA 89：7375-7379)。本发明还包括将在如下美国专利中公开的，免疫特异性结合于TNF-α的抗体用于本发明的组合物和方法中：5,136,021；5,147,638；5,223,395；5,231,024；5,334,380；5,360,716；5,426,181；5,436,154；5,610,279；5,644,034；5,656,272；5,658,746；5,698,195；5,736,138；5,741,488；5,808,029；5,919,452；5,958,412；5,959,087；5,968,741；5,994,510；6,036,978；6,114,517以及6,171,787；每个专利都被全文引入作为参考。可溶性TNF-α受体的例子包括但不限于sTNF-R1(Amgen)、etanercept(ENBREL^TM；Immunex)及其大鼠同源物RENBREL^TM、来源于TNFrI，TNFrII(Kohno等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8331-8335)和TNF-αInh(Seckinger等1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：5188-5192)的TNF-α的可溶性抑制剂。

在一种实施方案中，用于本发明组合物和方法的TNF-α拮抗剂是可溶性TNF-α受体。在特定的实施方案，用于本发明组合物和方法的TNF-α拮抗剂是etanercept(ENBREL^TM；Immunex)或者其片段、衍生物或类似物。在另一实施方案，用于本发明组合物和方法的TNF-α拮抗剂是免疫特异性结合于TNF-α的抗体。在特定的实施方案，用于本发明组合物和方法的TNF-α拮抗剂是infliximab(REMICADE^，Centacor)或者其衍生物、类似物或抗原结合片段。

本发明涉及的其它TNF-α拮抗剂包括但不限于：已知阻断由干扰素-α激活的巨噬细胞产生TN F-α的IL-10(Oswald等1992；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：8676-8680)、TNFR-IgG(Ashkenazi等1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10535-10539)、鼠产物TBP-1(Serono/Yeda)、疫苗Cyto TAb(Protherics)、反义分子104838(ISIS)、肽RDP-58(SangStat)，肽胺哌啶酮(Celgene)、CDC-801(Celgene)、DPC-333(Dupont)、VX-745(Vertex)、AGIX-4207(AtheroGenics)、ITF-2357(Italfarmaco)、NPI-13021-31(Nereus)、SCIO-469(Scios)、TACE靶向物(Immunix/AHP)、CLX-120500(Calyx)、Thiazolopyrim(Dynavax)，金诺芬(醋硫葡金)(SmithKline Beecham制药公司)，阿的平(盐酸米帕林)，替尼达普(Enablex)，黑色素(Large Scale生物学公司)、以及Uriach生产的抗-p38 MAPK剂。

根据本发明的方法，可以将编码具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白、多肽或肽的核酸分子，或具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白、多肽或肽施用于具有发生炎性疾病或自身免疫疾病的风险，或患有炎性疾病或自身免疫疾病的受试者。此外，根据本发明的方法，可以将编码具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白、多肽或肽的衍生物、类似物、片段或变体的核酸分子，或具有TNF-α拮抗剂活性的蛋白、多肽或肽的衍生物、类似物、片段或变体施用于具有发生炎性疾病或自身免疫疾病的风险，或患有炎性疾病或自身免疫疾病的受试者。优选地，所述衍生物、类似物、变体和片段保留了全长的野生型蛋白、多肽或肽的TNF-α拮抗剂活性。

可以用作TNF-α拮抗剂的蛋白、多肽或肽可以通过本领域公知的或此处描述的任何技术制备。可以通过本领域公知的或此处描述的任何技术对具有TNF-α拮抗剂的蛋白、多肽或肽进行工程化以增加所述蛋白、多肽或肽的半衰期。优选地，在本发明的组合物和方法中使用可以商购的TNF-α拮抗剂。可以通过本领域技术人员公知的技术体外和/或体内确定试剂的TNF-α拮抗剂活性。

5.2.4抗炎疗法

本领域技术人员熟知的任何抗炎剂，包括用于炎性病症的药剂都可被用于本发明的组合物和方法。抗炎剂的非限制性例子包括非甾体类抗炎药物(NSAIDs)、甾体类抗炎药物、抗胆碱能药物(如硫酸阿托品、甲基硝酸阿托品、和异丙托溴铵(ATROVENT^TM))、β2激动剂(如舒喘灵(VENTOLIN^TM和PROVENTIL^TM)、双甲苯喘定(TORNALATE^TM)、levalbuterol(XOPONEX^TM)、异丙喘宁(ALUPENT^TM)、吡布特罗(MAXAIR^TM)、特布他林(BRETHAIRE^TM和BRETHINE^TM)、沙丁胺醇(PROVENTIL^TM、REPETABS^TM和VOLMAX^TM)、福莫特罗(FORADIL AEROLIZER^TM)和沙美特罗(SEREVENT^TM和SEREVENT DISKUS^TM))和甲基黄嘌呤(如茶碱(UNIPHYL^TM、THEO-DUR^TM、SLO-BID^TM和TEHO-42^TM))。NSAIDs的例子包括但不限于：阿斯匹林、布洛芬、celecoxib(CELEBREX^TM)、双氯酚酸钠(VOLTAREN^TM)、依托度酸(LODINE^TM)、非诺洛芬(NALFON^TM)、消炎痛(INDOCIN^TM)、酮咯酸(TORADOL^TM)、噁丙嗪(DAYPRO^TM)、萘丁美酮(RELAFEN^TM)、舒林酸(CLINORIL^TM)、托尔米丁(TOLECTIN^TM)、rofecoxib(VIOXX^TM)、萘普生(ALEVE^TM、NAPROSYN^TM)、酮洛芬(ACTRON^TM)和萘普酮(RELAFEN^TM)。这种NSAIDs通过抑制环加氧酶(如COX-1和/或COX-2)发挥功能。甾体类抗炎药的例子包括但不限于糖皮质激素、地塞米松(DECADRON^TM)、皮质类固醇(如甲基强的松龙(MEDROL^TM))、可的松、氢化可的松、强的松(PRELONE^TM和PEDIAPRED^TM)、去炎松、柳氮磺胺吡啶、以及类二十烷酸(如前列腺素、凝血噁烷和白三烯(白三烯以及所述药剂的典型剂量的非限制性实例参见下文表2)抑制剂。

在某些实施方案中，抗炎剂是用于预防、控制、治疗和/或改善哮喘或其一种或多种症状的药剂。所述药剂的非限制性实例包括肾上腺能刺激剂如儿茶酚胺类(如肾上腺素、异丙肾上腺素和乙基异丙肾上腺素)、间苯二酚类(如异丙喘宁、特布他林和酚丙喘宁)、和水杨醇(如沙丁胺醇))、肾上腺皮质激素、blucocorticoids、皮质类固醇(如倍氯米松、布地缩松、9-去氟肤轻松、氟地松、去炎松、甲基强的松龙、强的松龙和强的松)、其它甾体类、β2激动剂(如舒喘灵、双甲苯喘定、酚丙喘宁、isoetharie、异丙喘宁、吡布特罗、沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗和沙丁胺醇特布他林)、抗胆碱能剂(如异丙托溴胺和溴已东莨菪碱)、IL-4拮抗剂(包括抗体)、IL-5拮抗剂(包括抗体)、IL-13拮抗剂(包括抗体)、PDE4抑制剂、NF-κ-β抑制剂、VLA-4抑制剂、CpG、抗CD23、选择蛋白拮抗剂(TBC 1269)、肥大细胞蛋白酶抑制剂(如类胰蛋白酶抑制剂(如GW-45、GW-58和染料木碱)、磷脂酰肌醇-3’(PI3)激酶抑制剂(如calphostin C)、和其它激酶抑制剂(如星形孢菌素)(参见Temkin等，2002 J Immunol169(5)：2662-2669；Vosseller等，1997 Mol.Biol.Cell8(5)：909-922；和Nagai等，1995 Biochem Biophys Res Commun 208(2)：576-581))、C3受体拮抗剂(包括抗体)、免疫抑制剂(如氨甲喋呤和金盐)、肥大细胞调节剂(如色甘酸钠(INTAL^TM)和萘多罗米钠(TILADE^TM))、以及粘液溶解剂(如乙酰半胱氨酸))。在特定实施方案中，抗炎剂是白三烯抑制剂(如孟鲁司特(SINGULAIR^TM)、扎鲁司特(ACCOLATE^TM)、普仑司特(ONON^TM)或zyleuton(ZYFLO^TM)(参见表2))

表2.用于哮喘治疗的白三烯抑制剂

白三烯调节剂	通常的每日剂量
		孟鲁司特(SINGULAIRTM)	2-5岁，4mg6-15岁，5mg15岁和15岁以上，10mg
扎鲁司特(ACCOLATETM)	5-12岁，每日两次，10mg b.i.d.12岁或12岁以上，每日两次，20mg b.i.d.
		普仑司特(ONONTM)	仅仅用于亚洲
zyleuton(ZYFLOTM)	12岁和12岁以上，600mg每日四次

在某些实施方案中，抗炎剂是用于预防、控制、治疗和/或改善过敏或其一种或多种症状的药剂。所述药剂的非限制性实例包括抗递质药物(如抗组胺药物，抗组胺药物的非限制性实例和所述药剂的典型剂量见下文表3)、皮质类固醇、解充血剂、拟交感药物(如α肾上腺素能和β肾上腺素能药物)、TNX901(Leung等，2003，N Engl J Med348(11)：986-993)、IgE拮抗剂(如抗体rhuMAb-E25 omalizumab(参见Finn等，2003 J Allergy Clin Immuno 111(2)：278-284；Corren等，2003 J Allergy Clin Immuno 111(1)：87-90；Busse and Neaville，2001 Curr Opin Allergy Clin Immuno 1(1)：105-108；和Tang andPowell，2001，Eur J Pediatr 160(12)：696-704)、HMK-12和6HD5(参见Miyajima等，2202 Int Arch Allergy Immune128(1)：24-32)、和mAB Hu-901(参见van Neerven等，2001 Int Arch Allergy Immune124(1-3)：400)、茶碱及其衍生物、糖皮质激素、以及免疫疗法(如反复长期注射过敏原、短期脱敏和毒液免疫疗法)。

表3.H₁抗组胺药物

化学分类和代表性药物	通常的每日剂量
		乙醇胺苯海拉明氯苯苄咯	每4-6小时25-50mg每12小时0.34-2.68mg
乙二胺去敏灵	每4-6小时25-50mg
		烷基胺溴苯吡胺氯苯吡胺吡咯吡胺(1.25mg/5ml)	每4-6小时4mg；或每8-12小时8-12mg SR形式每4-6小时4mg；或每8-12小时8-12mg SR形式每4-6小时2.5mg
酚噻嗪异丙嗪	睡觉时25mg
		哌嗪羟嗪	每6-8小时25mg
哌啶类阿司咪唑(非镇静)阿扎他定西替立嗪塞庚定Fexofenadine(非镇静)氯雷他定(非镇静)	10mg/天每12小时1-2mg10mg/天每6-8小时4mg每12小时60mg每24小时10mg

抗炎疗法及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于例如Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)等文献中。

5.2.5抗癌疗法

任何已知将用于、已经用于或目前正在用于预防、治疗、控制或改善增殖性病症，如癌症，或其一种或多种症状的疗法(如预防或治疗剂)都可以用于本发明的组合物和方法中。所述疗法(如预防或治疗剂)包括，但不限于肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟剂、合成药物、无机分子和有机分子。癌症疗法的非限制性实例包括化疗、放疗、激素疗法和/或生物疗法/免疫疗法。

在某些实施方案中，抗癌剂是免疫调节剂，如化疗剂。在某些实施方案中，抗癌剂是除化疗剂之外的免疫调节剂。在其它实施方案中，抗癌剂不是免疫调节剂。在特定实施方案中，抗癌剂是抗血管发生剂。在其它实施方案中，抗癌剂不是抗血管发生剂。在特定实施方案中，抗癌剂是抗炎剂。在其它实施方案中，抗癌剂不是抗炎剂。

在具体实施方案中，抗癌剂是，但不限于异恶唑醋酸、阿克拉霉素、盐酸阿可达唑、山油柑碱、阿多来新、阿地流津、六甲密胺、丙氨肽霉素、阿美坦醌、氨鲁米特、胺苯吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、asperlin、阿扎胞苷、azetepa、含氮霉素、巴马司他、苄替哌、比卡鲁胺、盐酸必桑郡、二甲磺酸bisnafide、二磷酸盐(如氨羟二磷酸二钠(Aredria)、氯曲磷酸钠(Bonefos)、zoledronic acid(Zometa)、阿仑特罗(Fosamax)、羟乙二磷酸盐、cimadronate、risedromate和tiludromate)、bizelesin、硫酸博来霉素、白瑞夸尔钠、溴匹利明、白消安、放线菌素C、二甲睾酮、卡拉酰胺、卡比替膜、卡铂、亚硝脲氮芥、盐酸卡米诺霉素、carzelesin、cedefingol、苯丁酸氮芥、西罗里霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克雷斯托、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯唑胺、放线菌素D、盐酸柔红霉素、脱氧氮杂胞苷、dexormaplatin、dezaguanine、dezaguanine甲磺酸盐、地吖醌、多西他赛、阿霉素、盐酸阿霉素、着洛西芬、柠檬酸着洛西芬、丙酸甲雄烷酮、偶氮霉素、依达曲沙、盐酸依洛尼塞、EphA2抑制剂(如导致EphA2磷酸化和EphA2降解的抗EphA2抗体(参见美国专利No.60/418,213，在此全文引入作为参考)、elsamitrucin、恩络铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表阿霉素、erbulozole、盐酸去羟阿霉素、雌莫司汀、磷雌氮芥、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法罗唑啉、fazarabine、维甲酰酚胺、5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他宾、fosquidone、佛司曲辛钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸去甲柔毛霉素、异环磷酰胺、依莫佛新、白介素II(包括重组白介素II或rIL2)、α干扰素-2a、α干扰素-2b、α干扰素-n1、α干扰素-n3、β干扰素-Ia、γ干扰素-Ib、异丙铂、盐酸依立替康、生长妥林、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、环己亚硝脲、盐酸losoxantrone、马丙考、美登素、盐酸氮芥、抗CD2抗体(如siplizumab(Medlmmune Inc.；国际公开No.WO 02/098370，在此全文引入作为参考)、乙酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、苯丙氨酸氮芥、美洛格瑞、巯嘌呤、氨甲蝶呤、氨甲蝶呤钠、氯苯氨啶、双二甲磷酰胺乙酯、米汀多酰胺、mitocarcin、丝裂红素、丝裂吉霉素、丝裂马菌素、丝裂霉素、丝裂帕菌素、米托坦、盐酸米托蒽醌、霉酚酸、洛可达唑、诺加霉素、ormaplatin、亚磺酰吡啶、紫杉醇、天门冬酰胺酶、佩里霉素、戊氮芥、硫酸培来霉素、哌磷酰胺、哌泊溴烷、哌酰硫烷、必散特隆盐酸盐、普卡霉素、plomestane、卟吩姆钠、甲基丝裂霉素、松龙苯芥、盐酸甲基苄肼、嘌呤霉素、盐酸嘌呤霉素、吡唑霉素、利波腺苷、吡鲁米特、safingol、盐酸safingol、司莫司汀、二甲二苯四氮烯、斯帕磷酸钠、稀疏霉素、盐酸锗螺胺、螺旋氮芥、螺磺铂胺、链黑霉素、链脲霉素、sulofenur、他利霉素、tecogalan钠、替加氟、teloxantrone盐酸盐、temoporfin、替尼泊苷、台罗西隆、睾内酯、硫唑鸟嘌呤、硫鸟嘌呤、噻替哌、磺嗪夫宁、替拉扎明、涛瑞米芬柠檬酸盐、甲基诺龙、磷酸曲西瑞宾、曲麦克特、三甲曲沙葡萄醛酯、曲普瑞林、盐酸九布洛唑、尿嘧啶氮芥、尿烷亚胺、vapreotide、verteporfin、硫酸长春碱、硫酸醛基长春碱、去乙酰长春酰胺、硫酸硫酸去乙酰长春酰胺、vinepidine硫酸盐、硫酸长春苷酯、硫酸长春素、长春瑞宾、硫酸异长春碱、硫酸长春氮芥、伏罗唑、折尼拉汀、新制癌菌素、盐酸正定苯酰肼。

其他抗癌药物包括，但不限于：20-表-1，25-二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、abiraterone、阿克拉霉素、acylfulvene、adecypenol、阿多来新、阿地流津、ALL-TK拮抗剂、六甲密胺、安巴司丁、amidox、阿米斯丁、氨基乙酰丙酸、amrubicin、胺苯吖啶、anagrelide、阿那曲唑、穿心莲内酯、血管发生抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、抗-背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素、前列腺癌、抗雌激素、antineoplaston、反义寡核苷酸、艾菲地可宁氨基乙酸、凋亡基因调节剂、凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿曲氮芥、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、azasetron、azatoxin、azatyrosine、浆果赤霉素III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、benzochlorins、benzoylstaurosporine、β内酰胺衍生物、βalethine、betaclamycin B、白桦脂酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、必桑郡、bisaziridinylspermine、bisnafide、bistratene A、bizelesin、breflate、溴匹利明、布朵替坦、buthionine磺基肟、钙泊三醇、calphostin C、喜树碱衍生物、金丝雀痘IL-2、卡培他滨、氨甲酰-氨基-三唑、羧基酰胺三唑、CaRest M3、CARN 700、软骨衍生的抑制剂、carzelesin、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、castanospermine、杀菌肽B、西曲瑞利克斯、chlorlns、chloroquinoxaline磺胺、西卡前列素、顺式卟啉、克拉屈滨、克罗米芬类似物、克霉唑、collismycin A、collismycin B、combretastatin A4、combretastatin类似物、conagenin、crambescidin 816、克雷斯托、cryptophycin 8、cryptophycin A衍生物、curacin A、cyclopentanthraquinones、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、溶细胞因子、磷酸己烷雌酚、dacliximab、脱氧氮杂胞苷、dehydrodidemnin B、deslorelin、地塞米松、dexifosfamide、右丙亚胺、地吖醌、didemnin B、didox、diethylnorspermine、二氢5-氮胞苷、二氢紫杉醇、9-、dioxamycin、联苯螺旋氮芥、多西他赛、二十二醇、多拉司琼、多西氟尿啶、着洛西芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、ecomustine、edelfosine、edrecolomab、eflornithine、榄香烯、emitefur、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法罗唑啉、fazarabine、维甲酰酚胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟噻司汀、fluasterone、氟达拉滨、fluorodaunorunicin盐酸盐、伏芬尼美司、福美司坦、佛司曲辛、福泰氮芥、gadolinium texaphyrin、硝酸镓、galocitabine、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂(如atorvastatin、cerivastatin、氟伐他汀、来适可、lupitor、洛伐他汀、rosuvastatin和辛伐他汀)、hepsulfam、heregulin、六甲撑bisacetamide、金丝桃素、伊本膦酸、伊达比星、艾多昔芬、idramantone、依莫佛新、ilomastat、imidazoacridones、咪喹莫特、免疫刺激剂肽、胰岛素生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍、碘阿霉素、甘薯黑疤霉醇、4-iroplact、亚苏那啶马来酸盐、isobengazole、isohomohalicondrin B、itasetron、jasplakinolide、kahalalide F、lamellarin-N三乙酸盐、生长妥林、leinamycin、利诺司啶、香菇多糖硫酸盐、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+黄体酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、(Biogen，Cambridge，MA；国际公开No.WO 93/0686和美国专利No.6,162,432)、利阿唑、线性多胺类似物、亲脂性的二糖肽、亲脂性的铂化合物、lissoclinamide 7、洛巴铂、胍乙基磷酸丝氨酸、洛美曲索、氯尼达明、losoxantrone、洛弗斯特丁、罗唑利宾、lurtotecan、镥texaphyrin、lysofylline、裂解肽、美坦辛、mannostatin A、马马司他、马丙考、脉丝平、matrilysin抑制剂、基质金属硫蛋白酶抑制剂、美洛格瑞、merbarone、meterelin、甲硫氨酸酶、灭吐灵、MIF抑制剂、米非司酮、米替福星、米英司定、错配双链RNA、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、mitotoxin成纤维细胞生长因子-saporin、米托蒽醌、mofarotene、莫格拉司替姆、单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素、单磷酰基脂质A+myobacterium细胞壁sk、莫匹达谋、多种药物抗性基因抑制剂、基于多种肿瘤抑制剂1的疗法、芥子抗癌剂、mycaperoxide B、分枝杆菌细胞壁提取物、myriaporone、N-acetyldinaline、N-取代的苯甲酰胺、萘法瑞林、nagrestip、纳洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、纳妥格拉斯丁、nedaplatin、nemorubicin、neridronic酸的、中性的内肽酶、尼鲁米特、nisamycin、一氧化氮调节剂、硝基氧抗氧化剂、nitrullyn、O6-苯甲基鸟嘌呤、善得定、okicenone、寡核苷酸、澳那斯酮、奥丹西隆、奥丹西隆、oracin、口服细胞因子诱导剂、ormaplatin、osaterone、奥沙利铂、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇类似物、紫杉醇衍生物、palauamine、棕榈酰根霉素、帕米膦酸、panaxytriol、巴洛米芬、三羟水杨胺、泊泽尼普定、天门冬酰胺酶、peldesine、戊聚糖多硫酸钠、喷托他丁、pentrozole、perflubron、哌磷酰胺、紫苏子醇、phenazinomycin、苯乙酸盐、磷酸酶抑制剂、沙培林、盐酸毛果芸香碱、吡喃阿霉素、吡曲克辛、placetin A、placetin B、纤溶酶原活化剂抑制剂、铂络合物、铂化合物、铂-三胺络合物、卟吩姆钠、甲基丝裂霉素、泼尼松、丙基二-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、microalgal、蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、紫红素、吡唑并吖啶、pyridoxylated血红蛋白聚氧乙烯偶联物、raf拮抗剂、雷替曲塞、拉莫西隆、ras法尼基蛋白质转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、脱甲基雷尼替卜定、铼Re 186依替膦酸钠、根霉素、核糖酶、RII retinamide、吡鲁米特、rohitukine、胞壁酰基二肽、罗喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、safingol、saintopin、SarCNU、sarcophytolA、沙格司亭、Sdi 1模拟物、司莫司汀、衰老衍生抑制剂1、有义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、单链抗原结合蛋白、西作非兰、索布佐山、钠borocaptate、苯基乙酸钠、solverol、生长调节素结合蛋白、sonermin、斯帕磷酸、spicamycin D、螺旋氮芥、斯耐潘定、spongistatin 1、squalamine、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、stipiamide、stromelysin抑制剂、sulfinosine、超活性血管活性肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明、swainsonine、合成的糖胺聚糖、tallimustine、他莫昔芬甲碘化物、塔罗氮芥、他佐罗汀、tecogalan钠、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、temoporfin、泰莫佐罗、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、血小板生成素、血小板生成素模拟物、thymalfasin、胸腺生成素受体激动剂、thymotrinan、促甲状腺素、锡乙基etiopurpurin、替拉扎明、二氯环戊二烯钛、topsentin、涛瑞米芬、全能性干细胞因素、翻译抑制剂、维甲酸、三乙酰尿苷、区西瑞宾、曲麦克特、曲普瑞林、托烷司琼、turosteride、酪氨酸激酶抑制剂、tyrphostins、UBC抑制剂、羟氨苯丁酰亮氨酸、尿生殖窦-衍生的生长抑制因子、尿激酶受体拮抗体、vapreotide、variolin B、载体系统、红细胞基因疗法、thalidomide、velaresol、veramine、verdins、verteporfin、长春烯碱、vinxaltine、VITAXIN^TM(参见美国专利公开No.US 2002/0168360A1，日期为2002年11月14日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它预防或治疗剂而预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”)、伏罗唑、zanoterone、折尼拉汀、zilascorb、新制癌菌素stimalamer。

在特定实施方案中，与本发明的抗体联合使用包括使用X射线、γ射线和其它放射源的放疗以破坏癌细胞。在一种优选实施方案中，放疗作为外部光束辐射或远程治疗而施用，其中辐射来自于远处放射源。在其它优选实施方案中，放疗作为内部治疗或短程治疗而施用，其中放射源置于体内临近于癌细胞或肿瘤团块处。

癌症疗法及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如Physician Desk Reference(56^th ed.，2002)等文献中。

5.2.6抗病毒剂

任何本领域公知的抗病毒剂都可以用于本发明的组合物和方法中。所述抗病毒剂的非限制性实例包括抑制和/或减少病毒附着于其受体、病毒内化至细胞中、病毒复制、或病毒由细胞释放的蛋白、多肽、肽、融合蛋白抗体、核酸分子、有机分子、无机分子和小分子。具体地，抗病毒剂包括，但不限于核苷类似物(如齐多夫定、阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、疱疹净、三氟尿苷、和病毒唑)、磷卡萘替、金刚烷胺、金刚乙胺、噻奎努氟、indinavir、ritonavir、α干扰素和其它干扰素、以及AZT。

在一种特定实施方案中，抗病毒剂是对病毒抗原具有免疫特异性的免疫调节剂。如此处所用的，术语“病毒抗原”包括，但不限于，能够引起免疫应答的任何病毒肽、多肽和蛋白(如HIV gpl20、HIVnef、RSV F糖蛋白、RSV G糖蛋白、流感病毒神经氨酸酶、流感病毒血凝素、HTLV tax、单纯疱疹病毒糖蛋白(如gB，gC，gD和gE)、以及乙型肝炎表面抗原)。在本发明中使用的用于治疗病毒传染病的抗体包括，但不限于，抗致病病毒的抗原的抗体，所述致病病毒包括但不限于：腺病毒科(如mastadenovirus和禽腺病毒)、疱疹病毒科(如单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、单纯疱疹病毒5和单纯疱疹病毒6)、轻小病毒科(如轻小病毒、长细菌噬菌体MS2、异轻小病毒)、痘病毒科(如chordopoxvirinae、副痘病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒、猪痘病毒、molluscipoxvirus和昆虫痘病毒)、乳多空病毒科(如多瘤病毒和乳头瘤病毒)、副粘病毒科(如副粘病毒、副流感病毒1、mobillivirus(如麻疹病毒)、rubulavirus(如腮腺炎病毒)、肺病毒科(如肺病毒、人呼吸道合胞病毒)、和后肺病毒(如鸟肺病毒和人后肺病毒))、细小核糖核酸病毒科(如肠病毒、鼻病毒、肝病毒(如人甲型肝炎病毒)、心病毒和apthovirus)、呼肠孤病毒科(如orthoreovirus、环状病毒、轮状病毒、质型多角体病毒、斐济病毒、植物呼肠孤病毒、oryzavirus)、逆转录病毒科(如哺乳动物B型逆转录病毒、哺乳动物C型逆转录病毒、鸟类C型逆转录病毒、D型逆转录病毒、BLV-HTLV逆转录病毒、慢病毒属(如1型人类免疫缺陷病毒和2型人类免疫缺陷病毒)、spumavirus)、黄病毒科(如丙型肝炎病毒)、嗜肝DNA病毒科(如乙型肝炎病毒)、批膜病毒科(如甲病毒(如辛德比斯病毒)和rubivirus(如风疹病毒))、弹状病毒科(如水泡性病毒、狂犬病病毒、ephemerovirus、cytorhabdovirus和necleorhabdovirus)、沙粒病毒科(如沙粒病毒、淋巴细胞脉络脑膜炎病毒、Ippy病毒和拉沙病毒)、和冠状病毒科(如冠状病毒和torovirus)。

用于治疗病毒性传染病的抗体的特定实例包括，但不限于PR0542(Progenics)，它是用于治疗HIV感染的CD4融合抗体、Ostavir(Protein Design Labs，Inc.，CA)，它是用于治疗乙型肝炎病毒的人抗体、和Protovir(Protein Design Labs，Inc.，CA)，它是用于治疗巨细胞病毒(CMV)的人源化IgG1抗体、以及palivizumab(SYNAGIS；Medlmmune，Inc.；国际公开No.WO 02/43660)，它是用于治疗RSV的人源化抗体。

在特定实施方案中，用于本发明的组合物和方法中的抗病毒剂抑制或减少肺或呼吸道病毒感染、抑制或减少导致肺或呼吸道病毒感染的病毒复制、或抑制或减少导致肺或呼吸道病毒感染的病毒传播到其它细胞或受试者。在另一种优选实施方案中，用于本发明的组合物和方法中的抗病毒剂抑制或减少RSV、hMPV或PIV感染、抑制或减少RSV、hMPV或PIV复制、或抑制或减少RSV、hMPV或PIV传播到其它细胞或受试者。用于治疗RSV、hMPV和/或PIV感染的所述试剂和方法包括，但不限于核苷类似物，如齐多夫定、阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、疱疹净、三氟尿苷、和病毒唑，以及磷卡萘替、金刚烷胺、金刚乙胺、噻奎努氟、indinavir、ritonavir和α干扰素。参见2002年7月25日提交的美国临时专利申请No.60/398,475，名称为“采用抗RSV、抗HMPV和抗PIV抗体治疗和预防RSV、HMPV和PIV的方法”，以及2003年2月21日提交的美国专利申请No.10/371,122，在此全文引入这两篇专利作为参考。

在优选实施方案中，并且感染是RSV，并且抗病毒抗原是免疫特异性结合于RSV的抗原的抗体。在某些实施方案中，抗RSV抗原的抗体免疫特异性结合于A族RSV的RSV抗原。在其它实施方案中，抗RSV抗原的抗体免疫特异性结合于B族RSV的RSV抗原。在其它实施方案中，抗体结合于一族的RSV的抗原，并且与另一族的类似抗原交叉反应。在具体实施方案中，抗RSV抗原的抗体免疫特异性结合于RSV核蛋白、RSV磷蛋白、RSV基质蛋白、RSV小疏水蛋白、RSV RNA依赖性RNA聚合酶、RSV F蛋白、和/或RSV G蛋白。在其它特定实施方案中，抗RSV抗原的抗体结合于RSV核蛋白、RSV核壳蛋白、RSV磷蛋白、RSV基质蛋白、RSV附着糖蛋白、RSV融合糖蛋白、RSV核壳蛋白、RSV基质蛋白、RSV小疏水蛋白、RSV RNA依赖性RNA聚合酶、RSV F蛋白、RSV L蛋白、RSV P蛋白、和/或RSV G蛋白的等位变体。

应该理解，免疫特异性结合于RSV抗原的抗体是本领域公知的。例如palivizumab(SYNAGIS)是一种目前用于预防儿科患者的RSV感染的人源化单克隆抗体。在一种特定实施方案中，用于本发明方法的抗体是palivizumab或其抗原结合片段(如含有一个或多个互补决定区(CDRs)的片段，优选palivizumab的可变区)。Palivizumab的氨基酸序列公开于，例如Johnson et al.，1997，J.Infectious Disease176：1215-1224，和美国专利No.5,824,307以及Young等的名称为“用于预防和治疗的抗RSV抗体的施用/给药方法”的国际申请公开No.：WO 02/43660，在此全文引入这些文献作为参考。

免疫特异性结合于RSV抗原的包含比palivizumab的Fc区与FcRn受体的亲和性更高的Fc区的一种或多种抗体或其抗原结合片段也可以用于本发明。所述抗体描述于2001年12月12日提交的美国专利申请No.10/020,354，在此全文引入作为参考。此外，抗RSV抗原的抗体A4B4；P12f2 P12f4；Plld4；Ale9；A12a6；A13c4；A17d4；A4B4；1X-493L1；FR H3-3F4；M3H9；YlOH6；DG；AFFF；AFFF(1)；6H8；L1-7E5；L2-15B10；A13a11；Alh5；A4B4(1)；A4B4-F52S；或A4B4L1FR-S28R中的一种或多种可以用于本发明。这些抗体公开于Young等的名称为“用于预防和治疗的抗RSV抗体的施用/给药方法”的国际申请公开No.：WO 02/43660，以及2002年7月25日提交的名称为“采用抗RSV、抗HMPV和抗PIV抗体治疗和预防RSV、HMPV和PIV的方法”的美国临时专利申请60/398,475，在此全文引入这两篇专利作为参考。

在某些实施方案中，抗RSV抗原的抗体是由名称均为“用于预防和治疗的抗RSV抗体的施用/给药方法”的2001年11月28日提交的美国申请No：09/724,531、2001年11月28日提交的09/996,288、和2003年5月15日公开的美国专利公开No.US2003/0091584A1的方法制备的抗RSV抗原的抗体，在此全文引入这两篇文献作为参考。可以用于本发明的方法中的用于稳定化的抗体制剂的方法和组合物公开于2002年6月14日提交的美国临时申请Nos.60/388,921和2002年6月14日提交的60/388,920，在此全文引入这两篇文献作为参考。

抗病毒疗法及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如Physician Desk Reference(56^thed.，2002)等文献中。关于呼吸道病毒感染的其它信息可以参见Cecil Textbook of Medicine(18th ed.，1988)。

5.2.7抗细菌剂

任何本领域公知的用于预防、治疗、控制或改善细菌感染的抗细菌剂和疗法都可以用于本发明的组合物和方法中。抗细菌剂的非限制性实例包括抑制或减少细菌感染、抑制或减少细菌复制、或抑制或减少细菌传播到其它受试者的蛋白、多肽、肽、融合蛋白、抗体、核酸分子、有机分子、无机分子和小分子。具体地，抗细菌剂的实例包括，但不限于青霉素、头孢菌素、亚胺培南、axtreonam、万古霉素、环丝氨酸、杆菌肽、氯霉素、红霉素、氯林可霉素、四环素、链霉素、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、壮观霉素、甲氧苄啶、诺氟沙星、立福平、多粘菌素、两性霉素B、制霉菌素、酮康唑、异烟肼、灭滴灵和戊烷脒。

在一种优选实施方案中，抗细菌剂是抑制或减少肺或呼吸道细菌感染、抑制或减少导致肺或呼吸道感染的细菌复制、或抑制或减少导致肺或呼吸道感染的细菌传播到其它受试者的试剂。当肺或呼吸道细菌感染是支原体感染(如咽炎、气管支气管炎和肺炎)时，抗细菌剂优选是四环素、红霉素或壮观霉素。当肺或呼吸道细菌感染是由需氧革兰氏阴性细菌(GNB)导致的肺炎时，抗细菌剂优选是青霉素、第一、二或三代头孢菌素(如头孢氯、头孢羟氨苄、头孢氨苄、或头孢唑啉)、红霉素、氯林可霉素、氨基糖甙类(如庆大霉素、妥布霉素、或阿米卡星)或monolactam(如氨曲南)。当肺或呼吸道细菌感染是结核时，抗细菌剂优选是立福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素。当肺或呼吸道细菌感染是复发性吸入性肺炎时，抗细菌剂优选是青霉素、氨基糖甙类、或二代或三代头孢菌素。

抗细菌疗法及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如Physician Desk Reference(56^th ed.，2002)等文献中。关于呼吸道感染和抗细菌疗法的其它信息可以参见Cecil Textbook ofMedicine(18th ed.，1988)。

5.2.8抗真菌剂

任何本领域公知的用于预防、治疗、控制和/或改善真菌感染，或其一种或多种症状(如真菌性呼吸道感染)的抗真菌剂和疗法都可以用于本发明的组合物和方法中。抗真菌剂的非限制性实例包括抑制和/或减少真菌感染、抑制和/或减少真菌复制、或抑制和/或减少真菌传播到其它受试者的蛋白、多肽、肽、融合蛋白、抗体、核酸分子、有机分子、无机分子和小分子。抗真菌剂的特定实例包括，但不限于吡咯类药物(如咪康唑、酮康唑(NIZORAL)、caspofungin acetate(CANCIDAS)、咪唑、三唑类(如氟康唑(DIFLUCAN))和依他康唑(SPORANOX))、多烯(如制霉菌素、两性霉素B(FUNGIZONE)、两性霉素B脂质复合物(″ABLC″)(ABELCET)、两性霉素B胶体分散系(″ABCD″)(AMPHOTEC)、脂质体两性霉素B(AMBISONE))、碘化钾(KI)、嘧啶(如氟胞嘧啶(ANCOBON)和voriconazole(VFEND)。例如，一系列的特异性抗真菌剂及其推荐剂量参见表4。

表4.抗真菌剂

抗真菌剂量	剂量
		两性霉素BABELCET(脂质体复合物注射)MBISONE(用于注射的脂质体)AMPHOTEC(用于注射的复合物)	5mg/kg/天3-5/kg/天3-4/kg/天
caspofungin acetate(CANCIDAS)	第一天70mg，然后50mg/天
		氟康唑(DIFLUCAN)	最多400mg/天(成人)最多12mg/kg/天(儿童)
依他康唑(SPORANOX)	200-400mg/天
		氟胞嘧啶(ANCOBON)	50-150mg/kg/天，以分开的剂量，每6小时1次
脂质体制霉菌素	1-4mg/kg
		酮康唑(NIZORAL)	200mg每日单剂，直到400mg/天，分成两剂(成人)2岁和2岁以上儿童3.3-6.6mg/kg/天
voriconazole(VFEND)	6mg/kg i.v.加载剂量，每12小时两剂，然后是每12小时4mg/kg i.v.维持剂量，然后是200-100mg片剂的口服维持剂量

在某些实施方案中，抗真菌剂是抑制或减少呼吸道真菌感染、抑制或减少导致肺或呼吸道感染的真菌复制、或抑制或减少导致肺或呼吸道感染的真菌传播到其它细胞或受试者的试剂。当肺或呼吸道真菌感染是芽生菌性皮炎时，抗真菌剂优选是依他康唑、两性霉素B、氟康唑或酮康唑。当肺或呼吸道真菌感染是肺曲霉肿时候，抗真菌剂优选是两性霉素B、脂质体两性霉素B、依他康唑或氟康唑。当肺或呼吸道真菌感染是组织胞浆菌病时，抗真菌剂优选是两性霉素B、依他康唑、氟康唑或酮康唑。当肺或呼吸道真菌感染是球孢子菌病时，抗真菌剂优选是氟康唑或两性霉素B。当肺或呼吸道真菌感染是隐球菌病时，抗真菌剂优选是两性霉素B、氟康唑或两种药剂的组合。当肺或呼吸道真菌感染是着色真菌病时，抗真菌剂优选是依他康唑、氟康唑或氟胞嘧啶。当肺或呼吸道真菌感染是毛霉病时，抗真菌剂优选是两性霉素B或脂质体两性霉素B。当肺或呼吸道真菌感染是pseudoallescheriasis时，抗真菌剂优选是依他康唑或咪康唑。

抗真菌疗法及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如Dodds et al.，2000 Pharmacotherapy 20(11)1335-1355，the Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)和Merk Manual ofDiagnosis and Therapy(17th ed.，1999)等文献中。

5.3抗体的预防和治疗用途

本发明涉及治疗方法，包括将一种或多种本发明的抗体或包含所述抗体的组合物施用于受试者，优选人受试者，用于预防、治疗、控制和/或改善疾病或病症或其一种或多种症状。在一种实施方案中，本发明提供预防、治疗、控制和/或改善疾病或病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在某些实施方案中，将包含本发明的一种或多种抗体或抗体片段的一种或多种多肽、肽和蛋白施用于有需要的受试者，以预防、治疗、控制和/或改善疾病或病症或其一种或多种症状。

本发明还提供预防、治疗、控制和/或改善疾病或病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用一种或多种本发明的抗体和一种或多种除本发明的抗体之外的目前正在用于、已经用于或已知将用于预防、治疗、控制和/或改善所述疾病或病症或其一种或多种症状的疗法(如一种或多种预防或治疗剂)。本发明的联合治疗的预防或治疗剂可以序贯或同时施用。在一种特定实施方案中，本发明的联合治疗包含有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的至少一种与所述抗体具有相同作用机制的其它疗法。在一种特定实施方案中，本发明的联合治疗包含有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的至少一种与所述抗体具有不同作用机制的其它疗法(如预防或治疗剂)。在某些实施方案中，本发明的联合治疗通过与具有附加或协同作用的抗体一起起作用而改进了一种或多种本发明的抗体的预防或治疗效果。在某些实施方案中，本发明的联合治疗减少了与预防或治疗剂相关的副作用。

联合治疗的预防或治疗剂可以在相同的药物组合物中施用于受试者，优选人受试者。或者，联合治疗的预防或治疗剂可以在分开的药物组合物中同时施用于受试者。可以通过相同或不同的给药途径给受试者施用预防或治疗剂。参见与本申请同时提交的共同未决的美国临时申请(代理人案卷号10271-126-888)，名称为“抗IL-9抗体制剂及其用途”，在此全文引入作为参考。

在一种特定实施方案中，将包含此处描述的一种或多种本发明的抗体的药物组合物施用于受试者，优选人，以预防、治疗、控制和/或改善疾病或病症或其一种或多种症状。根据本发明，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种除本发明的抗体之外的目前正在用于、已经用于或已知将用于预防、治疗、或改善与所述疾病或病症相关的一种或多种症状的疗法(如一种或多种预防或治疗剂)。

可以通过施用有效量的一种或多种本发明的抗体而预防、治疗、控制和/或改善的疾病和病症包括，但不限于，与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、自身免疫病症(如狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化)、炎性病症(如哮喘、过敏性病症和关节炎)、增殖性病症(如白血病、纤维化、癌和淋巴瘤)和感染(优选呼吸道感染)。在另一种实施方案中，根据本发明的方法，将本发明的抗体和包含所述抗体的组合物施用于受试者，优选人受试者，以预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的疾病或病症或与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的疾病或病症的一种或多种症状。在一种特定实施方案中，将本发明的抗体和包含所述抗体的组合物用于预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症。在另一种实施方案中，将本发明的抗体和包含所述抗体的组合物用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将本发明的抗体和包含所述抗体的组合物用于预防、治疗、控制和/或改善哮喘或其一种或多种症状。在另一种特定实施方案中，将本发明的抗体和包含所述抗体的组合物用于预防、治疗、控制和/或改善过敏状况，包括，但不限于鼻炎、湿疹、慢性风疹、特应性皮炎和过敏性哮喘。在另一种实施方案中，将本发明的抗体和包含所述抗体的组合物用于预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症。在另一种实施方案中，将本发明的抗体和包含所述抗体的组合物用于预防、治疗、控制和/或改善感染，优选呼吸道感染，或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将本发明的抗体和包含所述抗体的组合物用于预防、治疗、控制和/或改善其中疾病病理涉及粘蛋白过量产生或异常产生的病症和疾病。所述疾病和病症包括，但不限于，囊性纤维化、肺气肿和COPD。

5.3.1增殖性病症

本发明的抗体和包含所述抗体的组合物可以用于预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状。在一种特定实施方案中，增殖性病症的特征在于IL-9介导其生长的细胞，包括但不限于T细胞、红细胞组细胞、B细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞、中性粒细胞和胎儿胸腺细胞的异常增殖(如不受控制的增殖或缺乏增殖)。

本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善与IL-9介导的细胞过度增殖，特别是上皮细胞(如哮喘、COPD、肺纤维化、支气管高反应性、牛皮癣、淋巴增殖性病症和溢脂性皮炎中的情况)和内皮细胞(如再狭窄、过度增殖性血管疾病、Behcet′s综合征、动脉粥样硬化和黄斑变性中的情况)的过度增殖相关的非癌病症(即不具有转移可能的病症)的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善与IL-9介导的细胞过度增殖相关的非癌病症的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的一种或多种除本发明的抗体之外的用于预防、治疗、控制和/或改善所述病症的疗法(如一种或多种预防或治疗剂)。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.2节描述的抗血管发生剂，5.2.3节描述的TNF-α拮抗剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，和5.2.6节描述的抗病毒剂。本发明的一种或多种抗体也可以与5.2.5节描述的抗癌疗法，如放疗联合使用。

本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善常规用于与IL-9介导的细胞过度增殖相关的非癌病症的疗法难治的受试者中所述病症的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的本发明的一种或多种抗体、组合物或联合治疗。在某些实施方案中，当过度增殖没有被根除和/或症状没有减轻时，患有与IL-9介导的细胞过度增殖相关的非癌病症的患者对一种疗法为“难治的”。可以通过本领域公知的用于测定非癌性过度增殖病症的有效性的体内或体外方法，采用本领域接受的“难治”概念的含义，确定患者是否为“难治的”。在多种实施方案中，当患者的IL-9水平保持异常和/或如果细胞增殖没有减少，则患有与IL-9介导的细胞过度增殖相关的非癌病症的患者是难治的。本发明也提供了用于预防、治疗、控制和/或改善常规用于与IL-9介导的细胞过度增殖相关的非癌病症的疗法难治的受试者中所述病症的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的本发明的一种或多种抗体和有效量的一种或多种除本发明的抗体之外的用于预防、治疗、控制和/或改善所述病症的疗法(如一种或多种预防或治疗剂)。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.2节描述的抗血管发生剂，5.2.3节描述的TNF-α拮抗剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，和5.2.6节描述的抗病毒剂。本发明的一种或多种抗体也可以与5.2.5节描述的抗癌疗法，如放疗联合使用。

本发明也提供了用于预防、治疗、控制和/或改善癌症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。本发明也提供了用于预防、治疗、控制和/或改善癌症的方法，其中有效量的一种或多种本发明的抗体与除本发明的抗体之外的用于预防、治疗、控制或改善癌症或与其相关的继发状况(如病毒、细菌或真菌感染)的疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.2节描述的抗血管发生剂，5.2.3节描述的TNF-α拮抗剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，5.2.6节描述的抗病毒剂，5.2.7节描述的抗细菌剂，和5.2.8节描述的抗真菌剂。本发明的一种或多种抗体也可以与5.2.5节描述的抗癌疗法，如放疗联合使用。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的VITAXIN^TM(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO00/78815，国际公开No.WO 02/070007A1，2002年9月12日，名称为“通过施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂而预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”，国际公开No.WO 03/075957A1，2003年9月18日，名称为“用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它试剂联合预防或治疗癌症的方法”，美国专利公开No.US2002/0168360A1，2002年11月14日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它预防或治疗剂预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”和国际公开No.WO 03/075741A2，2003年9月18日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂或二磷酸酯预防或治疗病症的方法”，在此全文引入每篇文献作为参考)联合施用于具有发生增殖性病症的风险，或患有增殖性病症的患者。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的siplizumab(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO02/069904，在此全文引入作为参考)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种EphA2抑制剂(如一种或多种抗EphA2抗体(MedImmune，Inc.；国际公开No.WO02/102974A4，2002年12月27日，名称为″突变的蛋白、高效抑制性抗体和FIMCH晶体结构″，国际公开No.03/094859A2，2003年11月20日，名称为″EphA2单克隆抗体及其使用方法″，美国申请No.10/436,783；和美国申请No.60/379,368，在此全文引入每篇文献作为参考))联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种VITAXIN^TM、siplizumab和/或EphA2抑制剂联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症。在另一种优选实施方案中，抗体衍生物，如MT103，即称作双特异性T细胞占据物(BiTE；Medlmmune，Inc.)的一类抗体衍生物的一部分，也可以与本发明的一种或多种抗体联合施用。

本发明的抗体或联合治疗可以用作预防、控制、治疗和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状的一线、二线、三线、四线或五线疗法。本发明还包括预防、治疗、控制和/或改善正在对其它疾病或病症进行治疗的患者中的增殖性病症或其一种或多种症状的方法。本发明包括在发生对除本发明的抗体之外的疗法的任何副作用或不耐受之前预防、控制、治疗和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在易发生对常规疗法的副反应的患者中预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状的方法。

本发明包括在患有癌症并且由于以前进行了其它癌症治疗而导致免疫抑制的患者中预防、控制、治疗和/或改善癌症或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在已经证明其它疗法难治，但这些疗法不难治的患者中预防、控制、治疗和/或改善癌症或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在已经证明化疗、放疗、激素治疗和/或生物治疗/免疫治疗对于正在进行所述治疗的患者毒性太大，或可以证明毒性太大，即导致不可接受或不能忍受的副作用的患者中预防、控制、治疗和/或改善癌症或其一种或多种症状的替代治疗。本发明还包括在有患癌症倾向的患者中预防、控制、治疗和/或改善癌症或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在平均绝对淋巴细胞计数为至少500细胞/mm³、优选至少600细胞/mm³，更优选至少750细胞/mm³的患者中预防、控制、治疗和/或改善癌症或其一种或多种症状的方法。本发明还包括用于在癌症患者中防止一种或多种症状的发生或发展的方法。本发明还包括在具有不能治愈的癌症，特别是收容所的患者中预防、治疗、控制和/或改善癌症或其一种或多种症状的方法。此外，本发明提供了在已经对癌症进行治疗但没有疾病活动的患者中预防癌症的方法。

在一种优选实施方案中，本发明包括在已经进行化疗或正在进行化疗的患者中预防、控制、治疗和/或改善癌症或其一种或多种症状的方法。根据该实施方案，所述患者包括已经进行或正在进行放疗、激素治疗、生物治疗/免疫治疗和/或手术的患者。用于治疗癌症的化疗剂包括，但不限于氨甲喋呤、紫杉酚、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环孢菌素A、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、甲基苄肼、依托泊苷、campathecins、博莱霉素、阿霉素、去甲氧柔红霉素、道诺霉素、放线菌素、plicamycin、米托蒽醌、天冬氨酸酶、长春花碱、长春新碱、维诺利宾、紫杉醇、多西紫杉醇等。

在一种特定的实施方案中，本发明包括在已经进行放疗或正在进行放疗的癌症患者中预防、控制、治疗和/或改善癌症或其一种或多种症状的方法。根据该实施方案，所述患者包括已经进行或正在进行化疗、激素治疗、生物治疗/免疫治疗和/或手术的患者。在另一种实施方案中，本发明包括用于治疗或控制已经进行或正在进行激素治疗和/或生物治疗/免疫治疗的患者的方法。根据该实施方案，所述患者包括已经进行或正在进行化疗、放疗和/或手术的患者。

本发明包括在已经证明除本发明的抗体、组合物或联合治疗之外的疗法难治的患者中预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症或其症状的方法。在某些实施方案中，当增殖性病症没有被根除和/或症状没有减轻时，患有增殖性病症的患者对一种疗法为难治的。可以通过本领域公知的用于测定增殖性病症疗法的有效性的体内或体外方法，采用本领域接受的“难治”概念的含义，确定患者是否为“难治的”。在多种实施方案中，当患者的IL-9水平保持异常和/或如果细胞增殖没有减少，则患有增殖性病症的患者是难治的。

本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状的方法，作为对其它常规疗法的替代。在一种特定实施方案中，正在根据本发明的方法控制或治疗的患者是其它治疗难治的，或易发生对所述其它治疗的副反应。患者可以是具有受抑制的免疫系统的人(如手术后患者、化疗患者和患有免疫缺陷疾病的患者)、肾或肝功能受损的人、老人、儿童、婴儿、患有神经心理病症的人或服用作用于精神系统的药物、具有癫痫发作史的人、或服用将与用于控制或治疗增殖性病症的常规试剂产生不良相互作用的药物的人。

本发明提供用于预防、控制、治疗和/或改善用于癌症的现有单一药剂疗法难治的患者中的癌症的一种或多种症状的方法。本发明还包括在已经证明其它疗法难治，但这些疗法不难治的患者中预防、治疗、控制和/或改善癌症或与其相关的继发状况的方法。本发明还包括在由于以前进行过其它癌症治疗而导致免疫抑制的患者中预防、治疗、控制和/或改善癌症的方法。本发明提供在已经证明化疗、放疗、激素治疗和/或生物治疗/免疫治疗对于正在进行所述治疗的患者毒性太大，或可以证明毒性太大，即导致不可接受或不能忍受的副作用的患者中预防、控制、治疗或改善癌症的替代方法。此外，本发明包括用于在已经进行过治疗并且没有疾病的患者中防止癌症复发的方法。

可以由本发明包括的方法治疗的癌症包括，但不限于，赘生物、肿瘤、转移癌、或特征在于不受控制的细胞生长的任何疾病或病症。所述癌症可以是原发或转移癌。可以由本发明包括的方法治疗的癌症的特定实例包括，但不限于，头、颈、眼、口、咽喉、食道、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、乳腺、卵巢、肾、肝、胰腺和脑的癌症。其它的癌症包括，但不限于白血病，如但不限于急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病如成髓细胞白血病、前髓细胞白血病、骨髓单核细胞白血病、单核细胞白血病、红白血病和骨髓增生异常综合症；慢性白血病如但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病，和毛细胞白血病；脾大性红细胞增多；淋巴瘤，如但不限于何杰金氏病，和非何杰金氏病；多发性骨髓瘤如但不限于，淤积(smoldering)多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、单发性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；Waldenstrom氏巨球蛋白血症、未定重要性单克隆丙种球蛋白病、良性单克隆丙种球蛋白病、重链病、骨髓和结缔组织肉瘤如但不限于骨肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管肉瘤)、纤维肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤，和滑液肉瘤；脑肿瘤如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、寡枝神经胶质细胞瘤、非神经胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、成松果体细胞瘤，和原发性脑淋巴瘤；乳腺癌如但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、管内癌、骨髓乳腺癌、粘蛋白乳腺癌、管状乳腺癌、乳头乳腺癌、派杰病、和炎性乳腺癌；肾上腺癌比如但不限于pheochromocytom和肾上腺皮质癌；甲状腺癌如但不限于乳头或卵泡甲状腺癌、骨髓甲状腺癌和退行性甲状腺癌；胰腺癌如但不限于，胰岛瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、VIP肿瘤、促生长素抑制素-分泌瘤，和类癌瘤或胰岛细胞瘤；垂体癌如但不限于库兴氏病、促乳素-分泌瘤、肢端肥大症，和糖尿病insipius；眼癌如但不限于眼黑素瘤，如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤，和睫状体黑素瘤，和成视网膜细胞瘤；阴道癌如鳞状细胞癌、腺癌，和黑素瘤；阴门癌如鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和Paget氏病；宫颈癌如但不限于，鳞状细胞癌和腺癌；子宫癌如但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌如但不限于，卵巢上皮癌、境界瘤、生殖细胞瘤，和基质瘤；食管癌如但不限于鳞状癌、腺癌、囊腺癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌，和燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌如但不限于腺癌、真菌样(息肉样)溃疡、表层传播、广泛传播、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤，和癌肉瘤；结肠癌；直肠癌；肝癌如但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤、胆囊癌如腺癌；胆管上皮癌如但不限于乳头状的、结节性的，和扩散；肺癌如但不限于非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(epidennoid癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌如但不限于生殖细胞瘤、精原细胞瘤、退行性、经典(典型的)的精细胞非精原细胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤癌、恶性合胞体瘤(卵黄囊瘤)、前列腺癌如但不限于，腺癌、平滑肌肉瘤，和横纹肌肉瘤；penal癌；口腔癌如但不限于鳞状细胞癌；基底癌；唾液腺癌如但不限于，腺癌、粘液表皮样癌和囊腺癌；咽癌如但不限于扁平细胞癌，和疣；皮肤癌如但不限于，基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、表层传播黑素瘤、结节性黑素瘤、雀斑恶性黑色素瘤、acrallentiginous黑素瘤；肾癌如但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或uterer)；韦尔姆斯氏瘤；膀胱癌如但不限于移行细胞癌、扁平细胞癌、腺癌、癌肉瘤。另外，癌包括粘液肉瘤、骨肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌(这些病症的综述见Fishman等人，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia andMurphy等人，1997，Informed Decisions：The Complete Book ofCancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin，PenguinBooks U.S.A.，Inc.，美国)。还考虑本发明的方法和组合物还可以治疗凋亡异常导致的癌。这些癌可以包括但不限于滤泡性淋巴瘤、具有p53突变的癌、乳腺、前列腺和卵巢的激素依赖性肿瘤，和癌前病变如家族性的腺瘤息肉、和骨髓发育不良综合征。

用于预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状的治疗和剂量、给药途径和推荐疗法使用是本领域公知的，并且描述于如the Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)等文献中。

5.3.2炎性病症

本发明的一种或多种抗体或包含所述抗体的组合物可以用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。本发明的抗体或包含所述抗体的组合物也可以与用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状的一种或多种其它疗法(如除本发明的抗体之外的一种或多种预防或治疗剂)联合施用。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.2节描述的抗血管发生剂，5.2.3节描述的TNF-α拮抗剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，5.2.6节描述的抗病毒剂，5.2.7节描述的抗细菌剂，和5.2.8节描述的抗真菌剂。

在一种特定实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在另一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)。

本发明提供了在炎性病症的常规疗法(如氨甲喋呤和TNF-α拮抗剂(如REMICADE^TM或ENBREL^TM))难治的受试者中预防、治疗、控制和/或改善所述炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。本发明提供了在炎性病症的现有单一药剂疗法难治的受试者中预防、治疗、控制和/或改善所述炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)。本发明还包括在已经证明其它疗法难治，但这些疗法不难治的患者中预防、治疗、控制和/或改善炎性病症的方法。本发明提供在已经证明另一种疗法对于正在进行所述治疗的受试者毒性太大，或可以证明毒性太大，即导致不可接受或不能忍受的副作用的受试者中预防、控制、治疗和/或改善炎性病症。此外，本发明提供用于在已经进行过治疗并且没有疾病的患者中防止炎性病症复发的方法。

可以根据本发明的方法预防、控制、治疗和/或改善的炎性病症的实例包括，但不限于哮喘、过敏性病症、特征在于2型介导的炎症的炎性病症、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、脑炎、炎性肠病、脓毒性休克、未分类的脊柱关节病、未分类的关节病、关节炎、炎性骨质溶解和由慢性病毒或细菌感染导致的慢性炎症。在一种优选实施方案中，根据本发明的方法预防、控制、治疗和/或改善的炎性病症是特征在于2型介导的炎症的炎性病症。2型介导的炎症的特征在于嗜酸性细胞和嗜碱性细胞组织浸润和/或广泛的肥大细胞脱颗粒，这是一种依赖于表面结合的IgE的交联的过程。在另一种优选实施方案中，根据本发明的方法预防、控制、治疗和/或改善的炎性病症是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化或过敏性病症。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善哮喘或其一种或多种症状的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善哮喘或其一种或多种症状。所述疗法的非限制性实例包括试剂，如肾上腺能刺激剂(如儿茶酚胺类(如肾上腺素、异丙肾上腺素和乙基异丙肾上腺素)、间苯二酚类(如异丙喘宁、特布他林和酚丙喘宁)、和水杨醇类(如沙丁胺醇))、抗胆碱能药物(如硫酸阿托品、甲基硝酸阿托品、和异丙托溴铵(ATROVENT^TM))、β2激动剂(如舒喘灵(VENTOLIN^TM和PROVENTIL^TM)、双甲苯喘定(TORNALATE^TM)、levalbuterol(XOPONEX^TM)、异丙喘宁(ALUPENT^TM)、吡布特罗(MAXAIR^TM)、特布他林(BRETHAIRE^TM和BRETHINE^TM)、沙丁胺醇(PROVENTIL^TM、REPETABS^TM和VOLMAX^TM)、福莫特罗(FORADIL AEROLIZER^TM)和沙美特罗(SEREVENT^TM和SEREVENT DISKUS^TM))、皮质类固醇(如甲基强的松龙(MEDROL^TM)和强的松(PREDNISONE^TM和DELTASONE^TM)、以及强的松龙(PRELONE^TM，PEDIAPRED^TM))、糖皮质激素(如口服甾体类或其它系统或口服甾体类，以及吸入的糖皮质激素)、其它甾体类、免疫抑制剂(如氨甲喋呤和金盐)、白三烯抑制剂(如孟鲁司特(SINGULAIR^TM)、扎鲁司特(ACCOLATE^TM)、普仑司特(ONON^TM)或zyleuton(ZYFLO^TM)、肥大细胞调节剂(如色甘酸钠(INTAL^TM)和萘多罗米钠(TILADE^TM))、甲基黄嘌呤(如茶碱(UNIPHYL^TM、THEO-DUR^TM、SLO-BID^TM和TEHO-42^TM))、以及粘液溶解剂(如乙酰半胱氨酸))。在一种特定实施方案中，将一种或多种本发明的抗体与siplizumab(Medlmmune，Inc.)联合施用于受试者以预防、治疗、控制和/或改善哮喘或其一种或多种症状。

本发明包括在预期患有或具有发生哮喘的风险的患者，如具有对哮喘的遗传倾向的患者、患有或曾经患有一种呼吸道感染的患者、婴儿、早产婴儿、儿童、老人、或工作中接触有毒化学物质(即，具有发生职业性哮喘的风险)的患者中预防哮喘发生的方法。在一种特定的实施方案中，受试者是具有发生哮喘的风险的儿童，如患有或曾经患有呼吸道感染，特别是PIV，RSV和hMPV感染、IgE水平升高、哮喘家族史、曾经暴露于哮喘诱发剂和/或过敏原(如动物、蟑螂过敏原和香烟的烟)、或曾经经历喘息或支气管高反应性的儿童。关于哮喘危险因子的讨论参见例如Klinnert et al.，2001，Pediatrics 108(4)：E69；London et al.，2001，Epidemiology，12(5)：577-83；Melen etal.，2001，Allergy，56(7)：464-52；Mochizuki et al.，2001，J Asthma38(1)：1-21；Arruda et al.，2001，Curr Opin Pulm Med，7(1)：14-19；Castro-Rodriguez et al.，2000，Am J Respir Crit Care Med 162：1403-6；Gold，2000，Environ Health Perspect 108：643-51；and Csonkaet al.，2000，Pediatr AllergyImmuno，11(4)：225-9。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善过敏或其一种或多种症状的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善过敏或其一种或多种症状。所述疗法的非限制性实例包括试剂如抗递质药物(如抗组胺药物，见下文表5)、皮质类固醇、解充血剂、拟交感药物(如α肾上腺素能和β肾上腺素能药物)、茶碱及其衍生物、糖皮质激素和免疫疗法(如反复长期注射过敏原、短期脱敏和毒液免疫疗法)。

表5.H₁抗组胺药物

化学分类和代表性药物	通常的每日剂量
		乙醇胺苯海拉明氯苯苄咯	每4-6小时25-50mg每12小时0.34-2.68mg
乙二胺去敏灵	每4-6小时25-50mg
		烷基胺溴苯吡胺氯苯吡胺吡咯吡胺(1.25mg/5ml)	每4-6小时4mg；或每8-12小时8-12mg SR形式每4-6小时4mg；或每8-12小时8-12mg SR形式每4-6小时2.5mg
酚噻嗪异丙嗪	睡觉时25mg
		哌嗪羟嗪	每6-8小时25mg
哌啶类阿司咪唑(非镇静)阿扎他定西替立嗪塞庚定Fexofenadine(非镇静)氯雷他定(非镇静)	10mg/天每12小时1-2mg10mg/天每6-8小时4mg每12小时60mg每24小时10mg

在一种实施方案中，将有效量的免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体与有效量的一种或多种抗IgE抗体联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善过敏或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体与有效量的抗IgE抗体TNX901联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善过敏或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体与有效量的抗IgE抗体rhuMAb-E25 omalizumab联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善过敏或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体与有效量的抗IgE抗体HMK-12联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善过敏或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体与有效量的抗IgE抗体6HD5联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善过敏或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的免疫特异性结合于IL-9多肽的一种或多种抗体与有效量的抗IgE抗体MAb Hu-901联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善过敏或其一种或多种症状。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善COPD或其一种或多种症状的除免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)联合施用于受试者。所述疗法的非限制性实例包括试剂如支气管扩张剂(如短作用β2肾上腺能激动剂(如舒喘灵、吡布特罗、特布他林和异丙喘宁)、长作用β2肾上腺能激动剂(如口服的持续释放的舒喘灵和吸入的沙美特罗)、抗胆碱能药物(如异丙托溴铵)、和茶碱及其衍生物(茶碱的治疗范围优选为10-20μg/ml))、糖皮质激素、外源α1AT(如来源于合并的人血浆的α1AT，静脉施用60mg/kg的周剂量)、氧、肺移植、肺体积减少手术、气管内插管、通气支持、每年接种流感疫苗和用23价多肽进行肺球菌接种、锻炼和戒烟。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善肺纤维化或其一种或多种症状的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)联合施用于受试者。所述疗法的非限制性实例包括氧、皮质类固醇(如每日施用强的松，从1-1.5mg/kg/天开始(最多至100mg/天)治疗6周，并且在3-6个月中逐渐减少至最小维持剂量0.25mg/kg/天)、细胞毒性药物(如环磷酰胺100-120mg每日口服一次和硫唑嘌呤3mg/kg最多至200mg，每日口服一次)、支气管扩张剂(如短和长作用β2肾上腺能激动剂、抗胆碱能药物、和茶碱及其衍生物)、和抗组胺药物(如苯海拉明和抗敏安)。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的VITAXIN^TM(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO00/78815，国际公开No.WO 02/070007A1，2002年9月12日，名称为“通过施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂而预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”，国际公开No.WO 03/075957A1，2003年9月18，名称为“用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它试剂联合预防或治疗癌症的方法”，美国专利公开No.US2002/0168360A1，2002年11月14日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它预防或治疗剂预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”和国际公开No.WO 03/075741A2，2003年9月18日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂或二磷酸酯预防或治疗病症的方法”，在此全文引入每篇文献作为参考)联合施用于受试者以预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的siplizumab(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO 02/069904)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种EphA2抑制剂(如一种或多种抗EphA2抗体(MedImmune，Inc.；国际公开No.WO02/102974A4，2002年12月27日，名称为″突变的蛋白、高效抑制性抗体和FIMCH晶体结构″，国际公开No.03/094859A2，2003年11月20日，名称为″EphA2单克隆抗体及其使用方法″，美国申请No.10/436,783；和美国申请No.60/379,368，在此全文引入每篇文献作为参考))联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的VITAXIN^TM、siplizumab和/或EphA2抑制剂联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。

在一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的干细胞因子(c-kit受体配体)抑制剂，例如，但不限于mAb 7H6、mAb 8H7a、pAb 1337、FK506和CsA联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。根据该实施方案，优选将干细胞因子抑制剂局部施用于受影响的部位(即，有炎症的部位)。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种c-kit受体抑制剂，例如，但不限于STI 571施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状。根据该实施方案，优选将c-kit受体抑制剂局部施用于受影响部位。

在一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与肥大细胞蛋白酶抑制剂联合施用于具有发生炎性病症的风险或患有炎性病症的受试者。在另一种实施方案中，肥大细胞蛋白酶抑制剂是类胰蛋白酶激酶抑制剂，例如，但不限于GW-45、GW-58和染料木碱。在一种特定实施方案中，肥大细胞蛋白酶抑制剂是磷脂酰肌醇-3’(PI3)激酶抑制剂，例如，但不限于calphostin C。在另一种实施方案中，肥大细胞蛋白酶抑制剂是蛋白激酶抑制剂，例如，但不限于星形孢菌素。根据该实施方案，优选将肥大细胞蛋白酶抑制剂局部施用于受影响部位。

本发明的抗体或本发明的联合治疗可以用作预防、控制、治疗和/或改善炎性病症或其一种或多种症状的一线、二线、三线、四线或五线疗法。本发明还包括预防、治疗、控制和/或改善正在对其它疾病或病症进行治疗的患者中的炎性病症或其一种或多种症状的方法。本发明包括在发生对除本发明的抗体之外的疗法的任何副作用或不耐受之前预防、控制、治疗和/或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在难治的患者中预防、控制、治疗和/或改善炎性病症或其症状的方法。本发明包括在已经证明除本发明的抗体、组合物或联合治疗之外的疗法难治的患者中预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其症状的方法。可以通过本领域公知的用于测定增殖性病症疗法的有效性的体内或体外方法，采用本领域接受的“难治”概念的含义，确定患者是否为难治的。在某些实施方案中，当炎症没有被预防、控制和/或改善时，患有炎性病症的患者对一种疗法为难治的。本发明进一步包括在易发生对常规疗法的副反应的患者中预防、控制、治疗和/或改善炎性病症或其症状的方法。

本发明包括在已经证明免疫特异性结合于IL-9的抗体之外的疗法难治的患者中预防、控制、治疗和/或改善炎性病症或其症状的方法。在某些实施方案中，根据本发明的方法控制或治疗的患者是已经用抗炎剂、抗生素、抗病毒疗法、抗真菌药物或其它生物疗法/免疫疗法治疗过的患者。在这些患者中包括难治的患者、过于年轻而不能施用常规治疗的患者、以及虽然用现有的疗法控制或治疗但仍然有炎性病症复发的患者。

本发明包括用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，作为对其它常规疗法的替代。在一种特定实施方案中，正在根据本发明的方法控制或治疗的患者是其它治疗难治的，或易发生对所述其它治疗的副反应。患者可以是具有受抑制的免疫系统的人(如手术后患者、化疗患者、免疫缺陷疾病的患者、支气管-肺发育不良的患者、先天性心脏病患者、囊性纤维化患者、获得性或先天性心脏病患者、和感染患者)、肾或肝功能受损的人、老人、儿童、婴儿、早产儿、患有神经心理病症的人或服用作用于精神系统的药物、具有癫痫发作史的人、或服用将与用于预防、控制、治疗或改善病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的常规试剂产生不良相互作用的药物的人。

抗炎治疗及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如the Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)等文献中。

5.3.3自身免疫病症

本发明的一种或多种抗体或包含所述抗体的组合物可以用于预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状。也可以将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症的一种或多种其它疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.2节描述的抗血管发生剂，5.2.3节描述的TNF-α拮抗剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，5.2.6节描述的抗病毒剂，5.2.7节描述的抗细菌剂，和5.2.8节描述的抗真菌剂。

在一种特定实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在另一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)。

在自身免疫病症中，在没有对抗外源物质时免疫系统引发了免疫应答，并且身体的正常保护性免疫系统由于错误地攻击自身而导致了对自身组织的损害。有许多以不同方式影响身体的不同的自身免疫病症。例如，患有多发性硬化的个体中脑受影响，患有克隆氏病的个体中肠道受影响，患有类风湿性关节炎的个体中多个关节的滑膜、骨和软骨受影响。随着自身免疫病症进展，可能导致一种或多种类型的身体组织破坏、器官的异常生长或器官功能的改变。自身免疫病症可能影响仅仅一种器官或组织类型，或可能影响多个器官和组织。通常受自身免疫病症影响的器官和组织包括红细胞、血管、结缔组织、内分泌腺(如甲状腺或胰腺)、肌肉、关节和皮肤。可以通过本发明的方法预防、治疗、控制和/或改善的自身免疫病症的实例包括，但不限于肾上腺素能药物抗性、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫阿狄森病、肾上腺自身免疫疾病、过敏性脑脊髓炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫炎性眼病、自身免疫性新生儿血小板减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性甲状腺炎、贝切特病、大疱性类天疱疮、心肌病、心脏切开术综合征、口炎性腹泻-皮炎、慢性活动性肝炎、慢性疲劳免疫功能失调综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘多神经病、丘-施综合征、疤痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、克隆氏病、致密沉积病、盘状狼疮、特发混合型冷球蛋白血症、肌纤维痛-肌纤维炎、肾小球肾炎(如IgA肾病)、面筋敏感性肠病、Goodpasture综合征、格雷夫斯病、格林巴利、甲状腺机能亢进(即桥本氏甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性阿狄森氏病、特发性血小板减少紫瘢(ITP)、IgA神经病、少年关节炎、口腔粘膜扁平苔藓、红斑狼疮、梅尼埃病、混合型结缔组织病、多发性硬化症、I型或免疫介导的糖尿病、重症肌无力、心肌炎、其它内分泌腺衰竭、寻常性天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多内分泌病、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎和皮肌炎、MI后、原发性无丙种球蛋白血症、原发胆汁性肝硬化、牛皮癣、牛皮癣关节炎、雷诺病、复发性多软骨病、莱特氏综合征、风湿性心脏病、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、僵体综合征、系统性红斑狼疮、红斑狼疮、多发性大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、溃疡性结肠炎、风疹、色素层炎、眼色素层炎、脉管炎例如疱疹样皮炎性血管炎、白癜风和Wegener氏肉芽肿。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善多发性硬化(MS)或其一种或多种症状的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善多发性硬化或其一种或多种症状。所述疗法的非限制性实例包括试剂如IFN-1β(BETSERON)(如每隔一天通过皮下注射施用8百万国际蛋白(MIU))、IFN-β1a(AVONEX)(如每周一次通过肌内注射6.0MIU)、glatiramer acetate(COPAXONE)(如每天通过皮下注射施用20mg)、米托蒽醌(如每三个月通过静脉输注施用12mg/m²)、硫唑嘌呤(如每天口服施用2-3mg/kg体重)、氨甲喋呤(如每周一次口服施用7.5mg)、环磷酰胺、静脉内免疫球蛋白(如每月施用0.15-0.2g/kg体重，最多施用2年)、糖皮质激素、甲基强的松龙(如以高剂量每两个月循环施用)、2-氯脱氧腺苷(如克拉立平(LEUSTATIN)、巴氯芬(如以分开的剂量15-80mg/天，或以最多240mg/天的更高剂量口服，或通过留置导管进行导管内施用)、cycloenzaprine hydrochloride(如5-10mg bid或tid)、氯硝西泮(如0.5-1.0mg tid，包括睡前服用)、盐酸可乐定(如0.1-0.2mg tid，包括睡前服用)、卡巴咪嗪(如100-1200mg/天，以分开的，逐渐增加的剂量)、加巴喷丁(如300-3600mg/天)、地仑丁(如300-400mg/天)、阿密曲替林(如25-150mg/天)、巴氯芬(如10-80mg/天)、普里米酮(如125-250mg bid或tid)、奥丹西隆(如4-8mg bid或tid)、异烟肼(如最多1200mg，以分开的剂量)、羟丁宁(如5mg bid或tid)、tolterodine(如1-2mg bid)、丙胺太林(如7.5-15mg qid)、乌拉胆碱(如10-50mg tid或qid)、盐酸特拉唑嗪(如1-5mg睡前服用)、柠檬酸西地那非(如50-100mg po prn)、金刚烷胺(如100mg bid)、匹莫林(如37.5mg bid)、高剂量维生素、乳清酸钙、更昔洛韦、抗生素和血浆交换。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善牛皮癣或其一种或多种症状的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善牛皮癣或其一种或多种症状。所述疗法的非限制性实例包括试剂如局部甾体类霜剂或药膏、焦油(如ESTAR，PSORIGEL，FOTOTAR和Nutraderm洗液中的10％LCD或直接与去炎松0.1％霜剂混合)、阻塞、局部维生素D类似物(如钙泊三醇药膏)、紫外线PUVA(补骨脂素加紫外线A)、氨甲喋呤(如每周一次，最多25mg，或每周一次，每12小时施用分开的剂量，用三剂)、合成的类维生素A(如依曲替酯，剂量为0.5-1mg/kg/天)、免疫调节治疗(如环孢霉素)；和柳氮磺胺吡啶(如剂量为1g每日三次)。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善克隆氏病或其一种或多种症状的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善克隆氏病或其症状。所述疗法的非限制性实例包括抗腹泻药物(如洛哌丁胺2-4mg，最多每日4次，苯乙哌啶与阿托品1片，最多每日4次，阿片酊剂8-15滴，最多每日4次，消胆胺2-4g或降胆宁5g，每日一次或两次)、解痉药(如饭前服用丙胺太林15mg、dicyclomine 10-20mg、或莨菪碱0.125mg)、5-氨基水杨酸试剂(如柳氮磺胺吡啶1.5-2g每日两次、mesalamine(ASACOL)及其缓释形式(PENTASA)，特别是以高剂量，如PENTASA1g，每日四次，和ASACOL0.8-1.2g，每日4次)、皮质类固醇、免疫调节药物(如硫唑嘌呤(1-2mg/kg)、巯基嘌呤(50-100mg)、环磷酰胺和氨甲喋呤)、抗生素、TNF抑制剂(如inflixmab(REMICADE))、免疫抑制剂(如藤霉素、霉酚酸莫非替克、和酞胺哌啶酮)、抗炎细胞因子(如IL-10和IL-11)、营养疗法、采用基本饮食(如Vivonex服用四周)的肠治疗、和全肠胃外营养。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制和/或改善红斑狼疮或其一种或多种症状的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善红斑狼疮或其一种或多种症状。所述疗法的非限制性实例包括抗疟药(如羟基氯喹)、糖皮质激素(如低剂量、高剂量或高剂量静脉内脉冲治疗)、免疫抑制剂(如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、和硫唑嘌呤)、细胞毒性剂(如氨甲喋呤和霉酚酸莫非替克)、雄激素甾体类(如达那唑)和抗凝剂(如华法令)。

在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的VITAXIN^TM(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO00/78815，国际公开No.WO 02/070007A1，2002年9月12日，名称为“通过施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂而预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”，国际公开No.WO 03/075957A1，2003年9月18日，名称为“用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它试剂联合预防或治疗癌症的方法”，美国专利公开No.US2002/0168360A1，2002年11月14，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它预防或治疗剂预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”和国际公开No.WO 03/075741A2，2003年9月18日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂或二磷酸酯预防或治疗病症的方法”，在此全文引入每篇文献作为参考)联合施用于受试者以预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的siplizumab(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO 02/069904)联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种EphA2抑制剂(如一种或多种抗EphA2抗体(MedImmune，Inc.；国际公开No.WO02/102974A4，2002年12月27，名称为″突变的蛋白、高效抑制性抗体和FIMCH晶体结构″，国际公开No.03/094859A2，2003年11月20日，名称为″EphA2单克隆抗体及其使用方法″，美国申请No.10/436,783；和美国申请No.60/379,368，在此全文引入每篇文献作为参考))联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的VITAXIN^TM、siplizumab和/或EphA2抑制剂联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状。

本发明的抗体或本发明的联合治疗可以用作预防、控制、治疗和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状的一线、二线、三线、四线或五线疗法。本发明还包括预防、治疗、控制和/或改善正在对其它疾病或病症进行治疗的患者中的自身免疫病症或其一种或多种症状的方法。本发明包括在发生对除本发明的抗体之外的疗法的任何副作用或不耐受之前预防、控制、治疗和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在难治的患者中预防、控制、治疗和/或改善自身免疫病症或其症状的方法。本发明包括在已经证明除本发明的抗体、组合物或联合治疗之外的疗法难治的患者中预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其症状的方法。可以通过本领域公知的用于测定自身免疫病症疗法的有效性的体内或体外方法，采用本领域接受的“难治”概念的含义，确定患者是否为难治的。在某些实施方案中，当自身免疫病症没有被预防、控制和/或改善时，患有自身免疫病症的患者对一种疗法为难治的。本发明进一步包括在易发生对常规疗法的副反应的患者中预防、控制、治疗和/或改善自身免疫病症或其症状的方法。

本发明包括在已经证明免疫特异性结合于IL-9的抗体之外的疗法难治的患者中预防、控制、治疗和/或改善自身免疫病症或其症状的方法。在某些实施方案中，根据本发明的方法控制或治疗的患者是已经用抗炎剂、免疫调节剂、抗生素、抗病毒疗法、抗真菌药物或其它生物疗法/免疫疗法治疗过的患者。在这些患者中包括难治的患者、过于年轻而不能施用常规治疗的患者、以及虽然用现有的疗法控制或治疗但仍然有复发的过敏反应的患者。

本发明包括用于预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症或其一种或多种症状的方法，作为对其它常规疗法的替代。在一种特定实施方案中，正在根据本发明的方法控制或治疗的患者是其它治疗难治的，或易发生对所述其它治疗的副反应。患者可以是具有受抑制的免疫系统的人(如手术后患者、化疗患者、免疫缺陷疾病的患者、支气管-肺发育不良的患者、先天性心脏病患者、囊性纤维化患者、获得性或先天性心脏病患者、和感染患者)、肾或肝功能受损的人、老人、儿童、婴儿、早产儿、患有神经心理病症的人或服用作用于精神系统的药物、具有癫痫发作史的人、或服用将与用于预防、控制、治疗或改善病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的常规试剂产生不良相互作用的药物的人。

自身免疫治疗及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如the Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)等文献中。

5.3.4病毒感染

本发明的一种或多种抗体或包含所述抗体的组合物可以用于预防、治疗、控制和/或改善病毒感染，或其一种或多种症状。也可以将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、治疗、控制或改善病毒感染的一种或多种其它疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于易患病毒感染或患有病毒感染，优选呼吸道病毒感染的受试者。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.2节描述的抗血管发生剂，5.2.3节描述的TNF-α拮抗剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，5.2.6节描述的抗病毒剂，5.2.7节描述的抗细菌剂，和5.2.8节描述的抗真菌剂。

在一种特定实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在另一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)。

在某些实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的目前正在用于、已经用于或已知将用于预防、控制、治疗和/或改善病毒感染，优选病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于有需要的受试者。用于病毒感染，优选病毒性呼吸道感染的疗法包括，但不限于抗病毒剂，如金刚烷胺、oseltamivir、利巴韦林、pahvizumab和anamivir。在某些实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与一种或多种支持方法联合施用于有需要的受试者，以预防、控制、治疗和/或改善病毒感染或其一种或多种症状。所述支持方法的非限制性实例包括通过超声雾化器湿化空气、气溶胶化的消旋肾上腺素、口服地塞米松、静脉内输液、插管、退热药(如布洛芬、acetometaphin)，和抗生素和/或抗真菌疗法(如预防或治疗继发细菌感染)。

可以根据本发明的方法预防、治疗、控制和/或改善任何类型的病毒感染或由病毒感染导致或与病毒感染相关的状况(如呼吸道状况)，所述方法包括单独施用有效量的一种或多种本发明的抗体或与有效量的另一种疗法(如除本发明的抗体之外的预防或治疗剂)联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体。可以导致病毒感染的病毒的实例包括，但不限于，逆转录病毒(如I型和II型人T细胞嗜淋巴病毒(HTLV)和人免疫缺陷病毒(HIV))、疱疹病毒(如I型和II型单纯疱疹病毒(HSV)、EB病毒、HHV6-HHV8和巨细胞病毒)、沙粒病毒(如拉沙热病毒)、副粘病毒(如麻疹病毒、人呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、hMPV和肺病毒)、腺病毒、bunyaviruses(如汉坦病毒)、冠状病毒、线状病毒(如埃博拉病毒)、黄病毒(如丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒和日本脑炎病毒)、嗜肝DNA病毒(如乙型肝炎病毒(HBV))、正粘病毒(如甲型、乙型和丙型流感病毒和PIV)、乳多空病毒(如乳头瘤病毒)、小核糖核酸病毒(如鼻病毒、肠病毒和甲型肝炎病毒)、痘病毒、呼肠孤病毒(如轮状病毒)、囊膜病毒(如风疹病毒)和棒状病毒(如狂犬病病毒)。对病毒感染的生物反应包括，但不限于，IgE抗体升高、T细胞增殖和/或浸润增加、B细胞增殖和/或浸润增加、上皮增生、和粘蛋白分泌。在一种特定实施方案中，本发明还提供了预防、治疗、控制和/或改善与普通感冒、病毒性咽炎、病毒性喉炎、病毒性哮吼、病毒性支气管炎、流感、副流感病毒(″PIV″)疾病(如哮吼、细支气管炎、支气管炎、肺炎)、呼吸道合胞病毒(″RSV″)疾病、后肺病毒疾病、和腺病毒疾病(如发热性呼吸道疾病、哮喉、支气管炎、肺炎)相关或导致所述疾病的病毒性呼吸道感染的方法，所述方法包括单独施用有效量的一种或多种本发明的抗体或与有效量的另一种疗法联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体。

在一种特定实施方案中，根据本发明的方法预防、治疗、控制和/或改善流感病毒感染、PIV感染、hMPV感染、腺病毒感染和/或RSV感染，或其一种或多种症状。在一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善RSV呼吸道感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者单独施用有效量的一种或多种本发明的抗体或与一种或多种抗病毒剂，例如，但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、oseltamivir、znamivir、利巴韦林、RSV-IVIG(即，静脉内免疫球蛋白输注)(RESPIGAM^TM)和palivizumab联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善PIV感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者单独施用有效量的一种或多种本发明的抗体或与有效量的一种或多种抗病毒剂，例如，但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、oseltamivir、znamivir、利巴韦林和palivizumab联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在另一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善hMPV感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者单独施用有效量的一种或多种本发明的抗体或与有效量的一种或多种抗病毒剂，例如，但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、oseltamivir、znamivir、利巴韦林和palivizumab联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善流感的方法，所述方法包括给有需要的受试者单独施用有效量的一种或多种本发明的抗体或与有效量的抗病毒剂，例如，但不限于zanamivir(RELENZA)、oseltamivir(TAMIFLU)、金刚乙胺和金刚烷胺(SYMADINE；SYMMETREL)联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体。

本发明提供了用于防止患有或曾患病毒性呼吸道感染的患者发生哮喘的方法，所述方法包括单独施用有效量的一种或多种本发明的抗体或与有效量的另一种疗法联合施用一种或多种本发明的抗体。在一种特定的实施方案中，受试者是早产儿、婴儿或儿童。在另一种特定实施方案中，受试者曾患有或患有RSV感染。

在一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善原发病毒感染的一种或多种继发反应的方法，所述方法包括单独施用有效量的一种或多种本发明的抗体或与有效量的其它疗法(如其它预防或治疗剂)联合施用一种或多种本发明的抗体。原发病毒感染，特别是原发的病毒性呼吸道感染的继发反应的例子包括，但不限于，对粘膜刺激的哮喘样反应、总呼吸道抗性增加、对继发性病毒、细菌和真菌感染的易感性增加、和发生例如，但不限于肺炎、哮喉和引起发热的支气管炎的状况。

在一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的VITAXIN^TM(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO 00/78815，国际公开No.WO 02/070007A1，2002年9月12日，名称为“通过施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂而预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”，国际公开No.WO 03/075957A1，2003年9月18日，名称为“用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它试剂联合预防或治疗癌症的方法”，美国专利公开No.US2002/0168360A1，2002年11月14日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它预防或治疗剂预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”和国际公开No.WO 03/075741A2，2003年9月18日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂或二磷酸酯预防或治疗病症的方法”，在此全文引入每篇文献作为参考)。在另一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的siplizumab(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO 02/069904)。在另一种实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的一种或多种EphA2抑制剂(如一种或多种抗EphA2抗体(MedImmune，Inc.；国际公开No.WO02/102974A4，2002年12月27日，名称为″突变的蛋白、高效抑制性抗体和FIMCH晶体结构″，国际公开No.03/094859A2，2003年11月20日，名称为″EphA2单克隆抗体及其使用方法″，美国申请No.10/436,783；和美国申请No.60/379,368，在此全文引入每篇文献作为参考))。在另一种实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的VITAXIN^TM、siplizumab和/或EphA2。

在一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种抗IgE抗体联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状。在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种抗IgE抗体TNX901联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状。在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种抗IgE抗体rhuMAb-E25omalizumab联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种抗IgE抗体HMK-12联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状。在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种抗IgE抗体6HD5联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状。在一种特定实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的一种或多种抗IgE抗体MAb Hu-901联合施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善病毒感染或其一种或多种症状。

本发明包括在预计患有病毒感染，或患所述感染的风险增加的患者，如免疫系统受抑制的患者(如器官移植接受者、艾滋病患者、正在进行化疗的患者、老年人、早产儿、婴儿、儿童、具有阻塞的食道癌的患者、患有气管支气管瘘的患者、患有神经系统疾病(如由卒中、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和肌病导致)的患者以及已经患有呼吸道感染的患者)中防止发生病毒感染，优选病毒性呼吸道感染的方法。所述患者以前可能已经对呼吸道感染进行过治疗或没有进行过治疗。

本发明的抗体、组合物或联合治疗可以用作预防、控制、治疗和/或改善病毒感染，优选病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的一线、二线、三线、四线或五线疗法。本发明还包括预防、治疗、控制和/或改善正在对其它与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)进行治疗的患者中的病毒感染，优选病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法。本发明包括在发生对除本发明的抗体之外的疗法的任何副作用或不耐受之前预防、控制、治疗和/或改善病毒感染，优选病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在难治的患者中预防、控制、治疗和/或改善病毒感染，优选病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法。在某些实施方案中，当感染没有被显著根除和/或症状没有显著减轻时，患有病毒感染，优选病毒性呼吸道感染的患者对一种疗法为难治的。可以通过本领域公知的用于测定感染疗法的有效性的体内或体外方法，采用本领域接受的“难治”概念的含义，确定患者是否为难治的。在多种实施方案中，当病毒复制增加或没有减少时，患有病毒性呼吸道感染的患者为难治的。本发明还包括在具有发生病毒性呼吸道感染的风险的患者中防止所述感染起病或复发的方法。本发明还包括在易发生对常规疗法的副反应的患者中预防、控制、治疗和/或改善病毒感染，优选病毒性呼吸道感染或其症状的方法。本发明进一步包括在无法进行抗病毒治疗的患者中预防、控制、治疗和/或改善病毒感染，优选病毒性呼吸道感染的方法。

本发明包括在已经证明除本发明的抗体之外的其它疗法难治，但这些疗法不难治的患者中预防、治疗、控制和/或改善病毒感染，优选病毒性呼吸道感染或其症状的方法。在某些实施方案中，根据本发明的方法控制或治疗的患者是已经用抗生素、抗病毒疗法、抗真菌药物或其它生物疗法/免疫疗法治疗过的患者。在这些患者中包括难治的患者、过于年轻而不能施用常规治疗的患者、以及虽然用现有的疗法控制或治疗但仍然有复发的病毒感染的患者。

本发明包括用于预防、治疗、控制和/或改善病毒感染，优选病毒性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，作为对其它常规疗法的替代。在一种特定实施方案中，正在根据本发明的方法控制或治疗的患者是其它治疗难治的，或易发生对所述其它治疗的副反应。患者可以是具有受抑制的免疫系统的人(如手术后患者、化疗患者、免疫缺陷疾病的患者)、肾或肝功能受损的人、老人、儿童、婴儿、早产儿、患有神经心理病症的人或服用作用于精神系统的药物、具有癫痫发作史的人、或服用将与用于预防、控制、治疗或改善病毒感染，或其一种或多种症状的常规试剂产生不良相互作用的药物的人。

病毒感染治疗及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如the Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)等文献中。

5.3.5细菌感染

本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善细菌感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在另一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善细菌感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，5.2.6节描述的抗病毒剂，5.2.7节描述的抗细菌剂，和5.2.8节描述的抗真菌剂。

可以根据本发明的方法预防、治疗、控制和/或改善任何类型的细菌感染或由细菌感染导致或与细菌感染相关的状况(如呼吸道状况)。可以导致细菌感染的细菌的实例包括，但不限于，水螺菌科、固氮螺菌科、拟杆菌科、巴尔通氏体种、蛭弧菌科、弯曲杆菌种、衣原体种(如肺炎衣原体)、梭菌属、肠杆菌科(如柠檬酸杆菌种、爱德华氏菌属、产气肠杆菌、欧文氏菌种、大肠杆菌、哈夫尼菌种、克雷白氏菌种、摩根氏菌种、普通变形菌、普罗威登斯菌属、沙门氏菌种、粘质沙雷氏菌和弗氏志贺氏菌)、Gardinella科、流感嗜血杆菌、盐杆菌科、螺杆菌科、Legionallaceae科、利斯特菌种、甲基球菌科、分支杆菌属(结核分支杆菌)、奈瑟氏球菌科、海洋螺菌科、巴斯德氏菌科、肺炎球菌种、假单胞菌种、根瘤菌科、螺菌科、螺状菌科、葡萄球菌属(如甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌和化脓性葡萄球菌)、链球菌属(如肠炎链球菌、粪链球菌和肺炎链球菌)、VampirovibrHelicobacter科、和弧菌科。

在一种特定实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善细菌性呼吸道感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在另一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善细菌性呼吸道感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，5.2.6节描述的抗病毒剂，5.2.7节描述的抗细菌剂，和5.2.8节描述的抗真菌剂。

在某些实施方案中，本发明提供了预防、控制、治疗和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括将一种或多种本发明的抗体与有效量的用于预防、控制、治疗和/或改善细菌感染的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于有需要的受试者。用于细菌感染，特别是细菌性呼吸道感染的疗法包括，但不限于，抗细菌剂(如氨基糖甙类(如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、萘替米星)氨曲南、头孢菌素(如头孢氯、头孢羟氨苄、头孢氨苄、或头孢唑啉)、氯林可霉素、红霉素、青霉素(如青霉素V、晶体青霉素G、普鲁卡因青霉素G)、壮观霉素和四环素(如氯四环素、强力霉素、氧四环素))和支持性呼吸系统疗法，如补充和机械通气。在某些实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与一种或多种支持方法联合施用于有需要的受试者，以预防、控制、治疗和/或改善细菌感染，或其一种或多种症状。所述支持方法的非限制性实例包括通过超声雾化器湿化空气、气溶胶化的消旋肾上腺素、口服地塞米松、静脉内输液、插管、退热药(如布洛芬、acetometaphin)，和抗生素和/或抗病毒疗法(即预防或治疗继发感染)。

本发明提供了预防、控制、治疗和/或改善对细菌感染，优选细菌性呼吸道感染的生物反应的方法，所述生物反应包括，但不限于，IgE抗体水平升高、肥大细胞增殖、脱颗粒和/或浸润、B细胞增殖和/或浸润增加、T细胞增殖和/或浸润增加，所述方法包括将有效量的一种或多种本发明的抗体单独施用于有需要的受试者，或将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)联合施用于有需要的受试者。本发明还提供了预防、治疗、控制和/或改善由细菌感染，优选细菌性呼吸道感染导致或与细菌感染，优选细菌性呼吸道感染相关的状况的方法，所述状况例如，但不限于，肺炎球菌性肺炎、由需氧的革兰氏阴性菌导致的肺炎、复发的吸入性肺炎、军团菌病、链球菌病、由嗜血杆菌导致的感染、百日咳、脑膜炎或结核，所述方法包括将有效量的一种或多种本发明的抗体单独施用于有需要的受试者，或将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的另一种疗法联合施用于有需要的受试者。

在一种特定的实施方案中，将本发明的方法用于预防、治疗、控制和/或改善由肺炎球菌、分支杆菌、需氧革兰氏菌、链球菌或嗜血杆菌导致的呼吸道感染或其一种或多种症状，所述方法包括将有效量的一种或多种本发明的抗体单独施用于有需要的受试者，或将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)联合施用于有需要的受试者。

在一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善原发细菌感染，优选原发的细菌性呼吸道感染的一种或多种继发状况或反应的方法，所述方法包括将有效量的一种或多种本发明的抗体单独施用于有需要的受试者，或将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的其它疗法(如其它预防或治疗剂)联合施用于有需要的受试者。原发细菌感染，优选原发的细菌性呼吸道感染的继发状况或反应的例子包括，但不限于，对粘膜刺激的哮喘样反应、总呼吸道抗性增加、对继发性病毒、细菌和真菌感染的易感性增加、和发生例如，但不限于肺炎、哮喉和引起发热的支气管炎的状况。

在一种特定实施方案中，将本发明的方法用于预防、治疗、控制和/或改善呼吸道感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的VITAXIN^TM(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO00/78815，国际公开No.WO 02/070007A1，2002年9月12日，名称为“通过施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂而预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”，国际公开No.WO 03/075957A1，2003年9月18日，名称为“用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它试剂联合预防或治疗癌症的方法”，美国专利公开No.US2002/0168360A1，2002年11月14日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它预防或治疗剂预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”和国际公开No.WO 03/075741A2，2003年9月18日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂或二磷酸酯预防或治疗病症的方法”，在此全文引入每篇文献作为参考)。在另一种特定实施方案中，在一种特定实施方案中，将本发明的方法用于预防、治疗、控制和/或改善呼吸道感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的siplizumab(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO 02/069904)。在另一种实施方案中，将本发明的方法用于预防、治疗、控制和/或改善呼吸道感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的一种或多种EphA2抑制剂(如一种或多种抗EphA2抗体(MedImmune，Inc.；国际公开No.WO02/102974A4，2002年12月27日，名称为″突变的蛋白、高效抑制性抗体和FIMCH晶体结构″，国际公开No.03/094859A2，2003年11月20日，名称为″EphA2单克隆抗体及其使用方法″，美国申请No.10/436,783；和美国申请No.60/379,368，在此全文引入每篇文献作为参考))。在另一种实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的VITAXIN^TM、siplizumab和/或EphA2。

本发明包括在预计患有细菌感染，或患所述感染的风险增加的患者，如免疫系统受抑制的患者(如器官移植接受者、艾滋病患者、正在进行化疗的患者、老年人、早产儿、婴儿、儿童、具有阻塞的食道癌的患者、患有气管支气管瘘的患者、患有神经系统疾病(如由卒中、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和肌病导致)的患者以及已经患有感染，特别是呼吸道感染的患者)中防止发生细菌感染，优选细菌性呼吸道感染的方法。所述患者以前可能已经对感染进行过治疗或没有进行过治疗。

本发明的抗体或联合治疗可以用作预防、控制、治疗和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的一线、二线、三线、四线或五线疗法。本发明还包括预防、治疗、控制和/或改善正在对其它疾病或病症进行治疗的患者中的细菌感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法。本发明包括在发生对除本发明的抗体之外的疗法的任何副作用或不耐受之前预防、控制、治疗和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在难治的患者中预防、控制、治疗和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法。在某些实施方案中，当感染没有被显著根除和/或症状没有显著减轻时，患有细菌性呼吸道感染的患者对一种疗法为难治的。可以通过本领域公知的用于测定感染疗法的有效性的体内或体外方法，采用本领域接受的“难治”概念的含义，确定患者是否为难治的。在多种实施方案中，当细菌复制增加或没有减少时，患有细菌性呼吸道感染的患者为难治的。本发明还包括在具有发生细菌感染，优选细菌性呼吸道感染的风险的患者中防止所述感染起病或复发的方法。本发明还包括在易发生对常规疗法的副反应的患者中预防、控制、治疗和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染或其症状的方法。本发明进一步包括在无法进行抗细菌治疗的患者中预防、控制、治疗和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染的方法。

本发明包括在已经证明除本发明的抗体之外的其它疗法难治，但这些疗法不难治的患者中预防、治疗、控制和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染或其症状的方法。在某些实施方案中，根据本发明的方法控制或治疗的患者是已经用抗炎剂、抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物或其它生物疗法/免疫疗法治疗过的患者。在这些患者中包括难治的患者、过于年轻而不能施用常规治疗的患者、以及虽然用现有的疗法控制或治疗但仍然有复发的细菌感染的患者。

本发明包括用于预防、治疗、控制和/或改善细菌感染，优选细菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，作为对其它常规疗法的替代。在一种特定实施方案中，正在根据本发明的方法控制或治疗的患者是其它治疗难治的，或易发生对所述其它治疗的副反应。患者可以是具有受抑制的免疫系统的人(如手术后患者、化疗患者、免疫缺陷疾病的患者)、肾或肝功能受损的人、老人、儿童、婴儿、早产儿、患有神经心理病症的人或服用作用于精神系统的药物、具有癫痫发作史的人、或服用将与用于预防、控制、治疗或改善细菌感染或其一种或多种症状的常规试剂产生不良相互作用的药物的人。

细菌感染治疗及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如the Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)等文献中。

5.3.6真菌感染

可以根据本发明的方法，将一种或多种本发明的抗体施用于受试者，以预防、治疗、控制和/或改善真菌感染或其一种或多种症状。也可以将一种或多种本发明的抗体与用于预防、治疗、控制或改善真菌感染或其一种或多种症状的除本发明的抗体之外的其它疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于受试者，以治疗、控制和/或改善真菌感染或其一种或多种症状。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，5.2.6节描述的抗病毒剂，5.2.7节描述的抗细菌剂，和5.2.8节描述的抗真菌剂。

在一种特定实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善真菌感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在另一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善真菌感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)。

可以根据本发明的方法预防、治疗、控制和/或改善任何类型的真菌感染或由真菌感染导致或与真菌感染相关的真菌感染或状况。导致真菌感染的真菌的例子包括，但不限于，犁头霉种(如伞枝犁头霉和分枝犁头霉)、曲霉种(如黄色曲霉、烟曲霉、构巢曲霉、黑曲霉和土曲霉)、哈土蟆团担子菌、皮炎芽生菌、假丝酵母种(如白色假丝酵母、Candida glabrata、Candida kerr、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、假热带假丝酵母、Candida quillernondii、皱褶假丝酵母、星形假丝酵母、和热带假丝酵母)、粗球孢菌、耳霉种、新型隐球菌、小克银汉霉种、嗜皮菌属、荚膜组织胞浆菌、石膏状小孢子菌、微小毛霉、Paracoccidioides brasiliensis、Pseudallescheria boydii、西伯氏鼻孢子菌、Pneumocystis carinii、根霉种(如无根根霉、米根霉、和小孢根霉)、糖酵母种、Sporothrix schenckii、接合菌，以及以下种类：接合菌类、子囊菌类、担子菌类、半知菌类和卵菌类。

在一种特定实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善真菌性呼吸道感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体。在另一种实施方案中，本发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善真菌性呼吸道感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如预防或治疗剂)。所述疗法的非限制性实例包括上文5.2节描述的试剂，具体地，5.2.1节描述的免疫调节剂，5.2.4节描述的抗炎剂，5.2.5节描述的抗癌剂，5.2.6节描述的抗病毒剂，5.2.7节描述的抗细菌剂，和5.2.8节描述的抗真菌剂。

在某些实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的目前正在用于、已经用于或已知将用于预防、控制、治疗或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合施用于有需要的受试者。用于真菌感染的疗法包括，但不限于，抗真菌剂，如吡咯类药物(如咪康唑、酮康唑(NIZORAL)、caspofungin acetate(CANCIDAS)、咪唑、三唑类(如氟康唑(DIFLUCAN))和依他康唑(SPORANOX))、多烯(如制霉菌素、两性霉素胶体分散系(″ABCD″)(AMPHOTEC)、脂质体两性霉素B(AMBISONE))、碘化钾(KI)、嘧啶(如氟胞嘧啶(ANCOBON)和voriconazole(VFEND)。在某些实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与一种或多种支持方法联合施用于有需要的受试者，以预防、控制、治疗和/或改善真菌感染或其一种或多种症状。所述支持方法的非限制性实例包括通过超声雾化器湿化空气、气溶胶化的消旋肾上腺素、口服地塞米松、静脉内输液、插管、退热药(如布洛芬、acetometaphin)，抗病毒或抗菌疗法(即预防或治疗继发病毒或细菌感染)。

本发明还提供了预防、控制、治疗和/或改善对真菌性呼吸道感染的生物反应的方法，所述生物反应包括，但不限于，IgE抗体水平升高、神经生长因子(NGF)水平升高、肥大细胞增殖、脱颗粒和/或浸润、B细胞增殖和/或浸润增加、T细胞增殖和/或浸润增加，所述方法包括将有效量的一种或多种免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体抗体单独施用于有需要的受试者，或将有效量的一种或多种免疫特异性结合于IL-9多肽抗体与一种或多种其它疗法联合施用于有需要的受试者。

在一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善原发真菌感染，优选原发的真菌性呼吸道感染的一种或多种继发状况或反应的方法，所述方法包括将有效量的一种或多种本发明的抗体单独施用于有需要的受试者，或将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的其它疗法(如其它预防或治疗剂)联合施用于有需要的受试者。原发真菌感染，特别是原发的真菌性呼吸道感染的继发状况或反应的例子包括，但不限于，对粘膜刺激的哮喘样反应、总呼吸道抗性增加、对继发性病毒、细菌和真菌感染的易感性增加、和发生例如，但不限于肺炎、哮喉和引起发热的支气管炎的状况。

在一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的VITAXIN^TM(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO00/78815，国际公开No.WO 02/070007A1，2002年9月12日，名称为“通过施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂而预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”，国际公开No.WO 03/075957A1，2003年9月18日，名称为“用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它试剂联合预防或治疗癌症的方法”，美国专利公开No.US2002/0168360A1，2002年11月14日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与其它预防或治疗剂预防或治疗炎性或自身免疫病症的方法”和国际公开No.WO 03/075741A2，2003年9月18日，名称为“通过联合施用整联蛋白α_vβ₃拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂或二磷酸酯预防或治疗病症的方法”，在此全文引入每篇文献作为参考)。在另一种特定实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善真菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的siplizumab(MedImmune，Inc.，国际公开No.WO02/069904)。在另一种实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善真菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的一种或多种EphA2抑制剂(如一种或多种抗EphA2抗体(MedImmune，Inc.；国际公开No.WO02/102974A4，2002年12月27日，名称为″突变的蛋白、高效抑制性抗体和FIMCH晶体结构″，国际公开No.03/094859A2，2003年11月20日，名称为″EphA2单克隆抗体及其使用方法″，美国申请No.10/436,783；和美国申请No.60/379,368，在此全文引入每篇文献作为参考))。在另一种实施方案中，本发明提供用于预防、治疗、控制和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者联合施用有效量的一种或多种本发明的抗体和有效量的VITAXIN^TM、siplizumab和/或EphA2。

本发明包括在预计患有真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或患所述感染的风险增加的受试者中防止发生真菌性呼吸道感染的方法。所述受试者包括，但不限于，免疫系统受抑制的患者(如器官移植接受者、艾滋病患者、正在进行化疗的患者、具有阻塞的食道癌的患者、患有气管支气管瘘的患者、患有神经系统疾病(如由卒中、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和肌病导致)的患者以及已经患有呼吸道感染的患者)。在一种特定实施方案中，所述患者患有支气管肺发育不良、先天性心脏病、囊性纤维化、和/或获得性或先天性免疫缺陷。在另一种特定实施方案中，所述患者是早产儿、婴儿、儿童、老年人、或在团体、护理院或一些其它类型的机构中的人。本发明还包括在易发生对呼吸道状况的常规疗法的副反应，并且无法治疗的患者中预防、治疗、控制和/或改善增殖性病症或其一种或多种症状的方法。

本发明的抗体或联合治疗可以用作预防、控制、治疗和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的一线、二线、三线、四线或五线疗法。本发明还包括预防、治疗、控制和/或改善正在对其它疾病或病症进行治疗的患者中的真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法。本发明包括在发生对除本发明的抗体之外的疗法的任何副作用或不耐受之前预防、控制、治疗和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法。本发明还包括在难治的患者中预防、控制、治疗和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或其症状的方法。在某些实施方案中，当感染没有被显著根除和/或症状没有显著减轻时，患有真菌感染，优选真菌性呼吸道感染的患者对一种疗法为难治的。可以通过本领域公知的用于测定感染疗法的有效性的体内或体外方法，采用本领域接受的“难治”概念的含义，确定患者是否为难治的。在多种实施方案中，当真菌复制增加或没有减少时，患有真菌感染，优选真菌性呼吸道感染的患者为难治的。本发明还包括在具有发生真菌感染，优选真菌性呼吸道感染的风险的患者中防止所述感染起病或复发的方法。本发明还包括在易发生对常规疗法的副反应的患者中预防、控制、治疗和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染或其症状的方法。本发明进一步包括在无法进行抗真菌治疗的患者中预防、控制、治疗和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染的方法。

本发明包括在已经证明除本发明的抗体之外的其它疗法难治，但这些疗法不难治的患者中预防、治疗、控制和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或其症状的方法。在某些实施方案中，根据本发明的方法控制或治疗的患者是已经用抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物或其它生物疗法/免疫疗法治疗过的患者。在这些患者中包括难治的患者、过于年轻而不能施用常规治疗的患者、以及虽然用现有的疗法控制或治疗但仍然有复发的真菌感染的患者。

本发明包括用于预防、治疗、控制和/或改善真菌感染，优选真菌性呼吸道感染，或其一种或多种症状的方法，作为对其它常规疗法的替代。在一种特定实施方案中，正在根据本发明的方法控制或治疗的患者是其它治疗难治的，或易发生对所述其它治疗的副反应。患者可以是具有受抑制的免疫系统的人(如手术后患者、化疗患者、免疫缺陷疾病的患者)、肾或肝功能受损的人、老人、儿童、婴儿、早产儿、患有神经心理病症的人或服用作用于精神系统的药物、具有癫痫发作史的人、或服用将与用于预防、控制、治疗或改善真菌感染或其一种或多种症状的常规试剂产生不良相互作用的药物的人。

真菌感染治疗及其剂量、给药途径和推荐使用是本领域公知的，并且描述于如the Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)等文献中。

5.4组合物和施用抗体的方法

发明提供了用于预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的病症、自身免疫病症、炎性病症、和感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的方法。在一种特定的实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体和一种或多种除本发明的抗体之外的预防或治疗剂，所述药剂已知将用于、或已经用于、或目前正用于预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的病症、自身免疫病症、炎性病症、和感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。

在一种实施方案中，组合物含有一种或多种包含特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体的片段的肽、多肽或蛋白。在另一种实施方案中，组合物含有一种或多种包含特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体的片段的肽、多肽或蛋白与一种或多种除包含本发明的抗体的片段的肽、多肽或蛋白之外的其它疗法(如一种或多种预防或治疗剂)的组合。

在一种特定实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种免疫调节剂。在一种特定实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种肥大细胞调节剂。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种抗血管发生剂。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种抗炎剂。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种抗癌剂。根据该实施方案，抗癌剂可以是或可以不是免疫调节剂或抗血管发生剂。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种抗病毒剂。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种抗细菌剂。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种抗真菌剂。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和以下预防或治疗剂的一种、两种、三种或多种：免疫调节剂、肥大细胞调节剂、抗血管发生剂、除免疫调节剂或抗血管发生剂之外的抗癌剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂。

在一种特定实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种TNF-α拮抗剂(如ENBREL^TM和/或REMICADE)。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种整联蛋白α_vβ₃拮抗剂。在另一种实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体，或一种或多种包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，和一种或多种和VITAXIN^TM、siplizumab、palivizumab和EphA2抑制剂，或其任意组合。除预防或治疗剂之外，本发明的组合物还可以包含载体。

本发明的组合物包含用于制备药物组合物(如适合于施用于受试者或患者的组合物)的大量药物的组合物，所述药物组合物可用于制备单位剂型(参见与本申请同时提交的共同未决的美国临时申请(代理人案卷号10271-126-888)，名称为“抗IL-9抗体制剂及其用途”，在此全文引入作为参考)。在一种优选实施方案中，本发明的组合物是药物组合物。所述组合物包含预防或治疗有效量的一种或多种预防或治疗剂(如本发明的抗体；包含本发明的抗体片段的多肽、肽或蛋白，或其它预防或治疗剂)和可药用载体。优选地，所述药物组合物配制为施用于受试者的施用途径。在一种优选实施方案中，本发明的组合物配制于单剂管形瓶中，作为含有pH6.0的10mM组氨酸缓冲液和150mM氯化钠的无菌液体。每1.0mL溶液含有溶于水的100mg蛋白、1.6mg组氨酸和8.9mg氯化钠，以便获得最佳稳定性和溶解度。含有本发明的抗体或其片段的液体制剂的更详细描述提供于与本申请同时提交的共同未决的美国临时申请(代理人案卷号10271-126-888)，名称为“抗IL-9抗体制剂及其用途”。

在特定实施方案中，术语“可药用”指联邦或州政府的管理机构批准或者列于美国药典或者其他公知的药典中在动物，或更特别在人类中使用。术语“载体”指稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、赋形剂或媒介物，其中治疗剂与其一起施用。这些药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物静脉内施用时水是优选的载体。盐溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可用作液体载体，尤其用于可注射的溶液。适宜的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油、滑石、氯化钠、干脱脂奶、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇，等等。如果需要，该组合物还可含有少量增湿剂或乳化剂，或者pH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。

通常，本发明组合物的成分被单独提供或者混合在一起以单位剂型提供，例如，作为密封容器如安瓿或小袋中的冻干的粉剂或者无水浓缩物，该密封容器指出活性剂的量。当将通过输注施用组合物时，可以将其用含有药物级水或盐水的输注瓶分配。当将通过注射施用组合物时，可以提供用于注射用无菌水或盐水的安瓿从而可以在施用前混合成分。

可以将本发明的组合物配制成中性的或者盐形式。可药用盐包括与阴离子如来自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的阴离子形成的盐和与如来自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙胺醇、组氨酸、普鲁卡因等的阳离子形成的盐。

本领域已知多种递送系统，并且可以将其用于施用本发明的预防或治疗剂或组合物，用于预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状，所述递送系统如包裹在脂质体、微粒或微囊中、能够表达抗体或抗体片段的重组细胞、受体介导的细胞内吞(见，例如，Wu和Wu，J；Biol.Chem.262：4429-4432(1987))，构建核酸作为逆转录病毒或其它载体的一部分等。施用本发明的疗法(如预防或治疗剂)的方法包括，但不限于肠胃外施用(如皮内、肌内、腹膜内、静脉内和皮下)、硬膜外施用、肿瘤内施用和粘膜施用(如鼻内和口服途径)。此外，也可以采用肺部施用，如使用吸入器和雾化器，以及具有气溶胶化药剂的制剂。参见，例如美国专利Nos.6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；和PCT公开Nos.WO 92/19244、WO97/32572、WO 97/44013、WO 98/31346和WO 99/66903，在此全文引入每篇专利作为参考。在一种实施方案中，采用AIR^TM肺药物递送技术(Alkermes，Inc.，Cambridge，MA)施用本发明的抗体、联合治疗或组合物。在一种特定实施方案中，肌内、静脉内、肿瘤内、口服、鼻内、肺、或皮下施用本发明的预防或治疗剂。预防或治疗剂可以通过常规途径施用，例如通过输注或快速浓注、通过经上皮或粘膜衬(如口腔粘膜、直肠和肠道粘膜等)的吸收，并且可以与其它生物活性剂一起施用。施用可以是系统的或局部的。

在一种特定实施方案中，可能需要将本发明的预防或治疗剂局部施用于需要治疗的部位，这可以通过，例如，但不限于局部输注、注射、或通过植入物实现，所述植入物是多孔或无孔材料，包括膜和基质，如sialastic膜、聚合物、纤维基质(如Tissue)或胶原基质的。在一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体局部施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者的受影响部位。在另一种实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的抗体与有效量的除本发明的抗体之外的一种或多种疗法(如一种或多种预防或治疗剂)联合局部施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者的受影响部位。在另一种实施方案中，将有效量的疗法如肥大细胞调节剂(如干细胞因子(c-kit受体配体)抑制剂(如mAb 7H6、mAb 8H7a、pAb1337、FK506、CsA、地塞米松和fluconcinonide)、c-kit受体抑制剂(如STI 571(以前称作CGP 57148B))、肥大细胞蛋白酶抑制剂(如GW-45、GW-58、渥曼青霉素、LY 294002、钙蛋白酶抑制蛋白C、松胞菌素D、染料木黄酮、KT5926、星形孢菌素、和乳铁蛋白)、和松弛素(″RLX″)局部施用于具有发生与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9受体或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)的风险，或患有所述疾病或病症的受试者的受影响部位。

在另一实施方案中，可以以控释或缓释系统递送组合物。在一个实施方案中，可以使用泵实现控制或持续释放(见Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：20；Buchwald等人，1980，Surgery 88：507；Saudek等人，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一实施方案中，可以施用聚合材料实现本发明抗体或者其片段的控释或缓释(见，例如，Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(编者)，CRC Pres.，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance，Smolen和Ball(编者)，Wiley，New York(1984)；Rangerand Peppas，1983，J.，Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；还见Levy等人，1985，Science 228：190；During等人，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.7 1：105)；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公开号WO99/15154；和PCT公开号WO 99/20253)。用于缓释制剂中的聚合物的实例包括，但不限于，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、和聚原酸酯。在优选的实施方案中，用于缓释制剂中的聚合物是惰性的、无可滤出的杂质、保存时稳定的、无菌的，和生物可降解的。在再一个实施方案中，控释或持续释放系统可以置于预防或治疗靶的附近，从而仅需要系统剂量的一部分(见，例如，Goodson，Medical Applications of Controlled Release，supra，卷2，115-138页(1984))。

控释系统在Langer(1990，Science 249：1527-1533)的综述中讨论。本领域中公知的任一技术可用于产生含有一种或多种本发明的治疗剂的持续释放的制剂。见，例如，美国专利号4,526,938、PCT公开号WO 91/05548、PCT公开号WO 96/20698、Ning et al.，1996，″Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon CancerXenograft Using a Sustained-Release Gel，″Radiotherapy & Oncology39：179-189，Song et al.，1995，″Antibody Mediated Lung Targeting ofLong-Circulating Emulsions，″PDA Journal of Pharmaceutical Science& Technology″50.372-397，Cleek et al.，1997，″BiodegradablePolymeric Carriers for a bFGF Antibody for CardiovascularApplication，″Pro.Int′l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24：853-854，和Lam et al.，1997，″Microencapsulation of RecombinantHumanized Monoclonal Antibody for Local Delivery，″Proc.Int′l.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.24：759-760，这些文献的每一篇都在此处全文引入作为参考。

在特定实施方案中，本发明的组合物是编码预防或治疗剂的核酸，该核酸可以体内施用以促进其编码的预防或治疗剂的表达，施用方法可以是将该核酸构建为适宜的核酸表达载体的一部分并施用该载体从而核酸成为细胞内的，例如，通过利用逆转录病毒载体(见美国专利号4,980,286)，或者通过直接注射，或者利用微粒轰击(例如，基因枪；Biolistic，Dupont)，或者用脂质或者细胞表面受体或者转染剂包被，或者通过将该核酸与已知进入细胞核的同源盒样的肽连接后施用(见，例如Joliot等人，1991，Proc.Nat′1.Acad.Sci.USA 88：1864-1868)。备选地，核酸被导入细胞内并通过同源重组掺入宿主细胞DNA中进行表达。

配制本发明的药物组合物使其与计划的施用途径相容。施用途径的实例包括，但不限于，肠胃外，例如，静脉内、皮内、皮下、口服、鼻内(例如，吸入)、经皮(例如，局部)、经粘膜和直肠施用。在特定实施方案中，按照常规方法配制该组合物作为药物组合物，其适于静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部施用于人。通常，用于静脉内施用的组合物是溶于无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，该组合物可以还包括增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因(lignocamne)以减轻注射部位的疼痛。

如果本发明的组合物将局部施用，那么这些组合物可以以例如，软膏剂、霜剂、经皮贴剂、洗剂、凝胶、香波、喷雾剂、气溶胶、溶液剂、乳剂，或本领域技术人员熟知的其他形式配制。见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences and Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第19版，Mack Pub.Co.，Easton，PA(1995)。对于非喷雾的局部剂型，通常使用粘稠到半固体到固体形式，其含有载体或与局部应用相容的一种或多种赋形剂并且具有优选大于水的动态粘度。适宜的制剂包括，但不限于，溶液、悬浮液、乳剂、霜剂、软膏剂、粉剂、擦剂、油膏剂，等，如果希望，可以将它们消毒或者与辅助剂(例如，防腐剂、稳定剂、增湿剂、缓冲剂，或盐)混合以影响各种性质如，例如，渗透压。其他适宜的局部剂型包括可喷雾的气溶胶制剂，其中活性成分(优选与固体或液体惰性载体组合)与加压的挥发物(例如，气态推进剂，如氟里昂)混合包装，或者包装在挤压瓶中。如果希望，可以将增湿剂或致湿剂加入药物组合物和剂型中。这些额外的成分的实例是本领域中熟知的。

如果本发明的方法包括鼻内施用本发明的组合物，那么该组合物可以配制成气溶胶形式、喷雾剂、合剂或者滴剂的形式。具体地，根据本发明使用的预防或治疗剂可以以从加压的包装或雾化器得到的气溶胶喷雾的形式方便地递送，该过程使用适宜推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体)。对于加压的气溶胶，可通过提供阀门来递送计量的量以确定剂量单位。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶组成)可以配制成含有该化合物和适宜的粉剂基质如乳糖或淀粉的粉剂混合物。

如果本发明的组合物将口服施用，那么可以将这些组合物配制成片剂、胶囊、扁囊剂、凝胶帽(gelcaps)、溶液、悬浮液等口服形式。通过常规方法用可药用赋形剂可以制备片剂或胶囊，这些赋形剂为比如结合剂(例如，预明胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或增湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。通过本领域中熟知的方法可以包衣片剂。用于口服施用的液体制剂可以采取例如，但不限于，溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们以干燥产品给出，在使用前用水或适宜的载体重构。通过常规方法用可药用添加剂可以制备这些液体制剂，这些添加剂为比如悬浮剂(例如，山梨醇浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水性载体(例如，杏仁油、油酯、乙醇或分馏的植物油)；和防腐剂(例如，甲基或丙基-对-羟基苯甲酸盐或山梨酸)。适宜时，该制剂还可以含有缓冲盐、增味剂、着色剂和增甜剂。可适宜地配制用于经口施用的制剂以缓慢释放、控释或持续释放预防或治疗剂。

本发明的方法可以包括通过使用例如吸入器或雾化器而肺部施用气溶胶化剂配制的组合物。参见美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；和PCT公开号WO 92/19244、WO 97/32572、WO 97/44013、WO98/31346和WO 99/66903，在此全文引入每篇专利作为参考。在一种特定实施方案中，采用AIR^TM肺药物递送技术(Alkermes，Inc.，Cambridge，MA)施用本发明的抗体、联合治疗和/或组合物。

本发明的方法可以包括通过注射(例如，通过快速浓注或连续输注)而肠胃外施用配制的组合物。用于注射的制剂可以以以加入防腐剂的单位剂型(例如，安瓿或多剂容器)存在。这些组合物可以采用如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且可以含有配制剂如悬浮、稳定和/或分散剂。备选地，活性成分可以为粉剂形式，使用前将其用适宜的载体(例如，无菌无致热原的水)重构。

本发明的方法还包括施用配制为储备(depot)制剂的组合物。可以通过植入(例如，皮下或肌内)或者通过肌内注射施用这种长效制剂。从而，例如，可以用适宜的聚合的或疏水物质(例如，作为可接受的油中的乳剂)或者离子交换树脂，或者作为难溶的衍生物(例如，作为难溶的盐)配制这些组合物。

本发明的方法包括施用配制成中性的或者盐形式的组合物。可药用盐包括与阴离子如来自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的阴离子形成的盐和与如来自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙胺醇、组氨酸、普鲁卡因等的阳离子形成的盐。

通常，本发明组合物的成分被单独提供或者混合在一起以单位剂型提供，例如，作为密封容器如安瓿或小袋中的冻干的粉剂或者无水浓缩物，该密封容器指出活性剂的量。当将通过输注施用组合物时，可以将其用含有药物级水或盐的输注瓶分配。当将通过注射施用组合物时，可以提供用于注射用无菌水或盐水的安瓿从而可以在施用前混合成分。

具体地，本发明提供了一种或多种预防或治疗剂或者本发明的药物组合物，其被包装在密封容器如安瓿或小袋中，该密封容器指出试剂的量。在一个实施方案中，本发明的一种或多种预防或治疗剂或者药物组合物被作为密封容器中的干燥无菌冻干粉或者无水浓缩物提供并且可以(用例如，水或者盐水)重构到适宜浓度后施用于受试者。优选地，本发明的一种或多种预防或治疗剂或者药物组合物被作为密封容器中的干燥无菌冻干粉提供，其单位剂量为至少5mg、更优选至少10mg、至少15mg、至少25mg、至少35mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg、或至少100mg。本发明的冻干的预防或治疗剂，或者药物组合物应该在其原来的容器中保存在2到8℃并且本发明的预防或治疗剂，或者药物组合物重构后应该在一周内、优选5天内，72小时内、48小时内、24小时内、12小时内、6小时内、5小时内、3小时内、或1小时内施用。在备选实施方案中，本发明的一种或多种预防或治疗剂，或者药物组合物以密封容器中的液体形式提供，该密封容器指示该剂的量和浓度。优选地，在密封容器中以至少0.25mg/ml、更优选至少0.5mg/ml、至少1mg/ml、至少2.5mg/ml、至少5mg/ml、至少8mg/ml、至少10mg/ml、至少15mg/ml、至少25mg/ml、至少50mg/ml、至少75mg/ml、或至少100mg/ml提供所施用的组合物的液体形式。该液体形式应该在2℃到8℃保存在其原来的容器中。

通常，本发明组合物的成分来自一种受试者，该受试者与这些组合物的接受者具有相同的物种起源或者物种反应性。从而，在优选的实施方案中，将人或人源化抗体施用于人类患者以进行治疗或预防。

5.4.1基因疗法

在特定实施方案中，通过基因疗法施用含有编码本发明的抗体或另一种预防或治疗剂的核酸的核酸序列，以治疗、预防、控制和/或改善呼吸道感染或其一种或多种症状。基因疗法指通过对受试者施用表达的或者可以表达的核酸实施治疗。在本发明的该实施方案中，核酸产生它们编码的本发明的抗体或预防或治疗剂，该抗体或预防或治疗剂介导预防或治疗效果。

可以根据本发明使用本领域中可利用的用于基因疗法的任一种方法。对于基因疗法方法的一般综述，见Goldspiel等人，1993，ClinicalPharmacy 12：488-505；Wu和Wu，1991，Biotherapy 3：87-95；Tolstoshev，1993，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32：573-596；Mulligan，Science 260：926-932(1993)；和Morgan和Anderson，1993，Ann.Rev.Biochem.62：191-217；5月，1993，TIBTECH 11(5)：155-215。可以使用的重组DNA技术的本领域中公知的方法在Ausubel等人(编者)，Current Protocols in Molecular Biology，Jobn Wiley &Sons，NY(1993)；和Kriegler，Gene Transfer and Expression，ALaboratory Manual，Stockton Press，NY(1990)中描述。

在一种实施方案中，本发明的方法包括施用含有编码本发明的抗体或另一种预防或治疗剂的核酸的组合物，所述核酸是表达载体的一部分，该表达载体在适宜的宿主中表达本发明的抗体、另一种预防或治疗剂、或其片段或嵌合蛋白或重链或轻链。具体地，这些核酸具有启动子，优选异源启动子，启动子可操作地连接抗体编码区，所述启动子是诱导型或者组成型并任选是组织特异的。在另一实施方案中，使用核酸分子，其中本发明的抗体或另一种预防或治疗剂的编码序列和任何其他希望的序列侧接可以促进在基因组中所希望的位置同源重组的区域，从而提供抗体编码核酸的染色体内表达(Koller和Smithies，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：8932-8935；Zijlstra等人，1989，Nature 342：435-438)。在特定实施方案中，本发明的表达的抗体或另一种预防或治疗剂是单链抗体，或者，所述核酸序列包括编码本发明的抗体或另一种预防或治疗剂的重链和轻链或其片段的序列。

核酸向受试者的递送可以是直接的，其中受试者直接暴露于该核酸或携带核酸的载体，或者是间接的，其中首先在体外用核酸转化细胞，然后将细胞移植到受试者。公知这两种方法分别是体内和体外基因疗法。

在特定实施方案中，体内直接施用核酸序列，其中该核酸序列表达而产生编码的产物。这可以通过本领域中公知的许多方法中的任意一种实现，例如，将它们构建作为适宜的核酸表达载体的部分并将其施用从而它们成为细胞内的，例如，通过用缺陷的或者减毒的逆转录病毒或其他病毒载体感染(见美国专利号4,980,286)，或者通过裸DNA的直接注射，或者通过使用微粒轰击(例如，基因枪；Biolistic，Dupont)，或者用脂质或者细胞表面受体或者转染剂包被，包裹在脂质体、微粒或微囊中，或者通过将它们与公知进入细胞核的肽连接后施用，将其连接配体以受到受体-介导的胞吞(见，例如，Wu和Wu，1987，J；Biol.Chem.262：4429-4432)(其可用于靶定特异表达受体的细胞类型)，等。在另一实施方案中，可以形成核酸-配体复合体，其中配体含有致融合病毒肽以破坏内体，从而使核酸避免被溶酶体降解。在再一个实施方案中，核酸通过靶定特异性受体而被体内靶定进行细胞特异的摄入和表达(见，例如，国际公开号WO 92/06180、WO92/22635、WO92/20316、WO93/14188、和WO 93/20221)。备选地，核酸可被导入细胞内并通过同源重组掺入到宿主细胞DNA以表达(Koller和Smithies，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：8932-8935；和Zijlstra等人，1989，Nature 342：435-438)。

在特定实施方案中，使用含有编码本发明的抗体、另一种预防或治疗剂、或其片段的核酸序列的病毒载体。例如，可以使用逆转录病毒(见，Miller等人，1993，Meth.Enzymol.217：581-599)。这些逆转录病毒含有正确包装病毒基因组并整合到宿主细胞DNA所必需的组分。编码用于基因疗法的本发明的抗体或另一种预防或治疗剂的核酸序列被克隆到一种或多种载体，其方便基因向受试者的递送。关于逆转录病毒载体的更多细节可以在Boesen等人，1994，Biotherapy 6：291-302中找到，该文献描述了使用逆转录病毒将mdr1基因递送到造血干细胞中，目的是使得干细胞对化疗更有抗性。阐明逆转录病毒在基因疗法中的用途的其他参考文献是：Clowes等人，1994，J.Clin.Invest.93：644-651；Klein等人，1994，Blood 83：1467-1473；Salmons和Gunzberg，1993，Human Gene Therapy 4：129-141；和Grossman和Wilson，1993，Curr.Opin.Genetics and Devel.3：110-114。

腺病毒是可用于基因疗法的其他病毒载体。腺病毒是将基因递送到呼吸道上皮的特别吸引人的载体。腺病毒天然地感染呼吸道上皮，在那里它们导致轻微疾病。基于腺病毒的递送系统的其他靶是肝脏、中枢神经系统、内皮细胞和肌肉。腺病毒的优点是能够感染非分裂的细胞。Kozarsky和Wilson，1993，Current Opinion in Genetics andDevelopment 3：499-503给出了关于基于腺病毒的基因疗法的综述。Bout等人，1994，Human Gene Therapy 5：3-10阐明使用腺病毒载体将基因转移到恒河猴的呼吸道上皮细胞。腺病毒在基因疗法中使用的其他实例可以在Rosenfeld等人，1991，Science 252：431-434；Rosenfeld等人，1992，Cell 68：143-155；Mastrangeli等人，1993，J.Clin.Invest.91：225-234；国际公开号WO 94/12649；和Wang等人，1995，GeneTherapy 2：775-783中找到。在优选的实施方案中，使用腺病毒载体。

腺伴随病毒(AAV)也被提出用于基因疗法(Walsh等人，1993，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.204：289-300；和美国专利号5,436,146)。

基因疗法的另一途径包括通过电穿孔、脂转染、磷酸钙介导的转染，或病毒感染等方法将基因转移到组织培养物中的细胞。通常，转移方法包括将可选择标记物转移到细胞。然后将细胞进行选择以分离已经摄入并且正在表达所转移的基因的细胞。然后将那些细胞递送给宿主。

在该实施方案中，在所得重组细胞体内施用之前将核酸导入细胞中。可通过本领域中公知的任一种方法实施这种导入，该方法包括但不限于转染、电穿孔、微量注射、用含有核酸序列的病毒或噬菌体载体感染、细胞融合、染色体-介导的基因转移、微室介导的基因转移、原生质球融合，等。本领域中公知将外来基因导入细胞的许多技术(见，例如，Loeffler和Behr，1993，Meth.Enzymol.217：599-618；Cohen等人，1993，Meth.Enzymol.217：618-644；Clin.Parma.Ther.29：69-92(1985))并且可以按照本发明使用这些技术，条件是受体细胞的必要发育和生理功能不被破坏。该技术应该提供核酸向细胞的稳定转移，从而该核酸可被该细胞表达并且优选是可以遗传的和可以被其细胞后代表达。

通过本领域中公知的各种方法可以将所得重组细胞递送给受试者。优选静脉内施用重组血细胞(例如，造血干细胞或祖细胞)。所用的细胞量取决于一些因素，包括，但不限于，所希望的效果、患者状态，并且可以由本领域技术人员确定。

为了基因疗法的目的核酸可以导入的细胞包括任一种希望的、可以利用的细胞类型，并且包括但不限于上皮细胞、内皮细胞、角质细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、肝细胞；血细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞、巨核细胞、粒细胞；各种干细胞或祖细胞，特别是造血干细胞或祖细胞(例如，从骨髓、脐带血、外周血、胎儿肝脏等得到)。在优选的实施方案中，用于基因疗法的细胞是受试者的自体细胞。

在一种实施方案中，其中重组细胞用于基因疗法，编码抗体或其片段的核酸序列被导入细胞，从而它们被细胞或细胞的后代表达，然后体内施用重组细胞以得到治疗效果。在一种特定实施方案中，使用干细胞或祖细胞。可被分离并体外维持的任一种干细胞和/或祖细胞都潜在可以按照本发明的该实施方案使用(见，例如，PCT公开WO94/08598；Stemple和Anderson，1992，Cell 71：973-985；Rheinwald，1980，Metl.Cell Bio.21A：229；和Pittelkow和Scott，1986，Mayo ClinicProc.61：771)。

在特定实施方案中，为了基因疗法的目的所要导入的核酸含有与编码区可操作地连接的诱导型启动子，从而通过控制存在或不存在适当的转录诱导剂，可以控制核酸的表达。

5.5施用的剂量和频率

可以通过标准临床方法确定有效预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的病症、自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的本发明的预防或治疗剂或组合物的量。频率和剂量也将根据每个患者的特定因素而改变，取决于施用的特定疗法(如特定治疗或预防剂)、病症、疾病或状况的严重程度、施用途径、以及年龄、体重、反应和过去的医学史。例如，可以通过将组合物施用于动物模型，如，此处公开的或本领域技术人员公知的动物模型而确定有效预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的病症、自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的本发明的预防或治疗剂或组合物的量。此外，可以任选使用体外测定以帮助鉴定最佳剂量范围。考虑所述因素并且参考例如文献中报道和Physician′s Desk Reference(57th ed.，2003)中推荐的剂量，本领域技术人员可以选择合适的方案。

小分子的示例性剂量包括每千克受试者或样品重量小分子的毫克或微克量(例如，约1微克/千克到约500毫克/千克，约100微克/千克到约5毫克/千克，或约1微克/千克到约50微克/千克)。

对于本发明包括的抗体、蛋白质、多肽、肽和融合蛋白，施用于患者的剂量通常为0.0001mg/kg到100mg/kg患者体重。优选地，施用于患者的剂量为0.0001mg/kg到20mg/kg、0.0001mg/kg到10mg/kg、0.0001mg/kg到5mg/kg、0.0001到2mg/kg、0.0001到1mg/kg、0.0001mg/kg到0.75mg/kg、0.0001mg/kg到0.5mg/kg、0.0001mg/kg到0.25mg/kg、0.0001到0.15mg/kg、0.0001到0.10mg/kg、0.001到0.5mg/kg、0.01到0.25mg/kg或0.01到0.10mg/kg患者的体重。通常，由于对外源多肽的免疫应答，在人体内人抗体比来自其他物种的抗体具有更长的半衰期。从而，通常可能需要人抗体的较低剂量和较低施用频率。此外，通过抗体修饰如，例如脂质化增强抗体的摄取和组织穿透可以减小本发明抗体或其片段的剂量和施用频率。

在一种特定实施方案中，用以千克(kg)为单位的患者体重乘以mg/kg为单位表示的施用剂量，可以计算施用于患者的剂量。然后用需要的mg剂量除以制剂中的抗体或其片段的浓度(100mg/mL)，确定要施用的所需体积(以mL表示)。将所需数目的管形瓶的内容物合并到注射器中以施用药物，获得最终的计算的所需提交。每个部位可以注射制剂中最大体积为2.0mL的抗体或其片段。

在一种特定实施方案中，施用以预防、治疗、控制和/或改善患者中的与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的病症、自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的本发明的抗体、组合物或联合治疗的剂量是150μg/kg患者体重或更少、优选地是125μg/kg患者体重或更少、100μg/kg患者体重或更少、95μg/kg患者体重或更少、90μg/kg患者体重或更少、85μg/kg患者体重或更少、80μg/kg患者体重或更少、75μg/kg患者体重或更少、70μg/kg患者体重或更少、65μg/kg患者体重或更少、60μg/kg患者体重或更少、55μg/kg患者体重或更少、50μg/kg患者体重或更少、45μg/kg患者体重或更少、40μg/kg患者体重或更少、35μg/kg患者体重或更少、30μg/kg患者体重或更少、25μg/kg患者体重或更少、20μg/kg患者体重或更少、15μg/kg患者体重或更少、10μg/kg患者体重或更少、5μg/kg患者体重或更少、2.5μg/kg患者体重或更少、2μg/kg患者体重或更少、1.5μg/kg患者体重或更少、1μg/kg患者体重或更少、或0.5μg/kg患者体重或更少。在另一种实施方案中，施用以预防、治疗、控制和/或改善患者中的与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的病症、自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的本发明的抗体、组合物或联合治疗的剂量是0.1mg-20mg，0.1mg-15mg，0.1mg-12mg，0.1mg-10mg，0.1mg-8mg，0.1mg-7mg，0.1mg-5mg，0.1mg-2.5mg，0.25mg-20mg，0.25mg-15mg，0.25mg-12mg，0.25mg-10mg，0.25mg-8mg，0.25mg-7mg，0.25mg-5mg，0.5mg-2.5mg，1mg-20mg，1mg-15mg，1mg-12mg，1mg-10mg，1mg-8mg，1mg-7mg，1mg-5mg，或1mg-2.5mg的单位剂量。

在某些实施方案中，给受试者施用一或多剂有效量的一种或多种本发明的抗体、组合物或联合治疗，其中所述抗体、组合物或联合治疗的有效量防止至少20％-25％、优选25％-30％、至少30％-35％、至少35％-40％、至少40％-45％、至少45％-50％、至少50％-55％、至少55％-60％、至少60％-65％、至少65％-70％、至少70％-75％、至少75％-80％或多达至少85％的内源性IL-9结合于受体。在某些实施方案中，给受试者施用一或多剂有效量的一种或多种本发明的抗体、组合物或联合治疗，其中所述抗体、组合物或联合治疗的有效量的剂量使肥大细胞脱颗粒相对于本领域公知的体外和/或体内测定中的对照，如PBS，减少和/或抑制至少20％-25％、优选25％-30％、至少30％-35％、至少35％-40％、至少40％-45％、至少45％-50％、至少50％-55％、至少55％-60％、至少60％-65％、至少65％-70％、至少70％-75％、至少75％-80％、至少80％-85％、至少85％-90％、至少90％-95％、或至少95％-98％。在某些实施方案中，给受试者施用一或多剂有效量的一种或多种本发明的抗体、组合物或联合治疗，其中所述抗体、组合物或联合治疗的有效量的剂量使肥大细胞激活相对于本领域公知的体外和/或体内测定中的对照，如PBS，减少和/或抑制至少20％-25％、优选25％-30％、至少30％-35％、至少35％-40％、至少40％-45％、至少45％-50％、至少50％-55％、至少55％-60％、至少60％-65％、至少65％-70％、至少70％-75％、至少75％-80％、至少80％-85％、至少85％-90％、至少90％-95％、或至少95％-98％。在某些实施方案中，给受试者施用一或多剂有效量的一种或多种本发明的抗体、组合物或联合治疗，其中所述抗体、组合物或联合治疗的有效量的剂量使肥大细胞增殖减少和/或抑制相对于本领域公知的体外和/或体内测定中的对照，如PBS，至少20％-25％、优选25％-30％、至少30％-35％、至少35％-40％、至少40％-45％、至少45％-50％、至少50％-55％、至少55％-60％、至少60％-65％、至少65％-70％、至少70％-75％、至少75％-80％、至少80％-85％、至少85％-90％、至少90％-95％、或至少95％-98％。在某些实施方案中，给受试者施用一或多剂有效量的一种或多种本发明的抗体、组合物或联合治疗，其中所述抗体、组合物或联合治疗的有效量的剂量使肥大细胞浸润相对于本领域公知的体外和/或体内测定中的对照，如PBS，减少和/或抑制至少20％-25％、优选25％-30％、至少30％-35％、至少35％-40％、至少40％-45％、至少45％-50％、至少50％-55％、至少55％-60％、至少60％-65％、至少65％-70％、至少70％-75％、至少75％-80％、至少80％-85％、至少85％-90％、至少90％-95％、或至少95％-98％。

在其它实施方案中，给受试者施用一或多剂有效量的一种或多种本发明的抗体，其中所述有效量的剂量达到至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少2μg/ml、至少5μg/ml、至少6μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少50μg/ml、至少100μg/ml、至少125μg/ml、至少150μg/ml、至少175μg/ml、至少200μg/ml、至少225μg/ml、至少250μg/ml、至少275μg/ml、至少300μg/ml、至少325μg/ml、至少350μg/ml、至少375μg/ml、或至少400μg/ml的本发明的抗体的血清滴度。在另一种实施方案中，给受试者施用一剂有效量的一种或多种本发明的抗体以达到至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少2μg/ml、至少5μg/ml、至少6μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少50μg/ml、至少100μg/ml、至少125μg/ml、至少150μg/ml、至少175μg/ml、至少200μg/ml、至少225μg/ml、至少250μg/ml、至少275μg/ml、至少300μg/ml、至少325μg/ml、至少350μg/ml、至少375μg/ml、或至少400μg/ml抗体的血清滴度，并且随后施用一剂有效量的一种或多种本发明的抗体以维持至少0.1μg/ml、至少0.5μg/ml、至少1μg/ml、至少2μg/ml、至少5μg/ml、至少6μg/ml、至少10μg/ml、至少15μg/ml、至少20μg/ml、至少25μg/ml、至少50μg/ml、至少100μg/ml、至少125μg/ml、至少150μg/ml、至少175μg/ml、至少200μg/ml、至少225μg/ml、至少250μg/ml、至少275μg/ml、至少300μg/ml、至少325μg/ml、至少350μg/ml、至少375μg/ml、或至少400μg/ml的血清滴度。根据这些实施方案，可以随后给受试者施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多剂。

在一种特定实施方案中，本发明提供预防、治疗、控制或治疗与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用剂量为至少10μg、优选至少15μg、至少20μg、至少25μg、至少30μg、至少35μg、至少40μg、至少45μg、至少50μg、至少55μg、至少60μg、至少65μg、至少70μg、至少75μg、至少80μg、至少85μg、至少90μg、至少95μg、至少100μg、至少105μg、至少110μg、至少115μg或至少120μg的一种或多种本发明的抗体、联合治疗或组合物。在另一种实施方案中，本发明提供预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的方法，所述方法包括每3天一次、优选每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每10天一次、每两周一次、每3周一次或每月一次给有需要的受试者施用剂量为至少10μg、优选至少15μg、至少20μg、至少25μg、至少30μg、至少35μg、至少40μg、至少45μg、至少50μg、至少55μg、至少60μg、至少65μg、至少70μg、至少75μg、至少80μg、至少85μg、至少90μg、至少95μg、至少100μg、至少105μg、至少110μg、至少115μg或至少120μg的一种或多种本发明的抗体、联合治疗或组合物。

本发明提供预防、治疗、控制或预防与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的方法，所述方法包括(a)给有需要的受试者施用一剂或多剂预防或治疗有效量的本发明的一种或多种抗体、联合治疗或组合物；和(b)在施用一定剂数所述抗体之后检测所述受试者中所施用的抗体的血浆水平/浓度。此外，优选地，所述一定剂数是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12剂预防或治疗有效量的本发明的一种或多种抗体、联合治疗或组合物。

在一种特定实施方案中，本发明提供预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的方法，所述方法包括(a)给有需要的受试者施用一剂至少10μg(优选至少15μg、至少20μg、至少25μg、至少30μg、至少35μg、至少40μg、至少45μg、至少50μg、至少55μg、至少60μg、至少65μg、至少70μg、至少75μg、至少80μg、至少85μg、至少90μg、至少95μg或至少100μg)的一种或多种本发明的抗体；和(b)当所述受试者中施用的抗体的血浆水平低于0.1μg/ml、优选低于0.25μg/ml、低于0.5μg/ml、低于0.75μg/ml或低于1μg/ml时，给所述受试者施用后续的一剂或多剂。在另一种实施方案中，本发明提供预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的方法，所述方法包括(a)给有需要的受试者施用一剂或多剂至少10μg(优选至少15μg、至少20μg、至少25μg、至少30μg、至少35μg、至少40μg、至少45μg、至少50μg、至少55μg、至少60μg、至少65μg、至少70μg、至少75μg、至少80μg、至少85μg、至少90μg、至少95μg或至少100μg)的一种或多种本发明的抗体；(b)在施用一定剂数之后监测所述受试者中所施用的本发明的抗体的血浆水平；和(c)当所述受试者中施用的抗体的血浆水平低于0.1μg/ml、优选低于0.25μg/ml、低于0.5μg/ml、低于0.75μg/ml或低于1μg/ml时，给所述受试者施用后续的一剂本发明的抗体。优选地，所述一定剂数是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12剂预防或治疗有效量的一种或多种本发明的抗体。

可以根据本发明的方法，将除本发明的抗体之外的已经用于或目前正在用于预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的疗法(如预防或治疗剂)与本发明的一种或多种抗体联合施用，以治疗、控制、预防和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。优选地，与本发明的疗法联合施用的预防或治疗剂的剂量低于已经用于或目前正在用于预防、治疗、控制和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的剂量。可以从本领域的任何参考文献获得目前用于预防、治疗、控制、或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的试剂的推荐剂量，所述文献包括，但不限于，Hardman et al.，eds.，2001，Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics，10th ed.，Mc-Graw-Hill，New York；Physician′s Desk Reference(PDR)57th ed.，2003，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，在此全文引入所述参考文献作为参考。

在多种实施方案中，疗法(如预防或治疗剂)以相隔小于5分钟、相隔小于30分钟、相隔1小时、相隔大约1小时、相隔大约1-2小时、相隔大约2-3小时、相隔大约3-4小时、相隔大约4-5小时、相隔大约5-6小时、相隔大约6-7小时、相隔大约7-8小时、相隔大约8-9小时、相隔大约9-10小时、相隔大约10-11小时、相隔大约11-12小时、相隔大约12-18小时、相隔18-24小时、相隔24-36小时、相隔36-48小时、相隔48-52小时、相隔52-60小时、相隔60-72小时、相隔72-84小时、相隔84-96小时、或相隔96-120小时。在优选的实施方案中，两种或多种疗法在同一次患者随访中施用。

在某些实施方案中，循环地施用本发明的一种或多种抗体和一种或多种其它疗法(如预防或治疗剂)。循环疗法包括将第一种疗法(如第一种预防或治疗剂)施用一段时间，然后将第二种疗法(如第二种预防或治疗剂)施用一定时间，任选随后将第三种疗法(如第三种预防或治疗剂)施用一定时间，等等，并重复该序贯施用，即进行循环，以减小产生对疗法之一的抗性，避免或减小疗法之一的副作用，和/或提高疗效。

在某些实施方案中，可以重复施用相同的本发明的抗体，并且所述施用可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或至少6个月。在其它实施方案中，可以重复施用相同的除本发明的抗体之外的疗法(如预防或治疗剂)，并且所述施用可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或至少6个月。

5.6生物测定

5.6.1本发明的抗体的免疫特异性

可以以本领域技术人员公知的多种途径表征本发明的抗体或其片段。具体地，可以测定本发明的抗体或其片段免疫特异性结合于IL-9多肽的能力。这种测定法可以在溶液(例如，Houghten，1992，Bio/Techniques 13：412-421)中、珠子上(Lam，1991，Nature 354：82-84)、芯片上(Fodor，1993，Nature 364：555-556)、细菌上(美国专利号5,223,409)、孢子上(美国专利号5,571,698；5,403,484；和5,223,409)、质粒上(Cull等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：1865-1869)或噬菌体上(Scott和Smith，1990，Science 249：386-390；Devlin，1990，Science 249：404-406；Cwirla等人，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6378-6382；和Felici，1991，J.Mol.Biol.222：301-310)实施(这些文献的每一篇都在此处被全文引入作为参考)。可以测定已经被鉴定免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体或其片段对IL-9多肽的特异性和亲和性。

通过本领域中公知的任一种方法可以测定本发明的抗体或其片段与IL-9多肽的免疫特异结合和与其他抗原的交叉反应性。可用于分析免疫特异结合和交叉反应性的免疫测定法包括，但不限于，竞争和非竞争测定系统，它们使用如蛋白质印迹、放射免疫测定法、ELISA(酶联免疫吸附测定法)、“三明治”免疫测定法、免疫沉淀测定法、沉淀素反应、凝胶扩散沉淀素反应、免疫扩散测定法、凝集测定法、补体-固定测定法、免疫放射分析、荧光免疫测定、蛋白质A免疫测定，等等。这些测定法是常规的和本领域中熟知的(见，例如，Ausubel等人，编者，1994，Current Protocols in Molecular Biology，卷1，JohnWiley & Sons，Inc.，New York，其在此处被完整并入作为参考)。下面简要描述示例性免疫测定(但是不作为限制)。

免疫沉淀方案通常包括将细胞群体在裂解缓冲液中裂解，该裂解缓冲液为例如RIPA缓冲液(1％NP-40或Triton X-100，1％脱氧胆酸钠，0.1％SDS，0.15M NaCl，0.01M磷酸钠(pH 7.2)，1％Trasylol)，其补加蛋白质磷酸酶和/或蛋白酶抑制剂(例如，EDTA、PMSF、抑酶肽、钒酸钠)，然后将目标抗体加入细胞裂解液，40℃下孵育一定时间(例如，1到4小时)，将蛋白质A和/或蛋白质G琼脂糖珠子加到细胞裂解物，在40℃孵育1小时或更长时间，在裂解缓冲液中洗涤珠子并将珠子重悬在SDS/样品缓冲液中。通过例如，蛋白质印迹分析可以评估目标抗体免疫沉淀特定抗原的能力。本领域技术人员将知道一些参数，可以修改这些参数以增加抗体与抗原的结合并降低背景(例如，用琼脂糖珠子预-清除细胞裂解物)。关于免疫沉淀方案的进一步讨论，见例如，Ausubel等人，编者，1994，Current Protocolsin Molecular Biology，Vol.1，John Wiley & Sons，Inc.，New York的10.16.1节。

蛋白质印迹分析通常包括制备蛋白质样品，蛋白质样品在聚丙烯酰胺凝胶(例如，8-20％SDS-PAGE，取决于抗原的分子量)中电泳，将蛋白质样品从聚丙烯酰胺凝胶转移到膜如硝酸纤维素、PVDF或尼龙膜，将膜在封闭液(含有3％BSA或无脂奶的PBS)中封闭，在洗涤缓冲液(例如，PBS-Tween 20)中洗涤膜，将膜与在封闭缓冲液中稀释的第一抗体(目标抗体)孵育，在洗涤缓冲液中洗膜，将膜与在封闭缓冲液中稀释的偶联于酶底物(例如，辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)或放射性分子(例如，³²P或¹²⁵I)的抗体(其识别第一抗体，如抗人抗体)孵育，并检测抗原的存在。本领域技术人员将了解一些参数，可以修改这些参数以增加所检测的信号比并降低背景噪音。关于蛋白质印迹方案的进一步讨论，见，例如Ausubel等人，编者，1994，Current Protocols in Molecular Biology，Vol.1，John Wiley & Sons，Inc.，New York的10.8.1节。

ELISAs包括制备抗原，用抗原包被96孔微量滴定板的孔，将偶联于可检测分子如酶底物(例如，辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)的抗体加入孔中并孵育一定时间，检测抗原的存在。在ELISAs中，目标抗体不必一定偶联于可检测化合物；而是，可以向孔中加入偶联于可检测化合物的第二抗体(其识别目标抗体)。此外，代替用抗原包被孔的是可将抗体包被于孔。在该情况中，目标抗原加入被包被的孔后，可以将偶联可检测化合物的第二抗体加入孔中。本领域技术人员将明白一些参数，可以修改这些参数以增强所检测的信号以及本领域中公知的ELISAs的其他改变方案。在一种优选实施方案中，可以通过用溶于PBS的2μg/ml rhu-IL-9包被高结合的96孔微量滴定板(Costar)过夜而进行。用PBS洗涤3次后，在25℃下用Fab的三倍稀释液孵育板1小时。再次用PBS洗涤三次后，加入1μg/ml抗人κ-碱性磷酸酶-偶联物，并且在25℃下孵育板1小时。用PBST洗涤三次后，在50μl/AMP/PPMP底物中测定碱性磷酸酶活性。终止反应，用VMAX微量滴定板读数器确定560nm的吸光度。关于ELISAs的进一步讨论见，例如，Ausubel等人，编者，1994，Current Protocolsin Molecular Biology，Vol.1，John Wiley & Sons，Inc.，New York的11.2.1节。

通过竞争性结合测定法可确定抗体与抗原的结合亲和性和IL-9结合分子-IL-9多肽相互作用的关闭率(off-rate)。竞争性结合测定法的一个实例是放射免疫测定，其包括在逐渐增加量的未标记抗原的存在下将标记的抗原(例如，³H或¹²⁵I)与目标抗体一起孵育，并检测结合到标记抗原的抗体。可以通过斯卡查德图分析从数据确定本发明的抗体或其片段与IL-9多肽的亲和性和结合关闭率。用放射免疫测定还可以确定与第二抗体的竞争。在该情况下，在逐渐增加量的未标记的第二抗体的存在下将IL-9多肽与偶联于标记化合物(例如，³H或¹²⁵I)的本发明的抗体一起孵育。

在一种优选实施方案中，用BIAcore动力学分析确定本发明抗体与IL-9多肽的结合打开和关闭速度。BIAcore动力学分析包括分析IL-9多肽与表面具有固定化的本发明抗体的芯片的结合和解离。典型的BIAcore动力学研究涉及将含有0.005％Tween-20的HBS缓冲液中的多种浓度的250μL抗体试剂(mAb，Fab)注射到固定了抗原的传感器芯片表面。将流速维持恒定于75μL/min。根据需要收集15分钟或更长时间的解离数据。在每次注射/解离循环之后，用稀酸，通常是10-100mM HCl的短的1分钟脉冲从抗原表面除去结合的mAb，也可以用其它试剂作为环境保证。更具体地，为了测量缔合率k_on和解离率k_off，采用标准胺偶联化学，即EDC/NHS方法(EDC＝N-二基氨基丙基)-碳二亚胺)，将抗原直接固定在传感器芯片表面。简言之，在10mM NaOAc，pH4或pH5中制备5-100nM的抗原溶液，并且通过EDC/NHS活化的表面，直到大约30-50RU值的抗原被固定。此后，通过注射1M Et-NH2将未反应的活性酯“封闭”掉。在相同的固定条件下制备不含抗原的空白表面，用于参照目的。一旦制备了合适的表面，在HBS/Tween-20中制备每种抗体试剂的适当的稀释系列，并且通过抗原和参照细胞表面，所述表面是系列连接的。制备的抗体浓度范围根据估计的平衡结合常数K_D而不同。如上文所述，在使用合适的再生物进行每次注射/解离循环之后除去结合的抗体。

也可以采用本领域技术人员公知的技术测定本发明的抗体或其片段抑制IL-9与其宿主细胞受体结合的能力。例如，表达IL-9受体的细胞可以在抗体或其片段存在或不存在的条件下与IL-9接触，并且可以通过例如流式细胞术或闪烁测定而测量抗体或其片段抑制IL-9结合的能力。可以用可检测的化合物，如放射性标记(如32P、35S和125I)或荧光标记(如荧光素异硫氰酸酯、罗丹明、藻红蛋白、藻青蛋白、异藻青蛋白、o-phthaldehyde和荧光胺)标记IL-9或抗体或其片段，以检测IL-9及其宿主细胞受体的相互作用。或者，可以在无细胞测定中确定抗体或其片段抑制IL-9与其受体结合的能力。例如，IL-9多肽可以与抗体或其片段接触，并且可以测定抗体或抗体片段抑制IL-9多肽结合其宿主细胞受体的能力。优选地，将抗体或抗体片段固定在固体支持物上，并且用可检测化合物标记IL-9多肽。或者，将IL-9多肽固定在固体支持物上，并且用可检测化合物标记抗体或其片段。IL-9可以是部分或完全纯化的(如部分或完全不含其它多肽)或可以是细胞裂解物的部分。此外，IL-9多肽可以是包含IL-9、其衍生物、类似物或片段以及结构域如谷胱苷肽-S-转移酶的融合蛋白。或者，可以用本领域技术人员公知的技术(如生物素化试剂盒，Pierce Chemicals；Rockford，IL)对IL-9多肽进行生物素化。

可以通过细胞增殖测定来测量本发明的抗体或其片段抑制IL-9结合其宿主细胞受体的能力。例如，可以在含有rhuIL-9(25ng/ml，R &D Systems)的生长培养基(DMEM)中连续生长表达人和鼠IL-9Ra的鼠TS1-RA3T细胞系。当停用rhuIL-9后，TS1-RA3在18-24小时内进行细胞死亡。TS1-RA3细胞在补加了10％FBS和25ng/mlrHu-IL9的RPMI 1640(ATCC)中生长。在测定前，用不含IL-9的培养基洗涤细胞，并且以5×10⁵细胞/ml重悬于含2ng/ml rhuIL-9的培养基中。将细胞分散于黑色透明底的非结合96孔微量滴定板(100μl细胞/孔)，然后在板中加入100ml系列稀释的多种Fab。将板在37℃，5％CO₂的条件下孵育72小时。加入20μl/孔Alamar blue，再将细胞孵育4-5小时。采用555nm激发和590nm发射的荧光计对细胞代谢进行定量。也可以通过细胞结合测定，如IL-9结合ELISA测定而测量本发明的抗体或片段抑制IL-9与其宿主细胞受体结合的能力。例如，在2-8℃用100μl本发明的IL-9抗体或抗体片段包被96孔ELISA板的每个孔过夜。用PBS/0.5％Tween-20缓冲液洗涤板三次，并且在室温下用PBS/0.1％Tween-20缓冲液，1％(w/v)BSA在室温下封闭1小时。洗涤板之后，将100μl参照标准、样品和对照加载于测定板，并且在室温下孵育1小时。洗涤后，加入100μl 1∶15,000稀释的辣根过氧化物酶标记的(HRP)山羊抗人IgG。孵育1小时后，洗涤板，向板中加入100μl/孔3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)底物，并且在室温下在暗处孵育10分钟。通过加入50μl/孔2N硫酸终止酶反应。采用微量滴定板读数器测量450nm的吸光度。根据样品曲线与参照标准曲线的平行程度，确定样品为通过/失败，并且样品的ED₅₀值的范围是3.91-31.91ng/mL。

5.6.2体外研究

可以体外和/或体内测试本发明的抗体、组合物或联合治疗调节免疫细胞(如T细胞、中性粒细胞和肥大细胞)、内皮细胞和上皮细胞的生物活性的能力。可以通过以下方法评估本发明的抗体、组合物或联合治疗调节免疫细胞(如T细胞、B细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞)、内皮细胞和上皮细胞的生物活性的能力：检测抗原的表达(如通过IL-9激活基因，例如，但不限于粘蛋白基因(如MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC6)和参与淋巴细胞激活的基因(如Lgamma-6A/E))；检测免疫细胞、内皮细胞和/或上皮细胞的增殖；检测信号传递分子的激活(如Stat2的磷酸化、JAK3的磷酸化、或IL-9R的磷酸化)；检测免疫细胞(如T细胞、B细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞)、内皮细胞和/或上皮细胞的效应物功能；或检测免疫细胞、内皮细胞和/或上皮细胞的分化。可以使用本领域技术人员公知的技术测量所述活性。例如，可以通过³H-胸苷掺入测定和台盼蓝细胞计数而测定细胞增殖。可以通过例如免疫测定而测定抗原表达，所述免疫测定包括但不限于竞争性和非竞争性测定系统，其中采用技术如蛋白质印迹、免疫组织化学放射免疫测定法、ELISA(酶联免疫吸附测定法)、“三明治”免疫测定法、免疫沉淀测定法、沉淀素反应、凝胶扩散沉淀素反应、免疫扩散测定法、凝集测定法、补体-固定测定法、免疫放射分析、荧光免疫测定、蛋白质A免疫测定、和FACS分析。可以例如通过激酶测定和电泳位移测定(EMSAs)而测定信号传递分子的激活。可以通过用高效液相色谱测量5-羟色胺(5-HT)释放或组胺释放而测定肥大细胞脱颗粒(参见，例如，Taylor et al.1995 Immunology 86(3)：427-433和Kurosawa et al.，1998 Clin Exp Allergy 28(8)：1007-1012)。

优选在人类中使用之前体外，然后体内测试本发明的抗体、组合物或联合治疗的所需的治疗或预防活性。例如，可以用于确定是否应该施用特定药物组合物的测定包括细胞培养测定，其中使患者组织样品在培养物中生长，并且暴露于，或接触药物组合物，并且观察接触组织样品时所述组合物的作用。可以通过对患者活检而获得组织样品。所述测试使得能够鉴定各个患者的治疗上最有效的疗法(如预防或治疗剂)。在多种特定实施方案中，可以用参与与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)的细胞类型的代表性细胞进行体外测定，以确定本发明的药物组合物对所述细胞类型是否具有所需作用。

应用本领域技术人员已知的标准技术，可监测/评估本发明的抗体、组合物或联合治疗对外周血淋巴细胞计数的影响。通过如下步骤可测定受试者的外周血淋巴细胞计数：例如从所述受试者获得外周血液样品，再借助于例如Ficoll-Hypaque(Pharmacia)梯度离心将淋巴细胞从其它外周血成分如血浆中分离出，然后应用台盼兰染色法计数淋巴细胞。通过如下操作可测定患者外周血T细胞计数：例如应用Ficoll-Hypaque(Pharmacia)梯度离心将淋巴细胞从外周血的其它成分如血浆中分离出，用针对T细胞抗原的，并偶联于FITC或藻红蛋白的抗体标记T细胞，然后通过FACS测定T细胞的数目。

可以测定本发明的治疗、控制、预防和/或改善病毒性呼吸道感染或其一种或多种症状的方法在体外测定中抑制病毒复制或减少病毒负荷的能力。例如，可以通过噬斑测定而测量病毒复制，所述测定在例如Johnson et al.，1997，Journal of Infectious Diseases 176：1215-1224176：1215-1224中描述。也可以测定根据本发明的方法施用的抗体、组合物或联合治疗抑制或下调病毒多肽表达的能力。可以采用本领域技术人员公知的技术，包括，但不限于蛋白质印迹分析、RNA印迹分析和RT-PCR来测量病毒多肽的表达。

可以测定本发明的治疗、控制、预防和/或改善呼吸道感染或其一种或多种症状的方法在本领域公知的体外测定中抗导致呼吸道感染的细菌的活性。也可以采用本领域公知的体外测定检测细菌对本发明的疗法(如本发明的抗体、其它预防或治疗剂、其联合、或其组合物)的抗性的存在或发展。所述体外测定描述于Gales et al.，2002，Diag.Nicrobiol.Infect.Dis.44(3)：301-311；Hicks et al.，2002，Clin.Microbiol.Infect.8(11)：753-757；和Nicholson et al.，2002，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.44(1)：101-107。

可以测定本发明的治疗、控制、预防和/或改善呼吸道感染或其一种或多种症状的疗法(如单独的或与除本发明的抗体之外的预防或治疗剂联合的本发明的抗体)抗不同真菌物种的抗真菌活性。可以采用本领域公知的任何标准抗真菌测定来评估疗法的抗真菌活性。可以检测对真菌的不同物种的抗真菌作用。可以采用国家临床实验室(NCCLS)推荐的测试(参见National Committee for ClinicalLaboratories Standards.1995，Proposed Standard M27T.Villanova，Pa.，在此全文引入作为参考)和本领域技术人员公知的其它方法(Pfaller et al.，1993，Infectious Dis.Clin.N.Am.7：435-444)来评估疗法的抗真菌作用。也可以从真菌裂解测定，以及通过其它方法，包括，但不限于生长抑制测定、基于荧光的真菌存活率测定、流式细胞术分析和本领域技术人员公知的其它标准测定来确定疗法的抗真菌特性。

例如，可以采用本领域技术人员公知的方案，通过宏观稀释法和/或微观稀释法测定疗法的抗真菌活性(参见，例如Clancy et al.，1997Journal of Clinical Microbiology，35(11)：2878-82；Ryder et al.，1998，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，42(5)：1057-61；U.S.5,521,153；U.S.5,883,120，U.S.5,521,169，在此全文引入这些文献作为参考)。简言之，在合适的液体培养基中培养真菌菌株，在合适的温度下生长确定量的时间，所述合适的液体培养基和合适的温度取决于使用的特定真菌菌株，所述确定量的时间也取决于使用的特定真菌菌株。然后根据光度法制备接种物，并且使悬浮液的浊度与标准，如McFarland标准匹配。通过肉眼或分光光度法确定疗法对接种物的浊度的影响。确定疗法的最小抑制浓度(″MIC″)，该MIC确定为通过确定培养物浊度而测量的先导化合物阻止接种物的可见生长的最低浓度。

也可以通过本领域技术人员公知的基于比色的测定而确定疗法的抗真菌活性。可以用于评估疗法的抗真菌活性的一个示例性比色测定由Pfaller等人描述(1994，Journal of Clinical Microbiology，32(8)：1993-6，在此全文引入作为参考；也参见Tiballi et al.，1995，Journalof Clinical Microbiology，33(4)：915-7)。该测定采用氧化-还原指示剂(Alamar Biosciences，Inc.，Sacramento CA)，使用比色终点。

也可以通过本领域技术人员公知的光度测定而确定疗法的抗真菌活性(参见，例如Clancy et al.，1997 Journal of Clinical Microbiology，35(11)：2878-82；Jahn et al.，1995，Journal of Clinical Microbiology，33(3)：661-667，在此全文引入上述每一篇文献作为参考)。该光度测定基于对存活真菌通过还原3-(4，5-二甲基-2噻唑基)-2，5，-联苯基-2H-溴化四唑(MTT)至甲潜的线粒体呼吸的定量。通过该测定而确定的MIC定义为与光密度的第一个突然的降低相关的测试疗法的最高浓度。在一些实施方案中，用宏观稀释、微观稀释和MTT测定法平行测定疗法的抗真菌活性。

此外，可以用本领域技术人员公知的任何体外测定来评估此处公开的抗体、组合物、或联合治疗对呼吸道感染或其一种或多种症状的预防和/或治疗用途。

5.6.3体内测定

本发明的抗体、组合物、或联合治疗在用于人之前，可在适当的动物模型系统中进行试验。这种动物模型系统包括但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、猪、犬、兔等。本领域熟知的任何动物系统都可使用。程序的几个方面都可能改变，所述方面包括，但不限于施用疗法(如预防和/或治疗剂)的时间方案、所述疗法是分开施用还是作为混合物施用、施用疗法的频率。

自身免疫病症的动物模型也可以用于评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗的有效性。已经开发了用于自身免疫病症，如1型糖尿病、甲状腺自身免疫、系统性红斑狼疮、和肾小球肾炎的动物模型(Flanders et al.，1999，Autoimmunity 29：235-246；Krogh et al.，1999，Biochimie 81：511-515；Foster，1999，Semin.Nephrol.19：12-24)。

例如，通过检测本发明的抗体、组合物、或联合治疗减轻自身免疫病症的一种或多种症状、减少平均的绝对淋巴细胞计数、减少T细胞激活、减少T细胞增殖、减少细胞因子产生、或调节一种或多种特定细胞因子谱的能力而证明预防、治疗、控制和/或改善自身免疫病症的有效性。例如，通过检测本发明的抗体、组合物、或联合治疗减轻牛皮癣的一种或多种症状、减少平均的绝对淋巴细胞计数、减少细胞因子产生、或调节一种或多种特定细胞因子谱、减少鳞屑、减少红斑、减少斑升高、减少受影响部位的真皮或表皮的T细胞激活、减少受影响部位的真皮或表皮的T细胞浸润、减少PASI、改进医生的总体评估得分、或改进生活质量的能力而证明预防、治疗、控制和/或改善牛皮癣的有效性。

可以用癌症的动物模型评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗的有效性。肺癌的动物模型的例子包括，但不限于Zhang & Roth(1994，In Vivo 8(5)：755-69)描述的肺癌动物模型和p53功能破坏的转基因小鼠模型(参见，例如Morris et al.，1998，J La State MedSoc 150(4)：179-85)。乳腺癌的动物模型的例子包括，但不限于，过量表达细胞周期蛋白D1的转基因小鼠(参见，例如Hosokawa et al.，2001，Transgenic Res 10(5)：471-8)。结肠癌的动物模型的例子包括，但不限于，TCR b和p53双敲除小鼠(参见，例如Kado et al.，2001，Cancer Res 61(6)：2395-8)。胰腺癌的动物模型的例子包括，但不限于，Panc02鼠胰腺腺癌的转移模型(参见，例如Wang et al.，2001，Int J Pancreatol 29(1)：37-46)和在皮下胰腺肿瘤中产生的nu-nu小鼠(参见，例如Ghaneh et al.，2001，Gene Ther 8(3)：199-208)。非何杰金淋巴瘤的动物模型的例子包括，但不限于，严重的联合免疫缺陷(″SCID″)小鼠(参见，例如Bryant et al.，2000，Lab Invest80(4)：553-73)和IgHmu-HOX11转基因小鼠(参见，例如Hough et al.，1998，Proc Natl Acad Sci USA 95(23)：13853-8)。食道癌的动物模型的例子包括，但不限于，用16型人乳头瘤病毒E7致癌基因转基因的小鼠(参见，例如Herber et al.，1996，J Virol 70(3)：1873-81)。结直肠癌的动物模型的例子包括，但不限于，Apc小鼠模型(参见，例如Fodde & Smits，2001，Trends Mol Med 7(8)：369-73和Kuraguchiet al.，2000，Oncogene19(50)：5755-63)。

可以采用本领域公知的和描述于Crofford L.J.和Wilder R.L.，″Arthritis and Autoimmunity in Animals，″Arthritis and AlliedConditions：A Textbook of Rheu matology，McCarty(eds.)，第30章(Leeand Febiger，1993)中的各种实验动物模型确定本发明的抗体、组合物、或联合治疗的抗炎活性。也可以用炎性关节炎和自身免疫风险性疾病的实验和自发动物模型评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗的抗炎活性。

也可以通过测量大鼠中角叉菜胶诱导的爪水肿的抑制而评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗的抗炎活性，这是采用Winter C.A.etal.，″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assayfor Anti-inflammatory Drugs″Proc.Soc.Exp.Biol Med.111，544-547，(1962)中描述的方法的改进。该测定已经被用作大多数NSAIDs的抗炎活性的主要体内筛选，并且被认为可以预测在人类中的有效性。测试疗法(如预防或治疗剂)的抗炎活性表示为相对于给予赋形剂的对照组，测试组中后爪重量增加的抑制百分比。

本发明的一种特定实施方案中，其中采用的实验动物模型是佐剂诱导的关节炎大鼠模型，此模型中可以测定相对于对照组的体重，以确定本发明的抗体、组合物、或联合治疗的抗炎活性。

过敏和哮喘的动物模型是本领域公知的，例如描述于Ewart etal.，1995 J Appl Physiol 79(2)：560-566的具有末端呼吸阻塞的恒定-流动充气和描述于例如Komai et al.，2003 Br J Pharmacol 138(5)：912-920；Kenyon et al.，2003 Toxicol Appl Pharmacol 186(2)：90-100；Path et al.，2002 Am J Resp & Critical Care Med 166(6)：818-826；Martins et al.，1990 Crit Care Med 19：515-519；Nicolaides etal.，1997 Proc Natl Acad Sci USA 94：13175-13180；McLane et al.，199819：713-720；和Temann etal.，1998J Exp Med 188(7)：1307-1320中的其它测定。例如，鼠过继转移模型是用于评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗用于预防、治疗、控制和/或改善哮喘的有效性的动物模型。在鼠过继转移模型中，TH1或TH2接受小鼠的气源性过敏原激发导致TH效应细胞迁移到气道中，并且与广泛的中性粒细胞(TH1)和嗜酸性细胞(TH2)肺粘膜炎症反应相关(Cohn et al.，1997，J.Exp.Med.1861737-1747)。可以通过卵白蛋白(Tomkinson et al.，2001，J.Immunol.166：5792-5800)或Schistosoma mansoni卵在小鼠中诱导气道高反应性(Tesciuba et al.，2001，J.Immunol.167：1996-2003)。

例如，可以通过检测本发明的抗体、组合物、或联合治疗减轻炎性疾病的一种或多种症状、减少T细胞激活、减少T细胞增殖、调节一种或多种细胞因子谱、减少细胞因子产生、减少关节、器官、或组织的炎症、或改进生活质量的能力而证明预防或治疗炎性疾病的有效性。

也可以通过触痛和肿胀关节计数、对疼痛和疾病活动度的患者和医生总体评分和ESR/CRP评估炎性疾病活动度的改变。可以通过手、腕和足的X线的定量评分(Sharp法)评估结构性关节破坏的进展。用健康评估问卷(HAQ)可以评估患有炎性病症的人的功能状态改变，用SF评估生活质量的改变。

可以通过在体外诱导抑制IgE与肥大细胞或嗜碱性细胞上的其受体结合的抗IgE抗体的能力而评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗在预防、治疗、控制和/或改善I型过敏反应中的有效性。可以通过免疫测定、凝胶电泳然后显像、放射免疫吸附测试(RIST)、放射过敏原吸附测试(RAST)或本领域技术人员公知的其它方法测定IgE水平。

也可以用病毒感染的动物模型评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗的有效性。已经开发了病毒感染，如EBV相关疾病、γ疱疹病毒、传染性单核细胞增多症、猿猴免疫缺陷病毒(″SIV″)、Borna病病毒感染、肝炎、水痘病毒感染、病毒性肺炎、EB病毒发病、猫免疫缺陷病毒(″FIV″)、1型HTLV感染、人轮状病毒、和生殖器疱疹的动物模型(参见，例如Hayashi et al.，2002，Histol Histopathol 17(4)：1293-310；Arico et al.，2002，J Interferon Cytokine Res 22(11)：1081-8；Flano et al.，2002，Immunol Res 25(3)：201-17；Sauermann，2001，Curr Mol Med 1(4)：515-22；Pletnikov et al.，2002，Front Biosci7：d593-607；Engler et al.，2001，Mol Immunol 38(6)：457-65；Whiteet al.，2001，Brain Pathol 11(4)：475-9；Davis & Matalon，2001，News Physiol Sci 16：185-90；Wang，2001，Curr Top MicrobiolImmunol.258：201-19；Phillips et al.，2000，J Psychopharmacol.14(3)：244-50；Kazanji，2000，AIDS Res Hum Retroviruses.16(16)：1741-6；Saif et al.，1996，Arch Virol Suppl.12：153-61；和Hsiung etal.，1984，Rev Infect Dis.6(1)：33-50)。

病毒感染的动物模型例如，但不限于PIV(参见，例如Shephard etal.，2003 Res Vet Sci 74(2)：187-190；Ottolini et al.，2002 J Infect Dis186(12)：1713-1717)，RSV(参见，例如Culley et al.，2002 J Exp Med196(10)：1381-1386；和Curtis et al.，2002 Exp Biol Med 227(9)：799-802)。在一种特定实施方案中，根据本发明的方法给棉花大鼠施用本发明的抗体、组合物或联合治疗，用10⁵pfu的RSV侵袭，4天或更多天后处死大鼠，测定RSV滴度和抗RSV抗体血清滴度。因此，导致用10⁵pfu的RSV侵袭的棉花大鼠中RSV滴度相对于用10⁵pfu的RSV侵袭但没有施用制剂的棉花大鼠减少2个对数或减少99％的剂量是可以施用于人以治疗、预防或改善与RSV感染相关的一种或多种症状的制剂的剂量。此外，根据该实施方案，可以检验来自处死的大鼠的组织(如肺组织)的组织学改变。

可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗减少病毒感染时程的能力。也可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗使患有病毒感染的人的生存期增加至少25％、优选至少50％、至少60％、至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的能力。此外，可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗使患有病毒感染的人的住院时间减少至少60％、优选至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的能力。可以采用本领域技术人员公知的技术体内分析本发明的抗体、组合物、或联合治疗的功能。

也可以采用细菌感染的动物模型评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗的有效性。已经开发了细菌感染，如幽门螺杆菌感染、生殖系统支原体病、原发性硬化性胆管炎、霍乱、铜绿假单孢菌导致的慢性肺感染、军团菌病、胃十二指肠溃疡、细菌性脑膜炎、胃螺杆菌感染、肺炎球菌中耳炎、实验性过敏性神经炎、麻风病神经病、分支杆菌感染、心内膜炎、气单胞菌属相关的肠炎、脆弱拟杆菌感染、梅毒、链球菌心内膜炎、急性造血性骨髓炎、人恙虫病、毒性休克综合征、厌氧菌感染、大肠杆菌感染、和肺炎支原体感染的动物模型(参见，例如Sugiyama et al.，2002，J Gastroenterol.37 Suppl 13：6-9；Brownet al.，2001，Am J Reprod Immunol.46(3)：232-41；Vierling，2001，Best Pract Res Clin Gastroenterol.15(4)：591-610；Klose，2000，Trends Microbiol.8(4)：189-91；Stotland et al.，2000，Pediatr Pulmonol.30(5)：413-24；Brieland et al.，2000，Immunopharmacology 48(3)：249-52；Lee，2000，Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol.14(1)：75-96；Koedel & Pfister，1999，Infect Dis Clin North Am.13(3)：549-77；Nedrud，1999，FEMS Immunol Med Microbiol.24(2)：243-50；Prellner et al.，1999，Microb Drug Resist.5(1)：73-82；Vriesendorp，1997，J Infect Dis.176 Suppl 2：S164-8；Shetty & Antia，1996，Indian J Lepr.68(1)：95-104；Balasubramanian et al.，1994，Immunobiology 191(4-5)：395-401；Carbon et al.，1994，Int J BiomedComput.36(1-2)：59-67；Haberberger et al.，1991，Experientia.47(5)：426-9；Onderdonk et al.，1990，Rev Infect Dis.12 Suppl 2：S169-77；Wicher & Wicher，1989，Crit Rev Microbiol.16(3)：181-234；Scheld，1987，J Antimicrob Chemother.20 Suppl A：71-85；Emslie & Nade，1986，Rev Infect Dis.8(6)：841-9；Ridgway et al.，1986，Lab Anim Sci.36(5)：481-5；Quimby & Nguyen，1985，CritRev Microbiol.12(1)：1-44；Onderdonk et al.，1979，Rev Infect Dis.1(2)：291-301；Smith，1976，Ciba Found Symp.(42)：45-72，和Taylor-Robinson，1976，Infection.4(1Suppl)：4-8)。

可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗使细菌感染，优选细菌性呼吸道感染的时程减少至少25％、优选至少50％、至少60％、至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的能力。也可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗使患有细菌感染的人的生存期增加至少25％、优选至少50％、至少60％、至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的能力。此外，可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗使患有细菌感染，优选细菌性呼吸道感染的人的住院时间减少至少60％、优选至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的能力。可以采用本领域技术人员公知的技术体内分析本发明的抗体、组合物、或联合治疗的功能。

可以用真菌感染的动物模型评估本发明的抗体、组合物、或联合治疗预防、控制、治疗、或改善真菌感染的有效性。已经开发了真菌感染，如念珠菌感染、接合菌病、念珠菌乳腺炎、具有潜伏的丝孢酵母血症的进展性播散性丝孢酵母病、播散性念珠菌病、肺南美芽生菌病、肺曲霉病、Pneumocystis carinii肺炎、隐球菌脑膜炎、球孢菌脑膜脑炎和脑脊髓血管炎、黑曲霉感染、镰刀霉角膜炎、副鼻窦真菌病、烟曲霉心内膜炎、胫骨软骨发育不良、Candida glabrata阴道炎、口咽念珠菌病、X连锁的慢性肉芽肿病、足藓、皮肤念珠菌病、真菌性胎盘炎、播散性丝孢酵母病、过敏性支气管肺曲霉病、真菌性角膜炎、新型隐球菌感染、真菌性腹膜炎、膝曲弯孢感染、葡萄球菌眼内炎、孢子丝菌感染、和皮真菌病的动物模型(参见，例如Arendrup et al.，2002，Infection 30(5)：286-91；Kamei，2001，Mycopathologia 152(1)：5-13；Guhad et al.，2000，FEMS Microbiol Lett.192(1)：27-31；Yamagata et al.，2000，J Clin Microbiol.38(9)：32606；Andrutis etal.，2000，J Clin Microbiol.38(6)：2317-23；Cock et al.，2000，RevInst Med Trop Sao Paulo 42(2)：59-66；Shibuya et al.，1999，MicrobPathog.27(3)：123-31；Beers et al.，1999，J Lab Clin Med.133(5)：423-33；Najvar et al.，1999，Antimicrob Agents Chemother.43(2)：413-4；Williams et al.，1988，J Infect Dis.178(4)：1217-21；Yoshida，1988，Kansenshogaku Zasshi.1998 Jun；72(6)：621-30；Alexandrakiset al.，1998，Br J Ophthalmol.82(3)：306-11；Chakrabarti et al.，1997，J Med Vet Mycol.35(4)：295-7；Martin et al.，1997，AntimicrobAgents Chemother.41(1)：13-6；Chu et al.，1996，Avian Dis.40(3)：715-9；Fidel et al.，1996，J Infect Dis.173(2)：425-31；Cole et al.，1995，FEMS Microbiol Lett.15；126(2)：177-80；Pollock et al.，1995，Nat Genet.9(2)：202-9；Uchida et al.，1994，Jpn J Antibiot.47(10)：1407-12；Maebashi et al.，1994，J Med Vet Mycol.32(5)：349-59；Jensen&Schonheyder，1993，J Exp Anim Sci.35(4)：155-60；Gokaslan & Anaissie，1992，Infect Immun.60(8)：3339-44；Kurupet al.，1992，JTinmunol.148(12)：3783-8；Singh et al.，1990，Mycopathologia.112(3)：127-37；Salkowski & Balish，1990，InfectImmun.58(10)：3300-6；Ahmad et al.，1986，Am J Kidney Dis.7(2)：153-6；Alture-Werber E，Edberg SC，1985，Mycopathologia.89(2)：69-73；Kane et al.，1981，Antimicrob Agents Chemother.20(5)：595-9；Barbee et al.，1977，Am J Pathol.86(1)：281-4；和Maestrone et al.，1973，Am J Vet Res.34(6)：833-6)。真菌性呼吸道感染的动物模型如白色念珠菌、烟曲霉、侵入性肺曲霉病、Pneumocystis carinii、肺隐球菌病、铜绿假单孢菌、Cunninghamellabertholletia(参见，例如Aratani et al.，2002 Med Mycol 40(6)：557-563；Bozza et al.，2002 Microbes Infect 4(13)：1281-1290；Kurup et al.，2002 Int Arch Allergy Immunol 129(2)：129-137；Horiet al.，2002 Eur J Immuno 32(5)：1282-1291；Rivera et al.，2002 JImmuno 168(7)：3419-3427；Vassallo et al.，2001，Am J Respir CellMol Biol 25(2)：203-211；Wilder et al.，2002 Am J Respir Cell Mol Biol26(3)：304-314；Yonezawa et al.，2000 J Infect Chemother 6(3)：155-161；Cacciapuoti et al.，2000 Antimicrob Agents Chemother 44(8)：2017-2022；和Honda et al 1998 Mycopathologia 144(3)：141-146)。

可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗使真菌性呼吸道感染的时程减少至少25％、优选至少50％、至少60％、至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的能力。也可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗使患有真菌性呼吸道感染的人的生存期增加至少25％、优选至少50％、至少60％、至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的能力。此外，可以检验本发明的抗体、组合物、或联合治疗使患有真菌性呼吸道感染的人的住院时间减少至少60％、优选至少75％、至少85％、至少95％、或至少99％的能力。可以采用本领域技术人员公知的技术体内分析本发明的抗体、组合物、或联合治疗的功能。

此外，可以采用本领域技术人员公知的任何测定评估此处公开的抗体、组合物、联合治疗用于预防、治疗、控制、和/或改善特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的预防和/或治疗用途。

5.6.4毒性测定

通过例如用于确定细胞培养物或实验动物中LD₅₀(50％群体的致死剂量)和ED₅₀(50％群体中治疗有效的剂量)的标准制药程序可以确定本发明的预防和/或治疗方案的毒性和有效性。毒性和治疗效果的剂量比是治疗指数并且其可表示为比值LD₅₀/ED₅₀。优选表现出较大治疗指数的疗法。尽管可以使用表现出毒副作用的疗法，但是应该注意设计的递送系统将这种试剂靶向受影响的组织部位以使对未受感染的细胞的潜在危害最小，从而减小副作用。

从细胞培养测定法和动物研究得到的数据可用于配制用于人的预防和/或治疗剂的一系列剂量。这些试剂的剂量优选位于循环浓度范围内，该浓度范围包括几乎没有或没有毒性的ED₅₀。可以根据所用的剂型和所采用的施用途径在该范围内改变剂量。对于用于本发明的任一疗法，可最初从细胞培养测定估计治疗有效剂量。可以配制动物模型中的剂量以实现循环血浆浓度范围，其包括如在细胞培养物中确定的IC₅₀(即，实现症状的半-最大抑制的受试化合物的浓度)。可以利用该信息更准确地确定在人体内有用的剂量。通过例如，高效液相色谱测量血浆中的水平。

此外，可以采用本领域技术人员公知的任何测定评估此处公开的抗体、组合物、联合治疗对与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关或特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的预防和/或治疗用途。

5.7抗体的诊断用途

免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体(包括含有抗体片段或其变体的分子或由抗体片段或其变体组成的分子)可以用于诊断目的，用于检测、诊断、预后、或监测与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。本发明提供了检测IL-9的异常表达：包括(a)用一种或多种免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体测定来自于个体的生物样品中的IL-9表达；和(b)比较IL-9的水平与IL-9的标准水平，如，正常生物样品中的水平，从而IL-9的测定水平与IL-9的标准水平相比的增加或减少表明存在与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。在一种特定实施方案中，IL-9的异常表达水平表明存在自身免疫病症或与其相关的疾病或状况。在另一种特定实施方案中，IL-9的异常表达水平表明存在炎性病症或与其相关的疾病或状况，如哮喘。在优选实施方案中，IL-9的异常表达水平表明存在呼吸道感染，例如，但不限于RSV、PVI或hMPV。

在一种优选实施方案中，免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的标记的抗体可以用于诊断目的，用于检测、诊断、预后、或监测呼吸道感染，优选RSV感染、PVI感染或hMPV。本发明提供了检测呼吸道感染：包括(a)用一种或多种免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体测定受试者的细胞或组织样品中的IL-9表达；和(b)比较IL-9的水平与对照水平，如，未受感染的正常组织样品中的水平，从而IL-9的测定水平与IL-9的对照水平相比的增加表明存在呼吸道感染。

本发明的抗体可以用于采用此处描述的或本领域技术人员公知的经典免疫组织学方法(例如，参见Jalkanen et al.，1985，J.Cell.Biol.101：976-985；和Jalkanen et al.，1987，J.Cell.Biol.105：3087-3096)测定生物样品中的IL-9水平。用于检测蛋白基因表达的其它基于抗体的方法包括免疫测定，如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。合适的抗体测定标记是本领域公知的，并且包括酶标记，如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，如碘(¹²⁵I，¹²¹I)、碳(¹⁴C)、硫(³⁵S)、氚(³H)、铟(¹²¹In)和锝(⁹⁹Tc)；荧光标记，如鲁米诺；和荧光标记，如荧光素和罗丹明，以及生物素。

本发明的一个方面是检测和诊断动物，优选哺乳动物，最优选人类中与IL-9的异常表达相关的疾病或病症。在一个实施方案中，所述诊断包括：a)给受试者施用(例如，肠胃外、皮下或腹膜内)有效量的免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的标记的抗体(包括含有抗体片段或其变体的分子或由抗体片段或其变体组成的分子)；b)施用后等待一段时间，使得标记的抗体优先浓集在受试者中表达IL-9的位点(并且使未结合的标记的分子被清除至背景水平)；c)确定背景水平；和d)检测受试者中的标记抗体，如果检测到高于背景水平和高于或低于在无疾病或病症的人中观察到的水平的标记的抗体或其片段，则表明受试者患有与IL-9的异常表达相关的疾病或病症。可以通过多种方法确定背景水平，包括比较检测的标记的分子的量与以前为特定系统确定的标准值。IL-9的异常表达可以特别存在于淋巴和骨髓细胞类型。呼吸道感染的更明确诊断可以允许健康从业者更早采用预防措施或积极的治疗，从而防止感染的发生或进一步进展。

本领域中应该理解，受试者的体形和采用的成像系统将决定产生诊断图像所需的成像部分的量。在放射性同位素部分的情况下，对于人类受试者，注射的放射性的量通常为5-20毫居里的⁹⁹Tc。然后，标记的抗体将优先聚集在细胞中含有特定蛋白的位置。体内肿瘤成像描述于S.W.Burchiel et al.，″Immunopharmacokinetics ofRadiolabeled Antibodies and Their Fragments.″(Tumor Imaging：TheRadiochemical Detection of Cancer，第13章，S.W.Burchiel and B.A.Rhodes，eds，Masson Publishing Inc.(1982)。根据一些变量，包括所采用的标记的类型和施用模式，在施用后使标记的分子优先浓集在受试者位点并且使未结合的标记的分子被清除至背景水平的时间段是6-48小时、6-24小时、或6-12小时。在另一种实施方案中，施用后的时间段是5-20天或5-10天。

在一种实施方案中，例如，通过在初次诊断后1个月、初次诊断后6个月、初次诊断后1年等重复用于诊断疾病或病症的方法，监测疾病或病症。

可以采用本领域公知的用于体内扫描的方法在患者中检测标记的IL-9抗体的存在。这些方法取决于所使用的标记。技术人员将能够确定用于检测特定标记的合适的方法。可以用于本发明的诊断方法的方法和装置包括，但不限于计算机体层摄影(CT)、全身扫描如正电子发射体层摄影(PET)、磁共振成像(MRI)和超声波检查。

在一种特定实施方案中，用放射性同位素标记IL-9抗体，并且用放射反应性手术仪在患者中检测(Thurston et al.，美国专利No.5,441,050)。在另一种实施方案中，用荧光化合物标记IL-9抗体并且用荧光反应性扫描仪在患者中检测。在另一种实施方案中，用正电子发射金属标记IL-9抗体并且用正电子发射体层摄影在患者中检测。在另一种实施方案中，用顺磁标记标记IL-9抗体并且用磁共振成像(MRI)在患者中检测。

本发明的抗体(包括含有抗体片段或其变体的分子或由抗体片段或其变体组成的分子)可以用于对细胞系和生物样品进行免疫分型，这是通过其IL-9表达或IL-9受体表达。采用本发明的抗体、片段、或变体可以利用多种技术筛选细胞群(表达IL-9和/或IL-9受体，特别是免疫细胞，即，T和B淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞或IL-9受体，并且包括采用抗体包被的磁珠的磁分离、用连接于固体基质(如平板)的抗体“淘选”、和流式细胞术(参见，例如，美国专利5,985,660；和Morrison et al.，Cell，96：737-49(1999))。

这些技术允许筛选特定的细胞群，如可以在造血系统恶性肿瘤中发现的那些(即急性白血病患者中的最小残留疾病(MDR))和移植中的“非自身”细胞以防止移植物抗宿主疾病(GVHD)。或者，这些技术允许筛选能够进行增殖和/或分化的造血干细胞和祖细胞，如人脐带血中可能发现的那些。

5.8试剂盒

本发明提供了能够用于上述方法的试剂盒。在一种实施方案中，试剂盒包含在一个或多个容器中的本发明的抗体，优选纯化的抗体。在另一种实施方案中，试剂盒包含免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体片段。在一种特定的实施方案中，本发明的试剂盒包含基本分离的IL-9多肽作为对照。优选地，本发明的试剂盒进一步包含不与IL-9多肽反应的对照抗体。在另一种特定实施方案中，本发明的试剂盒包含检测抗体与IL-9多肽的结合(如抗体可以偶联于可检测底物，如荧光化合物、酶底物、放射性化合物或荧光化合物，或者，识别第一抗体的第二抗体可以与可检测底物偶联)的工具。在一种特定实施方案中，试剂盒可以包含重组产生的或化学合成的IL-9多肽。在试剂盒中提供的IL-9多肽也可以连接于固体支持物。在一种更具体的实施方案中，上述试剂盒的检测工具包括连接IL-9多肽的固体支持物。所述试剂盒也可以包含未连接的报道分子标记的抗人抗体。在该实施方案中，可以通过所述报道分子标记的抗体的结合而检测抗体与Il-9多肽的结合。

在另一种实施方案中，本发明包括用于筛选含IL-9多肽的血清的诊断试剂盒。所述诊断试剂盒包含基本分离的与IL-9多肽特异性免疫反应的分离的抗体，和用于检测IL-9多肽与抗体的结合的工具。在一种实施方案中，抗体连接于固体支持物。在一种特定实施方案中，抗体可以是单克隆抗体。试剂盒的检测工具可以包含第二种标记的单克隆抗体。替代地，或附加地，检测工具可以包括标记的竞争性抗原。

5.9制品

本发明还包括完成的包装的和标记的药物产品。该制品包括装在适宜的器皿或容器如玻璃管形瓶或其他密封容器中的适宜的单位剂型。药物产品可以配置在单剂管形瓶中，作为含有pH6.0的10mM组氨酸缓冲液和150mM氯化钠的无菌液体。每1.0mL溶液可以含有溶于注射用水中的100mg蛋白、1.6mg组氨酸、和8.9mg氯化钠。在制备过程中，用盐酸将制剂缓冲液的pH调节至6.0。在适于肠胃外施用的剂型的情况下，活性成分，如免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体是无菌的，并且适于作为无颗粒的溶液施用。换句话说，本发明包括肠胃外溶液和冻干的粉末，它们都是无菌的，并且后者适于在注射前重构。备选地，单位剂型可以是适于口服、经皮、鼻内、或局部递送的固体。

在优选的实施方案中，单位剂型适于静脉内、肌内、鼻内、口服、局部或皮下递送。从而，本发明包括适于每种递送途径的溶液，优选无菌溶液。

对于任一种药物产品，设计包装材料和容器以保护保存和运输期间产品的稳定性。此外，本发明的产品包括关于使用或其他信息材料的说明书，其建议医生、技术人员或患者怎样适当地预防或治疗要针对的疾病或病症。换句话说，制品包括指示或建议给药方案的说明工具，包括，但不限于，实际剂量、监测方法、总淋巴细胞、肥大细胞数、T细胞数、IgE产生，和其他监测信息。

特别地，本发明提供了制品，包含包装材料，如盒子、瓶子、管、管形瓶、容器、喷雾器、吹入器、静脉内(i.v.)包、封套等；和所述包装材料内含有的药剂的至少一个单位剂型，其中所述药剂包含免疫特异性结合于IL-9的抗体，并且其中所述包装材料包括说明工具，其表明通过施用特定剂量并使用如此处描述的特定给药方案，所述抗体可用于预防、控制、治疗和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症、感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。

本发明还提供了一种制品，包含包装材料，如盒子、瓶子、管、管形瓶、容器、喷雾器、吹入器、静脉内(i.v.)包、封套等；和所述包装材料内含有的每一种药剂的至少一个单位剂型，其中一种药剂包含免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，另一种药剂包含免疫特异性结合于IL-9多肽的第二种不同的抗体，并且其中所述包装材料包括说明工具，其表明通过施用特定剂量并使用如此处描述的特定给药方案，所述药剂可用于预防、控制、治疗和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症、感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。

本发明还提供了一种制品，包含包装材料，如盒子、瓶子、管、管形瓶、容器、喷雾器、吹入器、静脉内(i.v.)包、封套等；和所述包装材料内含有的每一种药剂的至少一个单位剂型，其中一种药剂包含免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体，另一种药剂包含除免疫特异性结合于IL-9多肽的抗体之外的预防或治疗剂，并且其中所述包装材料包括说明工具，其表明通过施用特定剂量并使用如此处描述的特定给药方案，所述药剂可用于预防、控制、治疗和/或改善与IL-9多肽的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、与IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性相关的疾病或病症、自身免疫病症、炎性病症、增殖性病症、感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状。

本发明提供了可通过本发明的方法减小或避免的副作用，这些副作用在信息材料中指出，该信息材料包含在用于预防、治疗和/或改善与自身免疫病症、炎性病症、或感染相关的一种或多种症状的制品中。可通过本发明的方法减小或避免的副作用包括，但不限于，生命体征异常(发热、心动过速、bardycardia、高血压、低血压)、血液学事件(贫血、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少)、头痛、寒战、眩晕、恶心、衰弱、背痛、胸痛(胸压力)、腹泻、肌痛、疼痛、搔痒、牛皮癣、鼻炎、出汗、注射部位反应，和血管舒张。因为免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体是免疫抑制的，长期免疫抑制可增加感染，包括机会感染的危险。长期和持续免疫抑制还可导致发生某些类型的癌症的危险增加。

此外，包含在用于预防、治疗、控制、和/或改善特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性的病症、特征在于IL-9R或其一个或多个亚基的异常表达和/或活性的病症、炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症、感染(优选呼吸道感染)、或其一种或多种症状的制品中的信息材料可以指出外来蛋白也可以导致变态反应，包括过敏反应，或者胞嘧啶释放综合征。信息材料应该指出变态反应可以仅表现为轻微搔痒的皮疹或者可以是严重的如红皮病、Stevens-Johnson综合症、血管炎或过敏反应。信息材料将还指出过敏反应是严重的并且偶尔是致命的超敏反应。当任何外来蛋白被注射到身体时可能发生包括过敏反应的变态反应。它们可以从轻微的表现如荨麻疹或皮疹到致命的系统性反应。暴露后，通常10分钟内发生过敏反应。患者可能经历感觉异常、低血压、喉水肿、精神状态变化、面部或咽血管性水肿、气道阻塞、支气管痉挛、荨麻疹和瘙痒、血清病、关节炎、过敏性肾炎、肾小球肾炎、暂时性关节炎，或嗜酸性细胞增多。

5.10产生抗体的方法

通过本领域中关于抗体合成的任一种公知的方法，尤其通过化学合成或者优选通过重组表达技术可以产生免疫特异性结合于抗原的抗体。

通过本领域中熟知的各种方法可以产生免疫特异性结合于抗原的多克隆抗体。例如，人抗原可施用于各种宿主动物，包括但不限于，兔、小鼠、大鼠等，以诱导产生含有对人抗原特异的多克隆抗体。根据宿主物种，可以用各种佐剂增强免疫应答，这些佐剂包括但不限于，弗氏佐剂(完全和不完全)、矿物凝胶如氢氧化铝、表面活性物质如溶血卵磷脂、pluronic多元醇、聚阴离子、肽、油乳剂、匙孔血蓝蛋白、二硝基苯酚，和潜在有用的人佐剂如BCG(bacille Calmette-Guerin)和小棒状杆菌。这些佐剂也是本领域中公知的。

用本领域中公知的各种技术可以制备单克隆抗体，包括使用杂交瘤、重组体和噬菌体展示技术，或者它们的组合。例如，用本领域中公知的并且在例如，Harlow等人，Antibodies：A Laboratory Manual，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第二版1988)；Hammerling，等人，：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681(Elsevier，N.Y.，1981)(所述参考文献在此全文引入作为参考)中教导的杂交瘤技术可以产生单克隆抗体。如此处所用的术语“单克隆抗体”被局限于通过杂交瘤技术产生的抗体。术语“单克隆抗体”指来自单一克隆的抗体，该克隆包括真核、原核或噬菌体克隆，不是产生其的方法。

用杂交瘤技术产生和筛选特定抗体的方法是本领域中常规和熟知的。简言之，可以用IL-9多肽免疫小鼠，并且一旦检测到免疫应答，例如，在小鼠血清中检测到对IL-9特异的抗体，就收获小鼠脾脏并分离脾细胞。然后通过熟知的技术将脾细胞与任一适宜的骨髓瘤细胞，例如，来自可从ATCC得到的细胞系SP20的细胞融合。通过有限稀释选择和克隆杂交瘤。此外，可以用RIMMS(重复免疫多个位点)技术免疫动物(Kilptrack等人，1997 Hybridoma 16：381-9，在此全文引入作为参考)免疫动物。然后通过本领域中公知的方法测定杂交瘤以得到分泌能够结合本发明多肽的抗体。通过用阳性杂交瘤克隆免疫小鼠可以产生通常含有高水平抗体的腹水。

因此，本发明提供了产生单克隆抗体的方法，该方法包括培养分泌本发明抗体的杂交瘤细胞，其中，优选地，通过将从用IL-9多肽免疫的小鼠分离的脾细胞与骨髓瘤细胞融合而产生杂交瘤，然后从所得融合物筛选杂交瘤以得到分泌能够结合IL-9多肽的抗体的杂交瘤克隆。

通过本领域技术人员公知的任一种技术可以产生识别特异性IL-9多肽的抗体片段。例如，用酶如木瓜蛋白酶(以产生Fab片段)或胃蛋白酶(以产生F(ab’)2片段)对免疫球蛋白分子实施蛋白水解切割可以产生Fab和F(ab’)2片段。F(ab’)2片段含有可变区、轻链恒定区和CH1区以及重链CH1结构域。此外，用本领域中公知的各种噬菌体展示方法也可以产生本发明的抗体。

在噬菌体展示方法中，功能性抗体结构域被展示在噬菌体颗粒表面上，该噬菌体颗粒携带编码功能性抗体结构域的多核苷酸序列。具体地，从动物cDNA文库(例如，受影响组织的人或鼠cDNA文库)扩增编码VH和VL结构域的DNA序列。通过PCR将编码VH和VL结构域的DNA与scFv接头重组在一起并克隆到噬菌粒载体中。该载体在大肠杆菌中电穿孔并用辅助噬菌体感染大肠杆菌。用于这些方法的噬菌体通常是丝状噬菌体，包括fd和M13并且VH和VL结构域通常重组地融合到噬菌体基因III或基因VIII。用抗原，例如，使用标记抗原或者结合或捕捉到固体表面或珠子的抗原可以选择或鉴定表达抗原结合结构域的噬菌体，该抗原结合结构域与特定抗原结合。可用于产生本发明抗体的噬菌体展示方法的实例包括在Brinkman等人，1995，J.Immunol.Methods 182：41-50；Ames等人，1995，J.Immunol.Methods 184：177-186；Kettleborough等人，1994，Eur.J.Immunol.24：952-958；Persic等人，1997，Gene 187：9-18；Burton等人，1994，Advances in Immunology 57：191-280；PCT申请号PCT/GB911O01134；国际公开号WO 90/02809、WO 91/10737、WO92/01047、WO 92/18619、WO93/11236、WO 95/15982、WO 95/20401，和WO97/13844；和美国专利号5,698,426、5,223,409、5,403,484、5,580,717、5,427,908、5,750,753、5,821，047、5,571,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743和5,969,108中公开的，这些文献的每一篇都被全文引入作为参考。

如在上面参考文献中讨论的，噬菌体选择后，可以从噬菌体分离抗体编码区并将其用于产生完整抗体，包括人抗体，或者任何其他需要的抗原结合片段，并在任一适宜的宿主中表达，这些宿主包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌，例如，如下面描述的。使用本领域中公知的方法如国际公开号WO 92/22324；Mullinax等人，1992，Bio Techniques 12(6)：864-869；Sawai等人，1995，AJRI34：26-34；和Better等人1988，Science 240：1041-1043(所处参考文献在此全文引入作为参考)中公开的方法也可以利用重组产生Fab、Fab’和F(ab’)2片段的技术。

为了产生完整抗体，可以用PCR引物(包括VH或VL核苷酸序列、限制性位点，和保护该限制性位点的侧翼序列)扩增scFv克隆中的VH或VL序列。利用本领域中技术人员公知的克隆技术，可以将PCR扩增的VH结构域克隆到表达VH恒定区，例如人γ4恒定区的载体中，并且PCR扩增的VL结构域可被克隆到表达VL恒定区，例如人κ或λ恒定区的载体中。优选地，表达VH或VL结构域的载体含有EF-1α启动子、分泌信号、可变区的克隆位点、恒定区，和选择标记如新霉素。也可以将VH和VL结构域克隆到表达必要恒定区的载体。使用本领域技术人员公知的技术，然后将重链转化载体和轻链转化载体共转染到细胞系以产生稳定的或者瞬时的细胞系，该细胞系表达全长抗体，例如，IgG。

对于一些用途，包括抗体在人和体外检测测定中的用途，优选使用人或嵌合抗体。尤其希望完全的人抗体用于人受试者的治疗性处理。通过本领域中公知的各种方法使用从人免疫球蛋白序列得到的抗体文库可以产生人抗体，这些方法包括上述噬菌体展示方法。也见美国专利号4,444,887和4,716,111；和国际公开号WO 98/46645、WO98/50433、WO 98/24893、WO98/16654、WO 96/34096、WO 96/33735、和WO 91/10741；这些文献的每一篇都在此全文引入作为参考。

也可以用转基因小鼠产生人抗体，该转基因小鼠不能表达功能性内源免疫球蛋白，但是能够表达人免疫球蛋白基因。例如，可以将人重链和轻链免疫球蛋白基因复合物随机或通过同源重组导入小鼠胚胎干细胞。备选地，除了人重链和轻链基因，还可将人可变区、恒定区，和多样性区导入小鼠胚胎干细胞中。通过同源重组导入人免疫球蛋白基因座可以使小鼠重链和轻链免疫球蛋白基因分开或同时失去功能。具体地，J_H区的纯合缺失防止内源抗体产生。将修饰的胚胎干细胞扩增并微量注射到胚泡中以产生嵌合小鼠。然后繁殖嵌合小鼠以产生纯合后代，该纯合后代表达人抗体。用所选抗原，例如，本发明多肽的全部或一部分以正常方式免疫转基因小鼠。用常规杂交瘤技术可以从免疫的转基因小鼠得到针对该抗原的单克隆抗体。转基因小鼠所含有的人免疫球蛋白转基因在B细胞分化期间重排，并随后经历类转换和体细胞突变。从而，使用这种技术，可能产生可用于治疗的IgG、IgA、IgM和IgE抗体。关于产生人抗体的该技术的综述，见Lonberg和Huszar(1995，Int.Rev.Immunol.13：65-93)。用于产生人抗体和人单克隆抗体的该技术的详细讨论和产生这些抗体的方案见，例如，国际公开号WO 98/24893、WO 96/34096、和WO 96/33735；和美国专利号5,413,923、5,625,126、5,633,425、5,569,825、5,661,016、5,545,806、5,814,318和5,939,598，这些文献都在此处全文引入作为参考。此外，公司如Abgenix，Inc.(Freemont，CA)和Genpharm(San Jose，CA)可以使用相似于上面描述的技术提供针对所选抗原的人抗体。

嵌合抗体是一种分子，该分子中抗体的不同部分来自不同的免疫球蛋白分子。产生嵌合抗体的方法是本领域中公知的。见，例如，Morrison，1985，Science 229：1202；Oi等人，1986，BioTechniques4：214；Gillies等人，1989，J.Immunol.Methods 125：191-202；和美国专利号5,807,715、4,816,567、4,816,397和6,331,415，在此处全文引入作为参考。

人源化抗体是一种抗体或其变体或其片段，该抗体或其变体或其片段能够结合预定抗原并且含有基本上具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的构架区和基本上具有非-人免疫球蛋白的氨基酸序列的CDR。人源化抗体基本上含有至少一个，通常两个可变结构域(Fab、Fab’、F(ab’)₂、Fabc、Fv)的全部，其中所有或基本上所有CDR区都相应于非-人免疫球蛋白(即供体抗体)的CDR区并且所有或基本上所有构架区都是人免疫球蛋白共有序列的构架区。优选地，人源化抗体还含有通常人免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。通常，该抗体将含有轻链以及至少重链的可变区。该抗体还可以包括重链的CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区域。人源化抗体可选自任一类免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，和任一同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。通常，恒定区是补体固定恒定区，其中希望该人源化抗体表现出细胞毒性活性，并且该类一般是IgG.sub.1。当不希望这种细胞毒性时，恒定区可以是IgG.sub.2类的。人源化抗体可含有来自一种以上类或同种型的序列，并且选择特定恒定区以优化所希望的效应物功能是本领域普通技术人员知识范围内的。人源化抗体的构架和CDR区不必精确相应于亲本序列，例如，通过至少一个残基的取代、插入或缺失可以诱变供体CDR或共有构架，从而在该位点的CDR或构架残基不相应于共有的或输入的抗体。然而，这些突变将不是广泛的。通常，至少75％的人源化抗体残基将相应于亲本FR和CDR序列的残基，更通常90％，最优选地大于95％。用本领域中公知的各种技术可以产生人源化抗体，这些技术包括，但不限于，CDR-嫁接(欧洲专利号EP 239,400；国际公开号WO91/09967；和美国专利号5,225,539、5,530,101和5,585,089)、饰面或表面重塑(resurfacing)(欧洲专利号EP 592,106和EP 519,596；Padlan，1991，Molecular Immunology 28(4/5)：489-498；Studnicka等人，1994，Protein Engineering 7(6)：805-814；和Roguska等人，1994，PNAS 91：969-973)、链改组(美国专利号5,565,332)，和在例如，美国专利号6,407,213，美国专利号5,766,886，WO 93/17105，Tan等人，J.Immunol.169：1119-1125(2002)，Caldas等人，Protein Eng.13(5)：353-360(2000)，Morea等人，Methods 20(3)：267-279(2000)，Baca等人，J.Biol.Chem.272(16)：10678-10684(1997)，Roguska等人，Protein Eng.9(10)：895-904(1996)，Couto等人，Cancer Res.55(23 Supp)：5973s-5977s(1995)，Couto等人，CancerRes.55(8)：1717-1722(1995)，Sandhu JS，Gene 150(2)：409-410(1994)，和Pedersen等人，J.Mol.Biol.235(3)：959-973(1994)中公开的技术。通常，构架区中的构架残基将被来自CDR供体抗体的相应残基取代以改变，优选改善抗原结合。通过本领域中熟知的方法鉴定这些构架取代，例如，通过模拟CDR和构架残基的相互作用而鉴定对抗原结合重要的构架残基，通过序列比较鉴定特定位置的不寻常构架残基(见，例如，Queen等人，美国专利号5,585,089；和Riechmann等人，1988，Nature 332：323，它们在此处被全文引入作为参考)。

通过本领域中熟知的方法可以产生单结构域抗体，例如，缺少轻链的抗体。见Riechmann等人，1999，J.Immuno.231：25-38；Nuttall等人，2000，Curr.Pharm.Biotechnol.1(3)：253-263；Muylderman，2001，J.Biotechnol.74(4)：277302；美国专利号6,005,079；和国际公开号WO 94/04678，WO 94/25591，和WO01/44301，这些文献的每一篇都在此处全文引入作为参考。

此外，使用本领域技术人员熟知的技术，可以将免疫特异结合抗原(例如，IL-9多肽)的抗体再用于产生“模拟”抗原的抗-独特型抗体。(见例如，Greenspan & Bona，1989，FASEB J.7(5)：437-444；和Nissinoff，1991，J.Immunol.147(8)：2429-2438)。

5.10.1编码抗体的多核苷酸序列

本发明提供了含有编码抗体或其片段的核苷酸序列多核苷酸，该抗体或其片段免疫特异性结合于抗原(例如，IL-9多肽)。本发明还包括在高严格、中等或较低严格杂交条件，例如，如前面定义的杂交条件下，与编码本发明的抗体的多核苷酸杂交的多核苷酸。

通过本领域中公知的任一方法可以得到这些多核苷酸，并且确定这些多核苷酸的核苷酸序列。因为4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF-9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-3H5、和7F3com-3D4的氨基酸序列是公知的，所以可以用本领域中公知的方法确定编码这些抗体的核苷酸序列，即，公知编码特定氨基酸的核苷酸密码子以产生编码抗体的核酸的方式装配。可以从化学合成的寡核苷酸装配编码抗体的这种多核苷酸(例如，如Kutmeier等人，1994，BioTechniques 17：242中描述的)，简言之，其包括合成含有编码该抗体、其片段或变体的序列的部分的重叠寡核苷酸的合成，使那些寡核苷酸退火并连接，然后通过PCR扩增所连接的寡核苷酸。

备选地，可以从来自适宜来源的核酸产生编码抗体的多核苷酸。如果不能得到含有编码特定抗体的核酸的克隆，但是该抗体分子的序列是已知的，那么可通过化学合成或者从适宜的来源(例如，抗体cDNA文库，或者从表达该抗体的任何组织或细胞，如选择表达本发明抗体的杂交瘤细胞产生的cDNA文库或者分离的核酸，优选poly A+RNA)使用可以与该序列的3’和5’末端杂交的合成引物通过PCR扩增，或者通过用对特定基因序列特异的寡核苷酸探针进行克隆以从例如编码该抗体的cDNA文库鉴定cDNA克隆而得到编码该免疫球蛋白的核酸。通过PCR产生的扩增的核酸可以通过本领域公知的任何方法克隆到可复制克隆载体中。

一旦确定了抗体的核苷酸序列，就可以用本领域中熟知的操作抗体的核苷酸序列的方法例如，重组DNA技术、定点诱变、PCR，等(见，例如，Sambrook等人，1990，Molecular Cloning，A LaboratoryManual，第二版，Cold Spring Harbor La boratory，Cold SpringHarbor，NY和Ausubel等人，编者，1998，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley & Sons，NY中描述的技术，这两个文献都被完整并入作为参考)操作该抗体的核苷酸序列以产生具有不同氨基酸序列的抗体，例如，产生氨基酸取代、缺失和/或插入。

在特定实施方案中，用常规重组DNA技术将一个或多个CDRs插入构架区中。构架区可以是天然存在的或共有构架区，优选人构架区(关于人构架区列表，见，例如，Chothia等人，1998，J.Mol.Biol.278：457-479)。优选地，通过构架区和CDRs组合产生的多核苷酸编码特异结合特定抗原(例如，IL-9多肽)的抗体。优选地，在构架区内可以进行一个或多个氨基酸取代，并且优选地，该氨基酸取代改进了抗体与其抗原的结合。此外，这些方法可用于对参与链内二硫键的一个或多个可变区半胱氨酸残基实施氨基酸取代或缺失以产生缺少一个或多个链内二硫键的抗体分子。多核苷酸的其他改变被本发明包括并且在本领域技术范围内。

5.10.2抗体的重组表达

免疫特异性结合于IL-9多肽的本发明的抗体(如本发明的抗体的重链或轻链或其片段，或本发明的单链抗体)的重组表达需要构建含有编码该抗体的多核苷酸的表达载体。一旦得到编码本发明的抗体分子、抗体的重链或轻链、或其片段(优选，但不必须含有可变区的重链或轻链)的多核苷酸，就可通过重组DNA技术使用本领域中公知的技术制备产生抗体分子的载体。因而，此处描述了通过表达含有抗体编码核苷酸序列的多核苷酸制备蛋白质的方法。可以用本领域中技术人员熟知的方法构建含有抗体编码序列和适宜的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括，例如，体外重组DNA技术、合成技术，和体内基因重组。从而，本发明提供了可复制的载体，其含有编码本发明的抗体分子、抗体的重链或轻链、抗体的重链或轻链可变区或其片段，或者重链或轻链CDR的核苷酸序列，该核苷酸序列可操作地连接启动子。这些载体可包括编码该抗体分子的恒定区的核苷酸序列(见，例如，国际公开WO 86/05807；国际公开号WO 89/01036；和美国专利号5,122,464)，并且该抗体的可变区可被克隆到这种载体以表达完整重链、完整轻链或完整重链和完整轻链两者。

通过常规技术将表达载体转移到宿主细胞，然后通过常规技术培养转染的细胞以产生本发明的抗体。从而，本发明包括宿主细胞，其含有编码本发明的抗体或其片段、该抗体的重链或轻链、该抗体的部分、或本发明的单链抗体的多核苷酸，该多核苷酸可操作地连接异源启动子。在关于双链抗体表达的优选实施方案中，编码重链和轻链的载体可以在宿主细胞中共表达以表达完整免疫球蛋白分子，如下详述。

各种宿主表达载体系统可用于表达本发明的抗体分子(见，例如，美国专利号5,807,715)。这些宿主表达系统不仅代表载体，通过该载体可以产生并随后纯化目标编码序列，而且还代表细胞，其当被适宜的核苷酸编码序列转化或转染时，原位表达本发明的抗体分子。这些宿主表达系统包括但不限于微生物，如用含有抗体编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的微生物，如细菌(例如，大肠杆菌和枯草芽孢杆菌)；用含有抗体编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(如啤酒糖酵母)；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(例如，杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒CaMV；烟草花叶病毒TMV)感染或者用含有抗体编码序列的重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)转化的植物细胞系统；或者带有来自哺乳动物细胞基因组的启动子(例如，金属硫蛋白启动子)或来自哺乳动物病毒的启动子(例如，腺病毒晚启动子；牛痘病毒7.5K启动子)的重组表达构建体的哺乳动物系统(例如，COS、CHO、BHK、293、NSO和3T3细胞)。优选地，细菌细胞如大肠杆菌，更优选地，真核细胞，特别用于表达完整重组抗体分子的真核细胞被用于表达重组抗体分子。例如，如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)的哺乳动物细胞与一种载体如来自人巨细胞病毒的主要中早基因启动子元件联合是抗体的有效表达系统(Foecking等人，1986，Gene 45：101；Cockett等人，1990，Bio/Technology 8：2)。在特定实施方案中，组成型启动子、诱导型启动子或组织特异的启动子调节编码免疫特异性结合IL-9的本发明的抗体、其衍生物、类似物或片段的核苷酸序列的表达。

在细菌系统中，根据所要表达的抗体分子的用途可以有利地选择许多表达载体。例如，当将产生大量这种抗体以生产抗体分子的药物组合物时，希望载体指导融合蛋白产物的高水平表达，其中可容易地纯化融合蛋白产物。这些载体包括，但不限于，大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等人，1983，EMBO 12：1791)，其中抗体编码序列可以单独地连接到载体并与Lac Z编码区处于同一读框内从而产生融合蛋白；pIN载体(Inouye & Inouye，1985，Nucleic Acids Res.13：3101-3109；Van Heeke & Schuster，1989，J.Biol.Chem.24：5503-5509)；等等。pGEX载体也可用于表达外来蛋白，该外来蛋白作为与谷胱甘肽5-转移酶(GST)的融合蛋白。通常，这些融合蛋白是可溶的并且可从裂解的细胞容易地纯化，纯化方法是将融合蛋白吸附并结合到基质谷胱甘肽琼脂糖珠，然后在游离谷胱甘肽存在下洗脱。设计pGEX载体以包括凝血酶或因子Xa蛋白酶切割位点从而所克隆的靶基因可以从GST部分释放。

在昆虫系统中，苜蓿银纹夜蛾核型多脚体病毒(AcNPV)被用作载体以表达外来基因。病毒在草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞中生长。可将抗体编码序列单独克隆到病毒的非必需区(例如，多角体蛋白基因)并置于AcNPV启动子(例如多角体蛋白启动子)的控制下。

在哺乳动物宿主细胞中，可以利用许多基于病毒的表达系统。当用腺病毒作为表达载体时，可将目标抗体编码序列连接到腺病毒转录/翻译控制复合体，例如，晚期启动子和三联前导序列。然后通过体外或体内重组将该嵌合基因插入到腺病毒基因组中。插入病毒基因组的非必需区(例如，区域E1或E3)将得到重组病毒，该病毒是可存活的并且能够在受感染的宿主中表达抗体分子(例如，见Logan &Shenk，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8 1：355-359)。为了有效翻译所插入的抗体编码序列可能还需要特定启动信号。这些信号包括ATG起始密码子和相邻序列。此外，起始密码子必须与所希望的编码序列的读框同相以确保完整插入序列的翻译。这些外源翻译控制信号和起始密码子可以是各种来源的(天然和合成的)。通过包括适宜的转录增强元件、转录终止子等可以提高表达效率(见，例如，Bittner等人，1987，Methods in Enzymol.153：51-544)。

此外，可以选择宿主细胞株系，其调节插入序列的表达，或者以所希望的特异方式修饰和加工基因产物。蛋白质的这些修饰(例如，糖基化)和加工(例如，切割)可能对于蛋白质的功能是重要的。不同宿主细胞的翻译后加工和蛋白质和基因产物的修饰具有特征性和特定机理。可以选择适宜的细胞系或宿主细胞以确保所表达的外来蛋白的正确修饰和加工。为此，可以使用真核宿主细胞，其细胞机制可以对初级转录产物正确加工、对基因产物正确糖基化和磷酸化。这些哺乳动物宿主细胞包括但不限于CHO，VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT20和T47D、NS0(不内源产生任何免疫球蛋白链的鼠骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O和HsS78Bst细胞。

对于重组蛋白的长期、高产率生产，优选稳定表达。例如，可以将稳定表达抗体分子的细胞系工程化。与其使用含有病毒复制起点的表达载体，不如通过受到适宜的表达控制元件(例如，启动子、增强子、序列、转录终止子、多腺苷酸化位点，等)和适宜的选择标记控制的DNA转化宿主细胞。导入外来DNA后，可以让工程化细胞在富集培养基中生长1-2天，然后转到选择培养基。重组质粒中的选择标记赋予对选择的抗性并使得细胞将质粒稳定整合到它们的染色体并生长而形成转化灶，该转化灶随后又可以被克隆并扩增成细胞系。该方法可有利地用于工程化表达抗体分子的细胞系。这些工程化的细胞系可尤其用于筛选和评价与抗体分子直接或间接相互作用的组合物。

可以使用许多选择系统，包括但不限于，单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等人，1977，Cell 11：223)、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Szybalska & Szybalski，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48：202)和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(Lowy等人，1980，Cell 22：8-17)基因可分别用于tk-、hgprt-或aprt-细胞。此外，抗代谢物抗性可用作下列基因的选择基础：dhfr，其赋予氨甲蝶呤抗性(Wigler等人，1980，Natl.Acad.Sci.USA 77：357；O′Hare等人，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：1527)；gpt，其赋予霉酚酸抗性(Mulligan & Berg，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：2072)；neo，其赋予氨基糖苷G-418抗性(Wu和Wu，1991，Biotherapy 3：87-95；Tolstoshev，1993，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32：573-596；Mulligan，1993，Science260：926-932；和Morgan和Anderson，1993，Ann.Rev.Biochem.62：191-217；5月，1993，TIB TECH 11(5)：155-215)；和hygro，其赋予潮霉素抗性(Santerre等人，1984，Gene 30：147)。本领域中公知的重组DNA技术的方法可常规地用于选择所希望的重组克隆，并且这些方法在例如，Ausubel等人(编者)，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley & Sons，NY(1993)；Kriegler，GeneTransfer and Expression，A Laboratory Manual，Stockton Press，NY(1990)；和第12和13章，Dracopoli等人(编者)，Current Protocolsin Human Genetics，John Wiley & Sons，NY(1994)；ColberreGarapin等人，1981，J.Mol.Biol.150：1中描述，这些文献在此处全文引入作为参考。

通过载体扩增可以增加抗体分子的表达水平(综述，见Bebbington和Hentschel，使用基于基因扩增的载体在哺乳动物细胞中表达克隆的基因，DNA cloning，卷3(Academic Press，New York，1987))。当表达抗体的载体系统中的标记物是可扩增的时候，宿主培养物中存在的抑制剂的水平的增加将增加该标记基因的拷贝数。因为扩增的区域与抗体基因相关联，所以抗体的产量也将增加(Crouse等人，1983，Mol.Cell.Biol.3：257)。

可以用本发明的两种表达载体共转染宿主细胞，第一种载体编码源自重链的多肽，第二种载体编码源自轻链的多肽。这两种载体可以含有相同的选择标记，其使得重链和轻链多肽的表达相等。备选地，可以使用单一载体，其编码并且能够表达重链和轻链多肽。在这种情况下，轻链应该置于重链之前以避免无毒性的重链过量(Proudfoot，1986，Nature 322：52；和Kohler，1980，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：2197)。重链和轻链的编码序列可以含有cDNA或基因组DNA。

一旦通过重组表达产生了本发明的抗体分子，就可以通过本领域中任意公知方法纯化该抗体，例如，通过层析(例如，离子交换、亲和，尤其通过对蛋白质A，和大小排阻柱层析后的特异性抗原的亲和)、离心、差别溶解性，或用于蛋白质纯化的任一其他标准技术纯化该抗体。此外，本发明的抗体或其片段可以与此处描述的或本领域中另外的公知的异源多肽序列融合以方便纯化。

5.11 IL-9多肽

IL-9多肽可以是IL-9、其类似物、衍生物或片段，或包含IL-9、其类似物、衍生物或片段的融合蛋白。IL-9多肽可以来自任何物种。可以在文献或公共数据库中找到IL-9多肽的核苷酸和/或氨基酸序列，或可以用本领域技术人员公知的克隆和测序技术确定核苷酸和/或氨基酸序列。例如，人IL-9的核苷酸序列可以在GenBank数据库中找到(参见，例如编号NM_000590；图12)。人IL-9的氨基酸序列可以在GenBank数据库(参见，例如编号A60480和AAC17735；图13)和美国临时申请号60/371,683(在此特别引入第15页的人IL-9的氨基酸序列作为参考)中找到。在一种优选实施方案中，L-9多肽是人IL-9、其类似物、衍生物或片段。

IL-9多肽可以是IL-9的“自由的”片段，或是更大多肽中的IL-9的片段，在所述更大多肽中该片段形成部分或区域，优选作为单独的连续区域。可以由本发明的抗体结合的IL-9片段的代表性实例包括，例如包含相当于人IL-9的氨基酸序列的大约氨基酸残基1-15、16-30、31-46、47-55、56-72、73-104、105-126，或者由所述残基组成的片段。此外，可以由本发明的抗体结合的IL-9多肽的长度可以是至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个、至少120或至少125个氨基酸残基。在该上下文中，“大约”表示特别指出的范围，或在氨基和羧基末端的一个或两个末端多或少一些、几个、5个、4个、3个、2个或1个氨基酸残基。

IL-9多肽可以与免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)的恒定区、或其部分(CH1、CH2、CH3或其任意组合及其部分)、或白蛋白(包括，但不限于重组人白蛋白或其片段或变体(参见，例如，1999年3月2日授权的美国专利No.5,876,969、欧洲专利0 413 622和1998年6月16日授权的美国专利No.5,766,883，在此全文引入作为参考)融合，得到嵌合多肽。所述融合多肽可以促进纯化，并且可以增加体内半衰期。已经在由人CD4多肽的前两个结构域和哺乳动物免疫球蛋白的重链或轻链恒定区的多个结构域组成的嵌合蛋白中证明了这一点。参见，例如EP 394,827；Traunecker et al.，Nature，33 1：8486(1998)。已经在偶联于FcRn结合配偶体如IgG或Fc片段的抗原(如胰岛素)中证明了抗原跨上皮屏障到达免疫系统的递送增强(参见，例如国际公开Nos.WO 96/22024和WO99/048 13)。也已经发现由于IgG部分二硫键而具有二硫键连接的二聚体结构的IgG融合蛋白比单独的单体多肽或其片段更有效结合和中和其它分子。参见，例如Fountoulakis et al.，J.Biochem.，270：3958-3964(1995)。编码上述表位的核酸也可以与作为表位标记(如血凝素(“HA”)标记或flag标记)的感兴趣的基因重组，以辅助表达的多肽的检测和纯化。例如，由Janknecht等人描述的系统可以容易纯化在人细胞系中表达的非变性融合蛋白(Janknecht et al.，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88：8972-897)。在该系统中，将感兴趣的基因亚克隆到牛痘重组质粒，以便基因的可读框瞬时融合于由6个组氨酸残基组成的氨基末端标记。标记作为融合蛋白的基质结合域。将重组牛痘病毒感染的细胞的提取物加样到Ni2+次氮基乙酸-琼脂糖柱，并且可以用含咪唑的缓冲液选择性洗脱组氨酸标记的蛋白。

在一种特定实施方案中，IL-9多肽与异源抗原(如多肽、糖、磷脂或核酸)融合。在特定实施方案中，异源抗原是免疫原。

在另一种实施方案中，IL-9多肽是IL-9的衍生物或其携带表位的片段。所述衍生物可以通过编码IL-9的多核苷酸的随机诱变、通过易错PCR、在重组之前的随机核苷酸插入或其它方法而产生。或者，可以用定点诱变技术产生衍生物、可以通过本领域公知的方法，如定点诱变或丙氨酸扫描诱变而鉴定IL-9多肽中对功能关键的氨基酸(Cunningham and Wells，Science 244：1081-1085(1989))。后一种程序在分子的每个残基导入单个丙氨酸突变。然后检测得到的突变分子的功能活性，如配体结合和刺激淋巴细胞(如B细胞)例如增殖、分化、和/或激活的能力。在本发明的一种实施方案中，IL-9多肽包含的氨基酸相对于天然IL-9氨基酸序列(如天然人IL-9氨基酸序列)含有至少1个保守氨基酸取代，但不超过50个保守氨基酸取代，甚至更优选不超过40个保守氨基酸取代，更优选不超过30个保守氨基酸取代，甚至更优选不超过20个保守氨基酸取代。在本发明的另一种实施方案中，IL-9多肽包含的氨基酸相对于天然IL-9氨基酸序列(如天然人IL-9氨基酸序列)含有至少1个保守氨基酸取代，但不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个保守氨基酸取代。在另一种实施方案中，IL-9多肽包含的氨基酸相对于天然IL-9氨基酸序列含有一个或多个保守取代或非保守和保守氨基酸取代的组合。

为了改进或改变IL-9多肽的特征，可以采用蛋白工程化。可以用本领域技术人员公知的重组DNA技术产生包含单个或多个氨基酸取代、缺失、添加或融合蛋白的新的突变蛋白或“突变蛋白”。所述修饰的多肽可以表现出例如增强的活性或增加的稳定性。此外，与相应的天然多肽相比，至少在某些纯化和储存条件下，它们可以以更高的产率纯化，并且表现出更好的溶解度。例如，对于许多蛋白，本领域公知可以从N末端或C末端去除一个或多个氨基酸，而基本不丧失生物功能。例如Ron et al.，J.Biol.Chem.，268：2984-2988(1993)报道了修饰的KGF蛋白，即使缺失了3、8或27个氨基末端氨基酸残基，仍然具有肝素结合活性。因此，本发明的抗体可以结合通过蛋白工程化产生的IL-9多肽突变体或变体。

在另一种实施方案中，IL-9多肽与天然IL-9氨基酸序列(如天然人IL-9氨基酸序列)具有至少50％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的同一性。

5.12产生多肽的方法

通过标准重组DNA技术或通过蛋白质合成技术，例如，通过使用肽合成仪可以产生多肽、肽、蛋白和融合蛋白。例如，通过常规技术(包括自动化DNA合成仪)可以合成编码多肽、肽、蛋白或融合蛋白的核酸分子。备选地，用锚定引物可以实施基因片段的PCR扩增，该锚定引物产生两个连续基因片段之间的互补突出端，可随后将这两个基因片段退火并再扩增以产生嵌合基因序列(见，例如，CurrentProtocols in Molecular Biology，-Ausubel等人，编者John Wiley &Sons，1992)。

可从本领域中技术人员可得到的任何信息得到编码多肽、肽、蛋白或融合蛋白的核苷酸序列(即，从Genbank、文献或通过常规克隆)。可以将编码多肽、肽、蛋白和融合蛋白的核苷酸序列插入到适宜的表达载体，即含有所插入的蛋白-编码序列的转录和翻译必需的元件的载体。本发明中可利用各种宿主-载体系统以表达蛋白质-编码序列。这些系统包括但不限于用病毒(例如，牛痘病毒、腺病毒，等)感染的哺乳动物细胞系统；用病毒(例如，杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；微生物，如包括酵母载体的酵母；或用噬菌体、DNA、质粒DNA或粘粒DNA转化的细菌。载体的表达元件在它们的长度和特异性上不同。取决于所用的宿主-载体系统，可以使用多种适宜的转录和翻译元件的任一种。

通过本领域中公知的任一启动子或增强子可以控制多肽、肽、蛋白或融合蛋白的表达。可用于控制编码融合蛋白的基因的表达的启动子包括，但不限于，SV40早期启动子区(Bernoist和Chambon，1981，Nature 290：304-310)、劳氏肉瘤病毒的3’长末端重复中所含的启动子(Yamamoto，等人，1980，Cell 22：787-797)、疱疹病毒胸苷激酶启动子(Wagner等人，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78：1441-1445)、金属硫蛋白基因的调节序列(Brinster等人1982，Nature 296：39-42)、四环素(Tet)启动子(Gossen等人，1995，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 89：5547-5551)；原核表达载体，如β-内酰胺酶启动子(Villa-Kamaroff等人，1-978，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75：3727-3731)、或tac启动子(DeBoer等人，1983，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.80：21-25；还见″重组细菌的有用蛋白″，ScientificAmerican，1980，242：74-94)；含有胭脂氨酸合成酶启动子区的植物表达载体(Herrera-Estrella等人，Nature 303：209-213)或花椰菜花叶病毒35S RNA启动子(Gardner等人，1981，Nucl.Acids Res.9：2871)、和光合成酶核酮糖二磷酸羧化酶的启动子(Herrera-Estrella等人，1984，Nature 310：115-120)；酵母或其他真菌的启动子元件，如Gal4启动子、ADC(醇脱氢酶)启动子、PGK(磷酸甘油激酶)启动子、碱性磷酸酶启动子，和下面的动物转录控制区，它们表现出组织特异性并已经用于转基因动物：弹性蛋白酶I基因控制区，其在胰腺的腺泡细胞中有活性(Swift等人，1984，Cell 38：639-646；Ornitz等人，1986，Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.50：399-409；MacDonald，1987，Hepatology 7：425-515)；在胰腺β细胞中有活性的胰岛素基因控制区(Hanahan，1985，Nature 315：115-122)；在淋巴细胞中有活性的免疫球蛋白基因控制区(Grosschedl等人，1984，Cell 38：647-658；Adames等人，1985，Nature 318：533-538；Alexander等人，1987，Mol.Cell.Biol.7：1436-1444)；在睾丸、乳腺、淋巴和肥大细胞中有活性的小鼠乳腺肿瘤病毒控制区(Leder等人，1986，Cell 45：485-495)；在肝脏中有活性的白蛋白基因控制区(Pinkert等人，1987，Genes and Devel.1：268-276)；在肝脏中有活性的甲胎蛋白(Krumlauf等人，1985，Mol.Cell.Biol.5：1639-1648；Hammer等人，1987，Science 235：53-58；在肝脏中有活性的α1-抗胰蛋白酶基因控制区(Kelsey等人，1987，Genes和Devel.1：161-171)；在骨髓细胞中有活性的β-珠蛋白基因控制区(Mogram等人，1985，Nature 315：338-340；Kollias等人，1986，Cell 46：89-94)；在脑中的少突胶质细胞中有活性的髓磷脂碱性蛋白基因控制区(Readhead等人，1987，Cell48：703-712)；在骨骼肌中有活性的肌球蛋白轻链-2基因控制区(Sani，1985，Nature 314：283-286)；在神经元细胞中有活性的脑-来源的亲神经因子(BDNF)基因控制区(Tabuchi等人，1998，Biochem.Biophysic.Res.Com.253：818-823)；在星形细胞中有活性的胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)启动子(Gomes等人，1999，Braz J Med Biol Res 32(5)：619-631；Morelli等人，1999，Gen.Virol.80：571-583)和在下丘脑中有活性的促性腺释放激素基因控制区(Mason等人，1986，Science 234：1372-1378)。

在特定实施方案中，多肽、肽、蛋白或融合蛋白的表达受到组成型启动子的调节。在另一实施方案中，多肽、肽、蛋白或融合蛋白的表达受到诱导型启动子的调节。多肽、肽、蛋白或融合蛋白的表达受到组织特异的启动子的调节。

在特定实施方案中，所用的载体含有启动子，其可操作地连接多肽、肽、蛋白或融合蛋白编码核酸、一个或多个复制起点，和任选地，一个或多个选择标记(例如，抗生素抗性基因)。

在哺乳动物宿主细胞中，可以利用许多基于病毒的表达系统。当用腺病毒作为表达载体时，多肽或融合蛋白编码序列可以连接到腺病毒转录/翻译控制复合体，例如，晚期启动子和三联前导序列。然后通过体外或体内重组将该嵌合基因插入到腺病毒基因组中。插入病毒基因组的非必需区(例如，区域E1或E3)将得到重组病毒，该病毒是可存活的并且能够在受感染的宿主中表达抗体分子(例如，见Logan &Shenk，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：355-359)。为了有效翻译所插入的融合蛋白编码序列可能还需要特定起始信号。这些信号包括ATG起始密码子和相邻序列。此外，起始密码子必须与所需的编码序列的读框同相以确保完整插入序列的翻译。这些外源翻译控制信号和起始密码子可以是各种来源的(天然和合成的)。通过包括适宜的转录增强元件、转录终止子等可以提高表达效率(见，Bittner等人，1987，Methods in Enzymol.153：51-544)。

可通过三种一般方法鉴定含有编码多肽、肽、蛋白或融合蛋白的基因的插入序列的表达载体：(a)核酸杂交，(b)“标记”基因功能的存在或缺乏，和(c)插入序列的表达。在第一种方法中，分别用含有与编码多肽、肽、蛋白或融合蛋白的插入基因同源的序列的探针通过核酸杂交可以检测表达载体中编码多肽、肽、蛋白或融合蛋白的基因的存在。在第二种方法中，基于由于载体中编码多肽、肽、蛋白或融合蛋白的核苷酸序列的插入导致的某些“标记”基因功能(例如，胸苷激酶活性、抗生素抗性、转化表型、杆状病毒中包含体的形成，等)的存在或缺乏可以鉴定和选择重组载体/宿主系统。例如，如果编码融合蛋白的核苷酸序列插入到载体的标记基因序列，那么通过标记基因功能的缺乏可以鉴定含有编码融合蛋白插入序列的基因的重组体。在第三种方法种，通过测定重组体表达的基因产物(例如，融合蛋白)可以鉴定重组表达载体。这些测定可以基于，例如，体外测定系统中融合蛋白的物理或功能性质，例如，与抗体的结合。

此外，可以选择宿主细胞株系，该株系调节所插入序列的表达，或者以所希望的特定方式调节并加工基因产物。存在某些诱导剂时，某些启动子的表达可以升高；从而，可以控制基因工程化的融合蛋白的表达。此外，不同宿主细胞的翻译和翻译后加工和修饰(例如，蛋白质的糖基化、磷酸化)具有特征性和特定机理。可以选择适宜的细胞系或宿主系统以确保所表达的外来蛋白的所需修饰和加工。例如，细菌系统中的表达将产生未糖基化产物，酵母中的表达将产生糖基化产物。可以使用真核宿主细胞，其细胞机制可以对初级转录产物正确加工、对基因产物正确糖基化和磷酸化。这些哺乳动物宿主细胞包括但不限于CHO，VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、W138、NS0，和尤其神经元细胞系如，例如，SK-N-AS、SK-N-FI、SK-N-DZ人成神经细胞瘤(Sugimoto等人，1984，J.Natl.Cancer Inst.73：51-57)、SK-N-SH人成神经细胞瘤(Biochim.Biophys.Acta，1982，704：450-460)、Daoy人小脑成神经管细胞瘤(He等人，1992，CancerRes.52：1144-1148)、DBTRG-05MG成胶质细胞瘤细胞(Kruse等人，1992，In Vitro Cell.Dev.Biol.28A：609-614)、IMR-32人成神经细胞瘤(Cancer Res.，1970，30：2110-2118)、1321N1人星形细胞瘤(Proc.Natl Acad.Sci.USA，1977，74：4816)、MOG-G-CCM人星形细胞瘤(Br.J.Cancer，1984，49：269)、U87MG人成胶质细胞瘤-星形细胞瘤(Acta Pathol.Microbiol.Scand.，1968，74：465-486)、A172人成胶质细胞瘤(Olopade等人，1992，Cancer Res.52：2523-2529)、C6大鼠胶质瘤细胞(Benda等人，1968，Science 161：370-371)、Neuro-2a小鼠成神经细胞瘤(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1970，65：129-136)、NB41A3小鼠成神经细胞瘤(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1962，48：1184-1190)、SCP绵羊脉络丛(Bolin等人，1994，J.Virol.Methods 48：211-221)、G355-5、PG-4猫正常星形细胞(Haapala等人，1985，J.Virol.53：827-833)、Mpf雪貂脑(Trowbridge等人，1982，In Vitro 18：952-960)，和正常细胞系，如，例如CTX TNA2大鼠正常皮质脑(Radany等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：6467-6471)如，例如，CRL7030和Hs578Bst。此外，不同载体/宿主表达系统可以不同程度地影响加工反应。

对于重组多肽、肽、蛋白或融合蛋白的长期、高产率生产，优选稳定表达。例如，可以将稳定表达多肽、肽、蛋白或融合蛋白的细胞系工程化。与其使用含有病毒复制起点的表达载体，不如通过受到适宜的表达控制元件(例如，启动子、增强子、序列、转录终止子、多腺苷酸化位点，等)和适宜的选择标记控制的DNA转化宿主细胞。导入外来DNA后，可以让工程化细胞在富集培养基中生长1-2天，然后转到选择培养基。重组质粒中的选择标记赋予选择抗性并使得细胞将质粒稳定整合到它们的染色体并生长而形成转化灶，该转化灶接着又可以被克隆并扩增成细胞系。该方法可有利地用于工程化细胞系，该细胞系表达免疫特异性结合于IL-9多肽的多肽、肽、蛋白或融合蛋白。这些工程化的细胞系可尤其用于筛选和评价影响免疫特异性结合于IL-9多肽的多肽、肽、蛋白或融合蛋白的活性的化合物。

可以使用许多选择系统，包括但不限于，单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等人，1977，Cell 11：223)、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Szybalska & Szybalski，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48：202)和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(Lowy等人，1980，Cell 22：8-17)基因可分别用于tk-、hgprt-或aprt-细胞。此外，抗代谢物抗性可用作下列基因的选择基础：dhfr，其赋予氨甲蝶呤抗性(Wigler等人，1980，Natl.Acad.Sci.USA 77：357；O′Hare等人，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：1527)；gpt，其赋予霉酚酸抗性(Mulligan & Berg，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：2072)；neo，其赋予氨基糖苷G-418抗性(Colberre-Garapin，等人，1981，J.Mol.Biol.150：1)；和hygro，其赋予潮霉素抗性(Santerre等人，1984，Gene 30：147)。

一旦通过重组表达产生了本发明的多肽、肽、蛋白或融合蛋白，就可以通过本领域中公知的纯化纯化蛋白的方法，例如，通过层析(例如，离子交换、亲和，尤其通过对蛋白质A，和大小排阻柱层析后的特异性抗原的亲和)、离心、差别溶解性，或用于蛋白质纯化的任意其他标准技术进行纯化。

6.实施例

通过以下非限定性实施例说明本发明的某些实施方案。

6.1实施例1：制备抗IL-9抗体7F3COM-2H2

采用pMI347载体制备抗IL-9人源化单克隆抗体7F3com-2H2。编码7F3com-2H2的表达的pMI347载体由以下四个独立的遗传元件组成：谷氨酰胺合成酶选择标记表达盒、2H2κ轻链cDNA表达盒、2H2γ1重链微基因表达盒、以及细菌复制起点和抗生素抗性基因。

第一个元件，即谷氨酰胺合成酶选择标记表达盒由猿猴病毒40(SV40)早期增强子和启动子以及用于有效mRNA切割和加入聚腺苷酸尾的SV40早期剪接和聚腺苷酸化区域控制下的仓鼠谷氨酰胺合成酶(GS)cDNA组成。该元件是宿主细胞基因组中质粒的整合、扩增和稳定维持所必须的。

2H2重链和轻链表达盒均由人巨细胞病毒主要立即早期(hCMVie)增强子、启动子和指导2H2轻链cDNA的高水平转录的5’非翻译区、以及用于有效聚腺苷酸化的SV40早期聚腺苷酸化区组成。强增强子/启动子和有效聚腺苷酸化区的这种组合确保了细胞中稳定的2H2轻链mRNA的高水平。轻链和重链表达盒由鼠免疫球蛋白μ转录终止区分开，以防止下游基因的转录干扰。

pMI347的最后一个元件是使得能够增殖和选择载体大肠杆菌的细菌复制起点和抗生素抗性基因(如β内酰胺酶基因)。

编码抗IL-9单克隆抗体7F3com-2H2的pMI347载体以大肠杆菌(DH5-a)的形式在布达佩斯条约的规定下，在为专利程序目的而建立的微生物保藏国际承认(″布达佩斯条约″)下于2004年4月9日保藏在位于弗吉尼亚Manassas的美国典型培养物保藏中心(ATCC)，保藏号为PTA-5913。

7F3com-2H2的瞬时哺乳动物细胞表达

通过用于瞬时表达的脂质介导的转染将表达载体pMI347导入293-H细胞。72小时后，收获细胞培养上清液，向每个板中加入新鲜的生长培养基。96小时后重复该过程。第3次收获后，合并细胞培养上清液，并且测定人IgG含量。

7F3com-2H2的稳定的哺乳动物细胞表达

用Sal I限制酶对表达载体pMI347进行线性化，并且通过电穿孔导入NS0细胞。选择细胞用于将质粒整合入无谷氨酰胺的培养基中的宿主细胞基因组。筛选在无谷氨酰胺的环境中存活的菌落，用于免疫球蛋白表达，并且扩增最高表达的菌落。然后，通过在无谷氨酰胺培养基中的有限稀释克隆原代转染物，以分离高产的亚群。筛选克隆的比产率和生长特性。选择表现出最有利的高产率和快速生长的组合的菌落用于作为生产细胞系而评估。

7F3com-2H2的定量

用夹心ELISA在细胞培养上清液中筛选7F3com-2H2抗体。洗涤用山羊抗人IgG包被的测定板，并且用细胞培养上清液和人IgG标准孵育。孵育后，洗涤板以除去未结合的IgG。然后使板与辣根过氧化物酶标记的山羊抗人IgG第二抗体反应。孵育后，再次洗涤板。向每孔加入生色底物3，3′，5，5′-四甲基联苯胺，5分钟后，加入0.1N硫酸以终止底物利用。然后用微量滴定板读数器测量450nm处的底物利用。标准曲线绘制为对数-线性关系，并且将未知样品与标准曲线比较，以估计它们的人IgG含量。

6.2抗体纯化

以下部分描述了纯化用于本发明方法中的抗体的方法。

缓冲液成分和装置

用注射用水(WFI)制备缓冲液、加工溶液和清洗溶液。测试缓冲液的生物负荷和内毒素。

缓冲液和加工溶液

0.1M柠檬酸

10mM柠檬酸钠，80mM NaCl，pH 4.6

25mM磷酸钠，pH 6.5

20mM Tris-HCl，40mM NaCl，pH 7.5

0.5M磷酸钠，pH 6.5

5mM磷酸钠，40mM NaCl，pH 6.5

50mM甘氨酸-HCl，30mM NaCl，pH 2.5

50mM甘氨酸-HC，pH 2.35

1.0M Tris碱

清洗和储存溶液

注射用水(WFI)

1.0N NaOH

0.1N NaOH

20％(v/v)乙醇

0.5N NaOH，400ppm次氯酸钠

制剂缓冲液

10mM组氨酸，150mM NaCl，pH 6.0

4M氯化钠

装置(用等同性能的材料替代是可接受的)

300kg天平

电导计

搅拌板

pH计

容器：大致分大小的Stedim^TM袋、缓冲罐、PETG瓶

Watson Marlow 1700蠕动泵

Wedgewood UV，pH，导电单位

Amersham Pharmacia层析控制器

装填的POROS HS50阳离子交换凝胶

装填的Pharmaciar蛋白A亲和凝胶

状态的POROS HQ阴离子交换凝胶

无菌的去致热源的硅酮管

Integritest Filter Integrity检测器II

无菌的Asahi Planova 20N膜病毒去除过滤器

Millipore 0.2微米Durapore过滤器

Millipore Multimedia过滤器

CUNO 60LP，10/60SP过滤器

CUNO过滤器支架

Class 100罩

抗体的纯化和制剂化

纯化过程包括三个层析步骤，即超微过量步骤、低pH处理步骤和制剂化设计这些步骤以除去宿主细胞蛋白、DNA和细胞培养成分，如BSA和转铁蛋白。此外，该程序包括控制生物负荷和内毒素以及除去并灭活病毒的步骤。

条件培养基(步骤1-6)

来自单个细胞培养批次或合并自多个细胞培养批次的条件培养基作为单批纯化。将多个细胞培养批次合并成一个纯化批次，以便利用为单个批次大小而定制的下游加工步骤，并且减少纯化批次的次数。例如，由于细胞培养生物反应器的工作体积分别为130L和250L，可以合并这两个细胞培养批次，并且作为一个300L纯化批次进行。用PicoGreen或定量PCR测定法分析样品的加工产物，以检测DNA。通过蛋白A可结合的HPLC测定或通过280nm的紫外线吸收而确定蛋白浓度。监测含产物的加工流的内毒素和生物负荷。监测柱流出物的内毒素。下面概括每个步骤的描述。

条件培养基调节和过滤(步骤7)

用0.1M柠檬酸将条件培养基调节为pH4.6±0.2。然后用与Millipore 0.2微米Durapore过滤器连接的CUNO过滤器过滤调节的条件培养基。

阳离子交换层析步骤(步骤8)

将调节和过滤后的条件培养基加样于用10mM磷酸钠、80mM氯化钠，pH4.6平衡的阳离子交换柱。用相同的缓冲液洗涤结合的抗体。然后用pH6.5的25mM磷酸钠洗涤柱子，以除去加工杂质，特别是BSA。用20mM Tris-HCl缓冲液，40mMNaCl，pH 7.5洗脱产物。洗脱产物后，用1.0N NaOH清洗柱子，然后在室温下储存于0.1NNaOH中。

R蛋白A层析(步骤9)

将阳离子交换产物直接加样于用20mM Tris-HCl缓冲液，40mMNaCl，pH 7.5平衡的r蛋白A柱。加样后，用平衡缓冲液洗涤柱子，用50mM甘氨酸，30mM NaCl，pH 3.2洗脱产物。用1.0M Tris碱将r蛋白A产物中和至pH 6.5±0.2。该层析步骤除去了其它加工相关的杂质。在步骤最后，用平衡缓冲液洗涤柱子，用0.1N NaOH清洗，用平衡缓冲液洗涤，并且室温下储存于20％(v/v)乙醇中。

阴离子交换层析(步骤10)

该层析步骤是设计用于除去任何痕量加工相关杂质的最后一个步骤。用pH6.5的0.5M硫酸钠平衡柱子，然后用5mM磷酸钠，40mM氯化钠，pH 6.5平衡。在这些条件下，将中和的r蛋白A产物加样于平衡的阴离子交换柱，并且在这些条件下，将产物回收于未结合的级分，并且将加工相关杂质保留在柱子中。用1.0N NaOH清洗柱子，并且在室温下储存于0.1N NaOH中。

超微过滤(步骤11)

通过无菌的Planova^TM 20N膜(孔径＝20nm)，该膜是通过首先用WFI，然后用5mM磷酸钠，40mM氯化钠，pH 6.5冲洗而制备的。过滤产物后，用小体积的5mM磷酸钠，40mM氯化钠，pH 6.5洗涤过滤器以使产物回收最大化。用超微滤器过滤后，检测完整性。

低pH处理(步骤12)

用50mM甘氨酸，pH 2.35将超微过滤后的产物调节至3.4±0.1，并且将该pH维持30±10分钟。低pH处理后，用1.0M Tris碱将产物pH调节至6.5±0.2。

6.3IL-9抗体与RHUIL9的相互作用

采用BIAcore 3000仪器(PharmaciaBiosensor，Uppsala，Sweden)，通过表面等离子共振检测而监测可溶性7F3com-2H2和MH9A3(都是以IgG和Fab形式)与固定化的rhuIL9的相互作用。用胺偶联试剂盒，在100-200RU的表面密度将rhuIL9与CM5传感器芯片(Phannacia Biosensor)的右旋糖苷基质偶联。在含有0.15MNaCl，3mM EDTA和0.005％P20的0.01M HPES pH 7.4中稀释7F3com-2H2。在相同的缓冲液中制备所有后续的稀释物。在25℃，以0.19nM-100nM的浓度，以75L/min的流速进行所有结合实验；收集大约35分钟时间的数据，用30mM HCl的三次1分钟脉冲再生表面。抗体也流经未包被的细胞，将这些空白实验的传感图从用rhuIL-9偶联的芯片获得的传感图中扣除。将数据拟合为1∶1Langmuir结合模型。该算法计算k_on和k_off，由此计算表观平衡解离常数K_D，其推导为两个速度常数的比值(K_off/K_on)。这些获得的值示于下面的表6：

表6

分子	kon(M-1s-1)	koff(s-1)	KD(pM)
				7F3com-2H2 Fab	1.68×105	3.62×10-5	215
7F3com-2H2 IgG	4.76×105	2.65×10-6	6
				MH9A3 Fab	2.89×105	1.80×10-4	623
MH9A3 IgG	3.02×105	8.94×10-6	30

7.等同方案

本领域中技术人员采用常规实验法将认识到，或者能够确定此处描述的本发明的特定实施方案的许多等同方案。这些等同方案旨在被下面的权利要求书包括。

在该说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请在此处作为参考文献引入本说明书，就像每个单独的出版物、专利或专利申请在此处被特别和单独地引入作为参考一样。

序列表

<110>MedImmune，Inc.

<120>重组IL-9抗体及其用途

<130>10271-112-228

<140>

<141>

<150>60/462,259

<151>2003-04-11

<150>60/477,797

<151>2003-06-10

<160>60

<170>PatentIn version 3.2

<210>1

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>1

Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Trp Ile Glu

1               5                   10

<210>2

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>2

Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>3

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>3

Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp Tyr Val Lys Phe Asp Tyr

1               5                   10

<210>4

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>4

Lys Ala Ser Gln His Val Gly Thr His Val Thr

1               5                   10

<210>5

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>5

Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser

1               5

<210>6

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>6

Gln His Phe Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr

1               5

<210>7

<211>118

<212>PRT

<213>人

<400>7

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Trp

            20                  25                  30

Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Leu Glu Trp Met Gly Glu

        35                  40                  45

Ile Leu Pro Gly Ser Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Arg

    50                  55                  60

Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu

65                  70                  75                  80

Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala

                85                  90                  95

Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp Tyr Val Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

            100                 105                 110

Thr Leu Val Thr Ser Ser

        115

<210>8

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Val Gly Thr His

            20                  25                  30

Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Ser Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>9

<211>124

<212>PRT

<213>人

<400>9

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

            20                  25                  30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Glu Trp Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Asn Glu Lys

    50                  55                  60

Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ser Thr Ser Thr

65                  70                  75                  80

Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                85                  90                  95

Tyr Cys Ala Arg Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp Tyr Val Lys Phe Asp

            100                 105                 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>10

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>10

Glu Trp Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1               5                   10                  15

Gly

<210>11

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>11

Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr Trp Ile Glu

1               5                   10

<210>12

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>12

Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp His Val Lys Phe Asp Tyr

1               5                   10

<210>13

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>13

Leu Ala Ser Gln His Val Gly Thr His Val Thr

1               5                   10

<210>14

<211>7

<212>PRT

<213>人

<400>14

Gly Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser

1               5

<210>15

<211>120

<212>PRT

<213>人

<400>15

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr

            20                  25                  30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Glu Trp Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

    50                  55                  60

Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met

65                  70                  75                  80

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                85                  90                  95

Arg Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp His Val Lys Phe Asp Tyr Trp Gly

            100                 105                 110

Gln Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>16

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>16

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln His Val Gly Thr His

            20                  25                  30

Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Asp Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>17

<211>120

<212>PRT

<213>人

<400>17

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

            20                  25                  30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Glu Trp Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp His Lys Phe Asp Tyr Trp Gly

            100                 105                 110

Gln Gly Thr Leu Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>18

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>18

Asp Gln Ile Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Val Gly Thr His

            20                  25                  30

Val Thr Trp Thr Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

        35                  40                  45

Ile Tyr Gly Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Glu Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>19

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>19

Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr Trp Ile Glu

1               5                   10

<210>20

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>20

Gln Gln Phe Tyr Glu Tyr Pro Leu Thr

1               5

<210>21

<211>119

<212>PRT

<213>人

<400>21

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Ser Cys Lys Ala Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr Trp Ile

            20                  25                  30

Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Glu

        35                  40                  45

Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly

    50                  55                  60

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

65                  70                  75                  80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

                85                  90                  95

Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp Tyr Val Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

            100                 105                 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115

<210>22

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>22

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Val Gly Asp

1               5                   10                  15

Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Val Gly Thr His Val

            20                  25                  30

Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Lys Leu LeuIle

        35                  40                  45

Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Tyr Glu Pro Leu Thr

                85                  90                  95

Gly Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Ile Glu Lys

            100                 105

<210>23

<211>121

<212>PRT

<213>人

<400>23

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr

            20                  25                  30

Trp Ile Glu Glu Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Pro Asn Glu Lys Phe

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met

65                  70                  75                  80

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                85                  90                  95

Arg Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp Tyr Val Lys Phe Asp Tyr Trp Gly

            100                 105                 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>24

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>24

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Val Gly Thr His

            20                  25                  30

Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Ser Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Tyr Glu Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>25

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>25

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Ser Gln His Val Gly Thr

            20                  25                  30

His Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

        35                  40                  45

Ile Tyr Gly Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

    50                  55                  60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65                  70                  75                  80

Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Tyr Glu Tyr Pro

                85                  90                  95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>26

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>26

Gly Gly Thr Phe Ser Tyr Tyr Trp Ile Glu

1               5                   10

<210>27

<211>62

<212>PRT

<213>人

<400>27

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Tyr Tyr

            20                  25                  30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Pro Asn Glu

    50                  55                  60

<210>28

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>28

Asp Ile Gln Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Val Ile Thr His

            20                  25                  30

Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Thr Ser Tyr Ser Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Tyr Glu Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>29

<211>122

<212>PRT

<213>人

<400>29

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Asx Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr

            20                  25                  30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

        35                  40                  45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Pro Asn Glu Lys Phe

    50                  55                  60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Ala Arg Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp Tyr Val Lys Phe Asp Tyr Trp

            100                 105                 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

        115                 120

<210>30

<211>105

<212>PRT

<213>人

<400>30

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Val Gly Thr His Val

            20                  25                  30

Thr Trp Tyr Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly

        35                  40                  45

Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp

65                  70                  75                  80

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Tyr Glu Tyr Pro Leu Thr Phe

                85                  90                  95

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>31

<211>127

<212>PRT

<213>人

<400>31

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Ser Cys Lys Ala Ser Gly

            20                  25                  30

Gly Thr Phe Ser Tyr Tyr Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly

        35                  40                  45

Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr

    50                  55                  60

Asn Pro His Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu

65                  70                  75                  80

Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp

                85                  90                  95

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp Tyr

            100                 105                 110

Val Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Ser Ser

        115                 120                 125

<210>32

<211>107

<212>PRT

<213>人

<400>32

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln His Val Ile Thr His

            20                  25                  30

Val Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

        35                  40                  45

Tyr Gly Thr Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                  55                  60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                  70                  75                  80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Tyr Glu Tyr Pro Leu

                85                  90                  95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

            100                 105

<210>33

<211>25

<212>PRT

<213>人

<400>33

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser

            20                  25

<210>34

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>34

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

1               5                   10

<210>35

<211>32

<212>PRT

<213>人

<400>35

Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu

1               5                   10                  15

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

            20                  25                  30

<210>36

<211>11

<212>PRT

<213>人

<400>36

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1               5                   10

<210>37

<211>25

<212>PRT

<213>人

<400>37

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1               5                   10                  15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser

            20                  25

<210>38

<211>32

<212>PRT

<213>人

<400>38

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

1               5                   10                  15

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

            20                  25                  30

<210>39

<211>23

<212>PRT

<213>人

<400>39

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1               5                   10                  15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

            20

<210>40

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>40

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

1               5                   10                  15

<210>41

<211>32

<212>PRT

<213>人

<400>41

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1               5                   10                  15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

            20                  25                  30

<210>42

<211>10

<212>PRT

<213>人

<400>42

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1               5                   10

<210>43

<211>366

<212>DNA

<213>人

<400>43

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc agtgaaggtt     60

tcctgcaagg catctggagg caccttcagc tattactgga tagagtgggt gcgacaggcc    120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggagag attttacctg gaagtggtac tactaacccg    180

aatgagaagt tcaagggcag agtcaccatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac    240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagcggat    300

tactacggta gtgattacgt caagtttgac tactggggcc aaggaaccct ggtcaccgtc    360

tcctca                                                               366

<210>44

<211>30

<212>DNA

<213>人

<400>44

ggaggcacct tcagctatta ctggatagag                                      30

<210>45

<211>51

<212>DNA

<213>人

<400>45

gagattttac ctggaagtgg tactactaac ccgaatgaga agttcaaggg c              51

<210>46

<211>39

<212>DNA

<213>人

<400>46

gcggattact acggtagtga ttacgtcaag tttgactac                            39

<210>47

<211>321

<212>DNA

<213>人

<400>47

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60

atcacttgca aggcaagtca gcatgtgatt actcatgtaa cctggtatca gcagaaacca    120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatggg acatcctaca gctacagtgg ggtcccatca    180

aggttcagtg gcagtggata tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct    240

gaagattttg caacttatta ctgtcagcaa ttttacgagt atcctctcac gttcggcgga    300

gggaccaagg tggagatcaa a                                              321

<210>48

<211>33

<212>DNA

<213>人

<400>48

aaggcaagtc agcatgtgat  tactcatgta acc                                 33

<210>49

<211>15

<212>DNA

<213>人

<400>49

gggacatcct acagc                                                      15

<210>50

<211>27

<212>DNA

<213>人

<400>50

cagcaatttt acgagtatcc tctcacg                                         27

<210>51

<211>591

<212>DNA

<213>人

<400>51

ccgctgtcaa gatgcttctg gccatggtcc ttacctctgc cctgctcctg tgctccgtgg     60

caggccaggg gtgtccaacc ttggcgggga tcctggacat caacttcctc atcaacaaga    120

tgcaggaaga tccagcttcc aagtgccact gcagtgctaa tgtgaccagt tgtctctgtt    180

tgggcattcc ctctgacaac tgcaccagac catgcttcag tgagagactg tctcagatga    240

ccaataccac catgcaaaca agatacccac tgattttcag tcgggtgaaa aaatcagttg    300

aagtactaaa gaacaacaag tgtccatatt tttcctgtga acagccatgc aaccaaacca    360

cggcaggcaa cgcgctgaca tttctgaaga gtcttctgga aattttccag aaagaaaaga    420

tgagagggat gagaggcaag atatgaagat gaaatattat ttatcctatt tattaaattt    480

aaaaagcttt ctctttaagt tgctacaatt taaaaatcaa gtaagctact ctaaatcagt    540

atcagttgtg attatttgtt taacattgta tgtctttatt ttgaaataaa t             591

<210>52

<211>144

<212>PRT

<213>人

<400>52

Met Leu Leu Ala Met Val Leu Thr Ser Ala Leu Leu Leu Cys Ser Val

1               5                   10                  15

Ala Gly Gln Gly Cys Pro Thr Leu Ala Gly Ile Leu Asp Ile Asn Phe

            20                  25                  30

Leu Ile Asn Lys Met Gln Glu Asp Pro Ala Ser Lys Cys His Cys Ser

        35                  40                  45

Ala Asn Val Thr Ser Cys Leu Cys Leu Gly Ile Pro Ser Asp Asn Cys

    50                  55                  60

Thr Arg Pro Cys Phe Ser Glu Arg Leu Ser Gln Met Thr Asn Thr Thr

65                  70                  75                  80

Met Gln Thr Arg Tyr Pro Leu Ile Phe Ser Arg Val Lys Lys Ser Val

                85                  90                  95

Glu Val Leu Lys Asn Asn Lys Cys Pro Tyr Phe Ser Cys Glu Gln Pro

            100                 105                 110

Cys Asn Gln Thr Thr Ala Gly Asn Ala Leu Thr Phe Leu Lys Ser Leu

        115                 120                 125

Leu Glu Ile Phe Gln Lys Glu Lys Met Arg Gly Met Arg Gly Lys Ile

    130                 135                 140

<210>53

<211>808

<212>PRT

<213>人

<400>53

Met Ala Glu Leu Leu Ala Ser Ala Gly Ser Ala Cys Ser Trp Asp Phe

1               5                   10                  15

Pro Arg Ala Pro Pro Ser Phe Pro Pro Pro Ala Ala Ser Arg Gly Gly

            20                  25                  30

Leu Gly Gly Thr Arg Ser Phe Arg Pro His Arg Gly Ala Glu Ser Pro

        35                  40                  45

Arg Pro Gly Arg Asp Arg Asp Gly Val Arg Val Pro Met Ala Ser Ser

    50                  55                  60

Arg Cys Pro Ala Pro Arg Gly Cys Arg Cys Leu Pro Gly Ala Ser Leu

65                  70                  75                  80

Ala Trp Leu Gly Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Asp Trp Val Leu Leu

                85                  90                  95

Arg Thr Ala Leu Pro Arg Ile Phe Ser Leu Leu Val Pro Thr Ala Leu

            100                 105                 110

Pro Leu Leu Arg Val Trp Ala Val Gly Leu Ser Arg Trp Ala Val Leu

        115                 120                 125

Trp Leu Gly Ala Cys Gly Val Leu Arg Ala Thr Val Gly Ser Lys Ser

    130                 135                 140

Glu Asn Ala Gly Ala Gln Gly Trp Leu Ala Ala Leu Lys Pro Leu Ala

145                 150                 155                 160

Ala Ala Leu Gly Leu Ala Leu Pro Gly Leu Ala Leu Phe Arg Glu Leu

                165                 170                 175

Ile Ser Trp Gly Ala Pro Gly Ser Ala Asp Ser Thr Arg Leu Leu His

            180                 185                 190

Trp Gly Ser His Pro Thr Ala Phe Val Val Ser Tyr Ala Ala Ala Leu

        195                 200                 205

Pro Ala Ala Ala Leu Trp His Lys Leu Gly Ser Leu Trp Val Pro Gly

    210                 215                 220

Gly Gln Gly Gly Ser Gly Asn Pro Val Arg Arg Leu Leu Gly Cys Leu

225                 230                 235                 240

Gly Ser Glu Thr Arg Arg Leu Ser Leu Phe Leu Val Leu Val Val Leu

                245                 250                 255

Ser Ser Leu Gly Glu Met Ala Ile Pro Phe Phe Thr Gly Arg Leu Thr

            260                 265                 270

Asp Trp Ile Leu Gln Asp Gly Ser Ala Asp Thr Phe Thr Arg Asn Leu

        275                 280                 285

Thr Leu Met Ser Ile Leu Thr Ile Ala Ser Ala Val Leu Glu Phe Val

    290                 295                 300

Gly Asp Gly Ile Tyr Asn Asn Thr Met Gly His Val His Ser His Leu

305                 310                 315                 320

Gln Gly Glu Val Phe Gly Ala Val Leu Arg Gln Glu Thr Glu Phe Phe

                325                 330                 335

Gln Gln Asn Gln Thr Gly Asn Ile Met Ser Arg Val Thr Glu Asp Thr

            340                 345                 350

Ser Thr Leu Ser Asp Ser Leu Ser Glu Asn Leu Ser Leu Phe Leu Trp

        355                 360                 365

Tyr Leu Val Arg Gly Leu Cys Leu Leu Gly Ile Met Leu Trp Gly Ser

    370                 375                 380

Val Ser Leu Thr Met Val Thr Leu Ile Thr Leu Pro Leu Leu Phe Leu

385                 390                 395                 400

Leu Pro Lys Lys Val Gly Lys Trp Tyr Gln Leu Leu Glu Val Gln Val

                405                 410                 415

Arg Glu Ser Leu Ala Lys Ser Ser Gln Val Ala Ile Glu Ala Leu Ser

            420                 425                 430

Ala Met Pro Thr Val Arg Ser Phe Ala Asn Glu Glu Gly Glu Ala Gln

        435                 440                 445

Lys Phe Arg Glu Lys Leu Gln Glu Ile Lys Thr Leu Asn Gln Lys Glu

    450                 455                 460

Ala Val Ala Tyr Ala Val Asn Ser Trp Thr Thr Ser Ile Ser Gly Met

465                 470                 475                480

Leu Leu Lys Val Gly Ile Leu Tyr Ile Gly Gly Gln Leu Val Thr Ser

                485                490                 495

Gly Ala Val Ser Ser Gly Asn Leu Val Thr Phe Val Leu Tyr Gln Met

            500                 505                 510

Gln Phe Thr Gln Ala Val Glu Val Leu Leu Ser Ile Tyr Pro Arg Val

        515                 520                 525

Gln Lys Ala Val Gly Ser Ser Glu Lys Ile Phe Glu Tyr Leu Asp Arg

    530                 535                 540

Thr Pro Arg Cys Pro Pro Ser Gly Leu Leu Thr Pro Leu His Leu Glu

545                 550                 555                 560

Gly Leu Val Gln Phe Gln Asp Val Ser Phe Ala Tyr Pro Asn Arg Pro

                565                 570                 575

Asp Val Leu Val Leu Gln Gly Leu Thr Phe Thr Leu Arg Pro Gly Glu

            580                 585                 590

Val Thr Ala Leu Val Gly Pro Asn Gly Ser Gly Lys Ser Thr Val Ala

        595                 600                 605

Ala Leu Leu Gln Asn Leu Tyr Gln Pro Thr Gly Gly Gln Leu Leu Leu

    610                 615                 620

Asp Gly Lys Pro Leu Pro Gln Tyr Glu His Arg Tyr Leu His Arg Gln

625                 630                 635                 640

Val Ala Ala Val Gly Gln Glu Pro Gln Val Phe Gly Arg Ser Leu Gln

                645                 650                 655

Glu Asn Ile Ala Tyr Gly Leu Thr Gln Lys Pro Thr Met Glu Glu Ile

            660                 665                 670

Thr Ala Ala Ala Val Lys Ser Gly Ala His Ser Phe Ile Ser Gly Leu

        675                 680                 685

Pro Gln Gly Tyr Asp Thr Glu Val Asp Glu Ala Gly Ser Gln Leu Ser

    690                 695                 700

Gly Gly Gln Arg Gln Ala Val Ala Leu Ala Arg Ala Leu Ile Arg Lys

705                 710                 715                 720

Pro Cys Val Leu Ile Leu Asp Asp Ala Thr Ser Ala Leu Asp Ala Asn

                725                 730                 735

Ser Gln Leu Gln Val Glu Gln Leu Leu Tyr Glu Ser Pro Glu Arg Tyr

            740                 745                 750

Ser Arg Ser Val Leu Leu Ile Thr Gln His Leu Ser Leu Val Glu Gln

        755                 760                 765

Ala Asp His Ile Leu Phe Leu Glu Gly Gly Ala Ile Arg Glu Gly Gly

    770                 775                 780

Thr His Gln Gln Leu Met Glu Lys Lys Gly Cys Tyr Trp Ala Met Val

785                 790                 795                 800

Gln Ala Pro Ala Asp Ala Pro Glu

                805

<210>54

<211>140

<212>PRT

<213>人

<400>54

Met Val Leu Thr Ser Ala Leu Leu Leu Cys Ser Val Ala Gly Gln Gly

1               5                   10                  15

Cys Pro Thr Leu Ala Gly Ile Leu Asp Ile Asn Phe Leu Ile Asn Lys

            20                  25                  30

Met Gln Glu Asp Pro Ala Ser Lys Cys His Cys Ser Ala Asn Val Thr

        35                  40                  45

Ser Cys Leu Cys Leu Gly Ile Pro Ser Asp Asn Cys Thr Arg Pro Cys

    50                  55                  60

Phe Ser Glu Arg Leu Ser Gln Met Thr Asn Thr Thr Met Gln Thr Arg

65                  70                  75                  80

Tyr Pro Leu Ile Phe Ser Arg Val Lys Lys Ser Val Glu Val Leu Lys

                85                  90                  95

Asn Asn Lys Cys Pro Tyr Phe Ser Cys Glu Gln Pro Cys Asn Gln Thr

            100                 105                 110

Thr Ala Gly Asn Ala Leu Thr Phe Leu Lys Ser Leu Leu Glu Ile Phe

        115                 120                 125

Gln Lys Glu Lys Met Arg Gly Met Arg Gly Lys Ile

    130                 135                 140

<210>55

<211>2171

<212>DNA

<213>人

<400>55

agcagctctg taatgcgctt gtggtttcag atgtgggcgg cctgtgtgaa cctgtcgtgc     60

aaagctcacg tcaccaactg ctgcagttat ctcctgaatc aggctgaggg tctttgctgt    120

gcacccagag atagttgggt gacaaatcac ctccaggttg gggatgcctc agacttgtga    180

tgggactggg cagatgcatc tgggaaggct ggaccttgga gagtgaggcc ctgaggcgag    240

acatgggcac ctggctcctg gcctgcatct gcatctgcac ctgtgtctgc ttgggagtct    300

ctgtcacagg ggaaggacaa gggccaaggt ctagaacctt cacctgcctc accaacaaca    360

ttctcaggat cgattgccac tggtctgccc cagagctggg acagggctcc agcccctggc    420

tcctcttcac cagcaaccag gctcctggcg gcacacataa gtgcatcttg cggggcagtg    480

agtgcaccgt cgtgctgcca cctgaggcag tgctcgtgcc atctgacaat ttcaccatca    540

ctttccacca ctgcatgtct gggagggagc aggtcagcct ggtggacccg gagtacctgc    600

cccggagaca cgttaagctg gacccgccct ctgacttgca gagcaacatc agttctggcc    660

actgcatcct gacctggagc atcagtcctg ccttggagcc aatgaccaca cttctcagct    720

atgagctggc cttcaagaag caggaagagg cctgggagca ggcccagcac agggatcaca    780

ttgtcggggt gacctggctt atacttgaag cctttgagct ggaccctggc tttatccatg    840

aggccaggct gcgtgtccag atggccacac tggaggatga tgtggtagag gaggagcgtt    900

atacaggcca gtggagtgag tggagccagc ctgtgtgctt ccaggctccc cagagacaag    960

gccctctgat cccaccctgg gggtggccag gcaacaccct tgttgctgtg tccatctttc   1020

tcctgctgac tggcccgacc tacctcctgt tcaagctgtc gcccagggtg aagagaatct   1080

tctaccagaa cgtgccctct ccagcgatgt tcttccagcc cctctacagt gtacacaatg   1140

ggaacttcca gacttggatg ggggcccacg gggccggtgt gctgttgagc caggactgtg   1200

ctggcacccc acagggagcc ttggagccct gcgtccagga ggccactgca ctgctcactt   1260

gtggcccagc gcgtccttgg aaatctgtgg ccctggagga ggaacaggag ggccctggga   1320

ccaggctccc ggggaacctg agctcagagg atgtgctgcc agcagggtgt acggagtgga   1380

gggtacagac gcttgcctat ctgccacagg aggactgggc ccccacgtcc ctgactaggc   1440

cggctccccc agactcagag ggcagcagga gcagcagcag cagcagcagc agcaacaaca   1500

acaactactg tgccttgggc tgctatgggg gatggcacct ctcagccctc ccaggaaaca    1560

cacagagctc tgggcccatc ccagccctgg cctgtggcct ttcttgtgac catcagggcc    1620

tggagaccca gcaaggagtt gcctgggtgc tggctggtca ctgccagagg cctgggctgc    1680

atgaggacct ccagggcatg ttgctccctt ctgtcctcag caaggctcgg tcctggacat    1740

tctaggtccc tgactcgcca gatgcatcat gtccattttg ggaaaatgga ctgaagtttc    1800

tggagccctt gtctgagact gaacctcctg agaaggggcc cctagcagcg gtcagaggtc    1860

ctgtctggat ggaggctgga ggctcccccc tcaacccctc tgctcagtgc ctgtggggag    1920

cagcctctac cctcagcatc ctggccacaa gttcttcctt ccattgtccc ttttctttat    1980

ccctgacctc tctgagaagt ggggtgtggt ctctcagctg ttctgccctc atacccttaa    2040

agggccagcc tgggcccagt ggacacaggt aaggcaccat gaccacctgg tgtgacctct    2100

ctgtgcctta ctgaggcacc tttctagaga ttaaaagggg cttgatggct gttaaaaaaa    2160

aaaaaaaaaa a                                                         2171

<210>56

<211>2175

<212>DNA

<213>人

<400>56

agcagctctg taatgcgctt gtggtttcag atgtgggcgg cctgtgtgaa cctgtcgtgc      60

aaagctcacg tcaccaactg ctgcagttat ctcctgaatc aggctgaggg tctttgctgt     120

gcacccagag atagttgggt gacaaatcac ctccaggttg gggatgcctc agacttgtga     180

tgggactggg cagatgcatc tgggaagtaa ctgctgcaag aacggacaga cactgctgca     240

gagaacttgc cacggtgttt catgctgtgg ctggtggttc caggctgcac gctccattct     300

aggaaagggg ccctcagccc agtcccttgc aggctggacc ttggagagtg aggccctgag     360

gcgagacatg ggcacctggc tcctggcctg catctgcatc tgcacctgtg tctgcttggg     420

agtctctgtc acaggggaag gacaagggcc aaggtctaga accttcacct gcctcaccaa     480

caacattctc aggatcgatt gccactggtc tgccccagag ctgggacagg gctccagccc     540

ctggctcctc ttcaccaggc tcctggcggc acacataagt gcatcttgcg gggcagtgag     600

tgcaccgtcg tgctgccacc tgaggcagtg ctcgtgccat ctgacaattt caccatcact     660

ttccaccact gcatgtctgg gagggagcag gtcagcctgg tggacccgga gtacctgccc     720

cggagacacg agcaacatca gttctggcca ctgcatcctg acctggagca tcagtcctgc     780

cttggagcca atgaccacac ttctcagcta tgagctggcc ttcaagaagc aggaagaggc     840

ctgggagcag gcccagcaca gggatcacat tgtcggggtg acctggctta tacttgaagc     900

ctttgagctg gaccctggct ttatccatga ggccaggctg cgtgtccaga tggccacact     960

ggaggatgat gtggtagagg aggagcgtta tacaggccag tggagtgagt ggagccagcc    1020

tgtgtgcttc caggctcccc agagacaagg ccctctgatc ccaccctggg ggtggccagg    1080

caacaccctt gttgctgtgt ccatctttct cctgctgact ggcccgacct acctcctgtt    1140

caagctgtcg cccagacttg gatgggggcc cacggggccg gtgtgctgtt gagccaggac    1200

tgtgctggca ccccacaggg agccttggag ccctgcgtcc aggaggccac tgcactgctc    1260

acttgtggcc cagcgcgtcc ttggaaatct gtggccctgg aggaggaaca ggagggccct    1320

gggaccaggc tcccggggaa cctgagctca gaggatgtgc tgccagcagg gtgtacggag    1380

tggagggtac agacgcttgc ctatctgcca caggaggact gggcccccac gtccctgact    1440

aggccggctc ccccagactc agagggcagc aggagcagca gcagcagcag cagcagcaac    1500

aacaacaact actgtgcctt gggctgctat gggggatggc acctctcagc cctcccagga    1560

aacacacaga gctctgggcc catcccagcc ctggcctgtg gcctttcttg tgaccatcag    1620

ggcctggaga cccagcaagg agttgcctgg gtgctggctg gtcactgcca gaggcctggg    1680

ctgcatgagg acctccaggg catgttgctc ccttctgtcc tcagcaaggc tcggtcctgg    1740

acattctagg tccctgactc gccagatgca tcatgtccat tttgggaaaa tggactgaag    1800

tttctggagc ccttgtctga gactgaacct cctgagaagg ggcccctagc agcggtcaga    1860

ggtcctgtct ggatggaggc tggaggctcc cccctcaacc cctctgctca gtgcctgtgg    1920

ggagcagcct ctaccctcag catcctggcc acaagttctt ccttccattg tcccttttct    1980

ttatccctga cctctctgag aagtggggtg tggtctctca gctgttctgc cctcataccc    2040

ttaaagggcc agcctgggcc cagtggacac aggtaaggca ccatgaccac ctggtgtgac    2100

ctctctgtgc cttactgagg cacctttcta gagattaaaa ggggcttgat ggctgttaaa    2160

aaaaaaaaaa aaaaa                                                     2175

<210>57

<211>1451

<212>DNA

<213>人

<400>57

gaagagcaag cgccatgttg aagccatcat taccattcac atccctctta ttcctgcagc      60

tgcccctgct gggagtgggg ctgaacacga caattctgac gcccaatggg aatgaagaca     120

ccacagctga tttcttcctg accactatgc ccactgactc cctcagtgtt tccactctgc     180

ccctcccaga ggttcagtgt tttgtgttca atgtcgagta catgaattgc acttggaaca     240

gcagctctga gccccagcct accaacctca ctctgcatta ttggtacaag aactcggata     300

atgataaagt ccagaagtgc agccactatc tattctctga agaaatcact tctggctgtc     360

agttgcaaaa aaaggagatc cacctctacc aaacatttgt tgttcagctc caggacccac     420

gggaacccag gagacaggcc acacagatgc taaaactgca gaatctggtg atcccctggg     480

ctccagagaa cctaacactt cacaaactga gtgaatccca gctagaactg aactggaaca     540

acagattctt gaaccactgt ttggagcact tggtgcagta ccggactgac tgggaccaca     600

gctggactga acaatcagtg gattatagac ataagttctc cttgcctagt gtggatgggc     660

agaaacgcta cacgtttcgt gttcggagcc gctttaaccc actctgtgga agtgctcagc     720

attggagtga atggagccac ccaatccact gggggagcaa tacttcaaaa gagaatcctt     780

tcctgtttgc attggaagcc gtggttatct ctgttggctc catgggattg attatcagcc     840

ttctctgtgt gtatttctgg ctggaacgga cgatgccccg aattcccacc ctgaagaacc     900

tagaggatct tgttactgaa taccacggga acttttcggc ctggagtggt gtgtctaagg     960

gactggctga gagtctgcag ccagactaca gtgaacgact ctgcctcgtc agtgagattc    1020

ccccaaaagg aggggccctt ggggaggggc ctggggcctc cccatgcaac cagcatagcc    1080

cctactgggc ccccccatgt tacaccctaa agcctgaaac ctgaacccca atcctctgac    1140

agaagaaccc cagggtcctg tagccctaag tggtactaac tttccttcat tcaacccacc    1200

tgcgtctcat actcacctca ccccactgtg gctgatttgg aattttgtgc ccccatgtaa    1260

gcaccccttc atttggcatt ccccacttga gaattaccct tttgccccga acatgttttt    1320

cttctccctc agtctggccc ttccttttcg caggattctt cctccctccc tctttccctc    1380

ccttcctctt tccatctacc ctccgattgt tcctgaaccg atgagaaata aagtttctgt    1440

tgataatcat c                                                         1451

<210>58

<211>521

<212>PRT

<213>人

<400>58

Met Gly Leu Gly Arg Cys Ile Trp Glu Gly Trp Thr Leu Glu Ser Glu

1               5                   10                  15

Ala Leu Arg Arg Asp Met Gly Thr Trp Leu Leu Ala Cys Ile Cys Ile

            20                  25                  30

Cys Thr Cys Val Cys Leu Gly Val Ser Val Thr Gly Glu Gly Gln Gly

        35                  40                  45

Pro Arg Ser Arg Thr Phe Thr Cys Leu Thr Asn Asn Ile Leu Arg Ile

    50                  55                  60

Asp Cys His Trp Ser Ala Pro Glu Leu Gly Gln Gly Ser Ser Pro Trp

65                  70                  75                  80

Leu Leu Phe Thr Ser Asn Gln Ala Pro Gly Gly Thr His Lys Cys Ile

                85                  90                  95

Leu Arg Gly Ser Glu Cys Thr Val Val Leu Pro Pro Glu Ala Val Leu

            100                 105                 110

Val Pro Ser Asp Asn Phe Thr Ile Thr Phe His His Cys Met Ser Gly

        115                 120                 125

Arg Glu Gln Val Ser Leu Val Asp Pro Glu Tyr Leu Pro Arg Arg His

    130                 135                 140

Val Lys Leu Asp Pro Pro Ser Asp Leu Gln Ser Asn Ile Ser Ser Gly

145                 150                 155                 160

His Cys Ile Leu Thr Trp Ser Ile Ser Pro Ala Leu Glu Pro Met Thr

                165                 170                 175

Thr Leu Leu Ser Tyr Glu Leu Ala Phe Lys Lys Gln Glu Glu Ala Trp

            180                 185                 190

Glu Gln Ala Gln His Arg Asp His Ile Val Gly Val Thr Trp Leu Ile

        195                 200                 205

Leu Glu Ala Phe Glu Leu Asp Pro Gly Phe Ile His Glu Ala Arg Leu

    210                 215                 220

Arg Val Gln Met Ala Thr Leu Glu Asp Asp Val Val Glu Glu Glu Arg

225                 230                 235                 240

Tyr Thr Gly Gln Trp Ser Glu Trp Ser Gln Pro Val Cys Phe Gln Ala

                245                 250                 255

Pro Gln Arg Gln Gly Pro Leu Ile Pro Pro Trp Gly Trp Pro Gly Asn

            260                 265                 270

Thr Leu Val Ala Val Ser Ile Phe Leu Leu Leu Thr Gly Pro Thr Tyr

        275                 280                 285

Leu Leu Phe Lys Leu Ser Pro Arg Val Lys Arg Ile Phe Tyr Gln Asn

    290                 295                 300

Val Pro Ser Pro Ala Met Phe Phe Gln Pro Leu Tyr Ser Val His Asn

305                 310                 315                 320

Gly Asn Phe Gln Thr Trp Met Gly Ala His Gly Ala Gly Val Leu Leu

                325                 330                 335

Ser Gln Asp Cys Ala Gly Thr Pro Gln Gly Ala Leu Glu Pro Cys Val

            340                 345                 350

Gln Glu Ala Thr Ala Leu Leu Thr Cys Gly Pro Ala Arg Pro Trp Lys

        355                 360                 365

Ser Val Ala Leu Glu Glu Glu Gln Glu Gly Pro Gly Thr Arg Leu Pro

    370                 375                 380

Gly Asn Leu Ser Ser Glu Asp Val Leu Pro Ala Gly Cys Thr Glu Trp

385                 390                 395                 400

Arg Val Gln Thr Leu Ala Tyr Leu Pro Gln Glu Asp Trp Ala Pro Thr

                405                 410                 415

Ser Leu Thr Arg Pro Ala Pro Pro Asp Ser Glu Gly Ser Arg Ser Ser

            420                 425                 430

Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asn Asn Asn Asn Tyr Cys Ala Leu Gly Cys

        435                 440                 445

Tyr Gly Gly Trp His Leu Ser Ala Leu Pro Gly Asn Thr Gln Ser Ser

    450                 455                 460

Gly Pro Ile Pro Ala Leu Ala Cys Gly Leu Ser Cys Asp His Gln Gly

465                 470                 475                 480

Leu Glu Thr Gln Gln Gly Val Ala Trp Val Leu Ala Gly His Cys Gln

                485                 490                 495

Arg Pro Gly Leu His Glu Asp Leu Gln Gly Met Leu Leu Pro Ser Val

            500                 505                 510

Leu Ser Lys Ala Arg Ser Trp Thr Phe

        515                 520

<210>59

<211>332

<212>PRT

<213>人

<400>59

Met His Leu Gly Ser Asn Cys Cys Lys Asn Gly Gln Thr Leu Leu Gln

1               5                   10                  15

Arg Thr Cys His Gly Val Ser Cys Cys Gly Trp Trp Phe Gln Ala Ala

            20                  25                  30

Arg Ser lle Leu Gly Lys Gly Pro Ser Ala Gln Ser Leu Ala Gly Trp

        35                  40                  45

Thr Leu Glu Ser Glu Ala Leu Arg Arg Asp Met Gly Thr Trp Leu Leu

    50                  55                  60

Ala Cys Ile Cys Ile Cys Thr Cys Val Cys Leu Gly Val Ser Val Thr

65                  70                  75                  80

Gly Glu Gly Gln Gly Pro Arg Ser Arg Thr Phe Thr Cys Leu Thr Asn

                85                  90                  95

Asn Ile Leu Arg Ile Asp Cys His Trp Ser Ala Pro Glu Leu Gly Gln

            100                 105                 110

Gly Ser Ser Pro Trp Leu Leu Phe Thr Arg Leu Leu Ala Ala His Ile

        115                 120                 125

Ser Ala Ser Cys Gly Ala Val Ser Ala Pro Ser Cys Cys His Leu Arg

    130                 135                 140

Gln Cys Ser Cys His Leu Thr Ile Ser Pro Ser Leu Ser Thr Thr Ala

145                 150                 155                 160

Cys Leu Gly Gly Ser Arg Ser Ala Trp Trp Thr Arg Ser Thr Cys Pro

                165                 170                 175

Gly Asp Thr Ser Asn Ile Ser Ser Gly His Cys Ile Leu Thr Trp Ser

            180                 185                 190

Ile Ser Pro Ala Leu Glu Pro Met Thr Thr Leu Leu Ser Tyr Glu Leu

        195                 200                 205

Ala Phe Lys Lys Gln Glu Glu Ala Trp Glu Gln Ala Gln His Arg Asp

    210                 215                 220

His Ile Val Gly Val Thr Trp Leu Ile Leu Glu Ala Phe Glu Leu Asp

225                 230                 235                 240

Pro Gly Phe Ile His Glu Ala Arg Leu Arg Val Gln Met Ala Thr Leu

                245                 250                 255

Glu Asp Asp Val Val Glu Glu Glu Arg Tyr Thr Gly Gln Trp Ser Glu

            260                 265                 270

Trp Ser Gln Pro Val Cys Phe Gln Ala Pro Gln Arg Gln Gly Pro Leu

        275                 280                 285

Ile Pro Pro Trp Gly Trp Pro Gly Asn Thr Leu Val Ala Val Ser Ile

    290                 295                 300

Phe Leu Leu Leu Thr Gly Pro Thr Tyr Leu Leu Phe Lys Leu Ser Pro

305                 310                 315                 320

Arg Leu Gly Trp Gly Pro Thr Gly Pro Val Cys Cys

                325                 330

<210>60

<21l>369

<212>PRT

<213>人

<400>60

Met Leu Lys Pro Ser Leu Pro Phe Thr Ser Leu Leu Phe Leu Gln Leu

1               5                   10                  15

Pro Leu Leu Gly Val Gly Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly

            20                  25                  30

Asn Glu Asp Thr Thr Ala Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp

        35                  40                  45

Ser Leu Ser Val Ser Thr Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val

    50                  55                  60

Phe Asn Val Glu Tyr Met Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro

65                  70                  75                  80

Gln Pro Thr Asn Leu Thr Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn

                85                  90                  95

Asp Lys Val Gln Lys Cys Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr

            100                 105                 110

Ser Gly Cys Gln Leu Gln Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe

        115                 120                 125

Val Val Gln Leu Gln Asp Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln

    130                 135                 140

Met Leu Lys Leu Gln Asn Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu

145                 150                 155                 160

Thr Leu His Lys Leu Ser Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn

                165                 170                 175

Arg Phe Leu Asn His Cys Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp

            180                 185                 190

Trp Asp His Ser Trp Thr Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe

        195                 200                 205

Ser Leu Pro Ser Val Asp Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg

    210                 215                 220

Ser Arg Phe Asn Pro Leu Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp

225                 230                 235                 240

Ser His Pro Ile His Trp Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe

                245                 250                 255

Leu Phe Ala Leu Glu Ala Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu

            260                 265                 270

Ile Ile Ser Leu Leu Cys Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro

        275                 280                 285

Arg Ile Pro Thr Leu Lys Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His

    290                 295                 300

Gly Asn Phe Ser Ala Trp Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser

305                 310                 315                 320

Leu Gln Pro Asp Tyr Ser Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro

                325                 330                 335

Pro Lys Gly Gly Ala Leu Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn

            340                 345                 350

Gln His Ser Pro Tyr Trp Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu

        355                 360                 365

Thr

Claims (110)

1.包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的可变重链(VH)区的氨基酸序列的VH区的IL-9抗体，其中所述抗体免疫特异性结合于人IL-9多肽。

2.包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的可变轻链(VL)区的氨基酸序列的VL区的IL-9抗体，其中所述抗体免疫特异性结合于人IL-9多肽。

3.权利要求1的IL-9抗体，进一步包含具有4D4、4D4 H2-1D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL区的氨基酸序列的VL区。

4.包含具有4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的互补决定区(CDR)的氨基酸序列的CDR的抗体，其中所述抗体免疫特异性结合于人IL-9多肽。

5.权利要求4的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR的氨基酸序列的VH CDR。

6.权利要求4的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR的氨基酸序列的VL CDR。

7.权利要求5的IL-9抗体，进一步包含具有4D4、4D4 H2-1D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR的氨基酸序列的VL CDR。

8.权利要求5的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR1的氨基酸序列的VH CDR1。

9.权利要求5的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR2的氨基酸序列的VH CDR2。

10.权利要求5的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

11.权利要求8的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR2的氨基酸序列的VH CDR2。

12.权利要求8的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

13.权利要求9的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

14.权利要求11的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

15.权利要求7的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR1的氨基酸序列的VH CDR1。

16.权利要求7的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR2的氨基酸序列的VH CDR2。

17.权利要求7的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

18.权利要求15的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR2的氨基酸序列的VH CDR2。

19.权利要求15的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

20.权利要求16的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

21.权利要求18的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR3。

22.权利要求6的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

23.权利要求6的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

24.权利要求6的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

25.权利要求22的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

26.权利要求22的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

27.权利要求23的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

28.权利要求25的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

29.权利要求7的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

30.权利要求7的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

31.权利要求7的1L-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

32.权利要求29的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

33.权利要求29的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

34.权利要求30的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

35.权利要求32的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

36.权利要求15的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

37.权利要求15的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

38.权利要求15的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

39.权利要求36的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

40.权利要求36的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

41.权利要求37的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

42.权利要求39的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

43.权利要求16的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

44.权利要求16的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

45.权利要求16的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

46.权利要求43的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

47.权利要求43的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

48.权利要求44的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

49.权利要求46的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

50.权利要求17的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

51.权利要求17的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

52.权利要求17的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

53.权利要求50的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

54.权利要求50的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

55.权利要求51的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

56.权利要求53的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4H2-1D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

57.权利要求18的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

58.权利要求18的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

59.权利要求18的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

60.权利要求57的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VLCDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

61.权利要求57的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

62.权利要求58的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

63.权利要求60的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

64.权利要求19的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

65.权利要求19的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

66.权利要求19的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

67.权利要求64的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

68.权利要求64的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

69.权利要求65的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

70.权利要求67的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

71.权利要求20的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

72.权利要求20的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

73.权利要求20的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

74.权利要求71的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

75.权利要求71的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

76.权利要求72的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

77.权利要求74的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VICDR3。

78.权利要求21的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR1的氨基酸序列的VL CDR1。

79.权利要求21的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

80.权利要求21的IL-9抗体，其中所述抗体包含具有4D4、4D4H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

81.权利要求78的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR2的氨基酸序列的VL CDR2。

82.权利要求78的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

83.权利要求79的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

84.权利要求81的IL-9抗体，其中所述抗体进一步包含具有4D4、4D4 H2-1 D11、4D4com-XF9、4D4com-2F9、7F3、71A10、22D3、7F3com-2H2、7F3com-3H5或7F3com-3D4的VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR3。

85.权利要求1、2或3的抗体，其中所述抗体是人或人源化抗体。

86.权利要求1、2或3的抗体，其中所述抗体偶联于可检测物质或治疗剂。

87.包含权利要求1、2或3的IL-9抗体和可药用载体的药物组合物。

88.预防、治疗、控制和/或改善特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性或IL-9R的异常表达和/或活性的疾病或病症的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用预防或治疗有效量的权利要求1、2或3的IL-9抗体。

89.预防、治疗、控制和/或改善炎性病症、自身免疫病症、增殖性病症或呼吸道感染或其一种或多种症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者施用一定剂量的预防或治疗有效量的权利要求1、2或3的IL-9抗体。

90.权利要求89的方法，其中所述呼吸道感染由病毒或细菌导致。

91.权利要求89的方法，其中所述病毒是呼吸道合胞病毒、副流感病毒或人后肺病毒。

92.权利要求89的方法，其中所述炎性病症是哮喘、过敏、关节炎或特征在于2型介导的炎症的病症。

93.权利要求89的方法，其中所述自身免疫病症是类风湿性关节炎或多发性硬化。

94.权利要求89的方法，进一步包括施用一定剂量的预防或治疗有效量的一种或多种除IL-9抗体之外的预防或治疗剂。

95.权利要求94的方法，其中预防或治疗剂中的至少一种是抗血管发生剂、TNF-α拮抗剂、免疫调节剂或抗炎剂。

96.权利要求95的方法，其中所述抗血管发生剂是VITAXINTM。

97.权利要求95的方法，其中所述免疫调节剂是MEDI-507或抗Epha2抗体。

98.权利要求89的方法，其中所述IL-9抗体是肠胃外、鼻内或口服施用。

99.权利要求89的方法，其中所述受试者是疾病或病症的常规疗法难治的。

100.诊断、预后或监测特征在于IL-9多肽的异常表达和/或活性或IL-9R的异常表达和/或活性的疾病或病症的方法，包括：

(a)用权利要求1、2或3的IL-9抗体测定受试者的细胞或组织样品中的IL-9水平；和

(b)比较IL-9的测定水平和对照水平，从而IL-9的测定水平与IL-9的对照水平相比的增加或减少表明存在所述病症或疾病。

101.一种试剂盒，包含容纳于一个或多个容器中的权利要求1、2或3的抗体和使用说明书。

102.一种制品，包含包装材料和包含在所述包装材料中的药剂，其中所述药剂包含权利要求1、2或3的抗体和可药用载体。

103.一种IL-9抗体，其中所述IL-9抗体的缔合速度常数或K_on速度至少为10⁵M^-1S^-1。

104.权利要求103的IL-9抗体，其中所述缔合速度常数或K_on速度最多为10¹¹M^-1S^-1。

105.一种IL-9抗体，其中所述IL-9抗体的解离速度常数或K_off速度小于约2×10^-4S^-1。

106.权利要求105的抗体，其中所述解离速度常数或K_off速度大于10^-11S^-1。

107.一种IL-9抗体，其中所述IL-9抗体的亲和常数(K_a)为至少10⁷M^-1。

108.权利要求107的抗体，其中所述亲和常数最多为5×10¹¹M^-1。

109.一种IL-9抗体，其中所述IL-9抗体的解离常数(K_d)小于10^-9M。

110.权利要求109的抗体，其中所述解离常数大于6×10^-12M。

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