CN101700265A - 三七及其提取物在制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及三七、三七提取物、三七总皂苷以及三七总皂苷组合物的新用途,即在制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物方面的新用途。
Description
技术领域
本发明涉及三七、三七提取物、三七总皂苷以及三七总皂苷组合物的新用途,特别是在制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物方面的新用途。
背景技术
三七是五加科植物,具有活血、散瘀、消炎、镇痛的功效。除有上述作用外,还具有降低人体凝血因子的特殊作用。fg是肝脏合成的一种血浆球蛋白。其主要功能为参与凝血过程。fg升高可增高心、脑血管病发生率。口服生三七粉能降低fg水平,有利于控制心、脑血管病的发生。《中草药》2008年05期刊登的中国澳门大学中华医药研究院的王楠、万建波、李铭源、王一涛有关《三七治疗动脉粥样硬化的研究进展》一文指出:动脉粥样硬化是导致心脑血管事件发生的关键因素,为多种心脑血管疾病共同的病理生理基础。其症候、病机等属于中医理论的″血瘀证″。而三七自古便是历代医家常用的活血化瘀之要药。换而言之,三七在防治动脉粥样硬化方面有其神奇之处。
糖尿病的微血管病变并发症常直接或间接参与动脉粥样硬化的发生和发展,因此,利用三七防治动脉粥样硬化的作用来治疗糖尿病并发症是可行的。
三七总皂苷是从三七植物总提取的有效物质,三七药物植物的化学成分较多,主要由四环三萜达玛烷型原人参二醇组皂苷和四环三萜达玛烷型原人参三醇组皂苷组成。三七总皂苷对高脂血症、高粘血症、高血压、心肌缺血、心律失常、动脉粥样硬化等症状均有一定疗效,而且还具有防止血栓形成、改善微循环、抗心脑缺血、促进造血细胞、抗纤维化、对神经细胞损伤的保护作用。由上所述,使用三七总皂苷为原料做成的三七总皂苷注射制剂是一种独具多功能的注射剂,而且这些功效都具有独立性,集若干重要生物活性,能发挥若干种临床功能于一药。所有的这些功能里,有的功能是相对立的,矛盾的。由于三七总皂苷中成份十分复杂,目前尚未能真正明确具体什么成份起主要治疗作用,成份之间的作用机理也没有人作过全面的研究。
发明内容
三七提取物的有效成分主要为三七总皂苷,有活血祛瘀、通脉活络之功效,根据我公司对三七总皂苷的临床研究和药效学研究,发现三七总皂苷具有预防和治疗糖尿病性微血管病变的明显疗效。
糖尿病是由多种病因引起以慢性高血粮为特征的代谢紊乱。久病可引起多系统损害,导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变,引起功能缺陷及衰竭。
糖尿病的慢性并发症可遍及全身各重要器官,与遗传易感性、高血糖、氧化应激、非酶糖化和多元醇代谢旁路、蛋白激酶C等多方面因素的相互影响有关。这些并发症可单独出现或以不同组合同时或先后出现。有时并发症有诊断糖尿病前已存在,有些患者因这些并发症作为线索而发现糖尿病。
微血管病变是糖尿病的慢性并发症之一。微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚,是糖尿病微血管病变的典型改变。微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织,其中以糖尿病肾病和视网膜病为重要。
1、糖尿病性视网膜病变
糖尿病性视网膜病变的发病机制迄今还不完全明了。从临床过程和多数研究结果,本病被认为主要是源于视网膜血管的损坏,尤其是微血管系统,随后引起视网膜循环障碍和缺血、缺氧。
临床和基础研究证明,活血化瘀药可扩张血管,减少血管阻力,改善微循环,提高组织缺氧耐力;抑制纤维蛋白合成,抗凝血和阴织增生;还能改善糖、脂代谢及血液高粘状态。黄斑出血、水肿和渗出吸收的快慢与视力预后关系密切,活血化瘀药改善了视网膜微循环,从而促进了视网膜出血、水肿和渗出的吸收,提高了视力恢复的质量。
三七总皂苷是活血化瘀药的主要成分,具有防止血栓形成、改善微循环、抗心脑缺血、促进造血细胞、抗纤维化、对神经细胞损伤的保护作用。因此,使用三七总皂苷为原料做成的三七总皂苷注射制剂亦具有上述作用,用于治疗糖尿病性视网膜病变时,对出血及渗出的吸收明显,视力提高较快,疗效较明显。
2、糖尿病性肾脏微血管病变(糖尿病肾病)
毛细血管间肾小球硬化症是糖尿病主要的微血管病变之一,常见于病史超过10年的患者,是1型糖尿病患者的主要死亡原因,在2型糖尿病,其严重性次于冠装动脉和脑血管动脉粥样硬化病变。
研究证明,糖尿病肾病的肾小球存在明显微循环障碍、凝血机制障碍和肾血流速度缓慢情况,并有大量血细胞聚集和襻周渗出。
三七总皂苷能显著降低血液黏稠度、降低凝血因子I含量和尿纤维蛋白降解产物、抑制体内凝血功能、促进纤溶活性。
使用本发明专利药用于治疗糖尿病肾病,可以改善肾小球的微循环,缓解肾小球硬化症的进展,且可抑制系膜增殖,改善肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜的通透性,故可减少通透性蛋白尿,降低血肌酐,提高内生肌酐清除率,改善肾功能,阻止DN进行性恶化。
本发明专利临床应用的安全性较高,在糖尿病性微血管病变的药物治疗中不失为一种好药,其拓宽了中药制剂治疗冠心病的新方法,在不能开展介入治疗的基层医院尤为适用。
因此,申请人提供一种制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物方面的新用途。
本发明公开了一种制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物方面的新用途,其特征在于所述三七总皂苷组合物中含有活性成份,该活性成份由三七提取的三七总皂苷活性成份组成,三七皂苷R1含量大于8.0%、人参皂苷Rg1含量大于25%、人参皂苷Rb1含量大于25%、人参皂苷Re含量大于4.0%,且三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1与人参皂苷Re的总重量大于活性成份总重量的75%。
优选地,Rb1∶Rg1为1.0∶0.5~2.0。
优选地,所述的有效成分组合物的含量是:三七皂苷R1含量大于8.0%、人参皂苷Rg1含量大于25%、人参皂苷Rb1含量大于25%、人参皂苷Re含量大于4.0%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.0~1.8;
更优选地,所述的有效成分组合物的含量是:三七皂苷R1含量大于8.0%、人参皂苷Rg1含量大于25%、人参皂苷Rb1含量大于25%、人参皂苷Re含量大于4.0%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.4~1.6;
优选地,三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1与人参皂苷Re的总重量大于活性成份总重量的85%;
更优选地,三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1与人参皂苷Re的总重量大于活性成份总重量的90%;
优选地,所述的有效成分组合物的含量是:其中三七皂苷R1含量为8%~15%、人参皂苷Rg1含量为35%~52%、人参皂苷Re含量为4%~10%、人参皂苷Rb1含量为25%~40%。
本发明三七总皂苷活性成份组合物的剂型可以制成各种剂型,如制成注射液、注射用粉针剂,注射用冻干粉针剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂、胶囊剂、滴丸剂制剂,优选制成注射液、注射用冻干粉针剂。
以下是本发明中药制剂的药材来源:三七:为五加科植物的干燥根。
申请人还提供了一种制备所述的三七总皂苷活性成份组合物的方法,它包括如下步骤:
(1)取三七粉碎成粗粉1000g,加体积比为5-30倍的45-95%的乙醇提取0.5~10小时,收集提取液,过滤;
(2)取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液;
(3)溶液通过D型大孔树脂柱吸附,用乙醇-水的混合液进行梯度洗脱,流速按每小时树脂体积的倍数计为4.5BV/h,洗脱液中乙醇浓度逐步由5%调整至95%,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至在60℃下相对密度为1.10~1.20的清膏,低温干燥得三七总皂苷组合物。
优选地,步骤(1)中加入7倍的乙醇;加入的乙醇浓度为65%;提取时间为7小时。
将三七总皂苷活性成份组合物根据制药领域中的常规方法,制成各种制剂。
上述过程获得的三七总皂苷活性成份组合物中各成份含量约为:三七皂苷R1含量大于8.0%、人参皂苷Rg1含量大于25%、人参皂苷Rb1含量大于25%、人参皂苷Re含量大于4.0%,且Rb1∶Rg1为1.0∶0.5~2.0,且三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1与人参皂苷Re的总重量大于活性成份总重量的75%。
基于上述三七总皂苷组合物,本发明的目的是提供该组合物的一种新用途,即在制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物的应用。它可以制成胶囊、注射剂、片剂、栓剂或口服液等可使用的制剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
以下实验结果说明了该组合物的新药效,表明了本发明的有益效果。
根据上述三七总皂苷组合物制备的注射液对家兔糖尿病性微血管病变的治疗和/或预防作用实验。
1.实验材料
1.1实验药物
根据本发明实施例1制备的样品;消渴丸(广州中一药业有限公司,国药准字Z44020045,批号KY0111)。
1.2试剂
链脲霉素(streptozotocin,STZ,sigma公司);柠檬酸(北京市旭东化工厂,优级纯,批号:060706);柠檬酸钠(北京化学试剂公司,分析纯,批号:20060606);戊巴比妥钠(北京化学试剂公司,批号:020919);多聚甲醛(北京化学试剂公司,分析纯,批号:060221);乙醇(北京化工厂生产,批号:20070305);二甲苯(北京化工厂生产,批号:20061023);苏木精(北京捷康科贸公司);伊红(北京捷康科贸公司);切片石蜡(58℃-60℃,广东省茂名市顺和特种蜡生产厂);葡萄糖测定试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司,批号:060731);总胆固醇测定试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司,批号:070471);甘油三酯测定试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司,批号:072011);纤维蛋白原测定试剂盒(上海太阳生物技术公司,批号:136009)。
1.3实验仪器
自清洗旋转式粘度计(LBY-W6A,北京普利生公司);毛细管粘度计(LBY-NW1,北京普利生公司);血凝仪(C2000-4,北京普利生公司);微量毛细管离心机(KKH-120A,日本);离心机(LXJ-II,上海医用分析仪器厂);切片机(德国Leica);包埋机(德国Leica);展片机(德国Leica);烤片机(德国Leica);光学显微镜(日本Olympus);半自动生化测定仪(Microlab 300,Vital Scientific Inc.)。
1.4实验动物
Wistar大鼠,雄性,清洁级,体重180g-220g,来源:中国医学科学院实验动物研究所,许可证号:SCXK(京)2005-0013。
2.实验方法
2.1试剂配制
(1)20ml 0.1M柠檬酸缓冲液(pH4.4):0.1M柠檬酸11.4ml+0.1M柠檬酸钠8.6ml;
(2)2%STZ:用0.1M柠檬酸缓冲液配制,现配现用,置于冰浴中。
2.2大鼠糖尿病模型的建立
大鼠禁食16h,2%STZ腹腔注射(50mg/kg;0.25ml/100g),注射后72h尾静脉取血,测定空腹血糖,空腹血糖水平>300mg/dl(16.7mM)为大鼠糖尿病模型造模成功。
2.3实验分组剂量设置
(1)实施例1:人的临床用药量为300mg/60kg/d,im。大鼠用药量为人临床用药量的6倍。故而实验设置3个剂量组:高剂量组(临床等效剂量的2倍)60mg/kg/d;中剂量组(临床等效剂量)30mg/kg/d;低剂量组(临床等效剂量的1/2)15mg/kg。
(2)消渴丸:人的临床用法用量为,口服,一次3-10丸(2.5g/10丸),2-3次/日。选定人的临床用药量为5g/60kg/d。大鼠用药量为人临床用药量的6倍,故而消渴丸大鼠给药量为500mg/kg/d。
2.4实验分组及给药
大鼠按体重随机分组,确认糖尿病模型成功后,常规饮食饲喂12周,然后给予相应药物干预如下:
2.5血糖、血脂测定
实验前禁食16h。腹主动脉采血,离心取血清,常规生化检测方法测定空腹血糖、TC、TG水平。
2.6血液流变学检测
腹主动脉取血,3.8%枸橼酸钠抗凝(1∶9),血液黏度仪测定高、中、低切变率下的全血黏度、以及全血还原黏度、血浆黏度、血细胞比容、红细抱聚集指数等血液流变学指标指标。
2.7组织取材及病理学检测
分别用4℃生理盐水及4%多聚甲醛右心室灌流固定。摘取眼球及肾脏,4%多聚甲醛固定,石蜡包埋、切片、HE染色,观察对肾小球动脉、肾小球毛细血管网、视网膜血管和神经纤维层病变的影响。
3.实验结果
3.1实施例1对糖尿病大鼠血脂及血糖的影响
表1 实施例1对糖尿病大鼠血脂及血糖的影响(x±s)
与空白组比较:△P<0.05,△△P<0.01,△△△P<0.001;与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
实验结果显示,经腹腔注射STZ后,模型组、消渴丸组及实施例1低、中、高组大鼠血糖水平均显著高于空白对照组(p<0.001),表明大鼠糖尿病模型造模成功。连续给药12周后,消渴丸(500mg/kg)与实施例1高剂量(60mg/kg)可以降低糖尿病大鼠血糖水平,与模型组比较有显著性差异(p<0.05)。模型组与空白对照组比较,TC、TG水平未见显著性差异(p>0.05),表明该糖尿病模型造模24周后,并未引起糖尿病大鼠血脂水平的变化。
以上结果表明,实施例1可降低糖尿大鼠血糖水平,对糖尿病大鼠的血糖水平具有一定的调节作用。
3.2实施例1对糖尿病大鼠血液流变学的影响
表2实施例1对糖尿病大鼠血液流变学的影响(x±s)
与空白组比较:△P<0.05,△△P<0.01,△△△P<0.001;与模型组比较:*P<0.05,**P<0.01。
实验结果显示,模型组与空白组比较,血液流变学各项指标未见明显变化(p>0.05),表明该糖尿病模型造模24周后,并未引起糖尿病大鼠血液流变指标的改变。实施例1三个剂量(15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg)并未显著降低糖尿病大鼠的血浆粘度值及全血粘度高、中、低切值(与模型组比较,p>0.05);亦均不能降低糖尿病大鼠血液红细胞压积比值和纤维蛋白原含量(p>0.05)。
3.3.实施例1对糖尿病大鼠视网膜病变的影响
表3实施例1对大鼠糖尿病性视网膜小血管和神经纤维病变积分结果(x±s)
与空白组比较:△△P<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
视网膜小血管病变主要表现在小动脉壁变性、硬化、增厚及管腔缩小或闭塞,小血管增生、出血、淤血,小静脉囊性扩张和节细胞层神经纤维变性等病理改变。正常对照组大鼠视网膜神经纤维层所见小血管比较少,除个别小动脉壁增厚外未见其它明显病变。模型组糖尿病大鼠视网膜小血管90%以上管壁变性,半数血管发生硬化、管壁增厚,40%小血管增生,2例视网膜发生轻度微血管出血,3例静脉淤血,40%小静脉囊性扩张,一例神经纤维变性,与正常对照组比较,小血管病变积分具有显著差异(p<0.01)。消渴丸组糖尿病大鼠视网膜40%小血管壁变性和增厚,2例小血管增生,3例小静脉囊性扩张,未见小血管硬化,未见出血和淤血,2例神经纤维层神经纤维变性。小血管病变积与模型组比较有显著性差异(p<0.05)。实施例1高剂量组组糖尿病大鼠视网膜28%(2/7只)动物小血管壁变性和增厚,1例小动脉硬化,视网膜出血和淤血各一例,1例小静脉囊性扩张和淤血,神经纤维未见异常改变,小血管病变积分与模型组比较有差异(p<0.05)。实施例1中剂量组糖尿病大鼠视网膜83%(5/6只)动物小动脉管壁变性,66%(4/6)小动脉发生硬化、管壁增厚和小血管增生,其中2例视网膜血管增生比较明显,3例小静脉囊性扩张,4例神经纤维变性,小血管病变积分与模型组比较未见显著性差异(p>0.05)。实施例1低剂量糖尿病大鼠视网膜62%(5/8只)动物小动脉管壁变性,75%(6/8只)动物小血管管壁硬化和增厚,1例小血管增生,3例小静脉囊性扩张和神经纤维变性,未见出血和淤血,小血管病变积分为与模型组比较未见显著性差异(p>0.05)。
结果表明,实施例1(60mg/kg)腹腔注射12周对改善大鼠糖尿病性视网膜小血管和神经纤维病变具有一定作用。
3.4.实施例1对糖尿病大鼠肾脏小血管病变的影响
表4实施例1对糖尿病大鼠肾血管及肾小球血管病变的影响(x±s)
与空白组比较:△△P<0.01;与模型组比较:*p<0.05,**p<0.01。
糖尿病大鼠肾小动脉病变包括小动脉管壁增厚、管腔缩小或闭塞、动脉壁变性、小动脉增生等,有的还有小血管扩张、球囊扩大、肾小球硬化和萎缩等。
本实验中肾小动脉病变情况如下:对照组肾小动脉基本正常;模型组与对照组比较肾小动脉管壁增厚、管腔缩小或闭塞、动脉壁变性、出入球动脉壁细胞增生等病理改变比较具有显著性差异(p<0.01);消渴丸组与模型组比较未见明显的好转(p>0.05);高剂量组与模型组比较肾小动脉管壁增厚、管腔缩小或闭塞、动脉壁变性、出入球动脉增生等病理改变明显减轻(p<0.01);中、小剂量组与模型组比较未见明显的改善(p>0.05)。另见实施例1各给药组肾小动脉扩张(包括出入球动脉扩张)、肾小球毛细血管网扩张及基底膜增厚等变化与模型组比较相对明显(推测实施例1可能有扩张小血管作用)。除对照组外各组动物肾小球发现早期硬化或(和)萎缩、部分球囊内见小滴样蛋白渗出物。
另外除对照组外各组动物见到肾小管增生或扩张或萎缩、肾间质偶见炎细胞浸润或纤维增生等改变,各给药组与模型组比较未见明显差异。消渴丸组和高剂量组与对照组比较肾小管空泡变性(糖原沉积)程度有所减轻。消渴丸组和高、中剂量组与模型组比较减轻了肾盂扩张和炎细胞浸润及粘膜增生程度并降低了其发生率。
本实验中发现6例动物肾脏皮质中有腺瘤(正常对照组未见),其瘤细胞胞核略嗜碱性、胞浆略嗜酸、核仁明显,可见病理核分裂相,其中小剂量组中的2例瘤组织较大并发生坏死。
结果表明,实施例1(60mg/kg)腹腔注射12周对改善大鼠糖尿病性肾小血管病变、肾小管空泡变性、肾盂扩张及粘膜增生和炎症等病理改变具有一定的作用。
4.结论
本实验结果显示,经腹腔注射STZ后,糖尿病大鼠出现血糖水平升高;视网膜小血管出现小动脉壁变性、硬化、增厚及管腔缩小或闭塞,小血管增生、出血、淤血,小静脉囊性扩张和节细胞层神经纤维变性等病理改变;肾小动脉出现小动脉管壁增厚、管腔缩小或闭塞、动脉壁变性、小动脉增生等,有的还有小血管扩张、球囊扩大、肾小球硬化和萎缩等病理改变。经腹腔注射实施例1(60mg/kg)12周后,可降低糖尿病大鼠血糖水平;改善大鼠糖尿病性视网膜小血管和神经纤维病变,并可改善大鼠糖尿病性肾小血管病变,减轻肾小管空泡变性、肾盂扩张及粘膜增生和炎症等病理改变。
临床试验
一、实施例1联合中药煎剂口服治疗糖尿病性视网膜病变
糖尿病所引发的诸多眼并发症中以糖尿病性视网膜病变后果最严重,是目前世界四大致盲眼病之一。近几年来,笔者在临床实践中,在控制血糖的基础上,应用活血化瘀方
法治疗糖尿病性视网膜病变,取得较满意的疗效。
1临床资料
经内科确诊为糖尿病,眼科散瞳眼底检查和眼底血管荧光造影检查证实有糖尿病性视网膜病变者40例78只眼。年龄36-68岁,平均57.3岁。眼底病变按全国第三届眼科会议规定的标准进行分型分期。本发明实施例1联合中药治疗为治疗组,其中单纯型22只眼,增殖型18只眼;复方丹参注射液联合中药治疗为对照组,其中单纯型21只眼,增殖型17只眼。2组单纯型及增殖型眼数构成比无显著性差异。
2治疗方法
2.1分组与中药治疗将所有病人按给予治疗的日期随机分组;单日期开始治疗的为治疗组,双日期开始治疗的为对照组。病人均按辨证施治原则,给予活血化瘀方药为主随症加减的口服煎剂,药用:桃仁10g,红花10g,川芎10g,生地10g,赤芍15g,丹参30g,葛根30g,旱莲草10g,女贞子10g,丹参10g,眼底有出血早期可加炒荆芥、茜草以凉血止血;虚热较甚可加生石膏,知母;脾虚气弱可加生黄芪、太子参;后期可加昆布、海藻等。煎服方法:头煎水500ml,取汁250ml,复煎加水300ml,取汁150ml,每日1次,分2次服。
2.2治疗组实施例1,280mg,加人0.9%生理盐水500ml静滴,每日1次,2周为1疗程,通常治疗2个疗程。
2.3对照组复方丹参注射液16ml,加人0.9%生理盐水500ml静滴,每日1次;2周为1疗程,通常治疗2个疗程。
3疗效判定标准
根据视力与眼底出血,渗出等吸收综合评判,视力按对数力表5分记录法。痊愈:视力≥5.0,出血灶、渗出全部吸收,血管痉挛、交叉压迹明显改善,新生血管明显减少;显效:视力提高4行以上(含4行),出血灶、渗出大部分吸收,血管痉挛、
交叉压迹明显改善,新生血管明显减少;有效:视力提高3行以上(含3行),出血灶、渗出有所吸收,血管痉挛、交叉压迹明显改善,新生血管明显减少;进步:视力提高2行以上(含2行),出血灶、渗出略有吸收,无新鲜出血;无效:视力不变。出血灶、渗出无明显吸收。
4治疗结果
4.1治疗组20例40只眼中,痊愈19只眼,显效12只眼,有效5只眼,进步3只眼,无效为1只眼,总有效率为97.5%。(见表1)
表1 实施例1十中药组治疗前后视力分布情况(眼数)
4.2对照组20例38只眼中,痊愈9只眼,显效9只眼,有效8只眼,进步3只眼,无效9只眼,总有效率为76.3%。(见表2)
表1 丹参液十中药组治疗前后视力分布情况(眼数)
4.32组治疗结果对比见表3
经统计学处理2组差异显著,X2=4.80,X2=7.58,X2=7.82,P均<0.05
表3 2组治疗后视力对比(眼数)
5讨论
中医认为,糖尿病性视网膜病变的病理基础是瘀血阻络。中药煎剂通过临床辨证予以施治,针对不同时期及不同的病理改变进行局部辨证,并与整体的辨证相结合确定治疗,符合当时个体的实际情况;联合静滴本发明专利加强了眼局部活血化瘀效果,通过这样的配伍治疗,调动了机体的抗病能力,调动了机体内平衡,达到了标本兼治的治疗效果。
本研究中2组治疗的有效率有显著差异,可能与本发明专利和复方丹参注射液成分差别有关。本发明专利成分由中药三七的根提取活性物质三七总皂苷,经无菌分装后冻干而得。具有活血化瘀,扩张血管,改善血液循环,抗心律失常和促进肾上腺皮质功能作用。而复方丹参注射液其成分为丹参及降香的提取制成的无菌水溶液,每1ml相当于丹参、降香各1g,具有行气、活血、止痛,扩张血管与增进冠状动脉血流量的作用。二者所含成分不同是导致治疗效果的差异主要原因。
笔者通过临床观察及治疗,体会到本发明专利与中药联合使用,视力提高较快,对出血及渗出的吸收明显,疗效肯定,且毒副作用小,在治疗中尚未发现有再出血倾向及其它副作用。
二、实施例1治疗2型糖尿病性肾病微血管病变
1临床资料
共观察80例患者,男52例,女28例,平均年龄58岁,全部病例均有10年以上糖尿病病史。所有入选病例均符合WHO 1999年颁布的糖尿病诊断标准及高等院校六版教材《内科学》糖尿病肾病的诊断标准。随机分为治疗组、对照组各40例,两组患者在性别、年龄、病程上无显著差异性(P>0.05),具有可比性。所有患者均无急、慢性肾炎及其他肾病,无尿路感染、发热及应用肾毒性药物等。
2治疗方法
所有患者均先予降压及降糖治疗,降压药物采用血管紧张素转换酶抑制剂(依那普利),降糖药应用胰岛素(甘舒森30R),根据病情调整用量,使空腹血糖降至7mmol/L以下,血压降至18.6/12.0kPa以下。治疗组另予本发明专利实施例1,210mg加入0.90%氯化钠注射液250ml中,静脉滴注,2周为1疗程。对照组只用降糖、降压药及对症治疗。
观察两组治疗前后空腹血糖(FBG),24h尿蛋白定量、血肌酐、内生肌酐清除率变化。
统计学处理:计数资料用X2检验,计量资料用t检验。
3治疗结果
两组治疗前后FBG及24h尿蛋白定量、血肌酐(SCr)、内生肌酐清除率(CCr)的平均值变化。
治疗组治疗后比治疗前24h尿蛋白定量、血肌酐明显降低(P<0.01),内生肌酐清除率明显升高(P<0.01),且与对照组治疗后比较也有显著差异(P<0.01)。表明加用实施例1治疗能明显降低DN患者尿蛋白及血肌酐,改善肾功能。治疗组优于对照组,但对空腹血糖无显著影响(P>0.05)。
治疗组治疗后未发现明显不良反应。
4讨论
糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者常见的微血管并发症之一,而造成糖尿病患者微血管病变的发病原因,主要是由于胰岛素相对或绝对不足及胰岛素的生物活性降低,引起糖、脂肪、蛋白质代谢障碍,使患者血糖升高、血游离脂肪酸和二酰甘油浓度增高,血液黏稠度增高,使全身或肾脏局部血液循环处于高凝状态。血液处于高凝状态是糖尿病患者引起DN的主要病理基础。大量研究证明,DN肾小球存在明显微循环障碍、凝血机制障碍和肾血流速度缓慢情况,并有大量血细胞聚集和襻周渗出。本发明专利是从中药三七中提取的三七总皂苷,具有抗血栓形成、抗组织缺血性损伤、扩张血管、改善微循环、降低血脂等作用。三七总皂苷用于心脑血管疾病的治疗,已被临床所肯定,但对治疗DN的报道少见。病理学及现代临床研究证明,无论采用抗凝药物还是纤溶剂均能减少纤维蛋白相关抗原(FRA)沉积,且明显减少蛋白尿。我们应用该药治疗DN,可明显地降低24h尿蛋白定量及血肌酐,提高内生肌酐清除率,因而可缓解临床症状。这与该药能显著降低血液黏稠度、降低凝血因子I含量和尿纤维蛋白降解产物、抑制体内凝血功能、促进纤溶活性有关。因此,该药可以改善肾小球的微循环,缓解肾小球硬化症的进展,且可抑制系膜增殖,改善肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜的通透性,故可减少通透性蛋白尿,降低血肌酐,提高内生肌酐清除率,改善肾功能,阻止DN进行性恶化。本发明专利还能降低细胞内Ca2+、Na+,H2O含量和Ca2+超载,缓解组织水肿,故可提高DN的综合疗效,且无不良反应。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是,本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明,本发明中的百分数是重量百分数(乙醇为体积百分比),BV/h表示以树脂体积为V计,B为倍数,溶液每小时的洗脱体积为树脂体积B×V。
实施例1:
取三七粉碎成粗粉1000g,加65%乙醇7000ml提取7小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱,乙醇浓度在6小时内由5%调整至95%,流速4.5BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.13(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物100mg,超滤,灌装,冷冻干燥,制成实施例1粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为12.47%、人参皂苷Rg1为45.12%、人参皂苷Re为6.04%、人参皂苷Rb1为29.94%,以上四成份总量为93.57%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.51。
实施例2:
取三七粉碎成粗粉1000g,加50%乙醇10000ml提取6小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.4g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱(乙醇浓度在5.5小时内由5%调整至95%),流速5.0BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.15(60℃)的清膏,干燥,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物50mg~55mg,超滤,灌装,制成实施例1注射液。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为11.54%、人参皂苷Rg1为45.26%、人参皂苷Re为5.06%、人参皂苷Rb1为31.26%,以上四成份总量为93.12%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.45。
实施例3:
取三七粉碎成粗粉1000g,加75%乙醇7500ml提取8小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.6g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱(乙醇浓度在6.5小时内由5%调整至95%),流速4.0BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.16(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加针用活性炭0.30%(重量比),80℃以下保温搅拌30分钟,滤过,加注射用水调节每1ml含固形物150mg,冷冻干燥,分装,制成实施例1粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为13.3%、人参皂苷Rg1为49.1%、人参皂苷Re为5.1%、人参皂苷Rb1为30.9%,以上四成份总量为98.4%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.59。
实施例4:
取三七粉碎成粗粉1000g,加80%乙醇8000ml提取6小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱,乙醇浓度在6小时内由5%调整至95%,流速4.5BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.13(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物100mg,超滤,灌装,冷冻干燥,制成实施例1粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为10.1%、人参皂苷Rg1为37.4%、人参皂苷Re为4.7%、人参皂苷Rb1为36.17%,以上四成份总量为88.37%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.03。
实施例5:
取三七粉碎成粗粉1000g,加85%乙醇8000ml提取8小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱,乙醇浓度在6小时内由5%调整至95%,流速4.5BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.13(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物100mg,超滤,灌装,冷冻干燥,制成实施例1粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为10.4%、人参皂苷Rg1为39.6%、人参皂苷Re为5.2%、人参皂苷Rb1为36.0%,以上四成份总量为91.2%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.10。
实施例6:
取三七粉碎成粗粉1000g,加75%乙醇8000ml提取7小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱,乙醇浓度在6小时内由5%调整至95%,流速4.5BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.13(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物100mg,超滤,灌装,冷冻干燥,制成实施例1粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为13.1%、人参皂苷Rg1为41.21%、人参皂苷Re为4.9%、人参皂苷Rb1为34.23%,以上四成份总量为93.44%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.20。
实施例7:
取三七粉碎成粗粉1000g,加65%乙醇6000ml提取8小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱,乙醇浓度在6小时内由5%调整至95%,流速4.5BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.12(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物100mg,超滤,灌装,冷冻干燥,制成实施例1粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为9.77%、人参皂苷Rg1为44.89%、人参皂苷Re为4.41%、人参皂苷Rb1为26.01%,以上四成份总量为88.08%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.73。
实施例8:
取三七粉碎成粗粉1000g,加90%乙醇10000ml提取9小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱,乙醇浓度在6小时内由5%调整至95%,流速4.5BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.12(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物100mg,超滤,灌装,冷冻干燥,制成实施例1粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为12.3%、人参皂苷Rg1为23.12%、人参皂苷Re为5.81%、人参皂苷Rb1为34.96%,以上四成份总量为76.19%,且Rb1∶Rg1为1.0∶0.66。
实施例9:
取三七粉碎成粗粉1000g,加85%乙醇9000ml提取10小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱,乙醇浓度在6小时内由5%调整至95%,流速4.5BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.12(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物100mg,超滤,灌装,冷冻干燥,制成实施例9粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为13.6%、人参皂苷Rg1为51.01%、人参皂苷Re为5.1%、人参皂苷Rb1为28.2%,以上四成份总量为97.91%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.81。
实施例10:
取三七粉碎成粗粉1000g,加65%乙醇7500ml提取9小时,收集提取液,过滤,取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液,用大孔树脂柱(D类大孔树脂、树脂体积3000ml,树脂床高与直径比约为8)及氧化铝吸附,用不同浓度的乙醇液进行梯度洗脱,乙醇浓度在6小时内由5%调整至95%,流速4.5BV/h,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至相对密度为1.13(60℃)的清膏,得三七总皂苷活性成份,加注射用水调节每1ml含固形物100mg,超滤,灌装,冷冻干燥,制成实施例10粉针剂。
检验结果:上述提取物中各成份含量:三七皂苷R1为10.12%、人参皂苷Rg1为51.67%、人参皂苷Re为4.4%、人参皂苷Rb1为27.1%,以上四成份总量为93.29%,且Rb1∶Rg1为1.0∶1.91。
Claims (16)
1.三七植物在制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物的应用。
2.三七植物提取物在制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物的应用。
3.三七总皂苷在制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物的应用。
4.三七总皂苷在制备治疗和/或预防糖尿病性视网膜微血管病变药物的应用。
5.三七总皂苷在制备治疗和/或预防糖尿病性肾脏微血管病变药物的应用。
6.一种三七总皂苷组合物在制备治疗和/或预防糖尿病性微血管病变药物的应用,其特征在于:所述三七总皂苷组合物中含有活性成份,该活性成份由三七提取的三七总皂苷活性成份组成,其中三七皂苷R1含量大于8.0%、人参皂苷Rg1含量大于25%、人参皂苷Rb1含量大于25%、人参皂苷Re含量大于4.0%,且三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1与人参皂苷Re的总重量大于活性成份总重量的75%,所述组合物通过下述方法制备:
(1)取三七粉碎成粗粉1000g,加体积比为5-30倍的45-95%的乙醇提取0.5~10小时,收集提取液,过滤;
(2)取滤液回收乙醇至无醇味,加水制成每1ml含0.5g生药的溶液;
(3)溶液通过D型大孔树脂柱吸附,用乙醇-水的混合液进行梯度洗脱,流速按每小时树脂体积的倍数计为4.5BV/h,洗脱液中乙醇浓度逐步由5%调整至95%,收集含乙醇浓度在30%以上至70%以下的洗脱液,弃去含乙醇浓度在30%至70%以外的洗脱液,65℃以下减压回收溶剂并浓缩至在60℃下相对密度为1.10~1.20的清膏,低温干燥得三七总皂苷组合物。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:Rb1∶Rg1为1.0∶0.5~2.0。
8.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:Rb1∶Rg1为1.0∶1.0~1.8。
9.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:Rb1∶Rg1为1.0∶1.4~1.6。
10.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1与人参皂苷Re的总重量大于活性成份总重量的85%。
11.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:三七皂苷R1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1与人参皂苷Re的总重量大于活性成份总重量的90%。
12.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:其中三七皂苷R1含量为8%~15%、人参皂苷Rg1含量为35%~52%、人参皂苷Re含量为4%~10%、人参皂苷Rb1含量为25%~40%。
13.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:步骤(1)中加入7倍的乙醇。
14.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:步骤(1)中加入的乙醇浓度为65%。
15.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:步骤(1)中提取时间为7小时。
16.根据权利要求6-15所述的应用,其特征在于:其中的组合物可被制成注射液、注射用粉针剂、注射用冻干粉针剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂、胶囊剂或滴丸剂制剂。
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