CN1807414A - 一种2,3－二氯吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种2，3－二氯吡啶的合成方法，包括如下步骤：1)在搅拌下将起始原料3－氨基吡啶溶解在10－12倍质量的浓盐酸中，降温至4～5℃后滴加与起始原料等mol量的双氧水，反应温度控制6－8℃，滴加完毕后同温继续搅拌1～2小时；2)将反应液降温至0℃以下，滴加与起始原料等mol量的亚硝酸钠溶液，滴加完毕后保温0.5～1小时；3)将反应液温度控制在0℃以下，滴加与起始原料0.15倍mol量的氯化亚铜和与起始原料2倍质量的浓盐酸组成的混合液，滴加完毕后保温至少半小时；4)使反应液回至室温，用二氯甲烷萃取；5)将萃取液减压蒸去溶剂至干，即得目标产物。本发明各中间产物不纯化、不起锅，在同一只反应锅中完成全部工序，且三步反应仅用以反应物存在的盐酸做溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种2，3-二氯吡啶的合成方法。
背景技术
2，3-二氯吡啶是重要的精细化工中间体，广泛应用在医药和农药领域，其合成技术国内至今未见相关文献报道。国外的相关文献仅有两篇：
其一，1989年8月3日公开的日本专利JP1193246；其合成路线是：以2，3，6-三氯吡啶为原料，用氢催化反应制得。
其二，2005年8月4日公开的由美国杜邦公司申请的PCT国际申请WO 2005070888；具体路线和方法如下：
24.4g(0.2mol)烟酰胺用次氯酸钠在碱性溶液中分两个温度阶段降解，反应结束用浓盐酸中和，减压蒸出最大量的水分，滤除盐份，再用稀盐酸两次洗涤，得到含3-氨基吡啶的反应液。分析滤液约含16.1g 3-氨基吡啶(转化率86％)；于0℃向上步反应液中通入80g(2.2mol)干燥氯化氢，再在0～5℃内用2小时加入17.6g 46％(0.24mol)双氧水，混合物于15～20℃反应3小时，结束后又分别加入12ml(30％)亚硫酸钠溶液、200ml水、50ml甲苯和50％氢氧化钠溶液82g(1.03mol)；静置分出甲苯，液相用甲苯50ml×10分次洗涤以除去过氯化副产物，用20g 50％的氢氧化钠溶液调节PH至10。用100ml×4甲苯分次萃取，合并萃取液用18％的盐酸40ml×2分次洗涤，HPLC测定表明含约15.3g(0.119mol)3-氨基-2-氯吡啶(收率从3-氨基吡啶计算69.7％)；萃取液(有机相)被冷至-5℃，在0～-5℃温度范围内用30分钟加入8.3g亚销酸钠(0.12mol)用水16.6ml配成的溶液。反应液又在氮气保护下于60℃滴加包含10.14g(0.0595mol)无水氯化铜、24.3ml浓盐酸和72ml 1-氯代丁烷组成的混合物，用时1小时。60℃保温30分钟，反应液冷至室温用水120ml稀释，油相被分离，水相用70ml×2 1-氯代丁烷分次萃取，合并萃取液用水洗涤，HPLC分析含有14.7g 2，3-二氯吡啶(从3-氨基-2-氯吡啶计算收率83.6％)，浓缩至干得最终产物。产品外观淡黄色，含量98％。
该专利申请公开的2，3-二氯吡啶的合成方法存在以下明显不足：
(1)在3-氨基吡啶与盐酸、双氧水进行2位氯化反应时因为工艺条件确定不当，造成大量过氯化副产物的生成，为使下步反应能够继续，不得不在初调PH(偏酸性)条件下耗用大量甲苯进行多达11次的洗涤，再在强碱性条件下又用甲苯4次将中间物萃取出来。
(2)重氮化和氯代反应是在大量油(有机相)、水混合物中进行，溶剂损耗量大，操作环境差。
(3)用高价铜离子(加入时为氯化铜或氧化铜)做催化剂，因为氯代反应时的定位性能差，造成最终产品纯度低。
(4)在高温(60℃)下进行氯代反应，由于重氮盐的分解损失(众所周知重氮盐是极不稳定性的)，造成收率偏低。
(5)全工艺过程操作繁琐，仅中间产物3-氨基-2-氯吡啶的纯化就有19个辅助工序，致使同等产能的设备投资成倍增加，劳动生产率成倍下降。
(6)辅助原料(有机溶剂)消耗量大，造成产品成本居高不下。
(7)工艺废水量多，全过程从3-氨基吡啶算起有2道反应母液和3道洗涤液，给清洁生产带来压力。
上述缺陷导致了以下不良后果：
(1)生产成本过高(综合收率不高，尤其是劳动生产率低下，更使发达国家无法承受)，商业应用价值不高。
(2)产品质量不高，外观淡黄色，含量只有98％。
发明内容
本发明要解决的就是上述现有技术存在的不足，为人们提供一种新的以3-氨基吡啶为起始原料生产高品质的2，3-二氯吡啶方法。
本发明包括如下步骤：
1)2位氯化反应：在搅拌下将起始原料3-氨基吡啶溶解在10-12倍质量的浓盐酸中，降温至4～5℃后滴加与起始原料等mol量的双氧水进行2位氯化反应，反应温度控制6-8℃，双氧水滴加完毕后，同温继续搅拌1～2小时；
2)重氮化反应：将反应液降温至0℃以下，滴加与起始原料等mol量的亚硝酸钠溶液，进行重氮化反应，亚硝酸钠溶液滴加完毕后保温0.5～1小时；
3)3位氯代反应：将反应液温度控制在0℃以下，滴加与起始原料0.15倍mol量的氯化亚铜和与起始原料2倍质量的浓盐酸组成的混合液，滴加完毕后保温至少半小时；
4)萃取：使反应液回至室温，用5～7倍质量的二氯甲烷分两次萃取；
5)将萃取液减压蒸去溶剂至干，即得目标产物。
上述步骤1中所滴加的双氧水浓度小于20％。
上述步骤1中滴加双氧水的时间控制在1小时以内。
上述步骤1和2中所使用的浓盐酸的浓度应≥31％。
上述步骤2中滴加亚硝酸钠溶液的时间控制在1小时以内。
上述步骤2中所滴加的亚硝酸钠溶液的浓度为30％。
上述步骤3中滴加混合液的时间控制在1.5小时以内。
本发明在采用与杜邦公司的WO 2005070888专利申请基本相同的工艺路线下，解决了该专利申请存在的7个方面的不足，并能产生以下有益效果：
(1)由于使用了最恰当的双氧水的量、浓度和滴加、保温时间，并适当降低了反应温度，有效地抑制了副产物的生成。中间产物不需要经过任何纯化处理即可直接转入重氮化反应。仅该一步比之现有技术省去了2次调节PH、11次甲苯洗涤、4次甲苯萃取和2次水洗，共19个操作步骤。在大大节省同等产能设备投资的同时也成倍地提高了劳动生产率。
(2)将现有技术(指WO 2005070888，下同)加入亚硫酸钠溶液消耗过剩双氧水的独立操作步骤，通过在重氮化反应时适当过量亚硝酸钠的办法，巧妙地将该作用过程与重氮化反应合并进行，简化了操作步骤。
(3)使用定位性能优越的低价铜离子做催化剂，并在低温下完成氯代反应，减少了重氮盐的分解损失，确保了最终产品的收率和质量提高。
(4)由于各步中间产物不需经过纯化处理，本发明能将从3-氨基吡啶2位氯化、重氮化、3位氯代三步反应全部在同一只反应锅中完成，即实现所谓一气呵成的“一锅法”工艺。
(5)三步主反应全部使用同时又作为原料存在的盐酸做溶剂，省去了现有技术与最终产物比52倍质量的甲苯。不仅减少了辅助原料消耗，也大大改善了车间工作环境，提高了生产的安全性。
(6)由于以上技术措施得当，三步综合收率从现有技术的58.27％提高至≥63.5％，净增5.23个百分点；产品质量：外观为纯白色，含量≥99.0％；比现有技术明显提升了一个挡次。
(7)本申请的工艺废物仅有一步含铜酸性母液，为清洁生产奠定了良好的基础；而现有技术有2道母液和3道洗涤水，共5道废水。
具体实施方式
实施例1：
向1000ml反应瓶中加入3-氨基吡啶23.5g(0.25mol)和250g工业盐酸(≥31％)，略升温搅拌让其充分溶解。降温至4℃，控制液温在6～8℃范围内，用时45分钟滴加完10％的双氧水85g(0.25mol)，同温继续反应1小时。改用冰盐水浴将料温降至-5℃，开始滴加30％的亚硝酸钠溶液57.5g(0.25mol)，控制料温-5℃～0℃，用时20分钟，保温反应30分钟。再将料温降至-5℃，用45分钟滴加由3.75g氯化亚铜溶解在47g盐酸(≥31％)中组成的催化剂溶液，控制料温-5℃～-2℃，加毕在-2℃～0℃保温反应1小时。改用水浴，让物料回至室温。每次用50ml二氯甲烷萃取两次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压浓缩至干，即得白色目标产物23.57g(收率63.7％)，含量99.67％。
实施例2：
向1000ml反应瓶中加入3-氨基吡啶23.5g(0.25mol)和235g工业盐酸(≥31％)，略升温搅拌让其充分溶解。降温至5℃，控制液温在6～8℃范围内，用时40分钟滴加完15％的双氧水56.7g(0.25mol)，同温继续反应2小时。改用冰盐水浴将料温降至-2℃，开始滴加30％的亚硝酸钠溶液57.5g(0.25mol)，控制料温-2℃～0℃，用时25分钟，保温反应1小时。再将料温降至-5℃，用55分钟滴加由3.75g氯化亚铜溶解在47g盐酸(≥31％)中组成的催化剂溶液，控制料温-5℃～0℃，加毕在-2℃～0℃保温反应30分钟。改用水浴，让物料回至室温。每次用45ml二氯甲烷萃取两次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜，滤除干燥剂，减压浓缩至干，即得白色目标产物23.50g(收率63.52％)，含量99.32％。
实施例3：
向300L反应釜中加入3-氨基吡啶23.5Kg(0.25kmol)和250Kg工业盐酸(≥31％)，搅拌升温至30℃，物料充分溶解。降温至4℃，在6～8℃范围内滴加10％的双氧水85Kg(0.25Kmol)，用时55分钟。同温继续反应1小时。改用冰盐水将料温降至-5℃，开始滴加30％的亚硝酸钠溶液57.5Kg(0.25Kmol)，控制料温-5～0℃，用时35分钟，同温反应30分钟。又将料温降至-5℃，慢慢滴加由3.75Kg氯化亚铜溶解在47Kg盐酸(≥31％)中组成的混合液，控制料温-5℃～3℃，用时70分钟，加毕在-3℃～0℃保温反应1小时。夹套改用河水，物料回至室温。每次用50L二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥10小时以上，滤除干燥剂，减压浓缩至于，得白色产品23.61Kg，含量99.32％，收率63.81％。
实施例4：
向300L反应釜中加入3-氨基吡啶23.5Kg(0.25kmol)和240Kg工业盐酸(≥31％)，搅拌升温至30℃，物料充分溶解。降温至4℃，在6～8℃范围内滴加16％的双氧水54.7Kg(0.25Kmol)，用时50分钟。同温继续反应1.5小时。改用冰盐水将料温降至-2℃，开始滴加30％的亚硝酸钠溶液57.5Kg(0.25Kmol)，控制料温-2～0℃，用时30分钟，同温反应1小时。又将料温降至-5℃，慢慢滴加由3.75Kg氯化亚铜溶解在47Kg盐酸(≥31％)中组成的混合液，控制料温-5℃～0℃，用时85分钟，加毕在-2℃～0℃保温反应1小时。夹套改用河水，物料回至室温。每次用45L二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥10小时以上，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得白色产品23.51Kg，含量99.18％，收率63.54％.
实施例5：
向300L反应釜中加入3-氨基吡啶23.5Kg(0.25kmol)和250Kg工业盐酸(≥31％)，搅拌升温至30℃，物料充分溶解。降温至4℃，在6～8℃范围内滴加10％的双氧水85Kg(0.25Kmol)，用时52分钟。同温继续反应1小时。改用冰盐水将料温降至-8℃，开始滴加30％的亚硝酸钠溶液57.5Kg(0.25Kmol)，控制料温-8～-5℃，用时25分钟，同温反应30分钟。又将料温降至-10℃，慢慢滴加由3.75Kg氯化亚铜溶解在47Kg盐酸(≥31％)中组成的混合液，控制料温-10℃～-5℃，用时63分钟，加毕在-5℃～0℃保温反应1小时。夹套改用河水，物料回至室温。每次用50L二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥10小时以上，滤除干燥剂，减压浓缩至干，得白色产品23.70Kg，含量99.57％，收率64.01％。
Claims (7)
1、一种2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)2位氯化反应：在搅拌下将起始原料3-氨基吡啶溶解在10-12倍质量的浓盐酸中，降温至4～5℃后滴加与起始原料等mol量的双氧水进行2位氯化反应，反应温度控制6-8℃，双氧水滴加完毕后，同温继续搅拌1～2小时；
2)重氮化反应：将反应液降温至0℃以下，滴加与起始原料等mol量的亚硝酸钠溶液，进行重氮化反应，亚硝酸钠溶液滴加完毕后保温0.5～1小时；
3)3位氯代反应：将反应液温度控制在0℃以下，滴加与起始原料0.15倍mol量的氯化亚铜和与起始原料2倍质量的浓盐酸组成的混合液，滴加完毕后保温至少半小时；
4)萃取：使反应液回至室温，用5～7倍质量的二氯甲烷分两次萃取；
5)将萃取液减压蒸去溶剂至干，即得目标产物。
2、如权利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步骤1中所滴加的双氧水浓度小于20％。
3、如权利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步骤1中滴加双氧水的时间控制在1小时以内。
4、如权利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步骤1和2中所使用的浓盐酸的浓度应≥31％。
5、如权利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步骤2中滴加亚硝酸钠溶液的时间控制在1小时以内。
6、如权利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步骤2中所滴加的亚硝酸钠溶液的浓度为30％。
7、如权利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步骤3中滴加混合液的时间控制在1.5小时以内。
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