CN1754097A - 活性氧种等测定装置 - Google Patents

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Abstract

本发明的活性氧种等测定装置，其特征是，具有活性氧种传感器、电源装置和活性氧种浓度计测装置，所述活性氧种传感器具有可以将活性氧种等的存在以电流方式检测出来的电极，所述电源装置向该活性氧种传感器供给测定电压，所述活性氧种浓度计测装置由上述活性氧种传感器检测出的上述电流计测上述活性氧种等的浓度。根据本发明，可以准确地测定生物体内或者生物体外的过氧化物阴离子自由基(O2 －·)等活性氧种等的浓度，装置整体也可以小型化，可以时常安装在生物体上，并且，可以将测定的数据远距离地传输，进而通过返回活性氧种等的测定侧可以知道远距离求出的生物体的健康状态等，通过测定、监视活性氧种等，可以监视生物体的健康状态。

Description

活性氧种等测定装置
技术领域
本发明涉及测定生物体内或生物体外的过氧化物阴离子自由基(O2 -·)、过氧化氢、·OH、NO、ONOO-等活性氧种等的浓度的活性氧种等测定装置。
背景技术
一般来说，作为活性氧种的过氧化物阴离子自由基(O2 -·)是在生物体内由黄嘌呤·黄嘌呤氧化酶(XOD)引起的黄嘌呤及次黄嘌呤等对尿酸的氧化及由氧的血红蛋白引起的还原等而生成的，在生物体内与生理活性物质的合成、杀菌作用、老化现象等相关，具有重要的作用。另一方面，由过氧化物阴离子自由基衍生的各种活性氧种被认为会引起癌等各种疾病。因此，可以认为为了确定上述各种疾病，包括生物体内的过氧化物阴离子自由基的活性氧种的浓度测定是重要的。
该过氧化物阴离子自由基在不存在基质时，如式(1)所示会通过歧化反应生成过氧化氢(H2O2)和氧分子(O2)。该歧化反应包括质子向过氧化物阴离子自由基加成而生成HO2·、由HO2·与氧分子的反应而生成过氧化氢和氧分子以及由HO2·之间的碰撞而生成过氧化氢和氧分子(式(1)～式(4))。
                  ......(1)
                                            ......(2)
           ......(3)
                ......(4)
在该反应体系中，过氧化物阴离子自由基以受电子体(氧化剂)、给电子体(还原剂)和氢离子受体(碱)而作用，通过利用其中的前二者的性质尝试了氧化物阴离子自由基的浓度测定。例如，利用从高铁细胞色素c(3价)向亚铁细胞色素c(2价)的变换反应、从硝基四氮唑蓝(NBT)生成蓝色甲臜的反应以及四硝基甲烷(TNM)的还原反应，尝试了过氧化物阴离子自由基的浓度测定，但这些均是在体外的测定方法。
另一方面，关于定量地检测出生物体内的过氧化物阴离子自由基浓度的方法也被研究过。例如，McNeil等人、Tariov等人、Cooper等人报导了，以作为酶的N一乙酰半胱氨酸修饰金、铂电极表面，再在其上使作为金属蛋白质的细胞色素c等蛋白质结合S-Au而固定化，形成酶电极(细胞色素c固定化电极)，所述金属蛋白质是以被称为血红素的铁络合物为氧化还原中心，由此，能够以电化学方式检测出过氧化物阴离子自由基的浓度(参照下述文献1～3)。
文献1：
C.J.McNeil et al.Free Radical Res.Commun.，7，89(1989)
文献2：
M.J.Tariov et al.J.Am.Chem.Soc.113，1847(1991)
文献3：
J.M.Cooper，K.R.Greenough and C.J.McNeil，J.Electroanal.Chem.，347，267(1993)
该检测方法的测定原理如下。即，细胞色素c(3价)(cyt.c(Fe3+))与过氧化物阴离子自由基如式(5)那样反应，被还原为细胞色素c(2价)(cyt.c(Fe2+))。接着，如式(6)那样以电化学方式再次氧化被O2 -还原的细胞色素c(2价)，通过测定此时的氧化电流，间接地定量检测出过氧化物阴离子自由基的浓度。
      ......(5)
            ......(6)
但是，细胞色素c由于是存在于生物体细胞内的线粒体膜上的电子传送蛋白质，因此，在上述测定中为了制作固定有充分量的细胞色素c的电极，需要105～106个这样大量的细胞，另外，还存在使用的酶在几天内就会失活的问题。因此，希望开发不需要大量氧、并且也不存在使用的酶失活的问题就可以检测出过氧化物阴离子自由基等活性氧种等的电极。
因此，本申请人在特願2000-387899号中提出了在导电性部件的表面形成金属卟啉络合物的聚合膜而构成的活性氧种用电极，含有该活性氧种用电极、对极和参照电极的活性氧种浓度测定用传感器以及用上述传感器测定在金属卟啉聚合膜中的金属和活性氧种之间产生的电流的试样中的活性氧种检测方法。
这是基于，在导电性部件的表面上形成有在卟啉化合物的中心导入了金属原子的金属卟啉络合物聚合膜的电极不需要大量的酶、并且也不存在失活的问题就可以检测出活性氧种的存在和浓度。
发明内容
本发明进一步发展了本申请人的上述方案，其目的在于提供如下活性氧种等测定装置，即可以准确地测定生物体内或者生物体外的过氧化物阴离子自由基(O2 -·)等活性氧种等的浓度，装置整体也可以小型化，可以时常安装在生物体上，并且，可以将测定的数据远距离地传输，进而通过返回活性氧种等的测定侧可以知道远距离求出的生物体的健康状态等，通过测定、监视活性氧种等，可以监视生物体的健康状态。
为了实现上述目的，本发明的活性氧种等测定装置，其特征是，具有活性氧种传感器、电源装置和活性氧种浓度计测装置，所述活性氧种传感器具有可以将活性氧种等的存在以电流方式检测出来的电极，所述电源装置向该活性氧种传感器供给测定电压，所述活性氧种浓度计测装置由上述活性氧种传感器检测出的上述电流计测上述活性氧种等的浓度。通过这样的构成，当从电源装置向活性氧种传感器供给适宜的测定电压时，活性氧种传感器的电极会以电流形式检测出活性氧种等的存在，活性氧种浓度计测装置可以由检测出的电流计测活性氧种等的浓度。
另外，作为上述活性氧种浓度计测装置，可以具有向外部输出计测出的活性氧种等的浓度的外部输出装置，并具有接收该外部输出装置的输出并监视活性氧种等的浓度的远距离监视装置。由此，使用远距离监视装置可以远距离地监视生物体的健康状态。
另外，其特征为，上述远距离监视装置具有与上述活性氧种测定装置之间收发数据的通信装置、对从上述外部输出装置接收的活性氧种等的浓度进行数据处理的运算装置、显示上述活性氧种等的浓度及由上述运算装置得到的数据处理结果的显示装置，在上述活性氧种测定装置中，上述外部输出装置由与上述远距离监视装置之间收发数据的通信装置形成，并形成有显示活性氧种等的浓度和从上述远距离监视装置接收的数据的显示装置。通过这样的构成，在远距离监视装置侧，运算装置对活性氧种等的浓度进行数据处理而求出作为被测定对象的人等生物体的健康状态和生物体外的环境状态，再通过由显示装置显示活性氧种等的浓度、生物体的健康状态及生物体外的环境状态，就可以从远距离监视生物体的健康状态等。进而，通过经远距离监视装置侧和活性氧种等测定装置侧的通信装置返回活性氧种等测定装置侧、并由显示装置显示，就可以知道在远距离求出的生物体健康状态等。另外，通过将远距离监视装置侧作为基地局，对多个活性氧种等测定装置侧同时存取，进行各种数据的一元化管理，在活性氧种等测定装置侧进行不能运算的数据处理，可以将得到的必要的运算处理数据传输到活性氧种等测定装置侧。
另外，上述活性氧种测定装置与远距离监视装置之间的数据接收以通过无线或有线传输系统进行为特征。通过这样的构成，使用无线传输系统时，可以与远距离监视装置侧和活性氧种等测定装置侧的距离大小无关地远距离监视控制活性氧种等的浓度，特别是即使活性氧种等测定装置侧移动时，常常也可以继续正常工作。作为无线传输系统，可以利用使用了电波、可见光、红外线、紫外线、超声波等、互联网、卫星通信等各种通信方法的公知方法。另外，使用有线传输系统时，能够准确地进行数据的收发，进而对其它电子设备等也没有电子干扰，例如在医院等可以有效地利用。
另外，其特征为，上述活性氧种测定装置的通信装置和显示装置由便携式电话形成，以通过上述远距离监视装置和互联网进行数据接收的方式而形成。由此，使用携带性极其优异的便携式电话、进而通过互联网进行数据交换，可以进行活性氧种等的测定，测定操作变得容易，只要是便携式电话开通的区域，什么时候都可以测定，可以确实地应对紧急性而测定活性氧种等，并进行生物体的健康监视。
另外，活性氧种传感器的电极可以形成为能够以电流形式检测出生物体内的活性氧种等的存在的形状。由此，例如通过在人体和动物等上安装电极，可以测定生物体内的活性氧种等，进而可以经常测定生物体内的活性氧种等。
另外，电源装置也可以自由可变地控制向活性氧种传感器供给的测定电压。由此，通过向活性氧种传感器供给与应测定的活性氧种等对应的适宜的测定电压，可以高精度地测定测定对象的活性氧种等。
另外，活性氧种浓度计测装置可以具有显示基于活性氧种传感器检测出的电流而计测的活性氧种等的浓度的显示装置和向外部输出的外部输出装置的至少一个。由此，通过显示装置可以明确地显示计测的活性氧种等的浓度，通过外部输出装置可以远距离地传输计测的活性氧种等的浓度，从而可以远距离地监视活性氧种等的浓度。
进而，更具体来说，活性氧种传感器的电极可以在电极表面具有能够以电流方式检测出活性氧种等的存在的材料。由此，通过在生物体内或生物体外的存在活性氧种等的区域放置电极表面的上述材料，可以准确地计测在生物体内或生物体外的活性氧种等的浓度。
另外，能够以电流方式检测出活性氧种等的存在的材料可以由金属卟啉络合物的聚合膜、氧化还原性的高分子或其衍生物、金属复合体及络合物类化合物中的至少1种形成。如果使用由此形成的材料，可以高精度地准确测定活性氧种等的浓度。
另外，金属卟啉络合物可以由下述式(I)或(II)表示。
Figure A20048000496100091
这里，式(I)中，M表示选自铁、锰、钴、铬、铱中的金属，4个R中至少1个是选自硫代呋喃基、吡咯基、呋喃基、巯基苯基、氨基苯基、羟基苯基中的任意的基团，其它R表示上述任意的基团或烷基、芳基或氢。
Figure A20048000496100101
这里，式(II)中，M和R具有上述的意义，2个L中至少1个是咪唑及其衍生物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、组氨酸及其衍生物、三甲胺及其衍生物等氮类轴配位基、硫代酚及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物、蛋氨酸及其衍生物等硫类轴配位基、苯甲酸及其衍生物、醋酸及其衍生物、酚及其衍生物、脂肪醇及其衍生物、水等氧类轴配位基，另一个L表示上述任意的轴配位基或没有配位基的物质。
由此，可以在电极表面确实地形成金属卟啉络合物，可以得到灵敏度优异的电极。
另外，作为形成金属卟啉络合物的卟啉化合物，可以为选自由5，10，15，20-四(2-硫代呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(3-硫代呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(2-吡咯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-吡咯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(3-呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(2-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-羟基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-羟基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-羟基苯基)卟啉、〔5，10，15-三(2-硫代呋喃基)-20-单(苯基)〕卟啉、〔5，10，15-三(3-硫代呋喃基)-20-单(苯基)〕卟啉、〔5，10-双(2-硫代呋喃基)-15，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，10-双(3-硫代呋喃基)-15，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，15-双(2-硫代呋喃基)-10，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，15-双(3-硫代呋喃基)-10，20-二(苯基)〕卟啉、〔5-单(2-硫代呋喃基)-10，15，20-三(苯基)〕卟啉及〔5-单(3-硫代呋喃基)-10，15，20-三(苯基)〕卟啉组成的组中的化合物。由此，可以在电极表面确实地形成金属卟啉络合物，可以得到灵敏度优异的电极。
由于本发明的活性氧种等测定装置具有这样的构成，因而可以发挥如下优越的效果：可以准确地测定生物体内或生物体外的过氧化物阴离子自由基(O2 -·)等活性氧种等的浓度，装置整体也可以小型化，可以时常安装在生物体上，并且，可以将测定的数据远距离地传输，进而通过返回活性氧种等的测定侧可以知道远距离求出的生物体的健康状态等，通过测定、监视活性氧种等，可以监视生物体的健康状态等。
附图说明
图1是表示本发明的活性氧种等测定装置的一个实施方式的电路图。
图2(a)是表示在本发明的活性氧种等测定装置中使用的活性氧种传感器的一个实施方式的侧面图，图2(b)是图2(a)的左侧面图。
图3(a)是表示在本发明的活性氧种等测定装置中使用的活性氧种传感器的另一实施方式的侧面图，图3(b)是图3(a)的左侧面图。
图4是表示在本发明的活性氧种等测定装置中使用的活性氧种传感器的又一实施方式的侧面图。
图5是表示在本发明的活性氧种等测定装置中使用的活性氧种传感器的又一实施方式的侧面图。
图6(a)是表示在本发明的活性氧种等测定装置中使用的活性氧种传感器的又一实施方式的除去盖子的状态的平面图，图6(b)是图6(a)的纵截面图，图6(c)是除去盖子的状态的分解斜视图。
图7是表示本发明的活性氧种等测定装置的另一实施方式的电路图。
具体实施方式。
接着，针对图1～图7说明本发明的实施方式。
图1表示本发明的活性氧种等测定装置的一个实施方式。
本实施方式的活性氧种等测定装置具有活性氧种传感器1、电源装置2和活性氧种浓度计测装置3，所述活性氧种传感器1具有可以将活性氧种等的存在以电流方式检测出来的电极，所述电源装置2向该活性氧种传感器1供给测定电压，所述活性氧种浓度计测装置3由活性氧种传感器1检测出的电流计测活性氧种等的浓度。
本实施方式中的活性氧种传感器1被形成为二电极式，由作用极4、对极5和屏蔽6形成。另外，也可以设有未图示的参照极而构成3电极式。
上述电源装置2通过在钮扣电池、稳压器等直流电源7上串联连接开关8、分压电阻R1、可变电阻VR1、分压电阻R2，并从可变电阻VR1和分压电阻R2的两端可变地输出测定电压而形成。测定电压通过电压计9被计测。通过电源装置2向活性氧种传感器1供给的测定电压通过变更可变电阻VR1的电阻值，可以根据作为测定对象的活性氧种等可变地控制。例如，对于过氧化物阴离子自由基(O2 -·)可以为0.5V、对于氧分子(O2)可以为-0.8V、对于过氧化氢(H2O2)可以为-1.0V、对于一氧化氮自由基可以为0.6V等。
电压装置2的测定电压经过装置电阻R3以供给到活性氧种传感器1的对极5和作用极4的方式被连接。
进而，连接有活性氧种浓度计测装置3，该活性氧种浓度计测装置3通过放大流动在活性氧种传感器1的对极5和作用极4之间的、与活性氧种等的浓度对应的微弱电流进行测定。该活性氧种浓度计测装置3具有显示基于活性氧种传感器1检测出的电流而计测出的活性氧种等的浓度的显示装置10以及通过传输信息等向外部输出的外部输出装置11。显示装置10和外部输出装置11可以具有至少一者。设有外部输出装置11时，通过设置具有接收装置13的远距离监视装置12，接收从活性氧种浓度计测装置3传送的浓度检测结果，可以远距离监视活性氧种等的浓度。具体来说，远距离监视装置12如图1所示具有接收装置13，接收从活性氧种浓度计测装置3的外部输出装置11传送的浓度检测结果，通过未图示的运算装置基于活性氧种等的浓度进行运算而求出作为测定对象的生物体的健康状态和生物体外的环境状态，再通过同样未图示的显示装置显示活性氧种等的浓度以及作为被测定对象的生物体的健康状态和生物体外的环境状态，从而可以远距离监视活性氧种等的浓度。
进而说明作为活性氧种传感器1的电极的作用极4。
作为该作用极4，可以形成为能够以电流方式检测出生物体内的活性氧种等的存在的形状，例如，可以形成为能够从外部插入生物体内的细针状、能够插入血管内的微小探针状、或者能够粘合于皮肤表面的形状例如钻孔的轴部等。由此，例如可以在人体上安装作用极4而测定人体内的活性氧种等，可以经常测定生物体内的活性氧种等。关于该作用极4及对极5的具体构成在后面叙述。
另外，作用极4可以在作用极表面具有能够以电流方式检测出活性氧种等的存在的材料。由此通过在生物体的活性氧种等存在的区域放置作用极表面的上述材料，可以准确地计测生物体内的活性氧种等的浓度。
另外，作为能够以电流方式检测出活性氧种等的存在的作用极4的材料，可以由金属卟啉络合物的聚合膜、氧化还原性高分子或者其衍生物、金属复合体及络合物类化合物中的至少1种形成。由这样形成的材料，可以高精度地准确测定活性氧种等的浓度。
接着，对形成适宜的金属卟啉络合物的聚合膜作为作用极4自身的材料和表面膜材料进行说明。
作为构成作用极4的导电性部件，只要是通常用作电极的部件，就可以没有特别限制地使用，例如可以使用玻璃碳(Glassy Carbon:GC)、石墨、热解石墨(PG)、高取向热解石墨(HOPG)、活性炭等碳类，或者铂、金、银等贵金属，或者In2O3/SnO2(ITO)等，考虑到经济性、加工性、轻量性等特别优选使用玻璃碳。另外，导电性部件的形状，只要是可以用作电极的形状，就没有特别的限制，可以制成圆柱状、棱柱状、针状、纤维状等各种形状。例如，为了测定生物体内的活性氧种等的浓度，优选如上所述制成针状、导管状、钻孔轴状的形状。
作为用于形成在作用极4的导电性部件的表面形成的金属卟啉络合物的聚合膜的金属卟啉络合物的例子，可以列举以下述式(I)或(II)表示的化合物。
Figure A20048000496100141
这里，式(I)中，M表示选自铁、锰、钴、铬、铱中的金属，4个R中至少1个是选自硫代呋喃基、吡咯基、呋喃基、巯基苯基、氨基苯基、羟基苯基中的任意的基团，其它R表示上述任意的基团或烷基、芳基或氢。
这里，式(II)中，M和R具有上述的意义，2个L中至少1个是咪唑及其衍生物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、组氨酸及其衍生物、三甲胺及其衍生物等氮类轴配位基、硫代酚及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物、蛋氨酸及其衍生物等硫类轴配位基、苯甲酸及其衍生物、醋酸及其衍生物、酚及其衍生物、脂肪醇及其衍生物、水等氧类轴配位基，另一个L表示上述任意的轴配位基或没有配位基的物质。
以上述式(I)或式(II)表示的金属卟啉络合物是使金属原子配位于卟啉化合物的络合物。另外，该卟啉化合物是4个吡咯环在α位置与4个次甲基交替地键合的环状化合物，4个氮原子共同朝向中心而形成。通过在该中心部夹入金属原子，可以形成络合物(金属卟啉络合物)。为了形成该络合物，通过采用通常使用的金属络合物的形成方法例如金属化等方法，可以向卟啉的中心导入金属原子。本发明中，作为可以导入到卟啉化合物的中心的金属，可以使用铁、锰、钴、铬、铱等各种金属。
另外，该金属原子也可以根据测定对象的活性氧种等的种类区分使用。例如，以过氧化物阴离子自由基为测定对象时，优选使用铁、锰、钴等，以分子氧为测定对象时，优选使用铁、钴、锰、铬、铱等，以过氧化氢为测定对象时，优选使用铁、锰等，进而以·OH、NO、ONOO-等为测定对象时，优选使用铁、锰等。
本发明中使用的卟啉化合物，优选使用对于作为非取代体的卟啉用硫代呋喃基、吡咯基、呋喃基、巯基苯基、氨基苯基、羟基苯基等中的任意基团取代根据IUPAC命名法产生的位置编号5、10、15、20的4个位置中的至少1个位置、进而其它位置为上述取代基、烷基、芳基或者氢所形成的化合物。作为其具体例子，可以例示5，10，15，20-四(2-硫代呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(3-硫代呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(2-吡咯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-吡咯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(3-呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(2-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-羟基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-羟基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-羟基苯基)卟啉、〔5，10，15-三(2-硫代呋喃基)-20-单(苯基)〕卟啉、〔5，10，15-三(3-硫代呋喃基)-20-单(苯基)〕卟啉、〔5，10-双(2-硫代呋喃基)-15，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，10-双(3-硫代呋喃基)-15，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，15-双(2-硫代呋喃基)-10，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，15-双(3-硫代呋喃基)-10，20-二(苯基)〕卟啉、〔5-单(2-硫代呋喃基)-10，15，20-三(苯基)〕卟啉和〔5-单(3-硫代呋喃基)-10，15，20-三(苯基)〕卟啉等。
另外，以式(II)表示的化合物的L所表示的配位基中，作为咪唑的衍生物的例子，可以列举甲基咪唑、乙基咪唑、丙基咪唑、二甲基咪唑、苯并咪唑等，作为吡啶的衍生物的例子，可以列举甲基吡啶、甲基吡啶乙酸酯、烟酰胺、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等，作为苯胺的衍生物的例子，可以列举氨基苯酚、二氨基苯等，作为组氨酸的衍生物的例子，可以列举组氨酸甲酯、组胺、马尿酰基组氨酰基亮氨酸等，作为三甲胺的衍生物的例子，可以列举三乙胺、三丙胺等，作为硫代酚的衍生物的例子，可以列举硫代甲酚、巯基酚、巯基苯甲酸、氨基巯基酚、苯二硫醇、甲基苯二硫醇等，作为半胱氨酸的衍生物的例子，可以列举半胱氨酸甲酯、半胱氨酸乙酯等，作为蛋氨酸的衍生物的例子，可以列举蛋氨酸甲酯、蛋氨酸乙酯等，作为苯甲酸的衍生物的例子，可以列举水杨酸、苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸等，作为醋酸的衍生物的例子，可以列举三氟乙酸、巯基乙酸、丙酸、丁酸等，作为酚的衍生物的例子，可以列举甲酚、二羟基苯等，作为脂肪族醇的衍生物的例子，可以列举乙醇、丙醇等。
本发明中，为了使作用极4的导电性部件的表面上形成上述金属卟啉络合物的聚合膜，可以使用电解聚合法、溶液聚合法、多相聚合法等各种聚合方法。其中，优选使用电解聚合法形成聚合膜，具体来说，在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等有机溶剂中加入四丁基铵全氯酸盐(TBAP:Bu4NClO4)、四丙基铵全氯酸盐(TPAP:Pr4NClO4)、四乙基铵全氯酸盐(TEAP:Et4NClO4)等适宜的支持电解质，以导电性部件为作用极，以铂(Pt)电极等贵金属电极、钛电极、碳类电极、不锈钢网电极等不溶性电极为对极，以饱和甘汞电极(SCE)、银-氯化银电极等为参照极，进行二电极(作用极-对极)式的电解、或者三电极(作用极-对极-参照极)式的电位确定、电流确定、可逆电位扫描、脉冲式电解等，使之聚合，从而可以在导电性部件的表面形成金属卟啉聚合膜。
接着，针对图2～图5说明具有作用极4和对极5等电极的活性氧种传感器1的具体结构。
图2(a)、(b)表示考虑到生物体内测定、复合化测定、临床诊断和治疗等将作用极4和对极5一体化、从而形成为针状电极的活性氧种传感器1。图2的活性氧种传感器1中，使最外侧为细管构成的对极5，在其内部通过电绝缘性材料14同心地设置形成作用极4的导电性部件。然后，斜着切断并加工作用极4、电绝缘性材料14和对极5的前端，使形成锐利的针尖，在作用极4从针状的对极5的前端部露出至外部的部分，形成上述的金属卟啉聚合膜。随后，作用极4和对极5分别用导线4a、5a以电学方式连接。
作为该对极5的构成材料，可以使用铂、金、银等贵金属，钛、不锈钢、铁-铬合金等耐腐蚀性合金，碳类等材料，但是由于对极大多放入生物体内，因而优选以安全性高的材料(例如铂、金、银等贵金属，钛、不锈钢、碳类等)构成。另外，在生物体内插入针状的活性氧种传感器1时，优选尽可能细地形成对极5的外形，例如可以形成为0.2～1.5mm程度。另外，使用未图示的参照电极时，作为该参照电极，通常可以使用银/氯化银电极、汞/氯化亚汞等各种参照电极，也可以使用固体的基准电极。
另外，金属卟啉络合物的聚合膜的厚度可以根据电极和金属卟啉络合物的种类及测定的活性氧种类等适当决定，但在电极活性、修饰稳定性等方面，优选为小于等于1μm。
图3(a)、(b)表示与图2同样形成为针状的另一活性氧种传感器1a。
该图3的实施方式的活性氧种传感器1a是以除去不必要的生物体内电流、电流噪声等、提高灵敏度、信号/噪声比(S/N比)等为目标而改良了图2的活性氧种传感器1后的改进物。对于图3所示的电极，在电绝缘性材料14中放入由导电性部件构成的作用极4(2层结构)，将其放入对极5中(3层结构)，再将其放入电绝缘性材料14中(4层结构)，最后以作为地线的金属等材料覆盖该细管的外侧(5层结构)，形成接地部分15。然后，斜着切断并加工作用极4、电绝缘性材料14、对极5、电绝缘性材料14和接地部分15的前端，使形成锐利的针尖，在作用极4的导电性部件的端面上形成金属卟啉聚合膜。
另外，金属卟啉络合物的聚合膜厚度由电极和金属卟啉络合物的种类以及测定的活性氧种类等适当决定，但在电极活性、修饰稳定性等方面，优选为小于等于1μm。由于具有图3的结构的活性氧种传感器1a也用于复合化测定等，因而可以是多达10层左右的多层结构。另外，作为地线的构成材料，可以使用铂、金、银等贵金属，钛、不锈钢、铁铬合金等耐腐蚀性合金，碳类等材料，但由于地线大多放入生物体内，因而优选以安全性高的材料(例如铂、金、银等贵金属，钛、不锈钢、碳类等)等构成。
图2和图3所示的各活性氧种传感器1、1a通过分别将电极部分的锐利前端插入生物体内可以进行活性氧种等的测定。
图4表示形成为导管状的又一活性氧种传感器1b。
该图4的实施方式的活性氧种传感器1b与图2同样形成由作用极4、电绝缘性材料14和对极5构成的细的电极部分，同时，垂直于轴方向切断并加工电极部分的前端，进而将电极部分和连接了作用极4及对极5的导线4a、5a一起固定在外形1mm左右的树脂制管16的前端。树脂制管16即使插入生物体内，也是由安全的材料形成的。
图4所示的各活性氧种传感器1b通过将细的电极部分插入生物体内，具体如血管内、淋巴管内、消化器官内、脏器内等，可以进行活性氧种等的测定。另外，可以在能够远距离操作前端部的电极部分的行进方向方面下功夫。例如，通过使电极部分相对于树脂制管16的轴方向存在一些倾斜而被安装，并使树脂制管16围绕轴旋转，可以选定电极部分的行进方向；通过在电极部分的附近设置小型的双金属材料，并通电控制，可以使双金属材料在任意方向弯曲，并可以选定行进方向；通过在电极部分设置小型磁铁，由生物体外赋予磁场，可以选定小型磁铁的行进方向。
图5表示形成为钻孔轴状的又一活性氧种传感器1c。
该图5的实施方式的活性氧种传感器1c如下被形成，与图2同样地形成由作用极4、电绝缘性材料14和对极5构成的细的电极部分，同时在电极部分的轴方向的中间部分使对极5的内侧的作用极4和电绝缘性材料14分别露出到外周面，进而将作用极4和对极5连接于设在钻孔的装饰部17内的小型电源装置2及活性氧种浓度计测装置3。
图5所示的各活性氧种传感器1c通过使细的电极部分插通接线片18的钻孔19，可以进行活性氧种等的测定。
图6表示形成为片状的又一活性氧种传感器1d。
上述各实施方式1、1a、1b、1c是直接刺入、插入生物体内、或者接触于生物体的传感器，但该图6的实施方式的活性氧种传感器1d是测定从生物体取出的微量血液等被测定液体的活性氧浓度的传感器。图6是为了便于说明而夸张地进行图示，薄片的大小例如设定为平面形状时是5mm×20～30mm、厚度是0.5～1.0mm左右的大小。该活性氧种传感器1d在玻璃、树脂、陶瓷等的绝缘性基板30上于中心部形成作用极4，在作用极4两侧形成对极5和接地部分15。作为作用极4、对极5和接地部分15的材料，可以与上述各实施方式同样使用金、铂、铜、镍、镍-磷镀层、不锈钢、碳、其它的导电性金属等。进而，在绝缘基板30上形成图案时，可以从作为湿式表面处理的非电解处理、作为干式表面处理的真空蒸镀、离子喷镀、由喷墨引起的涂层·烧附等中选择处理这些材料。再者，在中央的作用极4的端部的圆形计测部4b的表面与上述实施方式同样形成薄的碳层4c，在其上形成金属卟啉络合物的聚合膜4d。碳层4c可以根据在其上设置金属卟啉络合物的聚合膜4d时与计测部4b的材质等关系的必要性而设置，也可以省略。碳层4c可以通过与作用极4、对极5和接地部分15同样的方法而形成。金属卟啉络合物的聚合膜4d可以与上述各实施例同样采用电解聚合法、溶液聚合法、多相聚合法等各种聚合方法来形成。另外，作用极4、对极5和接地部分15分别具有导线4a、5a、15a并以电学方式连接。另外，对于连接各导线4a、5a、15a的部分可以形成为能够插入连接的电极形式，可以以单触式简单地进行外部的连接。进而，在绝缘基板30上固定从上面覆盖作用极4、对极5和接地部分15的绝缘性的覆盖物31，在作用极4的计测部4b位于的前端部分形成具有通过毛细管现象向内部吸引血液等的功能的计测空间32。在绝缘基板30上穿设有在外部连通计测空间32用的小孔33。另外，绝缘基板30及覆盖物31的形状可以根据需要进行变形，可以形成血液等被测定液体确实而容易导入计测空间32的形状。进而，绝缘基板30和覆盖物31的表面状态，例如通过形成与血液等被测定液体的亲和性高的状态，可以使被测定液体向计测空间32的侵入变得容易。另外，覆盖物31也可以根据需要而省略。
图6所示的各活性氧种传感器1d通过从计测空间32的前端开口部由毛细管现象向内部吸引例如从耳垂采集的微量血液，可以进行活性氧种等的测定。
接着，说明本实施方式的作用。
使用图2及图3所示的活性氧种传感器1、1a时，在生物体内插入尖的电极前端部，可以使作用极4和对极5进入生物体内。
使用图4所示的活性氧种传感器1b时，通过直接或者利用光纤维内窥镜等将安装于树脂制管16的前端的电极部分导入血管内、淋巴管内、消化器官内、脏器内，可以使在生物体内使作用极4和对极5进入生物体内。
使用图5所示的活性氧种传感器1c时，通过使钻孔轴部插通到接线片18的钻孔19中，可以使安装在轴部分的电极部分在钻孔19的生物体部分接触作用极4和对极5。
使用图6所示的各活性氧种传感器1d时，通过从计测空间32的前端开口部由毛细管现象向内部吸引例如从耳垂采集的微量血液，使其接触作用极4和对极5。
这样，在过氧化物阴离子自由基存在的测定系统中使用活性氧种传感器1、1a、1b、1c、1d时，在作用极4的表面形成聚合膜的金属卟啉络合物中的金属会被过氧化物阴离子自由基还原。例如，如果该金属是铁，由于过氧化物阴离子自由基，Fe3+被还原为Fe2+(式(7))。
然后，调节可变电阻VR1从电源装置2对作用极4及对极5供给能够氧化被过氧化物阴离子自由基还原后的Fe2+程度的电压，以电化学方式再次氧化还原后的Fe2+(式(8))，测定此时流动的电流(氧化电流)。
        ......(7)
                ......(8)
(式(7)和(8)中，“Por”表示卟啉)
这样，由作用极4和对极5检测出的该电流值由于与过氧化物阴离子自由基浓度对应，因而基于该电流值可以定量地检测出存在于生物体内的过氧化物阴离子自由基的浓度。即，通过与上述式(5)和(6)同样的原理，可以测定过氧化物阴离子自由基的浓度。根据本实施方式，可以通过活性氧种浓度计测装置3将由作用极4和对极5检测出的电流值变化为过氧化物阴离子自由基的浓度而定量地检测出。
进而在本实施方式中，活性氧种浓度计测装置3的显示装置10会显示基于各活性氧种传感器1、1a、1b、1c、1d检测出的电流而计测出的活性氧种等的浓度，同时，外部输出装置11通过传输信息等向远距离监视装置12侧输出该测定浓度。这样，从活性氧种浓度计测装置3的外部输出装置11传送的浓度检测结果被远距离监视装置12的接收装置13所接收，通过由未图示的运算装置基于活性氧种等的浓度进行运算而求出作为测定对象的生物体的健康状态和生物体外的环境状态，通过同样未图示的显示装置显示活性氧种等的浓度及生物体的健康状态、生物体外的环境状态，从而可以进行活性氧种等的浓度的远距离监视。
另外，根据与此同样的原理，也可以同样针对过氧化氢、·OH等活性氧种、NO、ONOO-等其它自由基活性种等进行定量检测。
这样，使用本实施方式的各活性氧种传感器1、1a、1b、1c、1d时，由于在生物体外、当然即使是生物体内的环境，也可以检测出过氧化物阴离子自由基、过氧化氢、·OH等活性氧种、其它的自由基活性种(NO、ONOO-等)，并可以定量地测定这些活性氧种等，因而，可以在各种领域广泛地利用。
即，在生物体内，由于各种疾病可以通过生物体内的活性酶种和其它自由基活性种特定化，因而，例如通过测定血液中的活性氧种的浓度，可以进行癌等疾病的确定。
另一方面，即使在生物体外，通过测定食品内的活性氧种等及其浓度，可以观察该食品的腐败状态。另外，通过测定自来水和污水等水中的活性氧种等及其浓度，可以观察水质污染的状态。
进而，过氧化物阴离子自由基和具有消去该阴离子的功能的作为酶的超氧化物歧化酶(以下称为“SOD”)的浓度，通过测定加入含有SOD的试样时的过氧化物阴离子自由基的消去程度，也可以进行测定。
图7表示使本发明可以远距离监视而更加具体化的另一实施方式。
本实施方式中，更加具体地形成活性氧种测定装置侧的活性氧种浓度计测装置3a和远距离监视装置12a侧的构成，活性氧种传感器1和电源装置2与图1的实施方式同样地形成。
本实施方式中，在活性氧种测定装置侧和远距离监视装置12a侧之间可以利用互联网双向地接收数据，同时，以规定更加详细的内容基于活性氧种等进行远距离监视控制。
进一步进行说明，在活性氧种测定装置侧的活性氧种浓度计测装置3a中，兼有通过设置便携式电话21而与远距离监视装置12a侧进行数据收发的通信装置22和进行数据的显示的显示装置23。另外，在活性氧种浓度计测装置3a中，设置具有放大器、CPU和存储器(均未图示)等的运算控制装置24，接收从活性氧种传感器1传送来的检测电压，从而求出活性氧种的浓度，再通过便携式电话23将该数据变换为能够传输的数据。来自运算控制装置24的数据通过接口25被传送到便携式电话21。对于便携式电话21，从对基于本发明能够形成的远距离控制式活性氧种等测定系统进行整体控制的作为基地局(主机侧)的远距离监视装置12a接受必要的软件(程序)的支给，使通信装置22和显示装置23运作。通信装置22将从运算控制装置24接收的活性氧种的浓度数据附加于邮件，通过互联网传送到远距离监视装置12a，相反，会接收通过互联网从远距离监视装置12a传送来的数据。显示装置23显示从运算控制装置24接收到的活性氧种的浓度数据，显示从远距离监视装置12a接收到的后述的与生物体的健康状态和生物体外的环境状态相关的数据。
在对远距离控制式活性氧种等测定系统进行整体控制的作为基地局(主机侧)的远距离监视装置12a中，设置有通过互联网在与活性氧种测定装置侧的通信装置22之间收发数据的通信装置26、具有针对从活性氧种测定装置侧接收的活性氧种等的浓度数据进行数据处理、使各部进行关联运作的CPU和存储器(未图示)等的运算装置27、显示活性氧种等的浓度及通过运算装置27得到的数据处理结果的显示装置28。
接着，说明本实施方式的作用。
通过使用活性氧种传感器1和电源装置2，与图1所示的实施方式同样被测定的作为被测定对象的生物体或者生物体外部分的电流值可以被输入活性氧种浓度计测装置3a。运算控制装置24对输入的电流值进行运算而求出活性氧种浓度，进而实施必要的数据处理后通过接口25传送到便携式电话21。便携式电话21根据已经安装的软件的指示，在显示装置23将活性氧种等的浓度以数值或图表等的图像进行显示，通过通信装置22通过互联网以邮件将活性氧种等的浓度数据传送到远距离监视装置12a。在远距离监视装置12a中，运算装置27针对由通信装置26接收的活性氧种等的浓度数据进行数据处理，求出作为被测定对象的人等生物体的健康状态和生物体外的环境状态。然后，由显示装置28显示活性氧种等的浓度和生物体的健康状态、生物体外的环境状态。由此，可以从远距离监视生物体的健康状态等。进而，通过经过远距离监视装置12a侧和活性氧种等测定装置侧的两个通信装置26、22及互联网返回活性氧种等测定装置侧的便携式电话21，由显示装置23显示在远距离监视装置12a侧求出的生物体的健康状态等的数据。由此，可以提供在活性氧种的浓度测定现场侧告知生物体的健康状态等数据的服务，另外，在测定现场侧可以得到随后的健康管理的指针。另外，通过以远距离监视装置12a作为基地局，可以对多个活性氧种等测定装置侧同时存取，进行各种数据的一元化管理；并且可以根据需要由处于基地局的医生基于各种数据诊断作为被测定对象的人等生物体的健康状态和疾病状态，在浓度测定现场侧告知该诊断结果。特别是在急救作业中的现场，医生需要基于活性氧种的浓度进行诊断时，可以由远距离的专业医生实时地作出诊断，可以实现急救作业的迅速和适当化。进而，通过在远距离监视装置12a侧进行在活性氧种等测定装置侧不能运算的数据处理，可以将得到的必要的运算处理数据传送到活性氧种等测定装置侧，也可以实现活性氧种等测定装置侧的小型化。另外，也可以省略通过活性氧种等测定装置侧的活性氧种浓度计测装置3a的运算控制装置24基于计测电流值而求出活性氧种等的浓度的运算，将从活性氧种传感器1接收到的计测电流值直接传送到远距离监视装置12a侧，在远距离监视装置12a由计测电流值运算求出活性氧种等的浓度。由此，可以实现活性氧种等测定装置侧的更加小型化。另外，在本实施方式中，通过便携式电话21形成活性氧种等测定装置的通信装置22和显示装置23，经过远距离监视装置12a和互联网进行数据的接受，因而通过使用携带性优异的便携式电话21和互联网，可以非常简单地进行活性氧种等的测定、.远距离监视控制等。
另外，本发明不限定于上述实施方式，根据需要可以进行变更。

Claims (12)

1.一种活性氧种等测定装置，其特征是，具有活性氧种传感器、电源装置和活性氧种浓度计测装置，所述活性氧种传感器具有可以将活性氧种等的存在以电流方式检测出来的电极，所述电源装置向该活性氧种传感器供给测定电压，所述活性氧种浓度计测装置由所述活性氧种传感器检测出的所述电流计测所述活性氧种等的浓度。
2.如权利要求1所述的活性氧种等测定装置，其特征是，所述活性氧种浓度计测装置具有向外部输出计测出的活性氧种等的浓度的外部输出装置、以及接收该外部输出装置的输出并监视活性氧种等的浓度的远距离监视装置。
3.如权利要求2所述的活性氧种等测定装置，其特征是，所述远距离监视装置具有与所述活性氧种测定装置之间收发数据的通信装置、对从所述外部输出装置接收的活性氧种等的浓度进行数据处理的运算装置、显示所述活性氧种等的浓度及由所述运算装置得到的数据处理结果的显示装置，在所述活性氧种测定装置中，所述外部输出装置由与所述远距离监视装置之间收发数据的通信装置形成，并形成有显示活性氧种等的浓度和从所述远距离监视装置接收的数据的显示装置。
4.如权利要求2或3所述的活性氧种等测定装置，其特征是，所述活性氧种测定装置与远距离监视装置之间的数据接收通过无线或有线传输系统来进行。
5.如权利要求3所述的活性氧种等测定装置，其特征是，所述活性氧种测定装置的通信装置和显示装置由便携式电话形成，并以通过所述远距离监视装置和互联网进行数据接收的方式而形成。
6.如权利要求1～5的任意一项所述的活性氧种等测定装置，其特征是，活性氧种传感器的电极形成为能够以电流形式检测出生物体内的活性氧种等的存在的形状。
7.如权利要求1～6的任意一项所述的活性氧种等测定装置，其特征是，电源装置可以自由可变地控制向活性氧种传感器供给的测定电压。
8.如权利要求1～7的任意一项所述的活性氧种等测定装置，其特征是，活性氧种浓度计测装置具有显示基于活性氧种传感器检测出的电流而计测出的活性氧种等的浓度的显示装置和向外部输出的外部输出装置的至少一个。
9.如权利要求1～8的任意一项所述的活性氧种等测定装置，其特征是，活性氧种传感器的电极在电极表面具有能够以电流方式检测出活性氧种等的存在的材料。
10.如权利要求9所述的活性氧种等测定装置，其特征是，能够以电流方式检测出活性氧种等的存在的材料由金属卟啉络合物的聚合膜、氧化还原性的高分子或其衍生物、金属复合体及络合物类化合物中的至少1种形成。
11.如权利要求10所述的活性氧种等测定装置，其特征是，金属卟啉络合物由下述式(I)或(II)表示，
Figure A2004800049610003C1
这里，式(I)中，M表示选自铁、锰、钴、铬、铱中的金属，4个R中至少1个是选自硫代呋喃基、吡咯基、呋喃基、巯基苯基、氨基苯基、羟基苯基中的任意的基团，其它R表示上述任意的基团或烷基、芳基或氢；
这里，式(II)中，M和R具有上述的意义，2个L中至少1个是咪唑及其衍生物、吡啶及其衍生物、苯胺及其衍生物、组氨酸及其衍生物、三甲胺及其衍生物等氮类轴配位基、硫代酚及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物、蛋氨酸及其衍生物等硫类轴配位基、苯甲酸及其衍生物、醋酸及其衍生物、酚及其衍生物、脂肪醇及其衍生物、水等氧类轴配位基，另一个L表示上述任意的轴配位基或没有配位基的物质。
12.如权利要求10或11所述的活性氧种等测定装置，其特征是，形成金属卟啉络合物的卟啉化合物为选自由5，10，15，20-四(2-硫代呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(3-硫代呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(2-吡咯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-吡咯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(3-呋喃基)卟啉、5，10，15，20-四(2-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-巯基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-氨基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(2-羟基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(3-羟基苯基)卟啉、5，10，15，20-四(4-羟基苯基)卟啉、〔5，10，15-三(2-硫代呋喃基)-20-单(苯基)〕卟啉、〔5，10，15-三(3-硫代呋喃基)-20-单(苯基)〕卟啉、〔5，10-双(2-硫代呋喃基)-15，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，10-双(3-硫代呋喃基)-15，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，15-双(2-硫代呋喃基)-10，20-二(苯基)〕卟啉、〔5，15-双(3-硫代呋喃基)-10，20-二(苯基)〕卟啉、〔5-单(2-硫代呋喃基)-10，15，20-三(苯基)〕卟啉及〔5-单(3-硫代呋喃基)-10，15，20-三(苯基)〕卟啉组成的组中的化合物。
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