CN1784251A - 含类黄酮的组合物的产生方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及产生具有标准类黄酮含量，尤其是具有标准木犀草素含量的植物提取物的方法。使用溶剂对用水预提取过的木犀草类植物的植物材料进行提取，然后浓缩。如此得到的组合物适合于作为药品或化妆品和着色剂。本发明进一步涉及木犀草提取物用于治疗皮肤疾病的用途。

Description

含类黄酮的组合物的产生方法及其应用
技术领域
本发明涉及从木犀草(Resedaceae)科植物产生含类黄酮组合物的方法。该组合物，以及产生过程中得到的中间产物，可方便地用于天然织物和皮革的染色，还用于产生彩色色素。该组合物以及产生过程中得到的中间产物还可应用于化妆品和药物。
发明背景
木犀草科包含Reseda alba L.，Reseda glauca L.，Reseda lutea L.，Resedaodorata L.，Reseda phyteuma L.和Reseda luteola L.及其他植物种类。Resedaluteola也称为染房火箭(dyer′s rocket)，数世纪以来它与其他染房用植物一起用于将天然织物染成黄色和绿色。直至20世纪才将其用于丝绸的染色。H.Schweppe(Handbuch der Naturfarbstoffe[Handbook of Natural Dyes]，ecomed Verlag，1993)描述了该植物的用途、分析、以及其用于织物染色的历史发展。后来，该染料完全由合成染料所取代。
Reseda luteola易栽培，该植物喜欢含石灰的土壤。最近Vetter和Biertümpfel(the Forum on Dye Plants；FNR Gülzow，1997和1999年参考文献卷)有关在德国栽培Reseda luteola的研究工作描述了其作为可再生原料的农业潜力。
除了主要成分糖、蛋白质和纤维外，Reseda luteola还含次要植物成分，其中令人感兴趣的有黄酮类化合物。在多种黄酮类化合物中已经检测了木犀草素(luteolin)、芹菜素(apigenin)、木犀草素-7-配糖(luteolin-7-glucoside)和木犀草素-3，7-配糖(H.Schweppe，Handbuch der Naturfarbstoffe[Handbookof Natural Dyes]，ecomed Verlag，1993；L.Adam，the Forum of Dyer′s Plants，1999年参考文献卷，K.Loest，研究课题的总结报告FNR 97NR147-F，2001)。
Reseda luteola中所含的木犀草素构成了颜色成分(colouring principle)。其属于类黄酮物质，即在植物界中广泛分布的植物成分。黄酮类化合物具有多种生物学活性。例如，报道了木犀草素保护心脏的活性，其中木犀草素阻止脂质的氧化，抑制胆固醇的合成(Cook等，(1996)NutritionalBiochemistry 7，66；Pietta(2000)，J.Nat.Prod.63，1035)。另外，木犀草素的止痛和抗炎活性也是已知的(Toreda等，(1994)Z.Naturforschung，C49，35)。此外还记载了黄酮类化合物如木犀草素和槲皮素(quercetin)稳定肥大细胞的效应(Kimata等，(2000)Chemical and Experimental Allergy，30，501)。也描述了木犀草素和其他黄酮类化合物在体外抑制细胞生长的许多效应。
此外，已知木犀草素的抗菌活性(Pettit等，(1996)J.Ethnopharmacol.53，57)和黄酮类化合物的抗氧化活性(Pietta(2000)J.Nat.Prod.63，1035)。WO 00/26206A1描述了产生木犀草素及其衍生物的方法。在皮肤病学化妆品领域，使用了各种各样的抗氧化剂，如维生素C和维生素E。另外，类维生素A(retinoids)也用于延迟与光相关的皮肤老化。源于直立委陵菜(Potentilla erecta)的植物提取物尽可能增强了表皮在基膜中的锚定，并能使皮肤更加紧绷(WO 98.19664)。
用植物染料染色目前限于艺术品和工艺品。植物部分的水煎出物用于染色。这种方法有两个重要缺点。由于糖苷配基木犀草素和芹菜素难溶，致使植物染料溶解不足。另一个缺点是植物部分的使用在高速机器上的工业化操作完工部件中是不可能的。合成制备木犀草素是复杂且昂贵的。FR 2 632 523 A1公开了用乙醇溶液、水或己烷对多种植物的提取。
发明内容
本发明的目的是提供含类黄酮的组合物，其具有标准化的类黄酮含量，尤其是木犀草素含量。
令人惊讶的是，发现在用溶剂提取木犀草植物前，用水溶液(aqueoussolution)预提取植物材料，能够得到具有高木犀草素含量的组合物。因此本发明涉及产生含类黄酮的组合物的方法，该方法包括a)用第一溶剂提取木犀草科至少一种植物的材料，该材料已经用水溶液预提取；b)从步骤a)中得到的提取物中除去至少部分第一溶剂。
使用的植物材料可源于任何所需的木犀草科植物。这些植物种类的例子为Reseda alba L.，Reseda glauca L.，Reseda lutea L.，Reseda odorata L.，Reseda phyteuma L.和Reseda luteola L。其中Reseda luteola L.是优选的。也可以使用多种植物材料的混合物。这些材料可以是所述植物的任何所需部分，但是优选植物的地上部分，如：茎、叶、种子和/或花。材料可以以多种形式投入使用，如新鲜的，尚未加工的材料。然而，使用干燥形式的材料更为有利。植物材料可以以粉末的形式存在。
根据本发明的一个具体实施方式，用水溶液预提取植物材料，然后用第一溶剂提取，再对所得植物材料残渣作进一步处理。水溶液包含至少80％，优选至少85％，更优选至少90％，再优选至少95％，更为优选至少98％的水。最优选用水进行预提取。可以用自来水、蒸馏水或其他来源的水。水溶液的温度优选15到90℃，更优选15至80℃，最优选大约15到40℃。水溶液的pH值没有特别限制，优选用相应试剂调至pH4.5至9，更优选为pH5.5至8。水溶液可以包含盐或缓冲物质。此外，可以存在少量的其他溶剂，例如，极性有机溶剂。预提取通常为完全提取。水预提取物可用于染色用途或制药用途。水预提取物可用本领域熟练技术人员已知的方法进行干燥。然后预提取的植物材料再用第一溶剂提取。
第一溶剂通常为在水中包含有15至100％的极性有机溶剂的溶液。除非另外说明，本申请中％数据指重量％。因此第一溶剂可以是无水的基本纯的极性有机溶剂(100％)。然而，它也可以是水溶液和至少一种极性有机溶剂的混合物。
本申请上下文中的极性有机溶剂包括醇类，酮类，羧酸类，酯类，酰胺类，醛类，腈，硝基化合物，亚砜和有机化合物，它们具有至少2.5，优选至少5，最优选至少10的介电常数(20℃)。极性有机溶剂优选易于以任何比例与水混合。
本发明上下文中的极性有机溶剂无特别限制；优选醇或酮。具有1-4个碳原子的醇和具有1-4个碳原子的酮是特别优选的。有机溶剂的例子为甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、乙二醇、丙酮、丁酮或这些溶剂的任何所需混合物。最优选地，极性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
步骤a)中所用的第一溶剂优选为水溶液和至少一种极性有机溶剂的混合物。通常，极性有机溶剂在混合物中以15至95％的比例存在。极性有机溶剂的优选比例为20至90％，更优选为30至80％，最优选为40至70％。混合物中优选的极性有机溶剂对应于前面提及的优选极性有机溶剂。水/醇或水/酮混合物尤其优选。
提取可以用熟知的方法来实施，例如浸渍(maceration)、渗透(percolation)或消化(digestion)。可以连续地、分批地、在一个或多个阶段地进行提取(Pharmazeutisches Wrterbuch[Pharmaceutical Dictionary]，1993，7th Edition，de Gryter Verlag，Berlin)。最后，通常将未溶解的植物材料分离掉。
提取过程中温度通常为20至95℃，优选20至80℃，最优选30至70℃。提取前将提取试剂调至所需温度最易于得到提取过程的温度。本领域熟练技术人员熟知，温度上限取决于混合物中第一溶剂或极性有机溶剂的沸点。
如此得到的植物提取物可以通过去除至少一部分第一溶剂而进行浓缩。这可以通过多种途径实施。术语“提取物”表示可以通过提取方法得到的组合物。
例如，所得的提取物可以很方便地在真空中浓缩以去除提取物中至少一部分极性有机溶剂。冷却后可能会在接收器中形成沉淀。这可以通过过滤、分离或其他适当的处理技术回收。蒸馏后残余的水相可以通过浓缩和/或干燥完全去除，甚至不用分离掉沉淀。分离的沉淀或全部水相的干燥可以通过已知的干燥方法实施，例如，喷雾干燥、流化床干燥、冷冻干燥或真空干燥，从而得到干粉样的产物。干燥既可使用干燥助剂，也可不使用干燥助剂来进行，干燥助剂的例子为葡萄糖浆或麦芽糖糊精。然而，干燥助剂的类型没有特别限制。
也可能通过例如对溶液进行冷却、加水或酸化得到沉淀。形成的沉淀是在步骤b)中得到的产物，其可通过传统方法回收。至少一部分的溶剂不待沉淀回收过程结束就去除。
通常，步骤a)得到的提取物的体积在步骤b)中减少。提取物体积优选减少至最初体积的不到50％，更优选不到10％，最优选不到5％。步骤b)得到的产物可以是固体，如，粉末、浓缩物或悬浮物。
在步骤a)和步骤b)之后，可以得到了富含类黄酮的组合物。
令人惊讶的是，发现在用第一溶剂提取之后，将提取物浓缩，加至一种溶剂中然后沉淀，可以得到具有更高木犀草素含量的组合物。
根据该实施例，将步骤b)得到的产物加至第二溶剂，然后沉淀出富含类黄酮的产物，由此得到固体。可以通过酸化或冷却和/或加水产生沉淀。这些措施可以单独使用或组合使用。
第二溶剂是在水中含有0至100％的极性有机溶剂的溶液。第二溶剂可以是不含极性有机溶剂(0％)的水溶液。也可以是基本纯的极性有机溶剂(100％)。最后，使用水溶液和至少一种极性有机溶剂的混合物也是可以的。如上述对于第一溶剂可用的优选极性有机溶剂，也用于第二溶剂。
如果可能，则将步骤b)中得到的产物溶解于第二溶剂。本领域熟练技术人员知道，溶解度受pH值和/或温度的影响。因此，第二溶剂的pH值可以改变。pH值优选调整到5至12，更优选6至10，更优选7至8。pH值的调整可通过适当的缓冲液或碱性物质(alkalis)实施，碱性物质是优选的，例如，氢氧化钠，氨或碳酸氢钠。第二溶剂的温度可高于室温。因此，第二溶剂的温度可以调至30至100℃，优选40至80℃，更优选50至80℃。
产物溶解于第二溶剂后-在可能的情况下-可以任选分离掉不可溶成分。众所周知的方法，如过滤、离心，等等，可用于此目的。产物溶解于第二溶剂后-在可能的情况下-采取各种措施确保富含类黄酮的沉淀形成是可能的。这些措施尤其包括使溶液酸化，使溶液冷却和/或向溶液加水。这些措施可以单独使用或联合使用。
如果溶解之后要将溶液酸化，则优选加HCl来实施。因此最后的pH值优选为1至6，更优选2.5至6，最优选3至5。
如果要将溶液冷却，则最后的温度应低于20℃，优选低于15℃，更优选低于10℃。溶液通常不冷却至0℃以下，优选不冷却至4℃以下。所述的温度上限和下限可以根据需要互相组合。
如果要向溶液中加水，则水通常为蒸馏水。然而，也可以是非蒸馏水。还可以是包含一种或多种物质的水溶液；例如，可以存在盐、缓冲剂或其他的物质。溶液∶水的体积比通常为1∶100至100∶1，优选1∶10至10∶1，最优选1∶3至3∶1。
在步骤b)得到的产物溶于液体中时，如果该液体是不含极性有机溶剂的水溶液，则所述溶液的pH值通常为6至10。pH值可通过加碱性物质进行调节。优选水溶液pH值为7至8。水溶液的温度通常为20到80℃，优选40到75℃，更优选50℃以上至70℃。将水溶液与步骤b)得到的粉末或浓缩物形式的产物接触。至少一部分产物溶解。在这些条件下可能不能溶解的成分可以通过过滤、离心、分离(separation)、倾析(decant)或其他传统分离方法分离掉。然后将得到的溶液调整到酸性pH值。所述酸性pH值优选为2.5至6.0，更优选3.0到5.0。所述酸性pH值通常通过加入HCl来得结果沉淀形成。沉淀优选在溶液冷却后形成。在这种情况下，溶液可以冷却至低于20℃，优选4至15℃，更优选4至10℃。所得沉淀物可以用所述方法回收。该沉淀物通常包含20％至30％的木犀草素。除非另有说明，在每种情况下，有关木犀草素含量的数据都以提取物中的干物质(溶液、浓缩物或粉末)为基础。
根据另一实施例，在30至100℃的温度条件下，将步骤b)中得到的产物加至不含极性有机溶剂的水溶液，该温度优选50至90℃，最优选60至80℃。尽可能将浓缩物溶解于此加热的溶液中。溶液冷却后，可以回收所得沉淀，并以适当的方式干燥。优选冷却至20℃以下，更优选15℃以下，最优选10℃以下。根据此实施例，并不需要进行酸化以形成沉淀。
在另一实施例中，第二溶剂包含极性有机溶剂。此溶剂通常是含有5-100％的极性有机溶剂的水。发现用水溶液中包含50％至100％极性有机溶剂的混合物可以提高木犀草素浓度。混合物优选包含60％至100％，最优选70％至100％的极性有机溶剂。极性有机溶剂优选为醇。此混合物的温度通常为20至80℃，更优选为对应于该极性有机溶剂的沸点的温度，或者最多低于该温度10℃。将步骤b)中得到的产物与混合物(第二溶剂)接触并且，如果可能的话，溶解，然后任选通过过滤使该溶液澄清，再加水。形成了尤其是包含糖苷配基的沉淀。然后这些沉淀可通过上述方法处理。根据该实施例，得到了含有约30％至40％木犀草素的组合物。如果在加水前冷却该组合物，可能会形成轻微的沉淀，可任选分离掉此沉淀。此外，在加水前通过，例如，蒸馏可以部分或全部去除极性溶剂。然后用水稀释残留物，形成沉淀。
在一个具体实施例中，冷却溶液和加水可以联合使用以达到沉淀的目的。这样一来，获得含有约30％至40％木犀草素的组合物也是可能的。
通过再一次将步骤d)得到的产物加入到由水溶液和至少一种极性有机溶剂构成的混合物中，可以使尤其是组合物中糖苷配基的比例得到进一步的提高。该溶解可以方便地在30至80℃的温度条件下进行。通过将水加至相应的溶剂提取物，有可能得到类黄酮含量更高的沉淀。该沉淀可以通过所述的方法回收和干燥。该产物含有约35％至40％的木犀草素。可以用由此方法得到的产物重复该步骤。
还发现，当执行步骤c)和d)时，可以无需用水溶液预提取植物材料。
因此本发明也涉及产生含有类黄酮的组合物的方法，该方法包括a)用第一溶剂提取至少一种木犀草科植物材料，然后分离掉不溶性材料；b)从步骤a)得到的提取物中去除至少部分第一溶剂；c)将步骤b)中得到的产物加至第二溶剂，任选分离掉不溶性成分；和d)将步骤c)得到的溶液酸化、冷却和/或向该溶液中加水，从而得到固体。对于每个单独的步骤，可以相应适用上述改良和优选实施例。
此外，本发明涉及能够通过本发明所述方法得到的含有类黄酮的组合物。这样得到的植物提取物和含有类黄酮的组合物可以方便地用于织物和皮革染色，以及用于产生有色颜料。也可以用于化妆品和药物中。
通过本发明所述的方法，提供具有标准化的类黄酮含量，尤其是木犀草素含量的含类黄酮的组合物(植物提取物)是可能的。如此得到的组合物(植物提取物)具有至少10％的高木犀草素含量，优选至少20％，更优选至少30％，再优选至少35％，最优选至少40％的木犀草素。本发明还涉及这样的组合物或植物提取物。所述提取物优选含有其他的黄酮类化合物，例如，芹菜素，木犀草素-7-配糖或木犀草素-3，7-配糖。
依据本发明的含类黄酮的组合物优选在总组合物中含有20％至90％的类黄酮。类黄酮含量更优选高于20％，更加优选高于50％，最优选高于60％。
另外，惊奇地发现，通过用来自Reseda luteola(染房火箭)的提取物进行治疗，不良皮肤状况能够明显得到改善，并且可以使皮肤紧绷光滑。尤其是，通过木犀草(Reseda)提取物的局部施用，神经性皮炎症状得到明显改善。
此外，本发明涉及木犀草科至少一种植物的提取物用于治疗或预防不良皮肤状况的用途。
本发明的一个方面是木犀草科提取物用于治疗皮肤疾病的用途。这些皮肤疾病包括神经性皮炎(neurodermatitis)，红斑(erythema)，烧伤(burns)，红苔藓(Lichen ruber)，痒疹(prurigo)，牛皮藓(psoriasis)，天疱疮(pemphigus)，类天疱疮(pemphigoid)，疱疹性皮炎(Dermatitis herpetiformis)，硬化性皮炎(sclerodermatitis)，硬化性苔藓(Lichen sclerosis)，晒斑(sunburn)，拉-法综合征(Favre Racouchot syndrome)，光化性角化病(actinic keratoses)，皮肤弹性组织变性(Elastosis cutis)，寻常痤疮(common acne)，单一性毛囊炎(folliculitissimplex)和红斑痤疮(rosacea)。本发明也涉及将木犀草科植物提取物用于产生治疗皮肤疾病的药物的用途。
本发明的另一方面是木犀草科提取物作为化妆品的用途。此类型的优选用途是用于使皮肤光滑，紧绷，防止皱纹，减少皱纹，减小皱纹深度，预防老年状皮肤(geroderma)，治疗老年状皮肤，提高皮肤的美感，预防阳光诱发的皮肤老化，预防或治疗环境引起的皮肤改变，等等。本发明也涉及将木犀草科提取物用于制备化妆品的用途。
相应地，本发明涉及植物Reseda luteola的提取物用于改善皮肤的紧张度或用于延缓或控制皮肤老化的用途。为达此目的，可以将化妆品领域可容许的赋形剂与所述的提取物一起掺入化妆品配制剂中。该配制剂尤其可用于使皮肤光滑，延缓或预防皮肤老化迹象，减少皱纹的形成或皱纹深度，以及减轻皮肤刺激。所述配制剂可以用作抗皱产品，抗皮肤老化产品，以及护肤品。
本发明的化妆品配制剂适用于延缓和控制皮肤的老化，尤其是由于阳光引起的皮肤老化。另外，此类化妆品配制剂还更适用于治疗或预防皮肤刺激，例如皮肤晒斑和红斑。
所述化妆品或药物制品的特别适宜的用途是治疗皮肤疾病。根据本发明的配制剂尤其适合于治疗神经性皮炎。
本发明还描述了制备具有非常高含量的黄酮类化合物的木犀草提取物的方法。这些制备物中，类黄酮的含量为10-90％，优选40-60％。具有高类黄酮含量的依据本发明的提取物是特别优选的。用于药物和/或化妆品用途的适当提取物不仅仅只是，但却特别优选是通过本发明的方法制备的提取物。
如果不通过本发明的方法来产生用于药物或化妆品用途的依据本发明的提取物，也可以通过本领域熟练技术人员已知的方法来获得这些提取物。
化妆品或药物配制剂，尤其是本发明的皮肤病学配制剂，在该配制剂总重量中，优选含0.001-10％，更优选含0.01％-10％，更优选含0.1％-10％，最优选含1-5％的以重量计的Reseda luteola或其他木犀草物种的所述提取物。
较为有利地，本发明所述配制剂可以包含更多的添加物，尤其是至少一种刺激皮肤胞外基质的结构单元(building blocks)的合成的物质。这种物质的例子为维生素，尤其是A和C类的维生素或其衍生物，生育酚，黄嘌呤，尤其是咖啡因或茶碱(theophylline)，以及类维生素A，尤其是维生素A酸。也可以优选添加植物提取物，如有须松萝(Usnea barbata)、三色堇(Violatricolor)、金盏菊(Calendula officinalis)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)、鼠尾草类植物、芫荽(Coriandrum sativum)和德国鸢尾(Iris germanica)的提取物。其他添加物可以包含防晒滤膜(sunscreen filters)，例如氧化钛，以及植物防晒滤膜。用于本发明减缓皮肤炎症，尤其是神经性皮肤炎的治疗配制剂中的Reseda luteola或其他种类木犀草的提取物，可以有利地与至少一种促进皮肤屏障功能的其他活性成分如直立委陵菜(Potentilla erecta)提取物或其他鞣剂配制剂联合使用。另外，依据本发明的木犀草提取物可有利地用于稳定其他对氧化作用敏感的物质。例如，贯叶金丝桃素(hyperforin)或者富含贯叶金丝桃素的金丝桃属植物(Hypericum)提取物与本发明的木犀草提取物的组合是尤其有利的。
本发明的药物或化妆品组合物也可以包含药物或化妆品容许的载体物质。通常，该载体物质适合于局部应用，不削弱活性物质的效果，并且在毒理学上是安全的。Remington的Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，Pa.(1990)是该领域的一本标准教材，其中描述了适当的药学载体物质。组合物中载体的浓度没有特别限制。在总的组合物中，该浓度可以为5％到99.99％，优选25％至99.9％，更优选50％至99％，最优选50％至95％。
该组合物可包含更多的可选物质。CFTA化妆品成分手册(CFTACosmetic Ingredient Handbook)，第二版(1992)描述了大量的化妆品添加剂和药物添加剂，其在工业上用于护肤产品和用于皮肤的药物。
本发明的产品可以与多种药物配制剂一起制备。其中一种最惯用的配制剂是调配用于皮肤上的局部用药配制剂。这些可用的局部用药配制剂包括但不限于软膏(ointment)、乳剂(emulsion)、乳膏剂(cream)、糊剂(paste)、奶剂(milk)、香膏剂(balsam)、凝胶剂(gel)、洗剂(lotion)、酊剂(tincture)、硬膏剂(paste)、粉剂(powder)、喷剂(spray)、泡沫(foam)或化妆品(make-up)的组合物。许多产生局部用药配制剂的方法均为本领域技术人员已知的。这些方法在Remington的Pharmaceutical Sciences(如上)中或PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，6th ed.，Williams & Wilkins(1995)中有详细描述。
所述配制剂优选每天使用两次，使用少许该制剂轻轻按摩使之透入皮肤。由于其较好的耐受性，使用时间长短没有特别限制。
依据本发明的木犀草提取物的使用相应地基于Reseda luteola或其他木犀草种类在化妆品中或药物中的有效比率的应用，其中指定的提取物与化妆品或药物容许的载体一起掺入配制剂。
以上描述的方法使皮肤刺激得到可容许的有效的缓解，使松弛褶皱的皮肤紧绷光滑，防止或减轻光损伤，使晒斑和神经性皮炎得到治疗。本发明涉及治疗或预防不良皮肤状况的方法，其将有效量的木犀草科至少一种植物的提取物给予个体，优选人。此外，本发明还涉及抑制活化的单核细胞(淋巴细胞)增殖的方法，诱导凋亡或优选在活性单核细胞(淋巴细胞)中诱导凋亡的方法，抑制环加氧酶(cyclooxygenase)的方法，刺激成纤维细胞的方法和/或抑制UVA-1-诱导的毒性的方法，每种情形中均将有效量的木犀草科至少一种植物的提取物给予个体。本申请的不同实例可以相互组合。有了这些实施例，对本领域经验丰富的人员来讲，本发明其他的权利要求、特性和优势将是非常明显的。
附图说明
图1示意性显示特定实施例中本发明方法的顺序。步骤A)中，用水进行植物材料的预提取。步骤B)中，用第一溶剂对预提取的植物材料进行提取。步骤C)中，将所得的提取物浓缩并加至第二溶剂中。沉淀后，得到富含黄酮类化合物的固体。
图2显示产生木犀草提取物的不同方法的示意图。
图3a显示对活化的单核细胞的增殖的抑制。
图3b显示木犀草素具有最强的增殖抑制活性(实施例6)。
图4显示与消炎痛(indomethacin)相比，对环加氧酶COX-1和COX-2的抑制(实施例7)。
图5a显示木犀草提取物在活化的单核细胞中诱导凋亡。从图5b看出，很明显，木犀草素显示了强烈的凋亡诱导效应(实施例12)。
图6a显示木犀草提取物刺激成纤维细胞的增殖。图6b显示木犀草提取物导致胶原合成增加(实施例14)。
图7显示木犀草提取物对UV诱导的毒性的抑制(实施例15)。
下面的实施例更详细地解释本发明，而非以任何方式限制本发明。试验实施例和临床实施例清楚地显示了木犀草提取物的潜在应用以及在药学或化妆品制造中的潜能。
实施例
对比例1：制备水提取物
在室温，将上述磨碎的木犀草植物部分以在干燥粉碎状态下与水为约1∶5的比例来提取。过滤、浓缩和/或干燥所述提取物。所得粉末包含约0.5％-1.5％的木犀草素。
对比例2：加入碱性物质制备水提取物
在40℃的温度条件，用加有碱性物质的pH为7-9的水，彻底提取在干燥粉碎状态的上述磨碎的木犀草植物部分。过滤、浓缩和/或干燥所述提取物。所得粉末包含约2.5％-5％的木犀草素。
对比例3：制备木犀草的溶剂提取物
在50℃的温度条件，用50％乙醇/水混合物彻底提取在干燥粉碎状态的上述磨碎的木犀草植物部分。从过滤的提取物中回收醇。将所得水相浓缩干燥。所得粉末含约5％-10％的木犀草素。
实施例1：制备富含木犀草素的木犀草提取物
在室温，将上述磨碎的木犀草植物部分以在干燥粉碎状态下与水为约1∶5的比例来提取。过滤、浓缩并干燥所述提取物。所得粉末包含约0.5％至1.5％的木犀草素。
在50℃的温度条件，用60％醇/水混合物彻底提取已用水提取的植物部分。从过滤的提取物回收醇。将所得水相浓缩干燥。所得粉末包含约10％-15％的木犀草素。
实施例2：木犀草素含量更高的木犀草提取物的制备
将对比例3中得到的粉末以1∶5的比例加至沸水中。溶液冷却后，可通过分离、倾析或过滤回收沉淀。将沉淀干燥。所述粉末至少含有25％的木犀草素。
实施例3：木犀草素含量更高的木犀草提取物的制备
在60℃，将实施例1所得的粉末以1∶7的比例加至50％的醇/水混合物中。将所得的组合物蒸馏以分离掉醇，用1∶1的水稀释。冷却后，可通过分离、倾析或过滤等方式回收所得的沉淀。将沉淀干燥。粉末含至少25％的木犀草素。
实施例4：木犀草素含量更高的木犀草提取物的制备
在70℃的温度条件，将所述的产物1、2、4或5(参见图2)以1∶5的比例加到水中。加入NaOH将pH调至7。趁热过滤提取物，加入HCl将pH调至4。溶液冷却后，可通过分离、倾析或过滤等方式回收所得的沉淀。将沉淀干燥。粉末含至少25％的木犀草素。
实施例5：木犀草素含量更高的木犀草提取物的制备
将所述的产物1、2、4或5(参见图2)以1∶7的比例加到沸腾的醇或酮中。在热的状态下过滤所述溶液。
冷却滤液。为使黄酮类化合物结晶，以1∶3的比例将水加至冷却的醇溶液中。将混合物冷却至5-10℃。可用所述方法回收所得沉淀。干燥的沉淀含至少30％的木犀草素。通过使沉淀从含水的醇中再次重结晶实现进一步纯化。以所述方法得到的粉末含至少40％的木犀草素。
实施例6：Reseda luteola提取物抑制受刺激的单核细胞增殖
用本发明实施例1(提取物Res0900.02)和实施例3(提取物Res0502.02)中所述的提取物实施该测试。单核细胞得自经Ficoll密度梯度分离，并置于微量滴定板上的含5％胎牛血清的RPMI培养基中培养的健康男性捐赠者的外周血。细胞一式三份分别用培养基(阴性对照)、溶剂(DMSO)或溶于DMSO中的木犀草提取物以浓度1∶100、1∶200、1∶400、1∶800、1∶1600和1∶3200来温育。加入添加物后，用1μg/ml的植物血凝素(phytohaemagglutinin)刺激细胞，于温箱中温育48h。然后通过细胞的ATP含量(Via-Light测试)来测定细胞的增殖。发现了由Reseda luteola提取物引起的明显的、剂量依赖的细胞增殖抑制。依照实施例3的方法制得的提取物很明显比依照实施例1的方法制得的提取物更有效。溶剂对增殖没有影响(图3a)。
对提取物中所含的各种黄酮类化合物进行研究发现，木犀草素具有最强的增殖抑制效应(图3b)。为此，通过Ficoll密度梯度分离来自健康女性捐赠者外周血的单核细胞，并置于微量滴定板上的含5％胎牛血清的RPMI培养基中温育。细胞一式三份分别用黄酮类化合物木犀草素、木犀草素-7-配糖和芹菜素温育。将纯物质溶于70％乙醇并进一步在培养基中稀释。终浓度为64、32、16、8、4、2和0μg/ml。加入黄酮类化合物后，用1μg/ml的植物血凝素刺激细胞，于温箱中在37℃温育24h。加入1μCurie的放射性3H-胸苷后，将细胞再温育18h，然后在闪烁计数器(Canberra-Packard)中测定掺入的放射活性。
实施例7：与非甾体抗炎药剂消炎痛(indomethacin)相比，本发明实施例3所述的提取物(Res0502.02)对环加氧酶-1(COX-1)和COX-2的抑制
用来自Cayman Chemicals(产品号#760111)且不含细胞的酶抑制试剂盒来作检测。该测试在25℃进行以确保最佳酶功能。将重组COX-1或COX-2加至指定的含血红素的测试缓冲液。此后，加入实施例3所述的木犀草提取物Res0502.02至最终含量为1∶200或加入消炎痛(终浓度10μM)，还加入有色底物。加入酶底物花生四烯酸后，反应五分钟，将有色底物的反应与内过氧化物PGH2的形成相关联，通过比色法来测定该反应。未处理的酶反应定义为100％活性，通过与之对比来表示所获得的抑制。发现木犀草提取物所产生的对COX-1的抑制与消炎痛所产生的抑制相当，对COX-2的抑制比消炎痛所产生的抑制稍弱(图4)。
实施例8：Reseda luteola乳膏在治疗神经性皮炎中的治愈效果
a)一31岁男士，前臂患有神经性皮炎已有数周，用下述实施例9所述的Reseda luteola乳膏治疗10天。结果皮肤损伤确实被完全治愈。另外，皱纹的深度减小，皮肤紧绷程度增强。
b)用下面实施例9中所述的Reseda luteola乳膏对一肘部患有神经性皮炎的22岁男士治疗一周。在跟踪检查中发现红色几乎完全消失。
c)一24岁女士患耐受治疗的神经性皮炎已许多年，用下面实施例9所述的Reseda luteola乳膏对其治疗二周，以0.1％的强抗炎Protopic软膏作为对照。将Reseda luteola乳膏施于右腕，Protopic软膏施于左腕。在跟踪检查中发现，与Protopic的治疗侧一致，用Reseda luteola治疗的皮肤症状得到改善。在Reseda luteola治疗侧，皱纹深度有明显减少，也发现皮肤紧绷。
d)一68岁女士患湿疹，面部干燥，脱皮(peeling)，疼痛性开裂。用实施例9所述的Reseda luteola乳膏治疗10天后，开裂被治愈，红斑和脱皮明显减轻。
实施例9：加强护理发炎皮肤的Reseda luteola乳膏的制备
根据实施例3的Reseda luteola提取物        2.0
甘油单硬脂酸酯60                         4.0
鲸蜡醇                                   6.0
中等链甘油三酸酯                         7.5
角鲨烷                                   25.5
聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯               7.0
丙二醇                                   10.0
纯净水                                   至100
除木犀草提取物之外的成分构成乳膏基质。乳膏基质的成分允许以不同于所述的比例而存在。该乳膏基质可以包含其他的和/或更多的物质。
实施例10：用于治疗面部皱纹和皮肤刺激的化妆用护理凝胶
根据实施例3的Reseda luteola水提取物      1.0g
直立委陵菜提取物                         0.5g
卡波姆(Carbomer)50,000                   0.5g
2-丙醇                                   5.0g
丙二醇                                   10.0g
氢氧化钠                                 0.12g
纯净水                                   至100
植物提取物之外的成分构成凝胶基质。凝胶基质也可以包含呈其他比例的所述成分。可以存在其他的和/或更多的物质。
实施例11：治疗皮肤干燥状况的专用软膏
根据实施例3的Reseda luteola提取物     1.0g
金盏菊CO2提取物                       3.0g
十二烷基硫酸钠                        5.0g
中等链甘油三酸酯                      5.0g
甘油单硬脂酸酯60                      20.0g
巴西棕榈蜡                            20.0g
角鲨烷                                25.0g
2-辛基十二醇                          25.0g
植物提取物之外的成分构成软膏的基质。软膏的基质也可以包含其他比例的所述成分。可以存在其他的和/或更多的物质。
实施例12：诱导已活化的单核细胞(淋巴细胞)的凋亡
将单核细胞(淋巴细胞)与溶剂、与培养基、以及与实施例3的富含木犀草素的木犀草提取物以如下浓度温育：1∶1000(100μg/ml)，1∶200(50μg/ml)，1∶400(25μg/ml)，1∶800(12.5μg/ml)，1∶1600(6.25μg/ml)和1∶3200(3.125μg/ml)。图5a中“0”意思是不存在木犀草提取物。加入添加物后，用1μg/ml的植物血凝素刺激细胞，并于温箱中温育48h。然后通过测量细胞中形成的寡核苷酸小体(oligonucleosome)(低分子量DNA片段)(检测细胞死亡的ELISA)来测定凋亡的诱导。发现所述提取物可导致明显的、剂量依赖的凋亡率增加。该凋亡的诱导可以用caspase抑制剂来阻断，即它受caspase诱导(图5a)。研究提取物中所含的各种黄酮类化合物，结果发现，木犀草素具有最强的诱导凋亡的活性(图5b)。
实施例13：木犀草提取物的抗氧化效应
用TEAC III法测定了木犀草提取物相对于Trolox和抗坏血酸的相对抗氧化效应
Trolox：               1.0
抗坏血酸             1.1
木犀草提取物         1.5
Bhm V.(2000)Ernhrungsumschau 47，pages 372-375描述了TEAC III法和其他方法。
实施例14：对成纤维细胞的刺激
在另一测试中，研究了富含木犀草素的木犀草提取物对于原代人成纤维细胞增殖的活性。惊奇地发现，非常低含量的提取物即可刺激成纤维细胞的增殖(ViaLight测试)(图6a)，并导致胶原合成增加(原胶原1C肽EIA)(图6b)。使用了第3号Res0502.02的木犀草提取物。浓度25μg/ml、12.5μg/ml、6.25μg/ml和3.125μg/ml分别对应于稀释度1∶400、1∶800、1∶1600和1∶3200。图6a中绘制了浓度图，图6b中显示了木犀草提取物的稀释度。图6b中的“0”表示不存在木犀草提取物。
实施例15：木犀草提取物对UV-诱导毒性的抑制
模型：从原代成纤维细胞中释放LDH
在PBS缓冲液中，将亚融合(Subconfluent)的原代人成纤维细胞暴露于0/50/100J/cm2或UVA-1。然后将这些细胞在含有和不含有木犀草提取物(0.1％)的细胞培养基中温育24h。测定上清液中乳酸脱氢酶(LDH)的释放(Mira-Cobas酶测试)。加入低浓度的木犀草提取物确实完全抑制了UVA-1诱导的细胞膜损伤。使用了实施例3所述的木犀草提取物(Res0502.02)。0.1％的浓度对应于1∶1000的稀释度。

Claims (26)

1.产生含类黄酮的组合物的方法，该方法包括
a)用第一溶剂提取木犀草科(Resedaceae)至少一种植物的材料，该植物材料已用水溶液进行预提取和
b)从步骤a)得到的提取物中除去至少一部分第一溶剂。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用植物品种Reseda luteola L.的材料。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于第一溶剂是水/醇或水/酮混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于步骤b)中，对步骤a)获得的提取物进行蒸馏。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于该方法进一步包含
c)将步骤b)中得到的产物加至第二溶剂中，并任选分离掉不溶性成分；和
d)将步骤c)中得到的溶液酸化、冷却和/或向该溶液中加水以得到固体。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于将步骤b)中得到的产物加至pH为6至10的水溶液中，分离掉不溶性成分，将由此得到的溶液的pH调至2.5至6，回收所得固体。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于将步骤b)中得到的产物加至温度为30至100℃的水中，将得到的溶液冷却并回收所得固体。
8.根据权利要求5的方法，其特征在于将步骤b)中得到的产物加至温度为20至80℃的水/醇或水/酮混合物中，加入水并回收所得固体。
9.根据权利要求5的方法，其特征在于将步骤b)中得到的产物加至水/醇或水/酮混合物中，除去不溶性成分，然后加入水并回收所得固体。
10.根据权利要求5-9中任一项的方法，其特征在于将步骤d)中得到的固体加至水/醇或水/酮混合物中，除去不溶性成分，加入水并回收所得固体。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于将所得的固体再次加至水/醇或水/酮混合物中，除去不溶性成分，加入水并回收所得固体。
12.产生含类黄酮的组合物的方法，该方法包括
a)用第一溶剂提取木犀草科至少一种植物的材料；
b)从步骤a)得到的提取物中除去至少一部分第一溶剂；
c)将步骤b)中得到的产物加至第二溶剂中，并任选分离掉不溶性成分；和
d)将步骤c)中得到的溶液酸化、冷却和/或向该溶液中加水以得到固体。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于将步骤d)中得到的固体加至水/醇或水/酮混合物中，除去不溶性成分，加入水并回收所得固体。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于将所得的固体加至水/醇或水/酮混合物中，除去不溶性成分，加入水并回收所得固体。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法得到的含类黄酮的组合物。
16.含类黄酮的植物提取物，其至少含有10％的木犀草素。
17.根据权利要求15的含类黄酮的组合物或根据权利要求16的植物提取物用于染色织物或皮革或者制备颜料的用途。
18.根据权利要求15的组合物或木犀草科至少一种植物的提取物用于制备治疗或预防不良皮肤状况的药物的用途。
19.根据权利要求18的用途，其特征在于不良皮肤状况选自神经性皮炎、红苔藓、痒疹、牛皮癣、天疱疮、类天疱疮、疱疹性皮炎、硬化性皮炎、硬化性苔藓、晒斑、拉-法(Favre Racouchot)综合征、光化性角化病、皮肤弹性组织变性(Elastosis cutis)、寻常痤疮、单纯性毛囊炎或红斑痤疮。
20.根据权利要求18的用途，其特征在于不良皮肤状况是晒斑。
21.根据权利要求18的用途，其特征在于植物提取物是用于使皮肤绷紧和/或光滑。
22.根据权利要求18的用途，其特征在于植物提取物用于预防皱纹和/或光诱导的皮肤老化。
23.根据权利要求18至22中任一项的用途，其特征在于施用局部用药的配制剂，该配制剂选自软膏、乳剂、乳膏剂、糊剂、奶剂、香膏剂、凝胶剂、洗剂、酊剂、硬膏剂、粉剂、喷剂、泡沫或化妆品组合物。
24.护肤品，其含有根据权利要求15的组合物或木犀草科的至少一种植物的提取物。
25.根据权利要求24的护肤品，其特征在于，该护肤品还包含其他的植物提取物，此植物提取物并非源于木犀草科植物。
26.根据权利要求24或25的护肤品，其特征在于该护肤品选自软膏、乳剂、乳膏剂、糊剂、奶剂、香膏剂、凝胶剂、洗剂、酊剂、硬膏剂、粉剂、喷剂、泡沫或化妆品组合物。
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