CN1778320A - 一种由川芎嗪和三七总皂苷组成的复方注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种用于治疗心脑血管疾病的中药有效部位复方注射制剂及其制备方法。该复方制剂由中药由川芎嗪5－20％和三七总皂苷原料80－95％(按重量分配比)组合制成，并制成了其复方的注射剂(含水针、粉针和输液)，本发明的复方注射制剂提高了传统单方制剂的药理作用和起效时间，用于治疗脑梗塞、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌梗死等，具有显效快，效果明显、高安全性和稳定性的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种由中药原料药按一定比例组成的复方注射剂及其制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是危害人类生命和健康的第一杀手，据最新统计资料，2000年全世界有1700万人死于心血管疾病，占全球各种原因总死亡人数的1/3，预计到2020年这个数字将增至2500万，而其中80％都在发展中国家。
根据1997年我国人口死因分析，城市人口死亡原因中肿瘤占第一位，脑血管病占第二位，两者的数值近于相等；农村人口死亡原因中呼吸系统疾病占第一位，脑血管病占第二位。缺血性脑血管病在全部脑血管病中约占70％。心脑血管疾病有着相当高的发病率及致残率，不容忽视。
三七是一味传统的散瘀止血、消肿定痛的中药。大量的研究表明，三七对心血管作用较为明显，其有效部位是三七总皂苷。临床上，三七总皂苷静脉给药(血塞通注射剂及血栓通注射剂)在大量应用，由于是纯三七总皂苷给药，皂苷用药量较大，临床上也易出现皂苷溶血等不良反应。
川芎嗪是从伞形科植物川芎根茎中提取的一种活性生物碱——四甲基吡嗪，现在已经作为一种新型的钙离子拮抗剂广泛应用于临床。现临床主要治疗心绞痛、冠心病、缺血性脑血管病、肺心病急性发作期难治性心衰、肾脏疾病等。随着药理研究的深入，发现其可扩张小动脉，改善微循环和脑血流，抗血小板聚集，并对已聚集的血小板有解聚作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由中药原料药复方配伍而制成的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂。
本发明的另一目的在于提供这种复方注射制剂的制备方法。
本发明所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂由以下重量百分比的原料药辅以常规药用辅料通过常规工艺制备而成：川芎嗪5-20％、三七总皂苷80-95％。
上述的川芎嗪为市售的药用原料，纯度不少于98.5％；上述的三七总皂苷为市售的药用原料，含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1等，总皂苷的含量可为50-90％。
川芎嗪具有广泛的药理作用和良好的临床治疗效果，临床应用安全剂量范围宽，无明显毒副作用，不良反应少、发生率低，这在化学合成的单体药物中十分少见，虽然川芎嗪单一的靶向作用强度不如化学合成药物，但川芎嗪的作用环节多，毒副作用少，资源丰富、价格低廉等优势使其成为临床上用于治疗心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统等疾病的重要药物，更是广泛地用于预防心脑血管疾病急性发作及脑血管疾病复发的重要药物。
三七总皂苷与川芎嗪，两者对心脑血管急性疾病都有快速起效作用，复方后能发挥协同作用，特别是心脑血管急性发作期，能迅速起效而达到预期的治疗效果。本复方注射剂的配伍使用，主要优点为：三七总皂苷能增加川芎嗪在体内的作用时间，而川芎嗪能帮助三七总皂苷通过血脑屏障，直达病灶，三七总皂苷与川芎嗪配伍增效作用，本制剂起效快，疗效高。
本复方注射剂用以治疗缺血性脑损伤、心绞痛、心肌缺血、脑梗塞等各种心脑血管疾病。本复方注射剂可以是水针、粉针和输液等注射剂型。它能克服原口服制剂吸收差且慢的缺点。药效学实验证明，以三七的有效部位三七总皂苷和川芎嗪组成的中药用于气滞血瘀心脑血管病，疗效显著。该复方注射剂药物经毒理实验表明，毒性极小，经拆方研究，本方二药合在一起配用，比单用其中任何一种不仅药效明显增强，并且具有减毒作用。
本发明所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法有以下步骤组成：
一、取川芎嗪，碾细，加30-70倍注射用水搅拌使完全溶解，备用；
二、取三七总皂苷加10-20倍量注射用水溶解，将上述川芎嗪的水溶液缓慢加入，搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂使溶解；
三、经通量为10000～30000分子量的超滤膜超滤，灌封成注射液或输液，消毒，即得注射液、输液制剂。
上述的渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或几种。
本发明所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法有以下步骤组成：
一、取川芎嗪，碾细，加注射用水搅拌使完全溶解，备用；
二、取三七总皂苷加注射用水溶解，将上述川芎嗪的水溶液缓慢加入，搅拌，溶解；
三、加成型剂使溶解；
四、用适量的注射用水稀释，搅拌均匀；
五、经孔径30000～100000分子量的超滤膜超滤，超滤液分装，冻干，压盖，即得粉针剂。
所述成型剂为甘露醇、羟丙基-β-环糊精或葡萄糖中的一种或几种。
本发明的药效学试验：
一、对大鼠大脑中动脉引起脑局部缺血的作用
取雄性SD大鼠6组随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平阳性药对照组和本发明注射剂组、川芎嗪组、三七总皂苷组，每组10只动物。按照阻断大鼠中动脉(MCAO)法造成大鼠的大脑半球皮层和基底核缺血性损伤模型。各组静脉注射一次，给药30分钟后，各鼠以10％水合氯醛麻醉(300mg/kg，ip)，按文献方法进行手术，术后24小时断头取脑，经染色后，分别取出呈玫瑰红色的正常脑组织及呈灰白色的梗塞组织，称重，然后根据重量求面积法，求出梗塞区面积占半球总面积的百分比，即梗塞率，并采用组间t检验法与模型组进行显著性测定比较。结果见表1：
表1 川七注射剂对大鼠脑梗死范围的影响(
X±S)n＝10
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 梗死面积/大脑切片总面积(％，X±S) |
| 假手术组模型组本发明组川芎嗪组三七组尼莫地平组 | 181.6516.52 | 101010101010 | 020.69±8.06##12.29±5.75*17.38±7.2016.45±5.6510.71±2.08** |
注：与假手术组比较，**P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
试验结果经统计学表明，模型组与假手术组相比有显著性差异，表明大鼠MCAO造模成功。与模型组比较，本发明注射液组能明显降低动物脑梗塞率，有显著性差异(P＜0.05)，而川芎嗪及三七组未能明显降低动物脑脑梗塞率(P＞0.05)，由此表明川芎嗪与三七复方的优越性。
二、对AICI大鼠脑指数及脑含水量的影响试验
取Wistar大鼠6组，随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平阳性药对照组和本发明注射剂组、川芎嗪组、三七总皂苷组，每组10只动物。假手术组和脑缺血模型组生理盐水灌胃，其余各组相应给予药物灌胃，每日给药一次，连续给药7日。末次给药后1h，除假手术组外，其余各组均按文献方法结扎大鼠双侧颈总动脉，形成急不完全性脑缺血模型。
取上述模型动物，每组动物10只，于双侧颈总动脉结扎3h后断头，开颅取脑，迅速称重，计算脑指数(脑指数＝脑重×100/体重)，然后将脑在110℃烤箱中烤至恒重，计算脑含水量(脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％)。结果见表2：
表2 川七注射剂对大鼠脑缺血再灌注后脑含水量、脑指数的影响(
X±S)n＝10
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 脑含水量(％) | 脑指数 |
| 假手术组模型组本发明组(1∶5)本发明组(1∶10)本发明组(1∶20)川芎嗪组三七组尼莫地平组 | 1818181.6516.52 | 76.40±0.8579.71±1.02##78.32±0.69**77.48±0.72**77.49±0.71**79.25±0.8379.16±0.9878.08±1.05** | 0.46±0.130.79±0.14##0.56±0.047**0.59±0.05**0.57±0.049**0.71±0.070.73±0.090.60±0.06** |
注：与假手术组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
实验结果显示，AICI模型组脑指数及脑含水量与假手术组比较有显著性差异，脑含水量增加，表明大鼠AICI模型造模成功；本发明注射液组的三种不同比例的本发明注射剂组(川芎嗪：三七总皂苷分别为1∶5，1∶10，1∶20)脑含水量及脑指数均与模型组成显著性差异(P＜0.01)，且均低于川芎嗪及三七组(P＜0.05)，说明川芎嗪与三七配伍有一定的合理性，川芎嗪有助于提高三七总皂苷进入中枢发挥作用，从而提高了其对脑缺血模型的通透性，增加了疗效。
三、对脑缺血大鼠脑血流量的改善作用
取Wistar大鼠6组，随机分为假手术组、脑缺血模型组、尼莫地平阳性药对照组和本发明注射剂组、川芎嗪组、三七总皂苷组，每组10只动物。根据大鼠脑血管在位灌流法使其产生了相当于15～20mmHg的后压力，再用不同的注射剂分别灌注进入脑循环即可产生不同的血管舒缩反应，通过压力传感器就可描绘出压力的变化。结果见表3：
表3 川七注射剂对大鼠脑血流量影响(
X±S)n＝10
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(n) | 灌注前压力(mmHg) | 灌注后压力(mmHg) |
| 模型组本发明组川芎嗪组三七组尼莫地平组 | 181.6516.52 | 1010101010 | 16.7±0.616.8±0.517.0±0.4616.9±0.5217.1±0.53 | 16.7±0.6##4.65±1.8**13.69±2.1*12.18±3.7*6.36±1.9** |
注：与假手术组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
试验结果显示，模型组与假手术组比较有显著性差异(P＜0.01)，使大鼠产生了一定的后压力，表明大鼠造模成功。本发明注射剂组产生的后压力与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)，效果好于单味的川芎嗪组或三七总皂苷组(P＜0.05)，表明本发明具有比川芎嗪或三七总皂苷更好舒血管作用，增加试验鼠的脑血流量，也说明了川芎嗪与三七配伍更好的增加脑血流量，改善大鼠脑缺血作用。
四、对川芎嗪在体内代谢的影响
研究本发明注射剂中的川芎嗪在体内的代谢与半衰期，和单味川芎嗪在体内的代谢与半衰期做比较。
试验主要测定川芎嗪给药后血药浓度的变化，狗静注本发明注射剂30mg/kg后，测定经非房室模型分析其平均驻留时间(MRT)为：心5.27h，肺脑4.5h等。尿中原形药排泄占用药量的2.8％，药物主要经生物转化消除。结果表明：该药主要分布在肝、心、脾脏等血流丰富的器官，且易于经过血脑屏障进入中枢，且其在中枢作用的时间长于单味川芎嗪在脑内的平均时间(3.41h)，可见本发明能有效的延长川芎嗪在中枢的作用时间，加强治疗效果。见说明书附图1。
给犬静注本发明注射剂19.52mg/kg后，经测定复方中川芎嗪的T1/2为55min，Vd为1.33L/kg，而单一成分川芎嗪的T1/2为27.5min，半衰期时间明显延长，可见本发明注射剂配伍的合理性，加强了体内的作用时间，增强疗效。结论：本发明注射剂可使川芎嗪的半衰期与体内作用时间明显延长。黄熙等提出“复方药动学”假说，主要反映了复方中君、臣、佐、使、和剂量加减显著影响药物动力学参数，本发明即可明显延长川芎嗪在体内的作用时间，延缓其快速代谢，加强中枢治疗效果。
具体实施方式：
实施例1：注射液的制备
取川芎嗪20g，碾细，加1000ml注射用水使完全溶解。取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-90％)200g加2-4L注射用水溶解。将川芎嗪的水溶液缓慢加入三七总皂苷的水溶液中，边加边搅拌至澄清，并用注射用水稀释至10L。药液经孔径为10000分子量的超滤膜超滤，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
实施例2：输液的制备
取川芎嗪13g，碾细，加2400ml注射用水搅拌使完全溶解。取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-90％)200g加2-4L注射用水溶解。将川芎嗪的水溶液缓慢加入三七总皂苷的水溶液中，边加边搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂，该等渗剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的至少一种，并用注射用水稀释至100L或250L，搅拌均匀。药液经孔径为30000分子量的超滤膜超滤，补充注射用水适量，分装成100ml或250ml/瓶，灌盖，消毒，即得输液。
实施例3：冻干粉针剂的制备
取川芎嗪20g，碾细，加40ml注射用水溶解，备用。取三七总皂苷原料(含人参皂苷Rg1、Rb1，三七皂苷R1总量50-90％)200g，加适量注射用水溶解。将川芎嗪溶液缓慢加入三七总皂苷的水溶液中，边加边搅拌至澄清，并用注射用水稀释至50L，溶解。药液经通量为10000分子量的超滤膜超滤，分装，每瓶5ml，冻干，压盖，标签，即得粉针，共10000瓶。
Claims (5)
1、一种由川芎嗪和三七总皂苷组成的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂，其特征在于由以下重量百分比的原料药辅以常规药用辅料通过常规工艺制备而成：川芎嗪5-20％、三七总皂苷80-95％。
2、一种按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：
一、取川芎嗪，碾细，加30-70倍注射用水搅拌使完全溶解，备用；
二、取三七总皂苷加10-20倍量注射用水溶解，将上述川芎嗪的水溶液缓慢加入，搅拌，加至等渗量的渗透压调节剂使溶解；
三、经通量为10000～30000分子量的超滤膜超滤，灌封成注射液或输液，消毒，即得注射液、输液制剂。
3、按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法，其特征在于所述的渗透压调节剂为甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或几种。
4、一种按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：
一、取川芎嗪，碾细，加注射用水搅拌使完全溶解，备用；
二、取三七总皂苷加注射用水溶解，将上述川芎嗪的水溶液缓慢加入，搅拌，溶解；
三、加成型剂使溶解；
四、用适量的注射用水稀释，搅拌均匀；
五、经孔径30000～100000分子量的超滤膜超滤，超滤液分装，冻干，压盖，即得粉针剂。
5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的复方注射制剂的制备方法，其特征在于所述的成型剂为甘露醇、氯化钠、羟丙基-β-环糊精或葡萄糖中的一种或几种。
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