CN1796538A - 一种短密青霉菌及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种短密青霉菌广西变种YMS－110，在中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为：CCTCC NO：M 204096，保藏日期为：2004年12月15日。分类命名：Penicillium brevicompactum var.YMS－110。根据微生物形态学及国外相关资料的描述，结合YMS－110的各种培养特征和形态特征，将YMS－110初步定为Penicilliumbrevicompactum系的一个变种即P.brevicompactumvar.本发明还提供了短密青霉菌广西变种YMS－110在发酵制备霉酚酸中的应用。本发明所述的短密青霉菌广西变种YMS－110是目前分离到的一种天然高单位的霉酚酸产生菌，发酵性能优良，极具开发、应用前景。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种新型微生物及其用途，尤其涉及一种短密青霉菌及其在制备霉酚酸中的应用。
(二)背景技术
免疫抑制剂在器官移植中用于防治排斥反应，即干扰受体对外来抗原的识别和非自身细胞的清除。1954年，人类第一例同卵双生子间肾脏移植的手术取得成功以后，至今40多年来医学科学在器官移植方面的研究有了很多重大的突破。1978年，环孢素A(cyclosporine A，CsA)的临床使用为器官移植开辟了新纪元。大多数患者肾移植2a存活率已超过80％，而患者生存率也有所提高。近年来，新的免疫抑制剂层出不穷，其中霉酚酸酯就是其中较好的一个。
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)是青霉属产生的具有抗代谢的霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)的半合成物，是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，脱酯化合形成具有免疫抑制活性的代谢物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤脱氢酶阻断鸟嘌呤核苷酸的起始合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗尽，进而阻断DNA的合成。MPA选择性的作用于T、B淋巴细胞，抑制其增殖。再在动物肾移植实验及临床肾移植中已证实霉酚酸酯在对肾移植后排斥反应的预防和难治性排斥的治疗中起着重要的作用。
抑制淋巴细胞增殖所需的MPA浓度，对大多数淋巴细胞无抑制作用，MPA还能通过直接抑制B细胞的增殖来抑制抗体的形成。治疗量的MMF并不抑制多糖激活人外周淋巴细胞产生白介素-I，也不抑制有丝分裂原激活的外周淋巴细胞合成白介素-II和其受体表达，这点也不同于环孢素、FK-506。此外，MPA介导的体外淋巴细胞三磷酸鸟苷的耗竭可抑制甘露糖和岩藻糖转化成糖蛋白。通过这种机制，MPA可降低淋巴细胞和单核细胞在慢性炎症部位的聚集。
(三)发明内容
本发明既是为了提供一种新的高单位的霉酚酸产生菌，及该菌种在制备霉酚酸中的应用。
本发明采用的技术方案是：
一种短密青霉菌广西变种YMS-110，分类命名为Penicilliumbrevicompactum var.YMS-110，在中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为：CCTCC NO.M 204096，保藏日期为：2004年12月15日。所述的短密青霉菌变种YMS-110的菌种于1993年4月自广西岑溪土柱山区土壤样品分离得到。
所述的短密青霉菌变种YMS-110的菌落特性：在PDA上菌丝生长良好，菌落呈灰绿色絮状，菌落表面有少量放射性褶皱，边缘匍匐状，背面黄褐色，分生孢子梗多轮，分枝似帚，帚状枝分枝多，短而紧密，瓶梗为柱形细胞，向上渐变小，分生孢子呈绿色，直径为2～3μm，表面光滑，链状排列。
综上所述，根据微生物形态学及国外相关资料的描述，结合YMS-110的各种培养特征和形态特征，将YMS-110初步定为Penicilliumbrevicompactum系的一个变种即P.brevicompactum var.
所述的短密青霉菌变种YMS-110可应用于发酵制备霉酚酸。具体的，是用短密青霉菌变种YMS-110以10～20％接种量，在含有水溶性较强的氮源和碳源培养基中，在25～29℃下、130～200rpm转速下培养5～6天，得到所述的霉酚酸。
所述的培养基中有效成分含量如下：
葡萄糖 10％； KH2PO4 0.3％；
MgSO4 0.2％； 甘氨酸 0.7％；
L-蛋氨酸 0.025％； FeSO4·7H2O 0.0022％；
CuSO4·5H2O 0.003％； ZnSO4·5H2O 0.024％；
MnSO4·5H2O 0.0012％。
本发明所述的短密青霉菌广西变种YMS-110及其应用的有益效果体现在：所述的短密青霉菌广西变种YMS-110是目前分离到的一种天然高单位的霉酚酸产生菌，发酵性能优良，极具开发、应用前景。
(四)附图说明
本发明所述的短密青霉菌广西变种YMS-110，在中国典型培养物保藏中心(CCTCC)保藏，保藏号为：CCTCC NO：M 204096，保藏日期为：2004年12月15日。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但不能将方案中所涉及的方法及技术参数理解为对本发明的限制。
实施例1：短密青霉菌变种YMS-110的菌落特征
1.材料和方法
1.1菌种：YMS-110
1.2培养基：
1.2.1马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)
土豆丁200g，用1000ml水煮沸30分钟，纱布过滤待用。
土豆汁 20％
葡萄糖 2％
琼脂 2％
pH 自然
121℃高压蒸汽灭菌15分钟
1.2.2麦芽汁琼脂
将发酵啤酒的原料(未加酒花)，稀释至12柏林，加琼脂15克，溶化后分装，121℃高压蒸汽灭菌15分钟。
1.2.3酵母麦芽汁琼脂
酵母膏 3.0g
葡萄糖 10.0g
麦芽汁 3.0g
蒸馏水 1000g
蛋白胨 5.0g
琼脂 20.0g
121℃高压蒸汽灭菌15分钟
1.2.4察氏琼脂
蔗糖 30g
NaNO3 33g
MgSO4·7H2O 0.5g
KCl 0.5g
FeSO4·5H2O 0.01g
K2HPO4 1g
琼脂 15g
蒸馏水 1000ml
121℃高压蒸汽灭菌15分钟
1.3方法：
将菌株按下列方法分别置于马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)、麦芽汁琼脂、酵母麦芽汁琼脂、察氏琼脂上培养，观察该种菌株的特性：
①载片培养：菌株接种在载片中央的小块培养基上，加上盖玻片，28℃培养15天观察结果。
②插片培养：将盖玻片插入已接种的培养基里，28℃培养20天观察结果。
③培养物观察：肉眼或借助放大镜及低倍镜观察菌落特征，用高倍镜及电子显微镜观察个体形态特征。
1.4结果描述
1.4.1菌落特征
YMS-110在PDA上菌丝生长良好，菌落呈灰绿色絮状，菌落表面有少量放射性褶皱，边缘匍匐状，背面黄褐色，7天菌落直径为7mm。分生孢子梗多轮，分枝似帚，帚状枝分枝多，短而紧密。瓶梗为柱形细胞，向上渐变小。分生孢子呈绿色，直径为2～3μm，表面光滑，链状排列。
1.4.2 YMS-110在其他培养基上的菌落特征(见表1)
表1：YMS-110在其他培养基上的菌落特征
| 麦芽汁 | 酵母-麦芽 | 察氏琼脂 | |
| 菌落特征 | 暗绿色絮状 | 灰绿色絮状 | 暗绿色绒状 |
| 边缘整齐 | 边缘整齐 | 边缘色浅 | |
| 背面黄褐色 | 背面黄色 | 背面暗棕色 | |
| 7D 12mm | 7D 8mm | 7D 17mm | |
| 分生孢子阶段 | 帚状枝多 | 帚状枝多，短而密 | 帚状枝较少 |
| 瓶梗为柱形细胞，向上渐变小 | 瓶梗为柱形细胞，向上渐变小 | ||
| 分生孢子链较短，壁光滑、紧密，丛生，孢子呈圆柱型 | 分生孢子呈椭圆型，光滑 | 分生孢子梗从气生菌丝长出，较长，有分枝，呈球型、椭圆型 | |
| 直径为2-3μm | 直径为3-4μm | 直径为2-3μm |
1.5结论
根据微生物形态学及国外相关资料的描述，结合YMS-110的各种培养特征和形态特征，将YMS-110初步定为Penicillium brevicompactum系的一个变种即P.brevicompactum var.
实施例2：发酵培养制备霉酚酸
2.1种子库菌种培养及保存
培养基：土豆葡萄糖琼脂(PDA)
土豆丁200g，用1000ml水煮沸30分钟，纱布过滤待用。
土豆汁 20％
葡萄糖 2％
琼脂 2％
pH 自然
培养温度：27℃～28℃
培养时间：10天
保存方法：培养10天的斜面孢子加入30％甘油，洗下孢子，将孢子悬液分装在10ml试管中，-70℃保存。
2.2摇瓶种子培养
2.2.1培养基：
葡萄糖 1％
酵母浸出粉 0.1％
麦芽浸出粉 0.1％
蛋白胨 0.2％
pH 6.5
培养温度：27℃～28℃
培养时间：2天
装量：500ml三角瓶装上述培养基100ml
接种量：2％
摇床转速：220～240rpm
2.2.2种子质量指标：
菌浓：15～20％
镜检：无杂菌，染色较深且均匀，菌丝粗壮，有结球现象。
2.3种子罐种子培养基
2.3.1培养基：
葡萄糖 1％
酵母浸出粉 0.1％
麦芽浸出粉 0.1％
蛋白胨 0.2％
pH 6.5
装量：150L种子罐内装培养基50L
培养温度：28±0.5℃
培养时间：48～76小时
空气流量：1∶0.5(v/v/m)
接种量：2％
转速：150rpm
2.3.2移种指标
菌浓：15～20％(3000rpm)，
镜检：菌丝粗壮，染色较深，有结球现象。
2.4发酵培养
2.4.1发酵培养基
葡萄糖 10％
KH2PO4 0.3％
MgSO4 0.2％
甘氨酸 0.7％
L-蛋氨酸 0.025％
FeSO4·7H2O 0.0022％
CuSO4·5H2O 0.003％
ZnSO4·5H2O 0.024％
MnSO4·5H2O 0.0012％
2.4.2发酵条件及参数指标
装量：1000L发酵罐内装培养基500L
接种量：10～20％
空气流量：1∶1(v/v/m)
培养温度：28±0.5℃
培养时间：5～6天
转速：150rpm
放罐指标：pH上升，氨基氮上升，镜检菌丝有自溶现象。
发酵单位参数
2.55吨发酵罐试验
参照上述发酵条件和工艺，在5吨发酵罐、10吨发酵罐、20吨发酵罐进行多批发酵试验，发酵单位平均为1000μg/ml，提取总收率为35％左右，各批生产制得霉酚酸样品均符合华东医药企业内部霉酚酸质量标准(见附件)。
2.6发酵液中霉酚酸的检测
2.6.1色谱条件：高效液相色谱(中国药典2000年版二部附录VD)测定；
色谱柱：Diamonsil(钻石)C8 5μm 250(or150)×4.6mm
流动相：乙腈∶磷酸缓冲液(1∶1)
检测波长：249nm
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
磷酸缓冲液配制：将1gNaH2PO4溶于1L双蒸水中，用浓H3PO4调pH至3.0。
以霉酚酸峰值计算理论塔板数应不低于3000。
2.6.2检测方法：取10ml发酵液于250ml三角瓶中，再加入40ml乙醇，220rpm振荡30min。离心后，取上清，然后用移液枪取1ml滤液于1ml离心管中，以12000r/min离心10分钟，取上清作为供试液；另取霉酚酸对照品适量配置成浓度为500μg/ml的标准溶液，分别取供试液和标准溶液注入色谱柱，量取峰面积，按照外标法计算即得发酵液霉酚酸的量。
2.7结论
发酵过程是霉酚酸生产的重要环节，其发酵水平与工艺优劣直接相关，经过摇瓶和发酵罐(5吨)发酵工艺的研究，基本确定了发酵培养基配方和发酵条件。我们又在10吨、20吨发酵罐中进行放大试验，其产抗能力基本稳定。从而进一步确定和验证了发酵培养基的配方及条件。由于种子培养基、发酵培养基均选择水溶性较强的氮源和碳源，故对霉酚酸的提取分离帮助很大。
附件：霉酚酸企业内部标准
霉酚酸
Mycophenolic Acid
C17H20O6 320.341
本品为(E)-6-(1，3-二氢-4-羟基-7-甲基-3-氧-5-异苯并呋喃)-4-乙烯酸。按干燥品计算，含C17H20O6不得少于95.0％。
【性状】本品为白色、类白色粉末，几乎不溶于冷水，易溶于乙酸乙酯、乙醇，中等程度溶于乙醚、氯仿，难溶于苯、甲苯。
熔点本品的熔点为140-143℃
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与霉酚酸对照品峰的保留时间一致。
【检查】干燥失重取本品，105℃烘干至恒重，减失重量不得超过1.0％。
炽灼残渣取本品1.0g，依法检查(中国药典2000年版附录VIII N)，残留不超过0.1％。
有关物质 取本品适量，加流动相溶解制成每1ml含1mg的供试品。另取本品适量，加含量测定项下的流动相制成每1ml含20μg的溶液，制成对照溶液。照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节灵敏度，使主成分色谱峰高为记录仪满量程的10％至15％。再取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液如显示杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液的主峰面积。
【含量测定】照高效液相色谱法(国药典2000年版附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-磷酸缓冲液(1∶1)为流动相；检测波长为249nm。理论塔板数按霉酚酸峰计算，应不低于3000。
测定法取本品约25mg，精密称定，置50ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取霉酚酸对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算。
【贮藏】遮光，密封保存。
Claims (5)
1.一种短密青霉菌广西变种YMS-110，分类命名为Penicilliumbrevicompactum var.YMS-110，由中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为：CCTCC NO：M 204096，保藏日期为：2004年12月15日。
2.如权利要求1所述的短密青霉菌广西变种YMS-110，其特征在于：所述的短密青霉菌广西变种YMS-110在PDA上菌丝生长良好，菌落呈灰绿色絮状，菌落表面有少量放射性褶皱，边缘匍匐状，背面黄褐色，分生孢子梗多轮，分枝似帚，帚状枝分枝多，短而紧密，瓶梗为柱形细胞，向上渐变小，分生孢子呈绿色，直径为2～3μm，表面光滑，链状排列。
3.短密青霉菌广西变种YMS-110在发酵制备霉酚酸中的应用。
4.如权利要求3所述的短密青霉菌广西变种YMS-110在发酵制备霉酚酸中的应用，其特征在于：所述的应用是用短密青霉菌广西变种YMS-110以10～20％接种量，在含有水溶性较强的氮源和碳源培养基中，在25～29℃下、130～200rpm转速下培养5～6天，得到所述的霉酚酸。
5.如权利要求3所述的短密青霉菌广西变种YMS-110在发酵制备霉酚酸中的应用，其特征在于所述的培养基中有效成分含量如下：
葡萄糖 10％
KH2PO4 0.3％
MgSO4 0.2％
甘氨酸 0.7％
L-蛋氨酸 0.025％
FeSO4·7H2O 0.0022％
CuSO4 5H2O 0.003％
ZnSO4 5H2O 0.024％
MnSO4 5H2O 0.0012％
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd., Hangzhou Assignor: Hangzhou Huadong Medicine Group Biological Engineering Research Institute Co., Ltd. Contract fulfillment period: 2008.7.5 to 2018.7.5 contract change Contract record no.: 2008330000427 Denomination of invention: Short dense Penicillium and application Granted publication date: 20080604 License type: Exclusive license Record date: 2008.9.10 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENCE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.7.5 TO 2018.7.5 Name of requester: ZHONGMEI HUADONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. HANGZHO Effective date: 20080910 |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: NEW DRUG RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. OF HANGZHOU Free format text: FORMER NAME: BIOENGINEERING INST. CO., LTD., HANGZHOU EAST-CHINA MEDICINE GROUP |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Hangzhou City, Zhejiang province 310011 Moganshan Road No. 866 Patentee after: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310011 Moganshan Road No. 866 Patentee before: Hangzhou Huadong Medicine Group Biological Engineering Research Institute Co., Ltd. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160418 Address after: Hangzhou City, Zhejiang province 310011 Moganshan Road No. 866 Patentee after: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. Patentee after: Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd., Hangzhou Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310011 Moganshan Road No. 866 Patentee before: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. |