CN1857401A - 一种治疗心脑血管疾病的中药注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中药注射剂及其制备方法。具体说是黄芪和丹参的有效部位组合物为原料的中药注射液制剂。本发明提供的药物既保留了传统中药的作用，又实现推进中药现代化的进程。

Description

一种治疗心脑血管疾病的中药注射剂及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种以中药有效部位组合物为原料制备的治疗心脑血管疾病的中药注射剂，以及它的制备方法。

技术背景

黄芪是以蒙古黄芪(AstragalusmongholicusBge)和膜荚黄芪(Astragalusmembranace-usBge)的根为正品，性微温，有补气固表、托毒生肌之功效。现代研究表明黄芪具有扩张冠状动脉、增强抗缺氧能力，防止脂质过氧化，改善心功能等作用。分析表明，黄芪含有多种皂甙、黄酮、多糖，以及氨基酸、亚油酸、生物碱、胆碱等复杂的化学成分。雷春利证实黄芪皂甙有保护心肌，减轻心肌缺血再灌注损伤作用。此外，黄芪所含的黄酮类物质和多糖类具有显著的提高人体免疫力的作用，相当于中药的“补气”作用。

目前上市产品主要为黄芪注射液，主要含有皂苷类、多糖类、黄酮类等成分。功能益气养元，扶正祛邪，养心通脉，健脾利湿。用于心气虚损、血脉瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎。

中药丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)为唇形科植物丹参的干燥根及根茎，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功，能显著增加冠脉流量，常用于制备治疗心脑血管疾病的中药。目前一般认为，丹参中具有活血化瘀活性的有效部位有两类：脂溶性丹参酮类和水溶性丹参酚酸类。脂溶性丹参酮类包括丹参酮A、隐丹参酮、丹参酮、去氢丹参酮等成分。药理研究表明，丹参酮A具有抗血小板聚集作用，抗血栓作用和对实验性心肌缺血和再灌注损伤具有保护作用。丹参酮A磺酸钠能通过钙拮抗作用减少或抑制异丙基肾上腺素引起的心肌线粒体钙超载，从而起到保护线粒体和心肌细胞因遭受高钙冲击而致细胞坏死作用，并能促进缺血心肌ATP的合成。体内药代动力学实验表明静注隐丹参酮在猪体内分布较快、较广，消除较快并可迅速代谢为丹参酮A。水溶性丹参酚酸类包括丹酚酸A-C、迷迭香酸及其甲脂、丹参素、原儿茶醛和原儿茶酸等成分。药理研究表明丹参酚酸类成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循环作用，抗氧化损伤作用和多途径发挥心肌保护作用。丹参素在家兔体内药代动力学实验表明经耳快速静注丹参素，药代动力学为单室模型，其消除速率常数和生物半衰期各为Kel＝(0.0456+0.0141)min，T1/2B＝(16.58+5.768)min，表明体内消除较快。目前上市产品有丹参片、滴丸、注射液，功能活血化瘀，通脉养心，用于冠心病胸闷，心绞痛。

目前黄芪注射液、丹参注射液、丹参滴丸等已经成为临床用于治疗心血管疾病的一线药物。但是二者却各有所偏，黄芪为补气类药物，丹参为活血类药物，中医学认为，“气为血之帅”，补气有利于活血，而活血药物也能使补气类药物“补而不滞”，二者相须为用，相得益彰。在心脑血管疾病中，病机多是气滞血瘀，发病率高，而且发病多在中老年，主要是由于气虚无力推动血液运行，而导致血瘀发生。因此，在治疗该类疾病时，兼顾补气和活血是非常必要的。以下是黄芪注射液和丹参注射液联用的文献也说明了二者具有很好的协同作用。

1.丹参及黄芪注射液改善心肌梗死病人左室功能及血液流变学的临床研究.罗法强.中西医结合心脑血管病杂志.2005，3(4)：294-296；

2.丹参加黄芪注射液佐治肺心病并心衰40例.向荣.汉江大学学报.2005，33(2)：40-42；

3.复方丹参注射液合黄芪注射液治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛临床观察.刘艳艳.首都医药.2005，4：32；

4.黄芪丹参注射液治疗气虚血瘀型中风128例.陈海燕、金杰.四川中医.2005，23(2)：46-47；

5.黄芪注射液联合复方丹参注射液治疗冠心病36例临床疗效观察.高存峰等.职业与健康.2005，21(7)：1087-1088；

6.黄芪加丹参粉针治疗冠心病心绞痛33例疗效观察.凌开干.吉林中医药，2005，25(9)：15-16

通过对以上医学文献的分析我们可以看出，黄芪注射液和丹参注射液有很好的联合用药作用。二者联合用药，增强了疗效，显著优于单独给药，而且扩大了单独用药的适应症，二者联合，不仅增强对冠心病、心绞痛的治疗效果，而且对缺血性中风、肺心病、心力衰竭等疗效显著。

经检索，将黄芪丹参制备成药品的专利有：一种治疗心脑血管疾病的中药有效部位组合物及其制备方法，申请号：02155004，公开号：CN 1425430A，申请人：上海博泰医药科技有限公司。该发明用的是较纯净的黄芪皂苷(其中黄芪甲苷至少占20％以上)和丹参酚酸投料组合而制得产品。但是，我们通过分析研究发现，黄芪有效成分除黄芪皂苷类外，尚有一些黄酮类物质也具有显著提高人体免疫力的作用，相当于中医的“补气”作用，黄芪的作用更是多成分共同作用的结果。因此，我们认为对黄芪过分的“纯化”，会导致其作用成分的部分丢失，从而不能发挥出最大的疗效，而且该专利的工艺路线要经过多次过树脂柱，使得生产工艺复杂，成本提高。

发明内容

本发明目的在于提供一种由黄芪有效部位提取物和丹参有效部位提取物组成的中药组合物，并提供了该组合物的注射剂的制备方法。

本发明提出的中药有效部位提取物组合物，是由从黄芪中提取的含有黄芪总苷、黄酮类的提取物和从丹参中提取的总丹参酚酸为原料组配而成。

本发明的组合物中，黄芪提取物和丹参提取物的配比为：黄芪提取物(含黄芪甲苷5-15％)30-50％、总丹参酚酸(含丹参酚酸B50％以上)50-70％。

黄芪和丹参提取物的制备：黄芪经水提取后，过大孔树脂，依次用水、30％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩冷冻干燥即得本发明的黄芪提取物，内含有黄芪总苷、黄酮类的物质；丹参提取物是丹参先经水提醇沉，过大孔树脂，50％乙醇洗脱，调节pH为4.5-6.5，冷冻干燥即得总丹参酚酸。

上述配比的中药组合物可以用来制备治疗中医辩证为血瘀证的药物，所说的血瘀证包括现代医学认为的心脑血管疾病，有冠心病、心绞痛、肺心病、病毒性心肌炎、心肌缺血、心衰、心律失常、脑梗塞等。

本发明还提供了用黄芪和丹参有效部位提取物的组合物制备成注射剂的制备方法，先按本发明提供的比例称取提取物，用注射用水溶解或加入NaCl，NaOH调节PH值，加入活性炭，加热、滤过，加入注射用水，灌装，制成冻干粉、小水针和氯化钠输液制剂。

上述配比的中药组合物，可以作为原料，加入相应的辅料，制备成各种口服剂型，如片剂、缓释剂、滴丸、冲剂、胶囊、缓释微丸、崩解片等。

具体来说，黄芪和丹参的提取物制备方法如下：

上述黄芪提取物的制备方法为：黄芪饮片用8倍量去离子水浸泡1.5小时，煎煮2小时，煎煮3次，合并每次药液，药液浓缩至相对密度1.05-1.10(50℃)，冷却后过大孔树脂，用去离子水洗脱，然后用30％的乙醇洗脱，后用70％的乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至相对密度为1.0，浓缩液经冷冻干燥，得到黄芪提取物。

上述丹参提取物的制备方法为：丹参饮片用8倍量去离子水浸泡1小时，煎煮2小时，煎煮3次，合并每次药液，药液浓缩至相对密度1.05-1.10(50℃)，冷却后加95％乙醇至含醇量为70％，冷藏12小时后滤过，滤液浓缩至相对密度1.0，过大孔树脂，用50％乙醇洗脱，回收乙醇浓缩至相对密度为1.05-1.10，加入10％的NaOH调节pH为4.5-6.5，冷冻干燥，得到总丹参酚酸。

发明的优点：

(1)本发明确定的提取物更加符合中药现代化研究进程，充分保全了有效物质。本发明确定丹参水溶性有效成分主要为酚酸类成分，并用丹参酚酸B为指标测定其总酚酸的含量；黄芪中对心脑血管疾病有药理作用的主要是皂苷类、黄酮类及其苷类。因此本发明设计的工艺主要是对这类物质的富集，并选用其中的皂苷类成分作为质量控制指标。

(2)本发明的制备方法与现有专利相比，步骤更加简单、不使用丙酮等，无污染、成本低，适用于工业化生产，大大节约了生产成本。

(3)该发明所提供的新药比丹参注射液和黄芪注射液独用更有效。第一，本发明提供的提取物，有效成分的含量比目前临床黄芪注射液和丹参注射液大大提高，使得疗效更佳，质量更稳定。第二，临床用药更加方便，符合临床用药需求，用药量比老药联合应用大大降低。

药理药效学实验

试验目的：为了考察本发明的丹参提取物和黄芪提取物组合物的药效，以及配比的较佳比例，观察药物对结扎大鼠左冠状动脉主干造成急性心肌梗塞模型的治疗作用。

试验分组：分中药配比组(按照黄芪提取物/丹参提取物的配比为10/0、9/1、8/2、7/3、6/4、5/5、4/6、3/7、2/8、1/9、0/10，共11个配比组)、生理盐水组、开搏通组共三个组。

给药剂量：中药配比组为3mg/Kg、生理盐水组为3mg/Kg，开搏通组为10mg/kg。各组用药时间为一个月。

试验结果：

                      1.对大鼠急性心肌梗塞范围的影响( x±s)

组别	剂量	n	心肌重量	梗塞心肌重量	梗塞心肌％
						生理盐水组开搏通组中药9/1中药7/3中药5/5中药3/7中药1/9	3mg/Kg10mg/kg3mg/Kg3mg/Kg3mg/Kg3mg/Kg3mg/Kg	101088888	78.5±3.476.9±2.877.6±5.478.2±3.676.4±3.277.6±3.978.5±4.3	24.5±0.818.4±1.317.5±2.216.2±1.716.4±1.216.7±2.518.5±2.6	31.223.9**22.6**20.7**21.5**21.5**23.6**

与生理盐水组比较，^**P＜0.01

                                        2.对大鼠心肌酶的影响

组别	剂量	n	CK(λB/kU·L-1)	GOT(λB/U·L-1)	LDH(λB/U·L-1)
						生理盐水组开搏通组中药9/1中药7/3中药5/5中药3/7中药1/9	3mg/Kg10mg/kg3mg/Kg3mg/Kg3mg/Kg3mg/Kg3mg/Kg	101088888	165.6±25.3138.2±20.5*135.9±34.4*132.3±26.1*125.4±15.3*128.5±35.4*130.4±13.6*	194.7±30.5150.0±24.5*153.3±12.7*154.6±13.5*149.5±45.2*148.9±35.1*153.5±23.4*	25134±364818422±5345*19872±6124*18465±3542*16845±2356*16894±5674*17013±4456*

与生理盐水组比较，^**P＜0.05

具体实施方式

下面列举实施例，对本发明的制备方法进一步说明。

实施例1：

黄芪提取物制备：黄芪饮片用8倍量去离子水浸泡1.5小时，煎煮2小时，煎煮3次，合并每次药液，药液浓缩至相对密度1.05～1.10(50℃)，冷却后过D101大孔树脂，用去离子水洗脱，然后用30％的乙醇洗脱，后用70％的乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至相对密度为1.0，浓缩液经冷冻干燥，得到黄芪提取物。

丹参提取物制备：丹参饮片用8倍量去离子水浸泡1小时，煎煮2小时，煎煮3次，合并每次药液，药液浓缩至相对密度1.05～1.10(50℃)，冷却后加95％乙醇至含醇量为70％，冷藏12小时后滤过，滤液浓缩至相对密度1.0，过D101大孔树脂，用50％乙醇洗脱，回收乙醇浓缩至相对密度为1.05～1.10，加入10％的NaOH调节pH为4.5～6.5，冷冻干燥，得到丹参提取物。

实施例2：

冻干粉针：取丹参提取物120g，黄芪提取物80g，加入2000ml注射用水溶解，10％NaOH调pH4.5～6.5，溶液加入0.1～0.5％(g/ml)活性炭，50～100℃加热10～20min，滤过，加注射用水至3000ml，灌装为3ml/支，罐装后冷冻干燥，检验，包装，得到该产品冻干粉针。

实施例3：

小水针注射液：取丹参提取物120g，黄芪提取物80g，加入2000ml注射用水溶解，10％NaOH调pH4.5～6.5，溶液加入0.1～0.5％(g/ml)活性炭，50～100℃加热10～20min，滤过，加注射用水至10000ml，灌装为10ml/支，熔封，灭菌，检验，包装，得到该产品小水针。

实施例4：

氯化钠输液：取丹参提取物120g，黄芪提取物80g，加入2000ml注射用水溶解，再加入900g NaCl搅拌至全部溶解，10％NaOH调pH4.5～6.5，溶液加入0.1～0.5％(g/ml)活性炭，50～100℃加热10～20min，滤过，加注射用水至100000ml，灌装为100ml/瓶，压盖，灭菌，检验，包装，得到该产品的氯化钠输液。

Claims (7)

1.一种治疗心脑血管疾病的中药注射剂，其特征在于原料是由黄芪提取物和丹参提取物组成。

2.如权利要求1所述一种治疗心脑血管疾病的中药注射剂，其特征在于原料组分的重量配比为：含黄芪甲苷5％-15％的黄芪提取物占30-50％，

含丹参酚酸B50％以上的总丹参酚酸占50-70％。

3.如权利要求2所述一种治疗心脑血管疾病的中药注射剂，其特征在于作为原料组分的黄芪提取物和丹参提取物是通过如下方法制备出的：

黄芪经水提取后，过大孔树脂，依次用水、30％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩冷冻干燥即得黄芪提取物，其中黄芪甲苷占5％-15％；丹参先经水提醇沉，过大孔树脂，50％乙醇洗脱，调节pH为4.5-6.5，冷冻干燥即得丹参提取物，其中丹参酚酸B占50％以上。

4.根据权利要求3，其特征在于作为原料组分的黄芪提取物和丹参提取物是通过如下方法制备出的：

黄芪提取物的制备方法为：黄芪饮片用8倍量去离子水浸泡1.5小时，煎煮2小时，煎煮3次，合并每次药液，药液浓缩至50℃相对密度1.05-1.10，冷却后过大孔树脂，用去离子水洗脱，然后用30％的乙醇洗脱，后用70％的乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，浓缩至相对密度为1.0，浓缩液经冷冻干燥，得到黄芪提取物。

丹参提取物的制备方法为：丹参饮片用8倍量去离子水浸泡1小时，煎煮2小时，煎煮3次，合并每次药液，药液浓缩至50℃相对密度1.05-1.10，冷却后加95％乙醇至含醇量为70％，冷藏12小时后滤过，滤液浓缩至相对密度1.0，过大孔树脂，用50％乙醇洗脱，回收乙醇浓缩至相对密度为1.05-1.10，加入10％的NaOH调节pH为4.5-6.5，冷冻干燥，得到总丹参酚酸。

5.一种治疗心脑血管疾病的中药注射剂的制备方法，其特征是，称取按权利要求1-4制备的组合物，用注射用水溶解或加入NaCl，NaOH调节PH值，加入活性炭，加热滤过，加入注射用水，灌装，制成冻干粉、小水针和氯化钠输液制剂。

6.权利要求1-2所述配比的中药组合物可以作为原料，加入相应的辅料，制备成各种口服剂型，如片剂、缓释剂、滴丸、冲剂、胶囊、缓释微丸、崩解片等。

7.权利要求1-2所述配比的中药组合物可以用来制备治疗中医辩证为血瘀证的药物，所说的血瘀证包括现代医学认为的心脑血管疾病，有冠心病、心绞痛、肺心病、病毒性心肌炎、心肌缺血、心衰、心律失常、脑梗塞等。