CN1785246A - 一种由丹参提取物和三七总皂苷组成的复方注射制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种用于治疗心脑血管疾病的中药有效部位复方注射制剂及其制备方法。该复方制剂由中药由丹参提取物50－80％和三七总皂苷20－50％组合制成，并制成了其复方的注射剂，本发明的复方注射制剂提高了传统口服和单方使用的药理作用和起效时间，用于治疗脑梗塞、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌梗死等，具有显效快，效果明显、高安全性和稳定性的特点。

Description

一种由丹参提取物和三七总皂苷组成的复方注射制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种由中药丹参提取物和三七总皂苷按一定比例组成的复方注射剂及其制备方法。属医药技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是危害人类生命和健康的第一杀手，据最新统计资料，2000年全世界有1700万人死于心血管疾病，占全球各种原因总死亡人数的1/3，预计到2020年这个数字将增至2500万，而其中80％都在发展中国家。

根据1997年我国人口死因分析，城市人口死亡原因中肿瘤占第一位，脑血管病占第二位，两者的数值近于相等；农村人口死亡原因中呼吸系统疾病占第一位，脑血管病占第二位。缺血性脑血管病在全部脑血管病中约占70％。心脑血管疾病有着相当高的发病率及致残率，不容忽视。

三七是一味传统的散瘀止血、消肿定痛的中药。大量的研究表明，三七对心血管作用较为明显，其有效部位是三七总皂苷。临床上，三七总皂苷静脉给药(血塞通注射剂及血栓通注射剂)在大量应用，由于是纯三七总皂苷给药，皂苷用药量较大，临床上也易出现皂苷溶血等不良反应。

丹参为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。丹参能够促进血液循环，扩张冠状动脉，增加血流量，防止血小板凝结，保护心肌缺血等作用。药理方面(丹参的提取物Tan)具有抗动脉粥样硬化作用、缩小心肌梗死面积、降低心肌耗氧量、抗菌消炎、抗肿瘤作用、天然抗氧化等。临床上常用来治疗冠心病、心绞痛、缺血性中风等疾病。

单独用丹参提取物与三七总皂苷配伍的复方制剂目前还未见有过，相关文献也没有报道，两者对心脑血管急性疾病都有确切疗效，复方后能发挥协同作用，特别是心脑血管急性发作期，能迅速起效而达到治疗目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由中药原料药复方配伍而制成的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂。

本发明的另一目的在于提供这种复方注射制剂的制备方法。

本发明所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂由以下重量百分比的原料药辅以常规药用辅料通过常规工艺制备而成：丹参提取物50-80％、三七总皂苷20-50％。

上述的丹参提取物为市售的中药材的提取物；上述的三七总皂苷为市售的药用原料，含人参皂苷Rg₁、Rb₁，三七皂苷R₁等，总皂苷的含量可为50-90％。

丹参提取物具有广泛的药理作用和良好的临床治疗效果，临床应用安全剂量范围宽，无明显毒副作用，不良反应少、发生率低，虽然丹参提取物单一的靶向作用强度不如化学合成药物，但丹参提取物的作用环节多，毒副作用少，资源丰富、价格低廉等优势使其成为临床上用于治疗心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统等疾病的重要药物，更是广泛地用于预防心脑血管疾病急性发作及脑血管疾病复发的重要药物。

三七总皂苷与丹参提取物，两者对心脑血管急性疾病都有快速起效作用，复方后能发挥协同作用，特别是心脑血管急性发作期，能迅速起效而达到预期的治疗效果。三七散瘀止血，消肿定痛；丹参祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。本复方注射剂的配伍使用，主要优点为，三七总皂苷与丹参提取物配伍增效作用，本制剂起效快，疗效高。

本复方注射剂用以治疗缺血性脑损伤、心绞痛、心肌缺血、脑梗塞等各种心脑血管疾病。本复方注射剂可以是水针、粉针和输液等注射剂型。它能克服原口服制剂吸收差且慢的缺点。药效学实验证明，以三七的有效部位三七总皂苷和丹参提取物组成的中药用于气滞血瘀心脑血管病，疗效显著。该复方注射剂药物经毒理实验表明，毒性极小，经拆方研究，本方二药合在一起配用，比单用其中任何一种不仅药效明显增强，并且具有减毒作用。

本发明所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法有以下步骤组成：

一、取丹参提取物，加5-20倍量注射用水搅拌使完全溶解，备用；

二、取三七总皂苷加5-20倍量注射用水溶解，将上述丹参提取物的水溶液缓慢加入，搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂使溶解；

三、经通量为10000～30000分子量的超滤膜超滤，灌封成注射液或输液，消毒，即得注射液、输液制剂。

上述的渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或几种。

本发明所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法有以下步骤组成：

一、取丹参提取物，加5-20倍量注射用水搅拌使完全溶解，备用；

二、取三七总皂苷加5-20倍量注射用水溶解，将上述丹参提取物的水溶液缓慢加入，搅拌，溶解；

三、加成型剂使溶解；

四、用适量的注射用水稀释，搅拌均匀；

五、经孔径30000～100000分子量的超滤膜超滤，超滤液分装，冻干，压盖，即得粉针剂。

所述成型剂为甘露醇、羟丙基-β-环糊精或葡萄糖中的一种或几种。

本发明的药效学试验：

一、对大鼠大脑中动脉引起脑局部缺血的作用

取雄性SD大鼠6组随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平阳性药对照组和本发明注射剂组、丹参提取物组、三七总皂苷组，每组10只动物。按照阻断大鼠中动脉(MCAO)法造成大鼠的大脑半球皮层和基底核缺血性损伤模型。各组静脉注射一次，给药30分钟后，各鼠以10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，按文献方法进行手术，术后24小时断头取脑，经染色后，分别取出呈玫瑰红色的正常脑组织及呈灰白色的梗塞组织，称重，然后根据重量求面积法，求出梗塞区面积占半球总面积的百分比，即梗塞率，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。结果见表1：

                表1  对大鼠脑梗死范围的影响( X±S)n＝10

组别	剂量(mg /kg)	动物数(n)	梗死面积/大脑切片总面积(％，X±S)
				假手术组模型组本发明组丹参提取物组三七组尼莫地平组	3015152	101010101010	020.69±8.06##12.29±5.75*17.38±7.2016.45±5.6510.71±2.08**

注：与假手术组比较，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

试验结果经统计学表明，模型组与假手术组相比有显著性差异，表明大鼠MCAO造模成功。与模型组比较，本发明注射液组能明显降低动物脑梗塞率，有显著性差异(P＜0.05)，而丹参提取物及三七组未能明显降低动物脑脑梗塞率(P＞0.05)，由此表明丹参提取物与三七复方的优越性。

二、对AICI大鼠脑指数及脑含水量的影响试验

取Wistar大鼠6组，随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平阳性药对照组和本发明注射剂组、丹参提取物组、三七总皂苷组，每组10只动物。假手术组和脑缺血模型组生理盐水灌胃，其余各组相应给予药物灌胃，每日给药一次，连续给药7日。末次给药后1h，除假手术组外，其余各组均按文献方法结扎大鼠双侧颈总动脉，形成急不完全性脑缺血模型。

取上述模型动物，每组动物10只，于双侧颈总动脉结扎3h后断头，开颅取脑，迅速称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后将脑在110℃烤箱中烤至恒重，计算脑含水量(脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％)。结果见表2：

表2  对大鼠脑缺血再灌注后脑含水量、脑指数的影响( X±S)n＝10

组别	剂量(mg/kg)	脑含水量(％)	脑指数
				假手术组模型组本发明组(1∶0.5本发明组(1∶1)本发明组(1∶2)丹参提取物组三七组尼莫地平组	30303015152	76.40±0.8579.71±1.02##78.32±0.69**77.48±0.72**77.49±0.71**79.25±0.8379.16±0.9878.08±1.05**	0.46±0.130.79±0.14#0.56±0.047**0.59±0.05**0.57±0.049**0.71±0.070.73±0.090.60±0.06**

注：与假手术组比较，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实验结果显示，AICI模型组脑指数及脑含水量与假手术组比较有显著性差异，脑含水量增加，表明大鼠AICI模型造模成功；本发明注射液组的三种不同比例的本发明注射剂组(丹参提取物∶三七总皂苷分别为1∶5，1∶10，1∶20)脑含水量及脑指数均与模型组成显著性差异(P＜0.01)，且均低于丹参提取物及三七组(P＜0.05)，说明丹参提取物与三七配伍有一定的合理性，丹参提取物有助于提高三七总皂苷进入中枢发挥作用，从而提高了其对脑缺血模型的通透性，增加了疗效。

三、对脑缺血大鼠脑血流量的改善作用

取Wistar大鼠6组，随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平阳性药对照组和本发明注射剂组、丹参提取物组、三七总皂苷组，每组10只动物。根据大鼠脑血管在位灌流法使其产生了相当于15～20mmHg的后压力，再用不同的注射剂分别灌注进入脑循环即可产生不同的血管舒缩反应，通过压力传感器就可描绘出压力的变化。结果见表3：

              表3  对大鼠脑血流量影响( X±S)n＝10

组别	剂量(mg /kg)	动物数(n)	灌注前压力(mmHg)	灌注后压力(mmHg)
					模型组本发明组丹参提取物组三七组尼莫地平组	3015152	1010101010	16.7±0.616.8±0.517.0±0.4616.9±0.5217.1±0.53	16.7±0.6##4.65±1.81**13.69±2.1*12.18±3.7*6.36±1.9**

注：与假手术组比较，^##P＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

试验结果显示，模型组与假手术组比较有显著性差异(P＜0.01)，使大鼠产生了一定的后压力，表明大鼠造模成功。本发明注射剂组产生的后压力与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)，效果好于单味的丹参提取物组或三七总皂苷组(P＜0.05)，表明本发明具有比丹参提取物或三七总皂苷更好舒血管作用，增加试验鼠的脑血流量，也说明了丹参提取物与三七配伍更好的增加脑血流量，改善大鼠脑缺血作用。

具体实施方式：

实施例1：注射液的制备

取丹参提取物200g，加1000ml注射用水使完全溶解。取三七总皂苷200g加2-4L注射用水溶解。将丹参提取物的水溶液缓慢加入三七总皂苷的水溶液中，边加边搅拌至澄清，并用注射用水稀释至10L。药液经孔径为10000分子量的超滤膜超滤，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。

实施例2：输液的制备

取丹参提取物200g，碾细，加2400ml注射用水搅拌使完全溶解。取三七总皂苷200g加2-4L注射用水溶解。将丹参提取物的水溶液缓慢加入三七总皂苷的水溶液中，边加边搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂，该等渗剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的至少一种，并用注射用水稀释至100L或250L，搅拌均匀。药液经孔径为30000分子量的超滤膜超滤，补充注射用水适量，分装成100ml或250ml/瓶，灌盖，消毒，即得输液。

实施例3：冻干粉针剂的制备

取丹参提取物200g，碾细，加40ml注射用水溶解，备用。取三七总皂苷原料200g，加适量注射用水溶解。将丹参提取物溶液缓慢加入三七总皂苷的水溶液中，边加边搅拌至澄清，并用注射用水稀释至50L，溶解。药液经通量为10000分子量的超滤膜超滤，分装，每瓶5ml，冻干，压盖，标签，即得粉针，共10000瓶。

Claims (5)

1、一种由丹参提取物和三七总皂苷组成的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂，其特征在于由以下重量百分比的原料药辅以常规药用辅料通过常规工艺制备而成：丹参提取物50-80％、三七总皂苷20-50％。

2、一种按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

一、取丹参提取物，加5-20倍量注射用水搅拌使完全溶解，备用；

二、取三七总皂苷加5-20倍量注射用水溶解，将上述丹参提取物的水溶液缓慢加入，搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂使溶解；

三、经通量为10000～30000分子量的超滤膜超滤，灌封成注射液或输液，消毒，即得注射液、输液制剂。

3、按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法，其特征在于所述的渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或几种。

4、一种按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

一、取丹参提取物，加5-20倍量注射用水搅拌使完全溶解，备用；

二、取三七总皂苷加5-20倍量注射用水溶解，将上述丹参提取物的水溶液缓慢加入，搅拌，溶解；

三、加成型剂使溶解；

四、用适量的注射用水稀释，搅拌均匀；

五、经孔径30000～100000分子量的超滤膜超滤，超滤液分装，冻干，压盖，即得粉针剂。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法，其特征在于所述的成型剂为甘露醇、氯化钠、羟丙基-β-环糊精或葡萄糖中的一种或几种。