CN101481662A - 一种链霉菌及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种链霉菌及其应用，该菌株由中国典型培养物保藏中心保藏，保藏号为：CCTCC No.M 207201，保藏日期为：2007年12月14日。本发明还公开了一种用此菌株发酵制备他克莫司的方法。本发明提供的发酵工艺经过摇瓶和10吨发酵罐中进行试验，其生产能力稳，发酵单位高且发酵副产物相对较少，并降低了后提取的难度，适宜于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型微生物及其用途和应用，尤其涉及一种链霉菌及其在制备他克莫司中的应用。
背景技术
免疫抑制剂在器官移植中用于防治排斥反应，即干扰受体对外来抗原的识别和非自身细胞的清除。1954年，人类第一例同卵双生子间肾脏移植的手术取得成功以后，至今40多年来医学科学在器官移植方面的研究有了很多重大的突破。1978年环孢菌素A(cyclosporine A)的临床使用为器官移植开辟了新纪元。大多数患者肾移植2年存活率已超过80％，而患者生存率也有所提高。
他克莫司(Tacrolimus，又名为FK506)是链霉菌属产生的具有高度免疫抑制作用的生物活性物质。他克莫司体外试验中抑制T细胞依赖性抗体产生、移植物抗宿主反应和迟发型过敏反应的作用比环孢菌素A强10倍以上，且在抑制T细胞增殖时不改变单核吞噬细胞的功能。体内试验表明与环孢菌素A相比，他克莫司的急性排异率较低，肾移植物的半衰期较长，病人较少用激素、降压药和降胆固醇药，且无环孢菌素A的诸如多毛症、齿龈增生等副作用。因此，他克莫司是一种新型、高效的免疫抑制剂，可用于治疗器官移植产生的抗排斥反应，还可用于治疗因自身免疫系统问题而产生的特应性皮炎。
他克莫司为胞内产物，发酵培养得到的菌丝体后经乙醇提取并经浓缩后，再通过一系列纯化工艺如萃取、层析、脱色、结晶和重结晶等可最终获得他克莫司。一般的他克莫司产生菌，发酵单位很低，发酵副产物较多，导致后提取工作较为复杂。Okuhara等人发表的专利USP4894366中提到他克莫司的提取和纯化过程，Streptomyces tsukubaensis No.9993菌株的发酵液经过滤得菌渣，菌渣用丙酮提取，提取液经过HP20树脂吸附和解吸，解吸液浓缩，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相经浓缩后得油状粗品，然后经过多次的特殊硅胶层析法来进行纯化，最后在乙腈中进行结晶和重结晶得到他克莫司，整个提取纯化过程十分复杂，尤其是要多次经过用特殊型硅胶进行层析，在生产上操作困难，溶媒耗量和能耗较高，而成品收率较低。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种高单位的他克莫司产生菌。
本发明的另一个目的是提供该菌种在制备他克莫司中的应用。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种链霉菌YN06-1593，分类命名为Streptomyces sp.YN06-1593，由中国典型培养物保藏中心保藏(简称CCTCC)，保藏号为：CCTCC NO.M 207201，保藏日期为：2007年12月14日。
所述的保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株是从云南屏边大围山筛选得到的。
所述的保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株的菌落特征：基内菌丝发育良好，菌丝细长分枝，无横隔，不断裂，直径为0.5～0.8μm；气生菌丝生长良好，直型，培养时间长，气生菌丝就分裂成孢子链，有孢子脱落，孢子呈椭圆形或圆柱形，0.5～0.8×0.8～1.1μm，孢子表面光滑。
根据微生物形态学及国外相关资料的描述，结合保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株的各种培养特征和形态特征，该保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株应属于链霉菌属，定名为Streptomyces sp.YN 06-1593。
所述的保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株可应用于发酵制备他克莫司。该制备方法包括下列步骤：
a.发酵菌株采用保藏编号为CCTCC NO.M 207201的菌株；
b.按常规方法制备的菌株孢子悬液按摇瓶种子培养基体积的0.3～1.2％的接种量接入摇瓶种子培养基，180～250rpm，培养45～48小时，得摇瓶种子液；将摇瓶种子液按种子罐培养基体积0.1～0.2％的接种量接种于种子罐，180～250rpm，发酵培养24～28h，得罐种子；将罐种子液按发酵培养基体积5～15％的接种量接种于发酵罐培养基，120～200rpm，发酵培养120～144小时，收集发酵液；其中培养温度均为26～32℃。
其中所述的摇瓶培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源1～4g，氮源2～5g，无机盐0～0.5g，其余为水；种子罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源1～3g，氮源1～3g，无机盐0.1～0.5g，其余为水；发酵培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源3～8g，氮源1～4g，无机盐0.1～1g，氨基酸0～0.5g，其余为水。
其中所述的培养基各组分在培养基中的比例，优选为：
摇瓶培养基各组分的比例为：每100ml培养基中碳源1.5～2.5g，氮源3～4g，无机盐0～0.3g，其余为水；
种子罐培养基各组分的比例为：每100ml培养基中碳源2～2.5g，氮源1.5～2.5g，无机盐0.3～0.5g，其余为水；
发酵培养基各组分的比例为：每100ml培养基中碳源4～6g，氮源1.5～3g，无机盐0.3～0.8g，氨基酸0～0.4g，其余为水。
其中所述的碳源选自面粉、淀粉、淀粉水解物、糊精、甘油、葡萄糖、麦芽糖、土豆汁、麦芽汁、豆汁、土豆浸出粉、燕麦片中的一种或几种；所述的氮源选自黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨、鱼胨、蚕蛹水解液、尿素、硫酸铵、酵母粉、酵母浸出物、黄豆粉、棉子粉、氨水、蚕蛹粉、硝酸盐中的几种，无机盐为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸铁、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钙中的一种或几种；氨基酸为L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-酪氨酸、L-甘氨酸、L-精氨酸中的一种或几种。
其中所述的培养基优选为：碳源为：淀粉、糊精、甘油、麦芽糖中的一种或几种；氮源为：黄豆粉、玉米浆、酵母粉、蚕蛹粉中的一种或几种；无机盐为氯化钾、硫酸镁、磷酸二氢钾中的一种或几种；氨基酸为L-赖氨酸、L-异亮氨酸中的一种或几种。
本发明所述的保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株是目前分离到的一种天然高单位的他克莫司产生菌，发酵性能优良，可用于大规模生产。发酵过程是他克莫司生产的重要环节，其发酵水平与工艺优劣直接相关，本发明提供的发酵工艺经过摇瓶和10吨发酵罐中进行试验，其生产能力稳定。经检测，用本发明提供的菌种及发酵培养方法制备的他克莫司单位可高达500μg/ml左右或以上，从而为后续的工业化生产提供了良好的基础。同时本发明的发酵副产物相对较少，并降低了后提取的难度，在应用于工业化生产上具有优势。
菌株保藏情况：保藏于武汉中国典型培养物保藏中心(简称CCTCC)，保藏编号为CCTCCNO.M 207201，分类命名为链霉菌YN06-1593(Streptomyces sp.YN06-1593)。保藏日期为2007年12月14日。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但不能将方案中所涉及的方法及技术参数理解为对本发明的限制。
实施例1：保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株的培养特征
将保藏号为CCTCC NO.M207201的菌株接种于高氏一号、葡萄糖天门冬素等用于观察形态特征的培养基。28℃培养一定的时间5、7、10天，观察并进行描述。
保藏号为CCTCC NO.M207201的菌株在各种培养基上的菌落特征
| 培养基 | 生长情况 | 气生菌丝 | 基内菌丝 | 可溶性色素 |
| 高氏*一号琼脂 | 中度 | 白至浅粉 | 浅红 | 无 |
| 葡萄糖天门冬素琼脂 | 丰茂 | 灰黑 | 灰白 | 浅红 |
| 无机盐淀粉琼脂 | 贫乏 | 白至浅粉 | 浅红 | 粉紫 |
| 马铃薯浸汁琼脂 | 贫乏 | 贫乏 | 贫乏 | 红 |
| 燕麦粉琼脂 | 中度 | 白 | 白 | 无 |
| 葡萄糖酵母膏琼脂 | 丰茂 | 白 | 桔黄 | 红 |
| 酪氨酸琼脂 | 丰茂 | 白 | 桔红 | 桔红 |
实施例2：生理生化特征
生理生化性质采用链霉菌分类中的标准方法。
保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株的生理生化反应为：在明胶培养基上能液化明胶，胨化牛奶，不能凝固牛奶，淀粉水解阴性，不利用纤维素，硝酸盐还原阴性。
实施例3：碳源利用
采用国际链霉菌计划(ISP)所推荐的方法，碳源利用实验以ISP9为基础培养基，28℃培养3～7天，观察菌株对各种所试的碳源的利用情况。
保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株生长时，能很好利用甘油、麦芽糖，不利用木糖、果糖、鼠李糖、蔗糖、棉籽糖、肌糖醇、山梨醇、阿拉伯糖。
实施例4：发酵培养制备他克莫司
采用保藏编号为CCTCC NO.M 207201的菌株
1.种子菌种培养及保存
固体培养基：淀粉10g，燕麦粉20g，琼脂15g，加水至1000ml，pH自然。
固体培养：菌株接种于固体培养基斜面上，28℃培养7-10天。
孢子悬液的制备：在无菌状态下，将灭菌好的20％(v/v)甘油水溶液加入生长好的斜面，用刮刀轻轻将孢子刮下，制成孢子悬浮液，然后分装至小试管中(5ml/支)，制备好的放置-20℃冷藏备用。
2.摇瓶种子培养
培养基：
麦芽糖 5g
可溶性淀粉 20g
黄豆粉 20g
CaCO3 2g
加水至1000ml，pH自然。
装量：500ml三角瓶装100ml培养基
接种量：0.5％(V/V)的孢子悬液
培养温度：26℃
培养时间：45h
摇床转速：220rpm
3.种子罐种子培养基
培养基：麦芽糖 5kg
糊精 7.5kg
酵母粉 7.5kg
玉米浆 2.5kg
KH2PO4 1.5kg
加水至500L，调pH6.5，121℃灭菌30min。
接种量：1L摇瓶种子液
工艺控制：罐压：0.04～0.05MPa 搅拌速度：250rpm
通气量：1∶0.5(V/V) 温度：28℃
周期：28h
4.发酵罐培养
培养基：按5000L培养基计
糊精 150kg
酵母粉 25kg
蚕蛹粉 75kg
黄豆粉 100kg
KH2PO4 15kg
装量：在10000L发酵罐内装入上述培养基和水约4800L，调pH6.4～6.6，灭菌后补水至5000L。
接种量：接入500L的种子液。
工艺控制：罐压：0.02～0.03MPa 搅拌速度：120rpm
通气量：1∶1.5(V/V) 温度：28℃
周期：140小时
按照上述发酵条件和工艺，在10吨发酵罐进行3批发酵试验，发酵单位分别为480μg/ml、550μg/ml和520μg/ml。
发酵液过滤取菌体，经乙醇提取并浓缩后，通过大孔吸附树脂(如HP-20、XAD1600、X-5等)吸附并解吸，解吸液经浓缩和离心即得到固体状粗品，然后再经过1次或两次的层析进行纯化，并在乙醇中结晶最终可获得他克莫司。与Okuhara等人的专利USP4894366中提到的纯化工艺相比，本发明所述的菌株由于发酵单位高，提取和纯化的工艺相对简单，在工业化生产上更具优势。
实施例5：发酵培养制备他克莫司
采用保藏编号为CCTCC NO.M 207201的菌株
摇瓶种子培养：每100ml培养基中含淀粉1.5g，黄豆粉3.0g，麦芽糖0.5g，其余为水，调pH6.8。接入1.2％(V/V)的孢子悬浮液，180rpm，28℃培养48h得种子液。
种子罐培养：每100ml培养基中含糊精2.5g，蚕蛹粉2.0g，酵母粉0.5g，KH2PO4 0.4g，其余为水，调pH 6.5。种子接种量0.1％(V/V)，220rpm，32℃培养24小时。
发酵罐培养：每100ml培养基中含糊精6.0g，玉米浆0.5g，蚕蛹粉0.5g，酵母粉0.5g，KH2PO4 0.5g，L-异亮氨酸0.02g，其余为水，调pH 6.5。种子接种量15％(V/V)，180rpm，32℃培养140小时。
放罐所得发酵液效价为520ug/ml。
实施例6：发酵培养制备他克莫司
采用保藏编号为CCTCC NO.M 207201的菌株
摇瓶种子培养：每100ml培养基中含淀粉1.0g，麦芽糖0.5g，黄豆粉4.0g，其余为水，调pH6.5。接入0.3％(V/V)的孢子悬浮液，250rpm，28℃培养46h得种子液。
种子罐培养：每100ml培养基中含淀粉2.0g，黄豆粉1.0g，酵母粉1.5g，KH2PO4 0.2g，KCl 0.3g，其余为水，调pH6.5。种子接种量0.2％(V/V)，180rpm，30℃培养28小时。
发酵罐培养：每100ml培养基中含糊精3.5g，麦芽糖0.5g，玉米浆2.0g，蚕蛹粉0.5g，酵母粉0.5g，KH2PO4 0.3g，MgSO4·7H2O 0.05g，L-异亮氨酸0.01g，L-赖氨酸0.01g，其余为水，调pH 6.5。种子接种量10％(V/V)，200rpm，30℃培养120小时。
放罐所得发酵液效价为550ug/ml。
Claims (7)
1.一种链霉菌YN06-1593(Streptomyces sp.YN06-1593)，由中国典型培养物保藏中心保藏，
保藏号为：CCTCC NO.M207201，保藏日期为：2007年12月14日。
2.如权利要求1所述的保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株在发酵制备他克莫司中的应用。
3.如权利要求2所述的保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株在发酵制备他克莫司中的应用，其特征在于该制备方法包括下列步骤：
a.发酵菌株采用保藏编号为CCTCC NO.M207201的菌株；
b.按常规方法制备的菌株孢子悬液按摇瓶种子培养基体积的0.3～1.2％的接种量接入摇瓶种子培养基，180～250rpm，培养45～48小时，得摇瓶种子液；将摇瓶种子液按种子罐培养基体积0.1～0.2％的接种量接种于种子罐，180～250rpm，发酵培养24～28h，得罐种子液；将罐种子液按发酵培养基体积5～15％的接种量接种于发酵罐培养基，120～200rpm，发酵培养120～144小时，收集发酵液；其中培养温度均为26-32℃。
4.如权利要求书3所述的链霉菌云南变种在发酵制备他克莫司中的应用，其特征是，所述的
摇瓶培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源1～4g，氮源2～5g，无机盐0～0.5g，其余为水；
种子罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源1～3g，氮源1～3g，无机盐0.1～0.5g，其余为水；
发酵罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源3～8g，氮源1～4g，无机盐0.1～1g，氨基酸0～0.5g，其余为水。
5.根据权利要求4所述的保藏号为CCTCC NO.M 207201的菌株在发酵制备他克莫司中的应用，其特征为培养基各组分在培养基中的比例，
摇瓶培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源1.5～2.5g，氮源3～4g，无机盐0～0.3g，其余为水；
种子罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源2～2.5g，氮源1.5～2.5g，无机盐0.3～0.5g，其余为水；
发酵罐培养基各组分在培养基中的比例为：每100ml培养基中，碳源4～6g，氮源1.5～3g，无机盐0.3～0.8g，氨基酸0～0.4g，其余为水。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征是所述的碳源选自面粉、淀粉、淀粉水解物、糊精、甘油、葡萄糖、麦芽糖、土豆汁、麦芽汁、豆汁、土豆浸出粉、燕麦片中的一种或几种；所述的氮源选自黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨、鱼胨、蚕蛹水解液、尿素、硫酸铵、酵母粉、酵母浸出物、黄豆粉、棉子粉、氨水、蚕蛹粉、硝酸盐中的几种，无机盐为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸铁、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钙中的一种或几种；氨基酸为L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-酪氨酸、L-甘氨酸、L-精氨酸中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是所述的碳源为：淀粉、糊精、甘油、麦芽糖中的一种或几种；氮源为：黄豆粉、玉米浆、酵母粉、蚕蛹粉中的一种或几种；无机盐为氯化钾、硫酸镁、磷酸二氢钾中的一种或几种：氨基酸为L-赖氨酸、L-异亮氨酸中的一种或几种。
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Application publication date: 20090715 Assignee: Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd., Hangzhou Assignor: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE CO., LTD. Contract record no.: 2015330000275 Denomination of invention: Streptomyces coelicolor and application thereof Granted publication date: 20111116 License type: Exclusive License Record date: 20151211 |
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