CN1802147A - 包含两种聚合物的协同组合的眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了适合用作人工泪液或用作眼用药物载体的眼用组合物。该组合物包含对粘度具有协同作用的两种聚合物的组合。

Description

包含两种聚合物的协同组合的眼用组合物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及包含两种聚合物组分的某些组合的可局部施用的眼用组合物。
2.相关技术描述
聚合物成分在可局部施用的眼用组合物中的应用是众所周知的。聚合物成分通常作为物理稳定助剂用在混悬组合物中，帮助保持不溶性成分混悬或可容易地再分散。在溶液组合物中，聚合物成分通常用于增加组合物的粘度。
许多聚合物已经被用在可局部施用的眼用组合物中。其中包括纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素。还包括合成聚合物，例如羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇。其它还包括多糖例如黄原胶、瓜尔胶和葡聚糖。
聚合物的组合也已经被用在眼用组合物中。已知某些聚合物组合可对粘度提供协同作用，在某些情况下，甚至可提供从液体向凝胶的相转变。例如，美国专利No.4,136,173公开了包含黄原胶和刺槐豆胶的组合的眼用组合物。
一种在可局部施用的眼用组合物中达到目标粘度的方法可包括仅加入足够量的一种聚合物成分。然而常常希望将可局部施用的眼用组合物中的聚合物添加剂总量最小化。包含一种以上聚合物的混合聚合物系统能够显著地增加组合物的粘度和润滑性质，同时最小化聚合物总浓度和材料费用。
发明概述
本发明涉及适于局部施用于眼的含水眼用组合物，其包含粘度增加量的聚合物成分，其中聚合物成分由两种聚合物成分的某些组合组成。该眼用组合物包含选自以下的聚合物成分的组合：羟丙基甲基纤维素和瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素和羧乙烯基聚合物；羧乙烯基聚合物和瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素；透明质酸和羟丙基甲基纤维素；以及透明质酸和瓜尔胶。包含这些选择的聚合物成分组合的组合物可用作人工泪液产品，并且还可用作递送眼用药物的载体。
本发明是以这些选择的两种聚合物的组合对粘度具有协同作用这一发现为基础的。
发明详述
除非另外指出，否则所有成分的浓度均以重量/体积百分比基础(％w/v)列出。
本发明的眼用组合物是含水组合物，其包含选择的两种聚合物成分的组合。所述的组合是以下组合中的一种：羟丙基甲基纤维素和瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素和羧乙烯基聚合物；羧乙烯基聚合物和瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素；透明质酸和羟丙基甲基纤维素；以及透明质酸和瓜尔胶。所有五种类型的各聚合物均是已知的并且已经被用在眼用组合物中。所有五种类型的聚合物也可商购获得。
HPMC可以以商标名Methocel@由Dow Chemical Company商购获得。可以获得各种等级的HPMC。最优选用于本发明组合物中的是Methocel E4M，(HPMC 2910)，其数均分子量为约86,000道尔顿。HPMC在本发明的组合物中的浓度一般为0.05-0.5％，优选为0.3％。
所述的瓜尔胶成分可以是瓜尔胶或瓜尔胶衍生物，例如瓜尔胶的羟丙基或羟丙基三甲基氯化铵(trimonium chloride)衍生物。瓜尔胶及其衍生物在美国专利No.6,316,506中有描述，其全部内容在此引入作为参考。就本申请的目的而言，“瓜尔胶”包括未取代的瓜尔胶和其取代的衍生物。瓜尔胶和许多其衍生物可由Rhone-Poulenc(Cranbury，New Jersey)、Hercules，Inc.(Wilmington，Delaware)和TIC Gum，Inc.(Belcamp，Maryland)商购获得。用于本发明组合物的优选的衍生物是羟丙基瓜尔胶(“HP-Guar”)。瓜尔胶在本发明组合物中的浓度一般为0.01-0.2％，优选为0.1％。
适合用于本发明的羧乙烯基聚合物也称作“卡波姆”或羧聚乙烯。它们可由多种来源商购获得，例如由Noveon，Inc.(Cleveland，Ohio)获得，其以商标名Carbopol提供这些产品。Carbopol聚合物是交联的、以丙烯酸为基础的聚合物。它们是用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的。Carbopol共聚物是用C10-30烷基丙烯酸酯改性并用烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物。用于本发明组合物的优选的羧乙烯基聚合物是用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物，其可以以Carbopol974P的形式商购获得。卡波姆在本发明组合物中的浓度一般为0.01-0.2％，优选为0.1％。
HEC可以以各种等级由Hercules Inc.(Aqualon Division)商购获得，包括Natrasol 250LR、Natrasol 250MR和Natrasol 250HR。用于本发明组合物的优选的HEC是NF级材料，其可以以Natrasol 250HR的形式商购获得。HEC在本发明组合物中的浓度一般为0.05-0.5％，优选为0.1-0.2％。
透明质酸可以由包括Genzyme and Hyaluron Inc在内的多种来源商购获得。透明质酸可以以许多等级获得，其分子量为100,000至大于3百万道尔顿。
本发明的含水组合物以0.05-3.0％、优选0.2-2.0％的总聚合物浓度包含所述的聚合物组合之一。
除所需的两种聚合物成分的组合之外，本发明的含水组合物还可以包含作为赋形剂的其它成分。例如，该组合物可以包含一种或多种可药用的缓冲剂、防腐剂(包括防腐助剂)、非离子型张力调节剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂(comfort-enhancing agent)、软化剂、pH-调节剂和/或润滑剂。优选地，该含水组合物不包含上述两种聚合物成分的协同组合以外的任何聚合物成分，对于包含防腐剂的组合物而言聚合物防腐剂除外。如果该组合物包含卡波姆作为两种聚合物之一，则本发明的组合物不包含任何离子型张力调节剂，例如氯化钠或其它离子型赋形剂，例如硼酸，因为这些成分对组合物的粘度具有显著的有害影响。
本发明组合物的pH为5-9，优选6.5-7.5，最优选6.9-7.4。如果该组合物包含卡波姆作为三种聚合物之一，则对该组合物进行配制以便使其pH不超过目标pH是很关键的。一旦包含卡波姆的组合物的pH超过目标pH，加入酸例如盐酸来调低pH可能会损害协同粘度。甚至级数为0.005％的较小量的酸或盐也可能对包含卡波姆的组合物的粘度具有显著影响。
本发明的组合物一般具有220-320mOsm/kg的重量克分子渗透压浓度，优选具有235-260mOsm/kg的重量克分子渗透压浓度。
本发明的含水组合物适合用作人工泪液产品以减轻干眼症状。或者，本发明的组合物可以用作眼用药物的载体。本发明的组合物还可以用作用于眼科或其它手术操作的灌洗液。适合用在本发明的组合物中的眼用药物包括但不限于：抗青光眼药，例如包括噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔在内的β-受体阻滞剂、包括毛果芸香碱在内的缩瞳药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、5-羟色胺能药物(seretonergics)、毒蕈碱能药物(muscarinics)、多巴胺能激动剂、包括阿拉可乐定和溴莫尼定在内的肾上腺素能激动剂；抗血管生成药；包括喹诺酮类例如环丙沙星和氨基糖苷类例如妥布霉素和庆大霉素在内的抗感染药；非甾体和甾体抗炎药，例如舒洛芬、双氯芬酸、酮洛酸、利美索龙和四氢可的松；生长因子，例如EGF；免疫抑制剂；和包括奥洛他定在内的抗变态反应药。该眼用药物可以以可药用盐的形式存在，例如马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定或双氯芬酸钠。本发明的组合物也可以包含眼用药物的组合，例如(i)选自倍他洛尔和噻吗洛尔的β-受体阻滞剂和(ii)选自拉坦前列素、15-酮基拉坦前列素、曲伏前列素和异丙基乌诺前列酮(unoprostone isopropyl)的前列腺素的组合。
虽然本发明的组合物中所包含的药物量是任何治疗有效量并取决于包括所选择的药物的特性和效力在内的多种因素，但是药物的总浓度一般为约5％或更低。
本发明的组合物优选不被配制成施用于眼后发生胶凝的溶液。以下实施例中所例举的组合物施用于眼后不发生胶凝。
给出以下实施例来进一步对本发明的各个方面进行说明，但是并非旨在在任何方面限制本发明的范围。
实施例
实施例1：人工泪液组合物
本发明的人工泪液产品的一种代表性处方如表1所示。
表1
 成分   浓度(％w/v)
 Carbopol 974P   0.1
 HP-Guar   0.1
 甘露醇   4.0
 NaOH/HCl   适量至pH 7.0
 纯化水   适量至100
表1所示的组合物可以通过至少两种方法来制备。一种方法包括在混合下将以下成分缓慢地并且按以下顺序加入到经加热的纯化水(70-80℃)(所需批量体积的约80％)中：甘露醇、Carbopol974P和HP-Guar(等到各成分被良好混合后再加入下一种成分)。然后用1N NaOH调节pH，加入余量的纯化水。然后将该组合物在121℃下高压灭菌30分钟，随后在持续搅拌下冷却至室温。
制备表1中所示的组合物的另一种方法如下。在第一个容器中，加入经加热的纯化水(70-80℃)(所需批量体积的约60％)，然后混合入甘露醇，然后混合入Carbopol 974P，等到各成分被良好混合后再加入下一种成分。将所得组合物在121℃下高压灭菌30分钟，然后在持续搅拌下使该组合物冷却至室温(“Carbopol组合物”)。在一个分开的容器中，加入纯化水(所需批量体积的约30％)，然后混合入HP-Guar。用1N NaOH调节HP-Guar组合物的pH至pH 9。将该HP-Guar组合物在121℃下高压灭菌30分钟，然后在持续搅拌下使其冷却至室温(“HP-Guar组合物”)，然后在无菌条件下合并HP-Guar组合物和Carbopol组合物，如果必要，在无菌条件下用1N NaOH将最终pH调节至7.0。
实施例2：对粘度的协同作用(HPMC+瓜尔胶；HPMC+卡波姆；卡波姆+瓜尔胶)
制备表2所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表2所示。
表2
                                        组合物(％w/v)
  成分   1   2   3   4   5   6   7
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  HPMC 2910   ---   0.3   ---   ---   0.3   0.3   ---
  Carbopol 974P   ---   ---   0.1   ---   0.1   ---   0.1
  HP-Guar   ---   ---   ---   0.1   ---   0.1   0.1
  NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
  纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps)   1.1   8.2   488.1   5.3   1339.5   32.3   1273.0
  Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   是   是   是
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于两种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例3：对粘度的协同作用(HPMC+HEC)
制备表3所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。本实验中所用的HEC是下表所示的Natrasol 250HR。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表3所示。
表3
                                          组合物(％w/v)
  成分   8   9   10   11   12   13   14   15
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  HPMC 2910   ---   0.3   ---   ---   ---   0.3   ---   ---
  HP-Guar   ---   ---   0.1   ---   ---   ---   0.1   ---
  Carbopol 974P   ---   ---   ---   0.1   ---   ---   ---   0.1
  Natrasol 250HR   ---   ---   ---   ---   0.1   0.1   0.1   0.1
  NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
  纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps)   1.0   8.0   5.2   465.9   3.0   27.7   10.9   642.0
  Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   ---   是   否   否
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于两种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例4：对粘度无协同作用(聚乙烯醇+硫酸软骨素；聚乙烯醇+聚乙烯吡咯烷酮；硫酸软骨素+聚乙烯吡咯烷酮)
制备表4所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表4所示。Airvol 523S是可商购获得的聚乙烯醇聚合物。硫酸软骨素是可商购获得的聚合物。K90是可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
表4
                                        组合物(％w/v)
  成分   16   17   18   19   20   21   22
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  PVA(Airvol 523S)   ---   0.2   ---   ---   0.2   0.2   ---
  硫酸软骨素   ---   ---   0.2   ---   0.2   ---   0.2
  PVP(K90)   ---   ---   ---   0.2   ---   0.2   0.2
  NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
  纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps)   1.0   1.5   1.3   1.4   1.7   1.9   1.8
  Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   否   否   否
*观察到少量透明的沉淀
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于两种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例5：对粘度无协同作用(聚乙烯醇+卡波姆；硫酸软骨素+卡波姆；聚乙烯吡咯烷酮+卡波姆)
制备表5所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表5所示。Airvol 523S是可商购获得的聚乙烯醇聚合物。硫酸软骨素是可商购获得的聚合物。K90是可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
表5
                                        组合物(％w/v)
  成分   17   18   19   23   24   25   26
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  PVA(Airvol 523S)   0.2   ---   ---   ---   0.2   ---   ---
  硫酸软骨素   ---   0.2   ---   ---   ---   0.2   ---
  PVP(K90)   ---   ---   0.2   ---   ---   ---   0.2
  Carbopol 974P   ---   ---   ---   0.1   0.1   0.1   0.1
  NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
  纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps)   1.5   1.3   1.4   441.6   323.8   12.7   N/A*
  Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   否   否   否
*PVP与Carbopol 974P不相容—它形成沉淀。
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于两种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例6：对粘度无协同作用(HPMC+葡聚糖；瓜尔胶+葡聚糖；卡波姆+葡聚糖)
制备表6所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表6所示。
表6
                                              组合物(％w/v)
  成分   27   28   29   30   31   32   33   34
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  HPMC 2910   ---   0.3   ---   ---   ---   0.3   ---   ---
  HP-Guar   ---   ---   0.1   ---   ---   ---   0.1   ---
  Carbopol 974P   ---   ---   ---   0.1   ---   ---   ---   0.1
  葡聚糖70   ---   ---   ---   ---   0.1   0.1   0.1   0.1
  NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
  纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps)   1.1   7.9   5.2   461.6   1.4   8.4   5.2   379.3
  Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   ---   否   否   否
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于两种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例7：对于包含卡波姆的聚合物组合而言盐对粘度的影响
制备以下表7所示的组合物以测定盐(NaCl)的加入对粘度的影响。利用Brookfield锥体/平板粘度计(52锥体，3rpm)测定每个样品的粘度。结果如表7所示。
表7
                                     组合物(％w/v)
  成分   35   36   37   38   39
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  HPMC 2910   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3
  Carbopol 974P   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1
  NaCl   0   0.001   0.005   0.01   0.05
  NaOH/HCl  适量至pH 7.0  适量至pH 7.0  适量至pH 7.0  适量至pH 7.0  适量至pH 7.0
  纯化水  适量至100  适量至100  适量至100  适量至100  适量至100
  粘度(cps)  737  430  359  212  49
实施例8：对包含卡波姆的聚合物组合而言硼酸对粘度的影响
制备以下表8所示的组合物以测定硼酸的加入对粘度的影响。利用Brookfield锥体/平板粘度计(52锥体，3rpm)测定每个样品的粘度。结果如表8所示。
表8
                                     组合物(％w/v)
  成分   40   41   42   43   44
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  HPMC 2910   0.3   0.3   0.3   0.3   0.3
  Carbopol 974P   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1
  硼酸   0   0.001   0.005   0.01   0.05
  NaOH/HCl   适量至pH 7.0   适量至pH 7.0   适量至pH 7.0   适量至pH 7.0   适量至pH 7.0
  纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps)   657   534   362   233   65
已经通过某些优选实施方案对本发明进行了描述；然而，应当理解的是，在不背离本发明的精神和实质特征的情况下，其能够以其它特定的形式或变体来实施。因此，上述实施方案应视为在各个方面的举例说明并且是非限制性的，本发明的范围由所附的权利要求而不是由前述说明来限定。

Claims (14)

1.适于局部施用于眼的含水组合物，其包含粘度增强量的对该组合物的粘度具有协同作用的两种聚合物的组合，其中所述的两种聚合物的组合选自羟丙基甲基纤维素和瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素和羧乙烯基聚合物；羧乙烯基聚合物和瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素；透明质酸和羟丙基甲基纤维素；以及透明质酸和瓜尔胶，条件是如果该组合物包含羧乙烯基聚合物，则该组合物不包含氯化钠或硼酸。
2.权利要求1的组合物，其中所述的两种聚合物的组合是羟丙基甲基纤维素和瓜尔胶的组合。
3.权利要求1的组合物，其中所述的两种聚合物的组合是羟丙基甲基纤维素和羧乙烯基聚合物的组合。
4.权利要求1的组合物，其中所述的两种聚合物的组合是羧乙烯基聚合物和瓜尔胶的组合。
5.权利要求1的组合物，其中所述的两种聚合物的组合是羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素的组合。
6.权利要求1的组合物，其中所述的两种聚合物的组合是透明质酸和羟丙基甲基纤维素的组合。
7.权利要求1的组合物，其中所述的两种聚合物的组合是透明质酸和瓜尔胶的组合。
8.权利要求1的组合物，其中所述的羧乙烯基聚合物是用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物，所述的羟丙基甲基纤维素具有约86,000道尔顿的数均分子量，所述的瓜尔胶是羟丙基瓜尔胶。
9.权利要求1的组合物，其中两种聚合物的总浓度为0.05-3.0％(w/w)。
10.权利要求9的组合物，其中两种聚合物的总浓度为0.2-2.0％(w/w)。
11.权利要求1的组合物，其还包含选自以下的成分：可药用的缓冲剂、防腐剂、非离子型张力调节剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、软化剂、pH-调节剂和润滑剂。
12.权利要求1的组合物，其还包含眼用药物。
13.权利要求12的组合物，其中所述的眼用药物选自抗青光眼药、抗血管生成药、抗感染药、非甾体和甾体抗炎药、生长因子、免疫抑制剂和抗变态反应药。
14.减轻干眼症状的方法，其包括将包含粘度增强量的对该组合物的粘度具有协同作用的两种聚合物的组合的含水组合物局部施用于眼，其中所述的两种聚合物的组合选自羟丙基甲基纤维素和瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素和羧乙烯基聚合物；羧乙烯基聚合物和瓜尔胶；羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素；透明质酸和羟丙基甲基纤维素；以及透明质酸和瓜尔胶，条件是如果该组合物包含羧乙烯基聚合物，则该组合物不包含氯化钠或硼酸。
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