CN1753668A - 1,5－二芳基吡咯－3－羧酰胺衍生物及其作为大麻素受体调节剂的应用 - Google Patents

1,5－二芳基吡咯－3－羧酰胺衍生物及其作为大麻素受体调节剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物(此处应插入一个化学结构式，请参见围绕在此处的复制件)，其中R1和R2独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，所述基团每个任选地被一个、两个或三个Z基团取代；R3为H、C1－3烷基、C1－3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1－3烷基、氨基C1－3烷基、C1－3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1－3烷基氨基甲酰基、乙酰基、或式－CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别如R4和R5的定义；和X为CO或SO2；Y为不存在或表示任选地被C1－3烷基取代的NH；R4和R5独立地表示：C1－6烷基，(氨基)C1－4烷基，其中氨基任选地被一个或多个C1－3烷基取代，任选地取代的非芳香C3－15碳环，(C3－12环烷基)C1－3烷基；基团－(CH2) r (苯基) s，萘基，蒽基，包含一个氮和任选地包含以下之一的饱和5到8元杂环基团：氧、硫或另外的氮，其中杂环基团任选地被取代，1－金刚烷基甲基；基团－(CH2) tHet，其中Het表示任选地被取代的芳香族杂环；或者R4表示H，R5如上定义，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起表示饱和5到8元杂环基团；R6为H、C1－3烷基、C1－3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1－3烷基、C1－3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1－3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式－CONHNRaRb的肼基羰基；并具有附带条件。本发明涉及制备这些化合物的方法，它们在治疗肥胖症、精神疾病和神经疾病中，尤其是在治疗肥胖症中的应用，它们用于治疗用途的方法和包含它们的药物组合物。

Description

1，5-二芳基吡咯-3-羧酰胺衍生物 及其作为大麻素受体调节剂的应用
发明领域
本发明涉及式I的某些吡咯羧酰胺化合物，制备这些化合物的方法，它们在治疗肥胖症、精神疾病和神经疾病中的应用，以及包含它们的药物组合物。
发明背景
已知某些CB1调节剂(已知为拮抗剂或反向激动剂)可用于治疗肥胖症、精神疾病和神经疾病(WO 01/70700和EP 656354)。然而，需要具有改善的物理化学性质和/或DMPK性质和/或药效性质的CB1调节剂。
在I1 Farmaco，1988，第XLIII卷，N9665，M.Scalzo等人；I1Farmaco 1988，第43卷，N9677，M.Scalzo等人；Il Farmaco 1989，第44卷，N165，C.G.Porretta等人；和Eur.J Med.Chem，1992，27，701F，Cerretto等人中报道了1，5-二芳基吡咯-3-羧酰胺具有抗真菌活性。这些文件中公开的所有化合物不包括在本申请要求保护的化合物中。
US 6,248,894公开了某些吡咯类具有抗真菌活性。该文件中公开的所有化合物不包括在本申请要求保护的化合物中。
WO 01/58869公开了某些1-(2-吗啉代乙基)吡咯羧酰胺可用于治疗呼吸系统疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物、及其可药用盐、前药、溶剂化物和晶形，
其中
R1和R2独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，所述基团每个任选地被一个、两个或三个Z基团取代；
Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、硝基、氨基、单或二Cl-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰胺基、Cl-3烷基磺酰基、Cl-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、和乙酰基；和
R3为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基、或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别如R4和R5的定义；和
X为CO或SO2；
Y为不存在或表示任选地被C1-3烷基取代的NH；
R4和R5独立地表示：
C1-6烷基；
(氨基)C1-4烷基，其中氨基任选地被一个或多个Cl-3烷基取代；
任选地取代的非芳香C3-15碳环；
(C3-12环烷基)C1-3烷基；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时，s为1，否则s为1或2，并且苯基任选地被一个、两个或三个Z基团独立地取代；
萘基；
蒽基；
包含一个氮和任选地包含以下之一的饱和5到8元杂环基团：氧、硫或另外的氮，其中杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；
1-金刚烷基甲基；
基团-(CH2)tHet，其中t为0、1、2、3或4，并且其中亚烷基链任选地被一个或多个C1-3烷基取代，Het表示任选地被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代的芳香族杂环；
或者R4表示H，R5如上定义；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起表示包含一个氮并任选地包含以下之一的饱和5到8元杂环基团：氧、硫或另外的氮；其中杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；
R6为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别如R4和R5的定义；和
条件是，当R6为甲基时，则基团X-Y-NR4R5不表示CONHC6H13、CONHC12H25、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、
或
进一步的条件是，当R1和R2独立地表示苯基时，则Z不是邻位甲基。
在式I化合物的具体的组中，Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙酰基。
式I化合物中的R1、R2、R3、X-Y-NR4R5和R6的其它值如下。可以理解，在与上文和下文中规定的任何定义、权利要求或实施方案合适的情况下使用这些值。
在式I化合物的一个组中，R1表示任选地被位于苯环的2位和4位的卤素或C1-3烷氧基取代的苯基。在这些化合物中，R1选自苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基和4-甲氧基苯基。
在式I化合物的第二组中，R2表示任选地被位于苯环的2位和4位的卤素或C1-3烷氧基取代的苯基。在这些化合物中，R1选自苯基、2，4-二氯苯基和2，4-二甲氧基苯基。
在式I化合物的第三组中，X-Y-NR4R5表示CONHPh和CONH(1-哌啶基(piperidyl))。
在式I化合物的第四组中，X-Y-NR4R5表示CONH(1-哌啶基(piperidinyl))。
在式I化合物的第五组中，X-Y-NR4R5表示CO(1-哌啶基)。
在式I化合物的第六组中，R6表示甲基。
本发明的化合物的一个组涉及通式(II)的化合物、及其可药用盐、前药、和溶剂化物：
Figure A20038010997200121
其中m表示0、1、2或3；
R7表示C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或卤素；其中当m为2或3时，则基团R1可相同或不同；
n表示0、1、2或3；
R8表示C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或卤素，其中当n为2或3时，则基团R2可相同或不同；
R9表示1-哌啶基、1-哌啶基氨基或苯胺基，其中苯环任选地被以下的一个或多个基团取代：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或卤素；和
R10表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
条件是该化合物不是1-{[1-(4-氯苯基)-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶或1-{[1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶。
式II化合物中的R7、R8、R9和R10的其它值如下。应当理解，在与上文和下文中规定的任何定义、权利要求或实施方案合适的情况下使用这种值。
在式II化合物的一个组中，m为2并且基团R7位于苯环的2位和4位。在这些化合物中，R7选自氯代和甲氧基并且基团R7可相同或不同。
在式II化合物的第二组中，n为2并且基团R8位于苯环的2位和4位。在这些化合物中，R8选自氯代和甲氧基并且基团R8可相同或不同。
在式II化合物的第三组中，R9表示苯胺基。
在式II化合物的第四组中，R9表示1-哌啶基。
在式II化合物的第五组中，R9表示1-哌啶基氨基。
在式II化合物的第六组中，R10表示甲基。
“可药用盐”，当这种盐可能时，包括可药用酸加成盐。式I化合物的适当的可药用盐为例如具有充分碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。
在整个说明书和附加的权利要求书中，当给出的化学式或命名存在立体异构体和光学异构体以及对映异构体时，应包括其所有的立体异构体和光学对映体和消旋体以及各对映异构体为不同比例的混合物，及其可药用盐和其溶剂化物如水合物。可使用常规技术分离异构体，如色谱法或分步结晶法。可以通过例如分步结晶、拆分或HPLC分离外消旋物而分离对映体。可通过例如分步结晶、HPLC或快速色谱法分离异构体混合物而分离非对映体。或者，可在不会引起消旋或差向异构化的条件下从手性原料手性合成制备立体异构体，或通过用手性试剂衍生的方法制备。在本发明的范围内包括所有的立体异构体。
以下定义适用于整个说明书和附加的权利要求书。除非另作说明或指出，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另作说明或指出，术语“烷氧基”表示基团O-烷基，其中烷基如上定义。
除非另作说明或指出，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明的具体化合物为：
2-甲基-N，1，5-三苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
2-甲基-1，5-二苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；和
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-[(2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶；
1-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；和
1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
及在适用情况下的光学异构体、互变异构体、立体异构体和外消旋物及其可药用盐、溶剂化物和晶形。
应当理解，本发明包括每种上述化合物和两个或多个这些化合物即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个这些化合物的任意组合。
制备方法
可以通过下述方法中的任一种方法制备本发明的化合物。然而，本发明不限于这些方法，也可以如现有技术中用于结构相关化合物的所述方法制备化合物。
可通过以下反应制备其中X为CO的式I化合物：
使其中R1、R2、R3、和R6如前述定义和L表示羟基或卤素如氯的式III的化合物
Figure A20038010997200161
与其中R4和R5如前述定义的式IV的胺
              R4R5YNH2              IV
在惰性溶剂如二氯甲烷中，并任选地在催化剂如碱性催化剂如4-二甲氨基吡啶的存在下，或任选地在碱如三乙胺的存在下，在-25℃到150℃的温度下，并且当L为羟基时任选地在偶联剂，如碳二亚胺如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的存在下反应。
其中X为SO2的式I化合物可通过以下反应制备：
使其中R1、R2、R3和R6如上述定义并且A表示卤素的式V的化合物
Figure A20038010997200162
与式IV的胺
               R4R5YNH2             IV
在惰性溶剂如二氯甲烷中，和任选地在催化剂如碱性催化剂如4-二甲氨基吡啶的存在下，在-25℃到150℃的温度下反应。
可如实施例中所述的方法和通过本领域中已知的其它方法制备式III化合物。某些式III化合物为新的，并作为本发明另一个方面要求保护的有用的中间体。
可使用常规技术将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离。
本领域技术人员应当会知道，为了以可替代的方式和在某些情况下更方便的方式得到本发明的化合物，可以以不同的顺序进行上述各工艺步骤，和/或在整个路线中的不同阶段进行各反应(即，用具体的反应将不同的中间体化学转化为上文相关的化合物)。
术语“惰性溶剂”是指不会以不利地影响所需产物的收率的方式，与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
药物制剂
本发明的化合物通常以包括游离碱或可药用有机酸或无机酸加成盐形式的活性成分的药物制剂形式，以可药用剂型通过口服、肠胃外、静脉内、肌肉内、皮下注射或以其它可注射的方法、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或通过吸入给药。根据要治疗的疾病、患者和给药途径，组合物可以以不同剂量给药。
本发明的化合物在治疗人时的适当的日剂量为约0.001-10mg/kg体重，优选0.01-1mg/kg体重。
口服制剂特别优选可通过本领域技术人员已知的方法配制的用于提供0.5mg到500mg剂量的活性化合物的片剂或胶囊，如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
本发明的化合物还可以与其它抗肥胖药物如奥利司他(Orlistat)或单胺再摄取抑制剂如西布曲明(Sibutramine)联合。此外，本发明的化合物也可与可用于治疗与肥胖相关的疾病或病症(如II型糖尿病、代谢综合症、血脂异常症(dyslipidemia)、葡萄糖耐受损害、高血压、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatorheic hepatitis)、骨关节炎和某些癌症)以及精神病学和神经病学病症的治疗剂联合。
本发明的另一个方面提供了包括本发明的化合物、或其可药用衍生物中的任一种与可药用辅料、稀释剂和/或载体混合的药物制剂。
药理学性质
式(I)的化合物可用于治疗肥胖症，精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向性情感障碍、焦虑症、焦虑抑郁疾病、抑郁症、认知疾病、记忆疾病、强迫症(obsessive-compulsive disorder)、厌食症、贪食症、注意力疾病如ADHD、癫痫、和相关病症，和神经性疾病如痴呆、神经障碍(如多发性硬化)、雷诺氏(Raynand’s)综合征、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病。化合物也可潜在地用于治疗免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克和与呼吸和胃肠系统有关的疾病(如腹泻)。化合物也可潜在地用作治疗长期滥用、成瘾和/或复发适应症的药物，如用于治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片等)依赖性和/或用于治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片等)戒断症状。化合物也可排除通常伴随戒烟发生的体重增加。
本发明的另一个方面提供了用作药物的任何前述要求保护的式I化合物。
本发明的另一个方面提供了包括附带条件的化合物的式I化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用，所述疾病包括肥胖症，精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁疾病、抑郁症、认知疾病、记忆疾病、强迫症、厌食症、贪食症、注意力疾病如ADHD、癫痫、和相关病症，神经疾病如痴呆、神经障碍(如多发性硬化)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病，免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克、和与呼吸和胃肠系统有关的疾病(如腹泻)，长期滥用、成瘾和/或复发的适应症，如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片等)戒断症状。
本发明的另一个方面提供了治疗以下疾病的方法，所述疾病包括：肥胖症，精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁疾病、抑郁症、认知疾病、记忆疾病、强迫症、厌食症、贪食症、注意力疾病如ADHD、癫痫、和相关状况，神经疾病如痴呆、神经障碍(如多发性硬化)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病，免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克和与呼吸和胃肠系统有关的疾病(如腹泻)，长期滥用、成瘾和/或复发的适应症如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、鸦片等)戒断症状，该方法包括对有需要的患者给予药理学有效量的、包括那些带有附带条件的化合物的式I化合物。
本发明的化合物特别适合于通过例如降低食欲和体重、保持体重减轻并预防反弹而治疗肥胖症。
联合治疗
本发明的化合物可与用于治疗与肥胖症的发展和进程有关的疾病的另外的治疗剂联合，所述疾病如高血压、高脂血症、血脂异常症、糖尿病和动脉粥样硬化。例如，本发明的化合物可用于与影响生热作用、脂解、脂肪吸收、饱满感、或肠道运动性的化合物联合。本发明的化合物可与降低LDL∶HDL比的另外的治疗剂联合，或与引起LDL-胆固醇的循环水平降低的药物联合。在患有糖尿病的患者中，本发明的化合物也可与用于治疗与微血管病相关并发症的治疗剂联合。本发明的化合物可与用于治疗肥胖症及其相关并发症、代谢综合症和2型糖尿病的其它治疗剂平行使用，其包括双胍药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血糖药(这些分为膳食葡萄糖调节剂和α葡糖苷酶抑制剂)。
在本发明的另一个方面中，式I化合物或其可药用盐可与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ激动剂、或其可药用盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药。适合的PPARα和/或γ激动剂、或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药为本领域中公知的。
另外本发明的组合可与磺酰脲结合使用。本发明还包括本发明的化合物与降胆固醇药的组合。在这种应用中的降胆固醇药包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制剂。适当地，HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物(statin)。
在本发明的应用中，术语“降胆固醇药”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学修饰物，如酯、前药和代谢物，无论有活性或无活性。
本发明还包括本发明的化合物与回肠胆汁酸传送系统抑制剂(IBAT抑制剂)的联合。本发明还包括本发明的化合物与胆汁酸结合树脂的联合。
本发明还包括本发明的化合物与胆汁酸螯合剂如考来替泊或消胆胺或cholestagel的联合。
本发明另外的方面提供联合治疗，其包括将有效量的式I化合物或其可药用盐任选地与可药用稀释剂或载体一起对需要这种治疗的温血动物如人给药，并同时、相继、或单独地给药一种和多种选自以下的药物：
CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP(微粒体转移蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括缓释产品和组合产品；
植物甾醇化合物；
丙丁酚；
抗凝血剂；
ω-3脂肪酸；
另外的抗肥胖症化合物；
抗高血压药化合物如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、肾上腺能阻断剂、α-肾上腺能阻断剂、β-肾上腺能阻断剂、混合型α/β肾上腺能阻断剂、肾上腺能激动剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿盐排泄药(saluretic)、利尿剂或血管扩张剂；
黑素浓集激素(MCH)拮抗剂；
PDK抑制剂；或
核受体如LXR、FXR、RXR、和RORα的调节剂；
SSRI；
5-羟色胺拮抗剂；
或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，任选地与可药用稀释剂或载体一起给药。
因此本发明的另外的特征提供治疗对需要这种治疗的温血动物如人的肥胖症及其相关并发症的方法，其包括对所述动物给药有效量的式I化合物、或其可药用盐，并同时、相继或单独地给予有效量的该联合部分中所述其它化合物中的一种化合物、或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明的另外的特征提供治疗需要这种治疗的温血动物如人的高脂血症病症的方法，其包括对所述动物给药有效量的式I化合物、或其可药用盐，并同时、相继、或单独地给药有效量的该联合部分中所述其它类化合物中的一种化合物、或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一个方面提供药物组合物，其包括式I化合物、或其可药用盐，和选自该联合部分中所述其它化合物中的一种化合物或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，与可药用稀释剂或载体结合。
本发明的另一个方面提供药包，其包括式I化合物、或其可药用盐，和选自该联合部分中所述其它化合物中的一种化合物或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
本发明的另一个方面提供药包，其包括：
a)式I化合物或其可药用盐，其为第一单位剂型；
b)该联合部分中所述其它类化合物中的一类的化合物或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其为第二单位剂型；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。
本发明的另一个方面提供药包，其包括：
a)与可药用稀释剂或载体在一起的式I化合物或其可药用盐，其为第一单位剂型；
b)该联合部分中所述其它类化合物中的一类的化合物或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其为第二单位剂型；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。
本发明的另一个特征提供式I化合物或其可药用盐，和该联合部分中所述其它化合物中的一种或可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，在生产用于治疗温血动物如人的肥胖症及其相关并发症的药物中的应用。
本发明的另一个特征提供式I化合物或其可药用盐，和该联合部分中所述其它化合物中的一种或可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，在生产用于治疗或预防温血动物如人的高脂血症病症的药物中的应用。
本发明另一个方面提供联合治疗，其包括对需要治疗的温血动物如人给药任选地与可药用稀释剂或载体一起的有效量的式I化合物或其可药用盐，同时、相继或单独地给药任选地与可药用稀释剂或载体一起的有效量的该联合部分中所述其它化合物中的一种、或其可药用盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
此外，本发明的化合物可与用于治疗与肥胖有关的疾病或病症(如II型糖尿病、代谢综合症、血脂异常症、葡萄糖耐受损害、高血压、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、骨关节炎和某些癌症)和精神病学和神经病学病症的治疗剂联合。
实施例
以下参考实施例详细说明本发明，但不应将实施例看作对本发明的限制。
缩写
DCM-二氯甲烷
DMF-二甲基羧酰胺
DMAP-4-二甲氨基吡啶
EDC-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
TEA-三乙胺
TFA-三氟乙酸
DMSO-二甲基亚砜
t-三重峰
s-单峰
d-双峰
q-四重峰
qvint-五重峰
m-多重峰
br-宽峰
bs-宽的单峰
dm-双多重峰
bt-宽的三重峰
dd-双二重峰
通用实验方法
在都装备有气压协助的电喷雾界面(LC-MS)的Micromass ZQ单四极杆质谱仪或Micromass LCZ单四极杆质谱仪上记录质谱。在VarianInova 500上测量1H NMR，在1H频率为500MHz。化学位移表示为ppm下操作。在具有质量触发的级分收集器、装备有19×100mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四极杆质谱仪的半制备HPLC上进行纯化。对于流动相，使用乙腈和缓冲相(0.1M NH4Ac∶乙腈95∶5)。
或者，1H NMR和13C NMR的测量在Varian Mercury 300或VarianUNITY plus 400、500或600光谱仪上进行，1H频率分别为300、400、500和600MHz，13C频率分别为75、100、125和150MHz。测量值表示为δ值。
除非另外说明，使用作为内标的溶剂将化学位移表示为ppm。
中间体的合成
制备A
根据Scalzo，M等人，Farmaco，Ed.Sci.(1998)，43(9)，665-676制备以下中间体。
(a)2-乙酰基-4-氧代-4-苯基丁酸乙酯
1H-NMR((CD3)2SO)δ7.98(d，2H)，7.65(t，1H)，7.53(t，2H)，4.13(m，3H)，3.56(ddd，2H)，2.32(s，3H)，1.18(t，3H)。
(b)2-乙酰基-4-(2，4-二氯苯基)-4-氧代丁酸乙酯
1H-NMR((CD3)2SO)δ7.81-7.54(m，3H)，4.20-4.10(m，3H)，3.52-3.39(m，2H)，2.30(s，3H)，1.18(t，3H)。
(c)2-乙酰基-4-(2，4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯
1H-NMR((CD3)2SO)δ7.68(dd，1H)，6.67(s，1H)，6.61(m，1H)，4.10(m，3H)，3.91(d，3H)，3.84(d，3H)，3.41(m，2H)，2.28(d，3H)，1.17(t，3H)。MS m/z 309(M+H)+。
制备B
基本上根据Scalzo，M等人，Farmaco，Ed.Sci.(1998)，43(9)，665-676制备以下中间体。本领域技术人员认可的是，使用上述制备A中所述化合物与适当取代的苯胺作为原料。
(a)2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
在氮气下将甲苯-4-磺酸单水合物(13mg，0.075mmol)加入到苯胺(0.43mL，4.7mmol)和2-乙酰基-4-氧代-4-苯基丁酸乙酯(制备A(a)，1.16g，4.7mmol)在乙醇(55mL)的溶液中。混合物回流20h，然后蒸发。粗产物(1.22g)不经纯化用于下一步。MS m/z 306(M+H)+。
(b)1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
如制备B(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(1.61g)不经纯化用于下一步。MS m/z 340(M+H)+。
(c)1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
如制备B(a)中所述制备标题化合物。粗产物(1.68g)不经纯化用于下一步。MS m/z 336(M+H)+。
(d)5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
如制备B(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.55g)不经纯化用于下一步。MS m/z 374(M+H)+。
(e)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
如制备B(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(1.32g)不经纯化用于下一步。MS m/z 408(M+H)+。
(f)5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
如制备B(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.72g)不经纯化用于下一步。MS m/z 404(M+H)+。
(g)5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
如制备B(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.33g)不经纯化用于下一步。MS m/z 366(M+H)+。
(h)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
如制备B(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.36g)不经纯化用于下一步。MS m/z 400(M+H)+。
(i)5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
如制备B(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.37g)不经纯化用于下一步。MS m/z 396(M+H)+。
制备C
将制备B(a-i)中描述的标题化合物作为制备C(a-i)中所述化合物的原料
(a)2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸
将氢氧化钠(2.4g，60mmol)加入到粗品2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(得自制备B(a)，1.22g，4.0mmol)的乙醇(25mL)溶液中。混合物回流3h，然后加入另一份氢氧化钠(0.20g，5.0mmol)并使混合物再回流90min。蒸发乙醇，然后加入HCl(75mL，2Maq)并搅拌混合物7h。用EtOAc提取酸性水溶液，用盐水洗有机层、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到粗产物(0.95g)。粗产物不经进一步纯化用于下一步。MS m/z 278(M+H)+。
(b)1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸
如制备C(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(1.2g)不经纯化用于下一步。MS m/z 312(M+H)+。
(c)1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸
如制备C(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(1.3g)不经纯化用于下一步。MS m/z 308(M+H)+。
(d)5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸
如制备C(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.44g)不经纯化用于下一步。MS m/z 346(M+H)+。
(e)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸
如制备C(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(1.12g)不经纯化用于下一步。MS m/z 380(M+H)+。
(f)5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸
如制备C(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.51g)不经纯化用于下一步。MS m/z 376(M+H)+。
(g)5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸
如制备C(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.26g)不经纯化用于下一步。MS m/z 338(M+H)+。
(h)1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸
如制备C(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.30g)不经纯化用于下一步。MS m/z 372(M+H)+。
(i)5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸
如制备C(a)中所述制备标题化合物。
粗产物(0.34g)不经纯化用于下一步。MS m/z 368(M+H)+。
本发明的实施例
实施例1
2-甲基-N，1，5-三苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺
将得自制备C(a)的粗品2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸(50mg，0.18mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，0.08mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)和DMF(0.030mL)中。将溶液冷却到0℃。滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(76mg，0.40mmol)在CH2Cl2(0.5mL)和DMF(0.040mL)中的浆液。然后滴加CH2Cl2(0.5mL)中的苯胺(0.046mL，0.49mmol)。使混合物达到室温并搅拌过夜。用CH2Cl2稀释混合物，用Na2HCO3(饱和水溶液)洗涤并分液。浓缩有机相并通过半制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物(33mg，52％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.65(dd，2H)，7.44(m，3H)，7.33(t，2H)，7.20(m，2H)，7.16-7.08(m，6H)，6.90(s，1H)，2.38(s，3H)。MS m/z 353(M+H)+。
实施例2
1-(4-氯苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺
如实施例1中所述使用得自制备C(b)的粗品1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸得到标题化合物(31mg，50％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，2H)，7.45(m，2H)，7.33(t，2H)，7.22-7.08(m，8H)，6.90(s，1H)，2.40(s，3H)。MS m/z 387(M+H)+。
实施例3
1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺
如实施例1中所述使用得自制备C(c)的粗品1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸得到标题化合物(20mg，32％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，2H)，7.33(t，2H)，7.18-7.08(m，8H)，6.97(m，2H)，6.88(s，1H)，3.82(s，3H)，2.37(s，3H)。MS m/z 383(M+H)+。
实施例4
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺
如实施例1中所述使用得自制备C(d)的粗品5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸得到标题化合物(9mg，15％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.64(dd，2H)，7.39-7.30(m，6H)，7.23(d，1H)，7.17(m，3H)，7.10(dt，1H)，6.84(s，1H)，2.40(s，3H)。MS m/z421(M+H)+。
实施例5
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧 酰胺
如实施例1中所述使用得自制备C(e)的粗品1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸得到标题化合物(3mg，5％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.64(dd，2H)，7.41-7.36(m，3H)，7.32(t，2H)，7.27(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.17(m，2H)，7.10(t，1H)，6.85(s，1H)，2.42(s，3H)。MS m/z 455(M+H)+。
实施例6
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡略-3- 羧酰胺
如实施例1中所述使用得自制备C(f)的粗品5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸得到标题化合物(15mg，25％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.64(dd，2H)，7.38(d，1H)，7.32(t，2H)，7.22(t，1H)，7.19(dd，1H)，7.09(m，3H)，6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，3.78(s，3H)，2.38(s，3H)。MS m/z 451(M+H)+。
实施例7
5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺
如实施例1中所述使用得自制备C(g)的粗品5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸得到标题化合物(20mg，33％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.64(dd，2H)，7.36-7.24(m，5H)，7.15-7.06(m，4H)，6.65(s，1H)，6.43(dd，1H)，6.28(d，1H)，3.73(s，3H)，3.42(s，3H)，2.38(s，3H)。MS m/z 413(M+H)+。
实施例8
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3- 羧酰胺
如实施例1中所述使用得自制备C(h)的粗品1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸得到标题化合物(39mg，65％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.63(d，2H)，7.32(m，4H)，7.17-7.06(m，4H)，6.65(s，1H)，6.46(dd，1H)，6.31(d，1H)，3.75(s，3H)，3.44(s，3H)，2.39(s，3H)。MS m/z 447(M+H)+。
实施例9
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡 咯-3-羧酰胺
如实施例1中所述使用得自制备C(i)的粗品5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸得到标题化合物(44mg，73％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.63(d，2H)，7.32(t，2H)，7.09(m，2H)，7.00(d，2H)，6.85(d，2H)，6.62(s，1H)，6.42(dd，1H)，6.31(d，1H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，3.48(s，3H)，2.36(s，3H)。MS m/z 443(M+H)+。
实施例10a
2-甲基-1，5-二苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺
和实施例10b
1-[(2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶
将得自制备C(a)的粗品2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸(236mg，0.85mmol)和4-二甲氨基吡啶(47mg，0.38mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)和DMF(0.142mL)中并加入1-氨基哌啶(0.218mL，2.18mmol)。将溶液冷却到0℃。滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(360mg，01.88mmol)在CH2Cl2(2.4mL)和DMF(0.189mL)中的浆液。使混合物冷却到室温并搅拌过夜。用CH2Cl2稀释混合物，用Na2HCO3(饱和水溶液)并分液。浓缩有机相并用半制备HPLC纯化残余物，得到10a(20mg，7％)和10b(91mg，31％)。
10a：1H-NMR(CD3OD)δ7.41(m，3H)，7.20-7.04(m，7H)，6.68(s，1H)，2.84(brs，4H)，2.32(s，3H)，1.74(m，4H)，1.46(brs，2H)。MS m/z 360(M+H)+。
10b：1H-NMR(CD3OD)δ7.41(m，3H)，7.20-7.04(m，7H)，6.37(s，1H)，3.70(t，4H)，2.32(s，3H)，1.74(m，2H)，1.65(brs，4H)。MS m/z 345(M+H)+。
实施例11a
1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺
和实施例11b
1-([1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶
如实施例10中所述使用得自制备C(b)的粗品1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，得到标题化合物11a(7mg，2％)和11b(129mg，35％)。
11a：1H-NMR(CD3OD)δ7.43(m，2H)，7.20-7.04(m，7H)，6.67(s，1H)，2.83(brs，4H)，2.34(s，3H)，1.74(m，4H)，1.46(brs，2H)。MS m/z 394(M+H)+。
11b：1H-NMR(CD3OD)δ7.43(m，2H)，7.20-7.04(m，7H)，6.37(s，1H)，3.68(t，4H)，2.12(s，3H)，1.74(m，2H)，1.64(brs，4H)。MS m/z 379(M+H)+。
实施例12a
1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰 胺
和实施例12b
1-{1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶
如实施例10中所述使用得自制备C(c)的粗品1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，得到标题化合物12a(43mg，10％)，和12b(174mg，43％)。
12a：1H-NMR(CD3OD)δ7.16-7.05(m，7H)，6.96(d，2H)，6.66(s，1H)，3.81(s，3H)，2.83(br s，4H)，2.50(s，3H)，1.74(m，4H)，1.45(brs，2H)。MS m/z  390(M+H)+。
12b：1H-NMR(CD3OD)δ7.16-7.05(m，7H)，6.95(d，2H)，6.35(s，1H)，3.81(s，3H)，3.70(brs，4H)，2.10(s，3H)，1.74(m，2H)，1.64(brs，4H)。MS m/z 375(M+H)+。
实施例13a
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰 胺
和实施例13b
1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶
如实施例10中所述使用得自制备C(d)的粗品5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，得到标题化合物13a(7mg，3％)和13b(52mg，20％)。
13a：1H-NMR(CD3OD)δ7.37-7.30(m，4H)，7.20-7.10(m，4H)，6.61(s，1H)，2.82(brs，4H)，2.35(s，3H)，1.73(t，4H)，1.45(brs，2H)。MS m/z 428(M+H)+。
13b：1H-NMR(CD3OD)δ7.38-7.30(m，4H)，7.15(m，4H)，6.34(s，1H)，3.70(t，4H)，2.15(s，3H)，1.75(t，2H)，1.64(brs，4H)。MS m/Z 413(M+H)+。
实施例14a
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯- 3-羧酰胺
和实施例14b
1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基} 哌啶
如实施例10中所述使用得自制备C(e)的粗品1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到标题化合物14a(17mg，3％)和14b(144mg，22％)。
14a：1H-NMR(CD3OD)δ7.36(m，3H)，7.22(s，2H)，7.13(m，2H)，6.62(s，1H)，2.80(brs，4H)，2.35(s，3H)，1.72(t，4H)，1.44(br s，2H)。MS m/z 462(M+H)+。
14b：1H-NMR(CD3OD)δ7.37(m，3H)，7.20(s，2H)，7.15(d，2H)，6.34(s，1H)，3.69(t，4H)，2.15(s，3H)，1.73(m，2H)，1.62(brs，4H)。MS m/z 447(M+H)+。
实施例15a
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡 咯-3-羧酰胺
和实施例15b
1-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基] 羰基}哌啶
如实施例10中所述使用得自制备C(f)的粗品5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到标题化合物15a(24mg，8％)和15b(69mg，23％)。
15a：1H-NMR(CD3OD)δ7.36(s，1H)，7.17(s，2H)，7.04(d，2H)，6.87(d，2H)，6.58(s，1H)，3.76(s，3H)，2.82(brs，4H)，2.37(s，3H)，1.72(m，4H)，1.44(brs，2H)。MS m/z 458(M+H)+。
15b：1H-NMR(CD3OD)δ7.37(s，1H)，7.15(s，2H)，7.06(m，2H)，6.88(m，2H)，6.31(s，1H)，3.77(s，3H)，3.69(t，4H)，2.13(s，3H)，1.73(m，2H)，1.62(br s，4H)。MS m/z 443(M+H)+。
实施例16
1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基} 哌啶
如实施例10中所述使用得自制备C(g)的粗品5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸，得到标题化合物(83mg，54％)。
1H-NMR(CD3OD)δ7.34-7.20(m，3H)，7.07(m，3H)，6.40(m，1H)，6.27(s，1H)，6.15(s，1H)，3.70(m，7H)，3.39(s，3H)，2.14(s，3H)，1.73(m，2H)，1.63(brs，4H)。MS m/z 405(M+H)+。
实施例17a
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡 咯-3-羧酰胺
和实施例17b
1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基] 羰基}哌啶
如实施例10中所述使用得自制备C(h)的粗品1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到标题化合物17a(4mg，7％)和17b(47mg，27％)。
17a：1H-NMR(CD3OD)：δ7.31(d，2H)，7.07(m，3H)，6.43(m，2H)，6.30(s，1H)，3.74(s，3H)，3.41(s，3H)，2.80(brs，4H)，2.33(s，3H)，1.72(m，4H)，1.44(br s，2H)。MS m/z 454(M+H)+。
17b：1H-NMR(CD3OD)δ7.32(d，2H)，7.07(m，3H)，6.44(m，1H)，6.30(s，1H)，6.15(s，1H)，3.74(s，3H)，3.69(m，4H)，3.41(s，3H)，2.14(s，3H)，1.72(m，2H)，1.62(brs，4H)。MSm/z 439(M+H)+。
实施例18a
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基- 1H-吡咯-3-羧酰胺
和实施例18b
1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯- 3-基]羰基}哌啶
如实施例10中所述使用得自制备C(i)的粗品5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸，得到标题化合物18a(45mg，22％)，和18b(92mg，56％)。
18a：1H-NMR(CD3OD)δ7.04(d，1H)，6.97(m，2H)，6.84(m，2H)，6.40(m，2H)，6.29(d，1H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，3.48(s，3H)，2.82(brs，4H)，2.40(s，3H)，1.72(m，4H)，1.44(brs，2H)。MS m/z 450(M+H)+。
18b：1H-NMR(CD3OD)δ7.03(d，1H)，6.98(m，2H)，6.84(m，2H)，6.40(dd，1H)，6.30(d，1H)，6.11(s，1H)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，3.69(brs，4H)，3.46(s，3H)，2.11(s，3H)，1.73(m，2H)，1.62(brs，4H)。MS m/z 435(M+H)+。
药理学活性
本发明的化合物对CB1基因的受体产物有活性。可根据在Devane等人，Molecular Pharmacology，1988，34，605或WO 01/70700或EP 656354中的所述方法证明本发明的化合物对中枢大麻素受体(cannabinoid receptors)的亲合力。
将用CB1基因稳定转染的细胞制备的10μg膜悬浮在200μl的100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、50mM HEPES(pH 7.4)、1mM DTT、0.1％ BSA和100μm GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(CP55940)、要求浓度的试验化合物和0.1μCi[35S]-GTPγS。使反应在30℃进行45分钟。然后使用细胞收集器将样品转移到GF/B过滤器上并用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl)洗。然后用闪烁体覆盖滤液并计算过滤器保留的[35S]-GTPγS的量。
测量没有任何配体存在下(最小活性)或有EC80浓度的CP55940的存在下的活性(最大活性)。分别将这些活性设置为0％和100％。在不同浓度的新的配体下，计算活性对最大活性的百分比并制图。将数据配合在方程式y＝A+((B-A)/1+((C/x)UD))中并测定IC50值作为在使用条件下给出GTPγS结合的半数最大抑制需要的浓度。
本发明的化合物对CB1受体有活性(IC50＜1微摩尔)。最优选的化合物的IC50＜200纳摩尔。

Claims (21)

1.式(I)的化合物、及其可药用盐、前药和溶剂化物，
其中
R1和R2独立地表示苯基、噻吩基或吡啶基，所述基团每个任选地被一个、两个或三个Z基团取代；
Z表示C1-3烷基、C1-3烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、氨基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙酰基；和
R3为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、氨基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基、或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别如R4和R5的定义；和
X为CO或SO2；
Y为不存在或表示任选地被C1-3烷基取代的NH；
R4和R5独立地表示：
C1-6烷基；
(氨基)C1-4烷基，其中氨基任选地被一个或多个C1-3烷基取代；
任选地取代的非芳香C3-15碳环；
(C3-12环烷基)C1-3烷基；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、1、2、3或4，当r为0时，s为1，否则s为1或2，并且苯基任选地被一个、两个或三个Z基团独立地取代；
萘基；
蒽基；
包含一个氮和任选地包含以下之一的饱和5到8元杂环基团：氧、硫或另外的氮，其中杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；
1-金刚烷基甲基；
基团-(CH2)tHet，其中t为0、1、2、3或4，并且其中亚烷基链任选地被一个或多个C1-3烷基取代，Het表示任选地被一个、两个或三个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基或卤素的基团取代的芳香族杂环；
或者R4表示H，R5如上定义；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起表示包含一个氮并任选地包含以下之一的饱和5到8元杂环基团：氧、硫或另外的氮；其中杂环基团任选地被一个或多个C1-3烷基、羟基或苄基取代；
R6为H、C1-3烷基、C1-3烷氧基甲基、三氟甲基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、单或二C1-3烷基氨基甲酰基、乙酰基或式-CONHNRaRb的肼基羰基，其中Ra和Rb分别如R4和R5的定义；和
条件是，当R6为甲基时，则基团X-Y-NR4R5不表示CONHC6H13、CONHC12H25、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、
或
Figure A2003801099720003C2
进一步的条件是，当R1和R2独立地表示苯基时，则Z不是邻位甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R1表示在苯环的2和4位任选地被卤素或C1-3烷氧基取代的苯基。
3.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2表示在苯环的2和4位任选地被卤素或C1-3烷氧基取代的苯基。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中X-Y-NR4R5表示CONHPh或CONH(1-哌啶基)。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6表示甲基。
6.权利要求1的化合物，其为式(II)及其可药用盐、前药、和溶剂化物，
Figure A2003801099720004C1
其中
m表示0、1、2或3；
R7表示C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或卤素；其中当m为2或3时，则基团R1可相同或不同；
n表示0、1、2或3；
R8表示C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或卤素，其中当n为2或3时，则基团R2可相同或不同；
R9表示1-哌啶基、1-哌啶基氨基或苯胺基，其中苯环任选地被以下的一个或多个基团取代：C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或卤素；和
R10表示C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；
条件是该化合物不是1-{[1-(4-氯苯基)-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶或1-{[1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶。
7.权利要求6的化合物，其中m为2，基团R7位于苯环的2位和4位。
8.权利要求6或7的化合物，其中n为2，基团R8位于苯环的2位和4位，在式II的化合物的第三组中，R9表示苯胺基。
9.权利要求6、7或8中任一项的化合物，其中R9表示1-哌啶基。
10.权利要求6、7、8、或9中任一项的化合物，其中R9表示1-哌啶基氨基。
11.权利要求6、7、8、9、或10中任一项的化合物，其中R10表示甲基。
12.化合物，选自以下一个或多个：
2-甲基-N，1，5-三苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N，1-二苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
2-甲基-1，5-二苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；和
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡咯-3-羧酰胺；
1-[(2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-基)羰基]哌啶；
1-{[1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}哌啶；
1-{[5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯一3-基]羰基}哌啶；
及其可用的光学异构体、互变异构体、立体异构体和外消旋物及其可药用盐和溶剂化物。
13.用作药物的前述权利要求任一项的式I化合物。
14.药物制剂，其包括权利要求1到12中任一项的式I化合物和可药用辅料、稀释剂或载体。
15.包括权利要求1的附带条件的化合物的权利要求1到12中任一项的式I化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的应用：肥胖症，精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁疾病、抑郁症、认知疾病、记忆疾病、强迫症、厌食症、贪食症、注意力疾病、癫痫、和相关病症，神经疾病如痴呆、神经障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病，免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克、和与呼吸和胃肠系统有关的疾病，长期滥用、成瘾和/或复发的适应症。
16.治疗以下疾病的方法，所述疾病包括：肥胖症，精神疾病如精神障碍、精神分裂症、双向性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁疾病、抑郁症、认知疾病、记忆疾病、强迫症、厌食症、贪食症、注意力疾病、癫痫、和相关病症，神经疾病如痴呆、神经障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默氏病，免疫疾病、心血管疾病、生殖疾病和内分泌疾病、脓毒性休克和与呼吸和胃肠系统有关的疾病，长期滥用、成瘾和/或复发的适应症，该方法包括对有需要的患者给予药理学有效量的、包括权利要求1的附带条件的化合物的权利要求1到12中任一项的化合物。
17.用于治疗肥胖症的包括权利要求1的附带条件的化合物的权利要求1到12中任一项的化合物。
18.制备其中X为CO的式I化合物的方法，其包括使其中R1、R2、R3、和R6如前述定义和L表示羟基或卤素的式III化合物
Figure A2003801099720007C1
与其中R4和R5如前述定义的式IV的胺
                R4R5YNH2                IV
在惰性溶剂中，并任选地在催化剂的存在下，或任选地在碱的存在下，在-25℃到150℃的温度下，并且当L为羟基时，任选地在偶联剂的存在下反应。
19.式III的化合物：
Figure A2003801099720007C2
其中R1、R2、R3、和R6如前述定义，L表示羟基或卤素。
20.化合物，其选自以下一个或多个：
2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；
2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(4-氯苯基)-2-甲基-5-苯基-1H-吡咯-3-羧酸；
5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸；
5-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸；
5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸；
1-(4-氯苯基)-5-(2，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸；和
5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-羧酸。
21.与用于治疗与肥胖症的发展和进程有关的疾病如高血压、高脂血症、血脂异常症、糖尿病和动脉粥样硬化的另外的治疗剂联合的权利要求1到12中任一项的化合物。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0403780D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CN101006052B (zh) * 2004-07-30 2013-11-06 埃克塞利希斯股份有限公司 作为药用制剂的吡咯衍生物
BRPI0513677B8 (pt) 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
FR2882054B1 (fr) * 2005-02-17 2007-04-13 Sanofi Aventis Sa Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
PE20070182A1 (es) 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
WO2007020502A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2623558A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Myriad Genetics, Inc. Pyrrole derivatives as therapeutic compounds
ATE542794T1 (de) * 2006-02-20 2012-02-15 Astellas Pharma Inc Pyrrolderivat oder salz davon
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
CA2662870A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Myriad Genetics, Inc. Therapeutic compounds for diseases and disorders
TW200831080A (en) * 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
TW200848019A (en) 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Aryl sulfonamides useful for modulation of the progesterone receptor
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5551604B2 (ja) 2007-11-30 2014-07-16 オールトランツ インコーポレイティド テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグ、テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを含む組成物、及び同一のものを使用する方法
KR101276955B1 (ko) * 2008-04-22 2013-06-20 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ｃｂ-１ 리간드로서 １,５-디페닐-피롤리딘-２-온 화합물
FR2930939B1 (fr) * 2008-05-09 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011071996A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Faah inhibitors
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2016061538A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Novel methods, compounds, and compositions for anesthesia

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US481088A (en) * 1892-08-16 Hydrocarbon-burner
US4348385A (en) * 1980-11-17 1982-09-07 Mobay Chemical Corporation Flowable pesticides
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
EP0379591B1 (en) * 1988-06-28 1994-01-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Exhaust smoke purifier apparatus
FR2651680B1 (fr) * 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
IE67187B1 (en) * 1990-06-15 1996-03-06 Merck & Co Inc A crystallization method to improve crystal structure and size
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU671965B2 (en) * 1991-12-05 1996-09-19 Alfatec-Pharma Gmbh Pharmaceutically Applicable Nanosol and Process for Preparing The Same
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5468604A (en) * 1992-11-18 1995-11-21 Eastman Kodak Company Photographic dispersion
GB9319129D0 (en) * 1993-09-15 1993-11-03 Dowelanco Ltd Storage and dilution of stable aqueous dispersions
SE9303281D0 (sv) * 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab New formulation
SE9403846D0 (sv) * 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US6074966A (en) * 1996-09-09 2000-06-13 Zlatkus; Frank P. Nonwoven fabric composite having multi-directional stretch properties utilizing a cellular or foam layer
WO1998014180A1 (en) * 1996-10-03 1998-04-09 Dmitri Kirpotin Hydrophilic microparticles and methods to prepare same
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
US6127520A (en) * 1997-04-15 2000-10-03 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the inhibition of neurotransmitter uptake of synaptic vesicles
FR2766368B1 (fr) * 1997-07-24 2000-03-31 Univ Claude Bernard Lyon Procede de preparation de nanocapsules de type vesiculaire, utilisables notamment comme vecteurs colloidaux de principes actifs pharmaceutiques ou autres
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6372777B1 (en) * 1999-12-23 2002-04-16 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
NZ530916A (en) * 2001-08-06 2005-07-29 Astrazeneca Ab Stable dispersions of solid particles in an aqueous medium prepared without need for water-immiscible solvents for formation of the emulsion
CA2461144A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
SE0104330D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0216700D0 (en) * 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
WO2004111033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

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Publication number Publication date
CL2003002720A1 (es) 2005-01-07
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NO20052995D0 (no) 2005-06-17
PL377296A1 (pl) 2006-01-23
UY28144A1 (es) 2004-07-30
MXPA05006919A (es) 2005-08-18
ZA200504822B (en) 2006-03-29
WO2004058249A1 (en) 2004-07-15

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