CN1768826A - 用于小儿化痰的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种用于小儿化痰的中药制剂及其制备方法，它由天竺黄、制天南星、桔梗、石菖蒲、天花粉、炒僵蚕、薄荷、陈皮、川贝母、天麻和制半夏及蔗糖粉制备成散剂。本发明既可用于止咳化痰、消除小化咳嗽痰多之症，又可用于清热宣肺，恢复肺之宣降，与现有技术相比，本发明具有崩解速度快、吸收快、见效快，生物利用度高且剂量容易控制、特别适合于小儿服用等优点。
Description
技术领域：本发明涉及一种用于小儿化痰的中药制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：痰之为病，非常广泛，即指排出体外的有形之痰，又指表现为痰的特异症状。痰的产生与肺、脾、肾三脏关系较为密切。肺主治节、外邪袭肺，肺失宣肃，肺津可凝聚为痰。小儿因脏腑娇嫩，形气未充，且肺为娇脏、卫外功能不因，加之寒温不能自调，易为外邪所袭。诸邪首犯肺卫，肺受其邪，清肃失职，肺失宣肃，气机不利，不能行气和敷布津液，聚液成痰，痰涎阻滞气道，故见咳嗽。在卫生部中药成方制剂第十五册中记载的小儿化痰丸是一种用于小儿化痰的良药，但其崩解速度慢、吸收慢、生物利用度较低，而且剂量较大，不太适合于小儿服用。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种用于小儿化痰的中药制剂及其制备方法，本发明的药品崩解速度快、吸收快、见效快，生物利用度高且剂量容易控制，适合于小儿服用，以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的：按照重量计算，它由天竺黄110g、制天南星44g、桔梗67g、石菖蒲22g、天花粉67g、炒僵蚕89g、薄荷33g、陈皮67g、川贝母89g、天麻33g和制半夏67g及蔗糖粉312g制备成散剂。
本发明用于小儿化痰的中药制剂是这样制备的：称取天竺黄、制天南星、桔梗、石菖蒲、天花粉、炒僵蚕、薄荷、陈皮、川贝母、天麻和制半夏，分别在50～60℃和70～80℃下烘1～3小时至含水量＜4.0～6.0％，粉碎，过100～140目筛，混合20～40分钟，备用；称取蔗糖，粉碎成100～140目粉，将上述粉碎的药材和蔗糖粉混合20～40分钟，然后加入95％乙醇制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，装袋，即得。
本发明用于小儿化痰的中药制剂的最佳制备方法为：称取天竺黄110g、制天南星44g、桔梗67g、石菖蒲22g、天花粉67g、炒僵蚕89g、薄荷33g、陈皮67g、川贝母89g、天麻33g和制半夏67g，将上述药材分别在55℃和75℃下烘2小时至含水量＜5.0％，粉碎，过120目筛，备用；称取蔗糖粉312g，粉碎成120目粉，将上述粉碎的药材和蔗糖粉混合30分钟，然后加入95％乙醇制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，装袋，制成500袋，即得。
本发明的药物主治证为感冒风邪、咳嗽气息、身热痰壅。风性轻扬，多犯上焦，肺卫首当其冲，感受风寒湿热之邪，肺失宣降，而致咳嗽气急，身热痰壅。本方中以天竺黄、川贝母、僵蚕为君药，用于清热化痰、镇惊熄风；以天南星、天麻、半夏、陈皮并为臣药，用于燥湿化痰；以薄荷、桔梗并为佐药，用于疏散风热、宣肺止咳；天花粉生津润燥、石菖蒲开窍醒脑，桔梗更有载药上行之功，为佐使之品。诸药合用，既可止咳化痰，消除小化咳嗽痰多之症，又可清热宣肺，恢复肺之宣降功能，从而标本兼治，达到治疗效果。本发明是现有技术中小儿化痰丸的改剂产品，与现有技术相比，本发明具有崩解速度快、吸收快、见效快，生物利用度高且剂量容易控制、特别适合于小儿服用的优点。
为验证本产品的药效和质量，申请人进行了相关的研究，其研究结果如下：
稳定性试验：
一、加速稳定性试验：将本品的三批样品在加速稳定性试验条件下放置3个月，各项指标与0月检测数据比较，考察其样品稳定性。结果表明，在试验期间，样品的性状、鉴别、含量测定、微生物限度均符合规定。3批样品的试验结果见表1、表2和表3。
表1 小儿化痰散加速稳定性试验结果(一)
| 考察项目 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 结论 |
| 性状 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜。 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 符合规定 |
| 鉴别(1) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 鉴别(2) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 鉴别(3) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量测定：每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于2.5mg | 3.9 | 3.9 | 3.8 | 3.8 | 符合规定 |
| 装量差异 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 水分 | 2.0％ | 2.0％ | 2.3％ | 2.4％ | 符合规定 |
| 细菌总数 | 150个/g | 160个/g | 180个/g | 190个/g | 符合规定 |
| 霉菌总数 | ＜10个/g | ＜10个/g | ＜10个/g | ＜10个/g | 符合规定 |
| 大肠杆菌 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 符合规定 |
| 活螨 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 符合规定 |
表2 小儿化痰散加速稳定性试验结果(二)
| 考察项目 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 结论 |
| 性状 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜。 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 符合规定 |
| 鉴别(1) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 鉴别(2) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 鉴别(3) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量测定：每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于2.5mg | 3.7 | 3.7 | 3.7 | 3.6 | 符合规定 |
| 装量差异 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 水分 | 2.3％ | 2.5％ | 2.7％ | 2.6％ | 符合规定 |
| 细菌总数 | 200个/g | 250个/g | 250个/g | 350个/g | 符合规定 |
| 霉菌总数 | ＜10个/g | ＜10个/g | ＜10个/g | ＜10个/g | 符合规定 |
| 大肠杆菌 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 符合规定 |
| 活螨 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 符合规定 |
表3 小儿化痰散加速稳定性试验结果(三)
| 考察项目 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 结论 |
| 性状 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 本品为棕黄色颗粒状散剂；气香，味微甜 | 符合规定 |
| 鉴别(1) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 鉴别(2) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 鉴别(3) | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 含量测定：每1g含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于2.5mg | 4.1 | 4.0 | 4.1 | 4.0 | 符合规定 |
| 装量差异 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 水分 | 2.5％ | 2.7％ | 2.9％ | 3.1％ | 符合规定 |
| 细菌总数 | 210个/g | 280个/g | 270个/g | 340个/g | 符合规定 |
| 霉菌总数 | ＜10个/g | ＜10个/g | ＜10个/g | ＜10个/g | 符合规定 |
| 大肠杆菌 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 符合规定 |
| 活螨 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 符合规定 |
二、长期稳定性试验：
将多批留样样品进行新增订质量标准的检测，其结果见表4。
表4 留样样品的检测结果
| 样品 | 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | 样品6 |
| 显微鉴别 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 薄荷薄层鉴别 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 橙皮苷含量(mg/g) | 3.5 | 2.9 | 3.6 | 3.8 | 4.1 | 3.2 |
由表4可知：留样样本按新增订的质量标准项目进行检测，均符合规定，说明新增订的质量标准可行。
本品的药效学试验：
目的：观察本品镇咳、祛痰、增强免疫力的作用。
方法：采用小鼠氨水引咳法，小鼠酚红排泌法，对小鼠免疫器官及白细胞的作用。
结论：能抑制氨水引起的小鼠咳嗽，具有止咳作用；能增强小鼠对酚红的排泌，具有祛痰作用；能使免疫器官增重，使白细胞明显升高，表明有一定的免疫增强作用。
1、试验材料：
1.1药物与试剂：本品小儿化痰散用时以0.5％CMC-Na配成含0.3g/ml、0.15g/ml、0.08g/ml(含量以生药量计)；氯化铵：批号20000301，巨化集团公司试剂厂生产，用时以蒸馏水配成3.33％溶液；酚红：浙江省温州市东升化工试剂厂生产，批号990112；氨水：瓶窑医药化工厂试剂厂生产，批号970309；咳必清：丹东制药厂生产，批号991085，用时以蒸馏水配成2.0mg/ml的溶液。
1.2动物：ICR小鼠，体重18-22g，由浙江省实验动物中心提供，合格证号：浙实动准字第(1996)001号。
1.3仪器：721型分光光度计：上海第三分析仪器厂生产。
2、试验方法与结果：
2.1本品小儿化痰散对小鼠氨水引咳的影响：取小鼠50只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为5组，咳必清50mg/kg组；小儿化痰散三个剂量组(12、6、3g/kg)；对照组，005％CMC-Na 25ml/kg(下同)。各组均灌胃给药，灌胃体积均为0.25ml/10g，连续7天。末次给药1小时后，将其置于倒置的体积约1.3L的钟形玻璃罩内，内放一棉球，用1ml注射器吸取氨水0.3ml，注入棉球，迅速放入罩内，并开始计时，观察和记录小鼠的咳嗽潜伏期和3分钟内咳嗽次数，结果见表5。
表5 小儿化痰散对氨水所致小鼠咳嗽潜伏期及3分钟内咳嗽次数的影响(x±S n＝10)
| 组别 | 剂量 | 咳嗽潜伏期(S) | 3分钟内咳嗽次数(次) |
| 对照 | - | 73±16.2 | 28.5±9.7 |
| 咳必清 | 50mg/kg | 125.4±35.0** | 18.4±7.4** |
| 小儿化痰散 | 1.9g/kg | 78.6±17.5 | 27.4±9.2 |
| 小儿化痰散 | 3.8g/kg | 84.5±33.2* | 18.9±8.1* |
| 小儿化痰散 | 7.5g/kg | 104.2±33.8** | 17.4±6.9** |
注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01(下同)
结果小儿化痰散7.5g/kg、3.8g/kg组可显著延长氨水所致小鼠咳嗽潜伏期，并显著减少小鼠3分钟内咳嗽次数。
2.2小儿化痰散对小鼠酚红排泌量的影响：
酚红标准曲线的建立：称取酚红100mg，溶于100ml 0.1mol/L NaOH中，使成1mg/ml浓度，用蒸馏水依次稀释为20、10、5、3、1、0.5及0.1μg/ml，于721型分光光度计在波长546nm处比色，其回归方程为Y＝1.027×10-3+0.0748X(Y＝0.9994)。
动物分组及给药方法同镇咳实验，氯化铵剂量为灌胃1.0g/kg。各组动物于最后1次给药后30分钟，腹腔注射5％酚红生理盐水溶液500mg/kg，30分钟后将小鼠处死，分离气管，剪下自甲状软骨至气管分支处的一段气管(组间气管长度相等)，放入盛有2ml生理盐水的烧杯中，用旋涡混合器振荡10分钟，将溶液吸入试管内，加0.1ml、1mol/L NaOH溶液，使冲冼液呈碱性，在波长546nm比色，比照酚红标准曲线，折算出酚红量，结果见表6。
表6 小儿化痰散对小鼠气管段酚红排泌量的影响(x±s n＝10)
| 组别 | 剂量 | 气管酚红排泌量(μg/ml) |
| 对照 | - | 0.91±0.33 |
| 咳必清 | 1.0g/kg | 2.33±1.18** |
| 小儿化痰散 | 1.9g/kg | 1.06±0.31 |
| 小儿化痰散 | 3.8g/kg | 1.40±0.59* |
| 小儿化痰散 | 7.5g/kg | 2.31±0.33** |
由表6可见，本品小儿化痰散7.5g/kg、3.8g/kg组能显著增加气管酚红排泌量。
2.3对免疫器官的作用：小鼠50只，体重15.18g，分对照组、小儿化痰散高、中、低剂量组。对照组、小儿化痰散高、中、低剂量组、给药剂量同2.1，给药时间10d，各组末次给药后第2天处死小鼠，收集血液，取脾脏、胸腺，测白细胞，结果见表7。
表7 小儿化痰散对免疫器官及白细胞的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(g/kg) | WBC(×109S/L) | 脾脏指数(mg/10g) | 胸腺指数(mg/10g) |
| 对照 | - | 5.86±0.88 | 51.7±3.3 | 19.0±3.8 |
| 小儿化痰散 | 7.5 | 7.61±1.13* | 61.3±4.8* | 29.3±4.2** |
| 小儿化痰散 | 3.8 | 7.12±1.23* | 56.2±2.7* | 28.2±6.4** |
| 小儿化痰散 | 1.9 | 7.06±.11* | 60.5±5.1* | 23.8±3.2* |
由表7见，与对照组比较：小儿化痰散高剂量组、中剂量组、低剂量、白细胞数显著增加(p＜0.05)；小儿化痰散高剂量组、中剂量组脾脏指数有显著差异(p＜0.05)；小儿化痰散高剂量组、中剂量组胸腺指数有非常显著差异(p＜0.01)，小儿化痰散低剂量组胸腺指数有显著差异(p＜0.05)。
3、结论：以上药效学试验表明，本品小儿化痰散可显著延长氨水所致小鼠咳嗽潜伏期，并显著减少小鼠3分钟内咳嗽次数，具有一定的镇咳作用；能显著增加气管酚红排泌量，具有一定的祛痰作用；能显著增加免疫器官的重量，使白细胞数显著增加，表明能增强小鼠的免疫力。
本品小儿化痰散大鼠长期毒性试验：
摘要：用SD大鼠对本品小儿化痰散进行长期毒性试验，分14g/kg、7g/kg、3.5g/kg及对照组，连续灌胃给药3个月，1/3停药后继续观察3周，经一般状况观察，血液学指标，血液生化值指标，大体解剖及病理组织学观察。结果，小儿化痰散高、中、低剂量组与对照组比较无明显的毒性，两者无显著性差异，说明在上述剂量下连续服用3个月是安全的。
1.试验目的：观察连续给予小儿化痰散由于积蓄而对大鼠产生的毒性反应及严重程度，提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定无毒反应剂量。
2.材料：
2.1受试药物：本品小儿化痰散(每1g相当于原药材0.7g，)用0.5％CMC-Na配成1.4g/ml、0.7g/ml、0.35g/ml的液体备用。
2.2仪器：日立7060型全自动生化分析仪；Smart Scape 2000型生物显微分析软件，Celly H-318三分类十八项细胞计数仪。
2.3动物：7周龄SD大鼠80只，体重♀88±5g，♂91±4g，♀♂各半，浙江省实验动物中心提供，合格证号：浙实动字第(1996)001号。
2.4饲养条件：实验动物设施条件合格证号：浙实验动物设施条件准字s96-040号。
3.方法与结果：
3.1分组与剂量：SD大鼠80只，实验前先观察适应1周，按性别、体重随机分为4组。小鼠急性毒性试验表明，本供试品毒性较低，测不出LD50最大耐受量(MTD)24.8g/kg(以生药量计，下同)，无小鼠死亡。考虑到溶液配制情况及人临床用剂量，人临床剂量为4.2g/天，我们选取以下剂量进行试验：
大剂量组，14g/kg，按体重计(人以15kg计，下同)，相当于人临床剂量的50倍。中剂量组：7g/kg，相当于人临床剂量的25倍。小剂量组，3.5g/kg，相当于人临床剂量的12.5倍。对照组，灌服等体积的蒸馏水。
3.2给药起始日期：2000年6月14日-2000年9月14日，共3个月。
3.3方法：大鼠分组编号后，每天上午按1ml/100g灌胃给药1次，连续灌胃给药3个月。观察(1)进食量、行为表现、粪便性状及其它症状、体征。每星期测1次体重，并根据体重变化调整药量。(2)血常规：白细胞(WBC)、白细胞分类、红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞压积(HCT)、血小板(PLT)、出血时间、凝血时间(3)血液生化：丙氨酸氨基转移酶(ALT-D)、门冬氨酸氨基转移酶(AST-D)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、胆固醇(CHO)、胆红素(Tbil)(4)大体解剖和病理组织学检查：最后一次给药24小时，每组各取大鼠14只(♀♂各半)麻醉，取颈动脉血测血液学指标和生化学指标后，剖胸腹，对各脏器进行肉眼检查，注意异常处，及时记录，然后取心、肝、脾、肺肾、脑、卵巢、子宫、睾丸、附睾、胸腺、肾上腺，精密称重，并计算脏器指数[(脏器重量(g)×100/体重)]，对心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、附睾、卵巢、子宫进行切片，作光镜检查。剩下的大鼠停药后3周再测定血常规值、血液生化值。
3.4结果：
3.4.1一般状况对照组及各剂量组在整各给药其间，外观正常，活动自如，毛色光亮，大便成形，色泽正常，各组间体重增长无显著性差异，体重变化见表8、表9。
由表8、表9可见，在3个月内各组雌雄大鼠随着试验时间的延长，体重增长速度接近，无显著性差异。
表8 小儿化痰散长期毒性试验大鼠(♀)体重变化(X±S，n＝10)
| 周次 | 对照组(g) | 大剂量组(g) | 中剂量组(g) | 小剂量组(g) |
| 0 | 120±4 | 118±5 | 117±3 | 125±5 |
| 1 | 168±9 | 167±14 | 160±5 | 167±7 |
| 2 | 195±10 | 201±18 | 184±7 | 208±6 |
| 3 | 212±14 | 212±20 | 199±6 | 204±11 |
| 4 | 229±20 | 238±24 | 227±25 | 225±10 |
| 5 | 249±21 | 252±11 | 234±12 | 246±10 |
| 6 | 264±20 | 261±10 | 246±11 | 264±10 |
| 7 | 273±20 | 268±14 | 251±7 | 271±15 |
| 8 | 278±23 | 278±19 | 262±5 | 279±18 |
| 9 | 282±24 | 284±17 | 270±10 | 284±20 |
| 10 | 291±26 | 292±18 | 277±9 | 283±21 |
| 11 | 297±25 | 302±28 | 282±9 | 289±20 |
| 12 | 304±29 | 313±37 | 290±12 | 294±21 |
| 13 | 312±29 | 313±28 | 301±12 | 302±24 |
表9 小儿化痰散长期毒性试验大鼠(♂)体重变化(X±S，n＝10)
| 周次 | 对照组(g) | 大剂量组(g) | 中剂量组(g) | 小剂量组(g) |
| 0 | 140±5 | 141±6 | 138±4 | 125±5 |
| 1 | 181±4 | 184±12 | 189±5 | 188±11 |
| 2 | 215±8 | 217±12 | 218±6 | 192±9 |
| 3 | 253±9 | 250±16 | 257±6 | 250±14 |
| 4 | 299±13 | 297±26 | 299±12 | 293±12 |
| 5 | 361±15 | 265±22 | 365±18 | 344±24 |
| 6 | 393±21 | 387±30 | 398±22 | 389±31 |
| 7 | 413±21 | 411±31 | 415±26 | 412±36 |
| 8 | 433±24 | 436±30 | 439±31 | 433±40 |
| 9 | 448±28 | 452±29 | 457±35 | 451±41 |
| 10 | 472±36 | 475±29 | 478±38 | 473±50 |
| 11 | 492±39 | 489±25 | 493±40 | 496±50 |
| 12 | 513±35 | 505±30 | 501±41 | 500±53 |
| 13 | 522±40 | 519±35 | 520±42 | 521±44 |
3.4.2血液学检查：大鼠断尾尖测出血时间、毛细管法测凝血时间；大鼠颈动脉取血，测定血常规值，给药3个月后结果见表10，停药3周后结果见表11。
表10 大鼠血常规值检查(x±s n＝10)
| 项目 | 对照组 | 大剂量组 | 中剂量组 | 小剂量组 |
| WBC(109/L) | 8.55±2.09 | 19.44±1.99 | 8.97±1.90 | 8.21±1.05 |
| Lymph(％) | 78.57±3.64 | 76.51±17.66 | 81.87±4.65 | 77.24±5.98 |
| Mid(％) | 10.40±1.89 | 8.87±2.84 | 8.27±2.46 | 11.41±3.96 |
| Gran(％) | 11.03±2.68 | 9.90±3.71 | 10.71±3.62 | 9.86±3.14 |
| RBC(1012/L) | 4.96±0.69 | 6.07±1.23 | 5.89±1.35 | 5.26±1.02 |
| HGB(g/l) | 138.8±13.8 | 139.7±9.5 | 136.3±9.4 | 141.4±7.3 |
| HCT(％) | 46.6±5.86 | 50.1±6.89 | 44.17±5.91 | 46.74±4.84 |
| PLT(109/L) | 907.6±185.3 | 878.0±179.2 | 808.9±196.1 | 901.7±152.1 |
| 出血时间(min) | 15.65±4.93 | 11.51±3.64 | 12.51±5.11 | 13.25±4.52 |
| 凝血时间(min) | 4.55±3.45 | 3.68±2.25 | 4.12±1.65 | 4.35±3.25 |
注：与对照组比较p＜0.05**p＜0.01(下同)
表11 停药后3周大鼠血常规值检查(x±s n＝6)
| 项目 | 对照组 | 大剂量组 | 中剂量组 | 小剂量组 |
| WBC(109/L) | 8.06±1.29 | 8.54±1.65 | 7.36±1.90 | 8.45±2.01 |
| Lymph(％) | 76.27±3.54 | 80.51±7.43 | 79.21±8.62 | 75.65±6.12 |
| Mid(％) | 10.23±2.04 | 9.05±2.78 | 8.88±3.21 | 10.78±4.06 |
| Gran(％) | 10.87±2.48 | 10.11±3.05 | 10.88±4.11 | 9.99±2.77 |
| RBC(1012/L) | 5.71±0.56 | 6.21±1.01 | 5.77±1.24 | 5.69±1.41 |
| HGB(g/l) | 143.5±13.8 | 140.3±18.4 | 139.6±11.7 | 139.8±8.2 |
| HCT(％) | 49.5±7.48 | 48.7±5.23 | 45.19±3.45 | 44.68±4.78 |
| PLT(109/L) | 897.6±167.6 | 796.3±154.8 | 874.5±196.8 | 911.5±173.2 |
| 出血时间(min) | 14.87±5.83 | 13.51±3.24 | 14.54±5.34 | 15.12±6.23 |
| 凝血时间(min) | 3.69±2.77 | 4.05±1.87 | 3.46±2.15 | 4.36±1.96 |
由表10可见，与对照组比较大剂量组的红细胞数有非常显著增加。(P＜0.01)，中剂量组有显著增加(P＜0.05)；与对照组比较大剂量组出血时间明显缩短(P＜0.05)；停药3周后各项指标均无显著性差异。
3.4.3血液生化学检查：大鼠颈动脉取血，离心，取血清用日立7060型全自动生化分析仪作血液生化值检查，结果见表12，停药3周后结果见表13。
由表12、表13可见，与对照组比较：大剂量组、中剂量组的丙氨酸转移酶(ALT-D)有显著性差异(p＜0.05)；门冬氨酸氨基转移酶(AST-D)有非常显著差异(P＜0.01)；碱性磷酸酶(ALP)有非常显著差异p＜0.01)；与对照组比较大剂量组胆固醇(CHO)有显著差异p＜0.05)；停药3周后大鼠血液生化值与对照组比较大剂量组、中剂量组的门冬氨酸氨基转移酶(AST-D)有非常显著差异(p＜0.01)；与对照组比较大剂量组碱性磷酸酶(ALP)有显著差异(p＜0.05)；其它均无差异。
表12 大鼠血液生化学检查(x±s n＝10)
| 项目 | 对照组 | 大剂量组 | 中剂量组 | 小剂量组 |
| ALT-D(u/L) | 40.2±8.9 | 31.8±7.0* | 30.7±6.1* | 36.0±8.5 |
| AST-D(u/L) | 259.2±48.6 | 196.0±30.4** | 199.6±27.5** | 266.3±44.4 |
| ALP(u/L) | 47.4±13.3 | 75.6±20.6** | 76.6±20.0** | 58.0±19.9 |
| BUN(mmol/L) | 6.19±0.79 | 6.70±0.84 | 6.26±0.77 | 6.32±0.74 |
| Cr(umol/L) | 60.0±2.8 | 61.0±3.8 | 61.2±4.8 | 57.9±3.4 |
| CHO(umol/L) | 1.46±0.21 | 1.20±0.21 | 1.32±0.21 | 1.33±0.29 |
| TP(g/L) | 64.4±1.8 | 62.6±4.5 | 64.8±4.2 | 62.9±3.2 |
| ALB(g/L) | 29.4±2.0 | 27.9±2.3 | 29.4±3.0 | 28.1±1.7 |
| G(g/L) | 35.1±2.5 | 34.8±2.6 | 35.6±2.3 | 35.0±2.6 |
| Tbil(umol/L) | 3.92±1.82 | 4.22±2.56 | 4.06±2.31 | 3.86±2.35 |
表13 停药3周后大鼠血液生化学检查(x±s，n＝6)
| 项目 | 对照组 | 大剂量组 | 中剂量组 | 小剂量组 |
| ALT-D(u/L) | 41.2±7.5 | 38.7±5.6* | 37.5±5.1* | 40.3±3.9 |
| AST-D(u/L) | 289.2±46.6 | 218.0±38.4** | 224.2±31.5** | 266.5±47.8 |
| ALP(u/L) | 49.5±12.4 | 68.9±17.3* | 65.7±18.2 | 55.5±20.1 |
| BUN(mmol/L) | 6.28±0.66 | 6.56±0.78 | 6.68±0.69 | 6.55±0.59 |
| Cr(umol/L) | 61.0±2.9 | 62.3±3.6 | 59.4±4.2 | 58.1±3.6 |
| CHO(umol/L) | 1.48±0.20 | 1.29±0.26 | 1.38±0.23 | 1.36±0.25 |
| TP(g/L) | 63.5±2.6 | 61.8±4.3 | 62.4±3.6 | 64.2±3.7 |
| ALB(g/L) | 27.7±3.0 | 28.6±2.8 | 30.1±3.2 | 29.4±2.3 |
| G(g/L) | 35.6±2.4 | 33.9±2.2 | 36.1±2.6 | 34.3±2.2 |
| Tbil(umol/L) | 3.65±2.12 | 3.72±1.86 | 3.86±2.44 | 3.56±2.15 |
大鼠脏器指数测定大鼠放血处死，立即解剖，摘取主要脏器，称取脏器湿重，求出脏器指数，见表14。
由表14可见，雌性大鼠与对照组比较：雄性大鼠与对照组比较：大剂量组的心脏指数有显著增加(p＜0.05)，大剂量组、中剂量组的肝脏指数有显著增加(p＜0.05)，大剂量组、低剂量组的脾脏指数有显著增加(p＜0.01，p＜0.05，p＜0.01)，中剂量组的肾上腺指数显著增加(p＜0.05)。
表14 大鼠(♀)脏器指数(g/100g)(X±S n＝7)
| 项目 | 对照组 | 大剂量组 | 中剂量组 | 小剂量组 |
| 心 | 0.321±0.021 | 0.295±0.021* | 0.309±0.027 | 0.336±0.022 |
| 肝 | 2.786±0.164 | 3.058±0.214* | 3.129±0.151* | 2.760±0.119 |
| 脾 | 0.162±0.036 | 0.207±0.028* | 0.189±0.013 | 0.208±0.006* |
| 肺 | 0.481±0.028 | 0.508±0.082 | 0.470±0.031 | 0.440±0.043 |
| 肾 | 0.651±0.030 | 0.758±0.046** | 0.738±0.048* | 0.760±0.042** |
| 脑 | 0.446±0.018 | 0.458±0.020 | 0.436±0.031 | 0.440±0.021 |
| 卵巢 | 0.052±0.015 | 0.047±0.005 | 0.041±0.009 | 0.047±0.006 |
| 子宫 | 0.182±0.031 | 0.222±0.048 | 0.174±0.041 | 0.186±0.020 |
| 胸腺 | 0.105±0.046 | 0.088±0.033 | 0.101±0.041 | 0.080±0.028 |
| 肾上腺 | 0.021±0.004 | 0.023±0.002 | 0.029±0.003* | 0.023±0.008 |
由表15可见，雄性大鼠与对照组比较：中剂量组的心脏指数有显著增加(p＜0.05)，中剂量组的肝脏指数有显著增加(p＜0.01)，大剂量组、中剂量组、低剂量组的肾脏指数有显著增加(p＜0.05，p＜0.05，p＜0.05)，大剂量组脑批数有显著增加(p＜0.05)。
表15 大鼠(♂)脏器指数(g/100g)(x±S ll＝7)
| 项目 | 对照组 | 大剂量组 | 中剂量组 | 小剂量组 |
| 心 | 0.287±0.013 | 0.262±0.117 | 0.310±0.017* | 0.291±0.025 |
| 肝 | 2.692±0.240 | 2.936±0.209 | 3.144±0.257** | 2.730±0.116 |
| 脾 | 0.167±0.017 | 0.161±0.033 | 0.168±0.018 | 0.169±0.017 |
| 肺 | 0.349±0.036 | 0.360±0.053 | 0.360±0.049 | 0.367±0.012 |
| 肾 | 0.670±0.027 | 0.711±0.053* | 0.737±0.066* | 0.730±0.031* |
| 脑 | 0.432±0.025 | 0.462±0.019* | 0.455±0.029 | 0.451±0.024 |
| 卵巢 | 0.713±0.035 | 0.654±0.076 | 0.677±0.049 | 0.665±0.053 |
| 子宫 | 0.243±0.015 | 0.226±0.031 | 0.242±0.022 | 0.251±0.022 |
| 胸腺 | 0.105±0.046 | 0.088±0.033 | 0.101±0.041 | 0.080±0.028 |
| 肾上腺 | 0.018±0.003 | 0.020±0.003 | 0.020±0.001 | 0.017±0.001 |
3.4.5大鼠放血处死，立即解剖，摘取主要脏器，作镜下病理检查，结果见表16。
表16 大鼠脏器病理形态观察(n＝10)
| 项目 | 对照组 | 大剂量组 | 中剂量组 | 小剂量组 |
| 心 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 |
| 肝 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 |
| 脾 | 脾髓有充血，未见其他异常 | 脾髓有充血，未见其他异常 | 脾髓有充血，未见其他异常 | 脾髓有充血，未见其他异常 |
| 肺 | 1例支气管壁淋巴细胞浸润 | 2例支气管壁淋巴细胞浸润 | 1例支气管壁淋巴细胞浸润 | 1例支气管壁淋巴细胞浸润 |
| 肾 | 2例皮质有充血 | 2例皮质有充血 | 2例皮质有充血 | 2例皮质有充血 |
| 脑 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 |
| 卵巢 | 初次级成熟卵泡及黄体均可见 | 初次级成熟卵泡及黄体均可见 | 初次级成熟卵泡及黄体均可见 | 初次级成熟卵泡及黄体均可见 |
| 子宫 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 |
| 睾丸 | 各例曲细精管造精作用均未减退 | 各例曲细精管造精作用均未减退 | 各例曲细精管造精作用均未减退 | 各例曲细精管造精作用均未减退 |
| 附睾 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 | 未见异常 |
4.讨论与小结：本次实验结果表明，大鼠三个剂量经口给药后3个月后，自始至终活动正常，末出现任何症状与死亡。体重增长与对照组比较无显著性差异。
血常规值检查发现：与对照组比较大帮量组的红细胞数有非常显著增加(p＜0.01)、中剂量组有显著增加(p＜0.05)；与对照组进行比较大剂量组出血时间明显缩短(p＜0.05)；停药3周后各项指标均无显著性差异。
血液生化值检查发现：大剂量组、中剂量组的丙氨酸转移酶(ALT-D)显性差异(p＜0.01)门冬氨酸氨基转移酶(AST-D)有非常显著差异(p＜0.01)；碱性磷酸酶(ALP)有非常显著差异(p＜0.01)；与对照组比较大剂量组胆固醇(CHO)有显著差异(p＜0.05)；停药3周后大鼠血液生化值与对照组比较大剂量组、中剂量组的门冬氨酸氨基转移酶(AST-D)有非常显著差异(p＜0.01)；与对照组比较大剂量组碱性磷酸酶(ALP)有显著差异(p＜0.05)。
脏器指数值表明：雌性大鼠与对照组比较：大剂量组的心脏指数有显著增加(p＜0.05)，大剂量组、中剂量组的肝脏指数有显著增加(p＜0.05)大剂量组、低剂量组的脾脏指数有显著增加(p＜0.05)大剂量组、中剂量组、低剂量组的肾脏指数有显著增加(p＜0.01，p＜0.05，p＜0.01)，中剂量组的肾上腺指数显著增加(p＜0.05)。雄性大鼠与对照组比较：中剂量组的心脏指数有显著增加(p＜0.05)，中剂量组的肝赃指数有显著增加(p＜0.01)，大剂量组、中剂量组、低剂量组的肾脏指数有显著增加(P＜0.05，p＜0.05，p＜0.05)，大剂量组脑批数有显著增加(p＜0.05)。
病理检查发现：各组大鼠各脏器均无器质性变化。
综上所述，大鼠对小儿化痰散连续给药3个月，各剂量组与对照组比较无明显毒性，在上述剂量下是安全的。
本品小儿化痰散治疗儿童支气管炎的临床疗效观察：
试验地点：浙江省杭州市第一人民医院
一、一般资料：选择凡符合中医辨证属外感风邪引起的痰热证，西医诊断为急性支气管炎、哮喘性支气管炎儿童患者148例，其中试验组113例，其中男48例，女65例，对照组35例，男15例，女20例，经卡方分析，X2＝0.06，无显著性差异(P＞0.05)。治疗组年龄最大为13岁，最小为3岁，平均年龄为7.27±2.68；对照组年龄最大为14岁，最小为3岁，平均年龄为7.23±2.82，经t检验，t＝0.07，无显著性差异(P＞0.05)。经统计学分析，治疗组与对照组在年龄、性别等方面均无显著性差异，具有可比性。
二、试验方法：
1、诊断标准：西医诊断标准：参照高等医学院校教材《儿科学》，临床上以咳嗽、咯痰、气急为主要症状的儿童急性支气管炎、哮喘性支气管炎的患者。
中医辨证标准：为外感热痰证：咳嗽咯痰，痰性状为脓、粘脓或粘浊痰，常不易咳出，或兼发热，流涕，咽痛，舌质红，苔黄，脉滑数。其中，有其它严重心、肝、肾等重要器官病变及由结核、真菌等其它因素所致的慢性咳嗽、喘息患者排除在外。
2、症状及体征以半定量积分法表示，主症无症状为0分、轻度为2分、中度为4分、重度为6分；次症无症状为0分、轻度为1分、中度为2分、重度为3分。其轻重分级标准见表17。
表17 症状及体征轻重分级表
| 主症 | 无(0分) | 轻(2分) | 中(4分) | 重(6分) |
| 咳嗽 | 无 | 白天间断咳嗽，不影响正常生活 | 症状介于轻重之间 | 昼夜咳嗽频繁或阵咳影响休息和睡眠 |
| 咯痰 | 无 | 昼夜咯痰量少，或喉中有痰声 | 症状介于轻重之间 | 昼夜咯痰量多，或喉中痰声重 |
| 气急 | 无 | 偶有发作，程度轻，不影响睡眠或活动 | 症状介于轻重之间 | 症状明显，呈持续性，不能平卧，影响睡眠或活动 |
| 次症 | 无(0分) | 轻(1分) | 中(2分) | 重(3分) |
| 干湿罗音 | 无 | 偶闻 | 散在 | 满布 |
| 哮鸣音 | 无 | 偶闻，或在咳嗽、深呼吸后出现 | 散在 | 满布 |
| 发热 | 无 | 37.3-37.7℃ | 37.8-38.2℃ | ＞38.2℃ |
| 咽痛 | 无 | 稍感咽痛 | 咽痛明显，但不影响吞咽 | 咽痛较甚，影响吞咽 |
| 流涕 | 无 | 涕量少 | 涕量较多，稍影响呼吸 | 涕量多，须常用手巾纸 |
注：以上症状记录时，均以分值表示。
3、治疗方法：治疗组：113例，服用本品小儿化痰散，每次一袋(2g)，1日3次口服，5天为一疗程。对照组：35例，服用小儿止咳糖浆，每次5.10ml，每日3.4次口服，5天为一疗程。服用期间停用其它止咳、化痰、平喘类药物。
4、疗效性指标：①症状：咳嗽、咯痰、气喘轻重的程度及持续时间；②体征：体温、心肺体征、罗音、哮鸣音等；
5、疗效判定标准：(1)支气管炎疗效判定：临床控制：临床症状及体征基本消失，积分下降≥90％；显效：临床症状及体征显著减轻，积分下降≥60％；有效：临床症状及体征略有减轻，积分下降≥30％；无效：临床症状及体征未好转，积分下降不及30％。(2)咳、痰、气急单项症状疗效判定：临床控制：咳嗽、咯痰、气急症状基本消失；显效：咳嗽、咯痰、气急症状明显好转，由重一轻；有效：咳嗽、咯痰、气急症状有好转，由重到中或由中到轻；无效：咳嗽、咯痰、气急症状未好转，或加重。
三、结果：
1、治疗组疗效结果：113例患者经治疗后临床控制14例(12.39％)，显效29例(25.66％)，有效64例(56.63％)，无效6例(5.31％)，控显率为38.05％，总有效率为94.69％。治疗前后总积分差为10.36+3.28，经t检验，t＝32.9，有极显著性差异(P＜0.01)。
其中，单项症状疗效为：咳嗽症状，临床控制48例，显效23例，有效32例，无效10例：咯痰症状，临床控制55例，显效3例，有效35例，无效14例；气急症状，临床控制75例，显效2例，有效19例，无效17例。
2、对照组疗效结果：35例患者经治疗后临床控制5例(14.29％)，显效11例(31.43％)，有效15例(42.86％)，无效4例(11.42％)，控显率为45.71％，总有效率为88.57％。前后治疗总积分差为9.06±3.19，经t检验，t＝16.8，有极显著性差异(P＜0.01)。
3、两组疗效比较：治疗组治疗前总积分为15.4±2.7，治疗后积分为5.24±2.99；对照组治疗前总积分为14.83±3.31，治疗后积分为5.77±4.36；结果表明：经t检验，t1＝1.03，t2＝0.82，治疗组与对照组治疗前后积分比较均无显著性差异(P＞0.05)；两组的总体疗效基本相当。
治疗组临床控制4例，显效29例，有效64例，无效6例；对照组临床控制5例，显效11例，有效15例，无效4例。两者经Ridit检验，U＝0.28，经统计学分析无显著性差异(P＞0.05)。
4、治疗期间，治疗组与对照组均未发现不良反应。
四、讨论：中医认为，小儿咳嗽痰多，为感冒风邪，肺失宣降引起身热痰壅，咳嗽气急。小儿化痰散由天竺黄、川贝、桔梗、半夏、薄荷等多味中药组成，采用薄荷、桔醒等疏散风热，川贝、半夏、天竺黄等祛痰止咳，达到治疗效果。临床试验结果表明：治疗组治疗前后总积分差为10.36±3.28，经t检验，t＝32.9有极显著性差异(P＜0.01)。临床控制14例(12.39％)，显效29例(25.66％)，有效64例(56.63％)，无效6例(5.31％)，控显率为38.05％，总有效率为94.69％。与对照组疗效相比较，经Ridit检验，U＝0.28，经统计学分析无显著性差异(P＞0.05)。说明两组疗效相当。单项症状疗效表明：咳嗽症状，临床控制71例；咯痰症状，临床控制58例；气急症状，临床控制77例。说明本品小儿化痰散在咳嗽、多痰、气急方面具有良好的治疗效果。在治疗期间，两组患者均未发现不良反应。
五、结论：本品小儿化痰散在治疗中医辨证属外感风邪引起的痰热证，西医诊断为急性支气管炎、哮喘性支气管炎的儿童患者有较好的疗效，临床使用安全、有效。
本品小儿化痰散工艺技术指标的确定：
因本品小儿化痰散为散剂，所有药材均未经提取，药材粉碎成细粉后直接投料，因此考察项目只选择了干燥温度作为控制水份的指标。将制作后的颗粒放入烘箱，过夜后，测其水份。其结果见表18。
表18 干燥温度对水份的影响
| 序号 | 温度(℃) | 水份(％) |
| I | 50-60 | 7.0 |
| II | 60-70 | 3.5 |
| III | 70-80 | 2.5 |
| IV | 80-90 | 2.5 |
由表18可见，III、IV号方案进行干燥后，成品水份基本相当，考虑到生产成本等因素，故选择III号方案，即干燥温度为70-80℃。
具体实施方式：
本发明的实施例1：称取天竺黄110g、制天南星44g、桔梗67g、石菖蒲22g、天花粉67g、炒僵蚕89g、薄荷33g、陈皮67g、川贝母89g、天麻33g和制半夏67g，将上述药材分别在55℃和75℃下烘2小时至含水量＜5.0％，粉碎，过120目筛，备用；称取蔗糖粉312g，粉碎成120目粉，将上述粉碎的药材和蔗糖粉混合30分钟，然后加入95％乙醇制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，装袋，制成500袋，每袋2g，即得。本品为橙黄色颗粒状散剂，气香，味微甜。开水化服或吞服，1岁以下，一次1g，一日2次。1-3岁，一次1g，一日3次；3岁以上，一次2g，一日3次。
本发明的实施例2：称取天竺黄110g、制天南星44g、桔梗67g、石菖蒲22g、天花粉67g、炒僵蚕89g、薄荷33g、陈皮67g、川贝母89g、天麻33g和制半夏67g，分别在50℃和70℃下烘1小时至含水量＜6.0％，粉碎，过100目筛，混合20分钟，备用；称取蔗糖312g，粉碎成100目粉，将上述粉碎的药材和蔗糖粉混合20分钟，然后加入95％乙醇制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，装袋，即得。
本发明的实施例3：称取天竺黄110g、制天南星44g、桔梗67g、石菖蒲22g、天花粉67g、炒僵蚕89g、薄荷33g、陈皮67g、川贝母89g、天麻33g和制半夏67g，分别在60℃和80℃下烘3小时至含水量＜4.0％，粉碎，过140目筛，混合40分钟，备用；称取蔗糖312g，粉碎成140目粉，将上述粉碎的药材和蔗糖粉混合40分钟，然后加入95％乙醇制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，装袋，即得。
本发明的实施例4：称取天竺黄110g、制天南星44g、桔梗67g、石菖蒲22g、天花粉67g、炒僵蚕89g、薄荷33g、陈皮67g、川贝母89g、天麻33g和制半夏67g，分别在52℃和75℃下烘2.5小时至含水量＜5.0％，粉碎，过130目筛，混合35分钟，备用；称取蔗糖，粉碎成130目粉，将上述粉碎的药材和蔗糖粉混合35分钟，然后加入95％乙醇制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，装袋，即得。
Claims (3)
1.一种用于小儿化痰的中药制剂，其特征在于：按照重量计算，它由天竺黄110g、制天南星44g、桔梗67g、石菖蒲22g、天花粉67g、炒僵蚕89g、薄荷33g、陈皮67g、川贝母89g、天麻33g和制半夏67g及蔗糖粉312g制备成散剂。
2.如权利要求1所述用于小儿化痰的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取天竺黄、制天南星、桔梗、石菖蒲、天花粉、炒僵蚕、薄荷、陈皮、川贝母、天麻和制半夏，分别在50～60℃和70～80℃下烘1～3小时至含水量＜4.0～6.0％，粉碎，过100～140目筛，混合20～40分钟，备用；称取蔗糖，粉碎成100～140目粉，将上述粉碎的药材和蔗糖粉混合20～40分钟，然后加入95％乙醇制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，装袋，即得。
3.按照权利要求2所述用于小儿化痰的中药制剂的制备方法，其特征在于：称取天竺黄110g、制天南星44g、桔梗67g、石菖蒲22g、天花粉67g、炒僵蚕89g、薄荷33g、陈皮67g、川贝母89g、天麻33g和制半夏67g，将上述药材分别在55℃和75℃下烘2小时至含水量＜5.0％，粉碎，过120目筛，备用；称取蔗糖粉312g，粉碎成120目粉，将上述粉碎的药材和蔗糖粉混合30分钟，然后加入95％乙醇制粒，在70～80℃条件下干燥，整粒，装袋，制成500袋，即得。
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