CN1738800A - 用于治疗雄激素依赖性疾病的3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂 - Google Patents

用于治疗雄激素依赖性疾病的3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

在许多实施方案中，本发明提供了一类作为3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂的新型化合物、制备这种化合物的方法、含有一种或多种所述化合物的药物组合物、含有一种或多种所述化合物的药物组合物的制备方法、以及利用这种化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善与17β－羟基类固醇脱氢酶有关的一种或多种疾病的方法。

Description

用于治疗雄激素依赖性疾病的3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂
                         技术领域
本发明涉及3型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂、包含抑制剂的组合物和使用抑制剂治疗或预防雄激素依赖性疾病的方法。本申请要求2002年11月18日申请的美国临时专利申请60/427,263的优先权。
                          发明背景
雄激素依赖性疾病，例如雄激素活性有助于其起始或进展的疾病，是熟知的。这种疾病包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、痤疮、皮脂溢、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生和多囊卵巢综合症。雌激素依赖性疾病，例如雌激素活性有助于其起始或进展的疾病，也是熟知的。这种疾病包括但不限于乳腺癌、子宫内膜异位、平滑肌瘤和性早熟。
可通过分别给予雄激素和雌激素受体拮抗剂抑制雄激素和雌激素活性。参见例如WO 94/26767和WO 96/26201。利用催化雄激素和雌激素一步或多步生物合成的酶的抑制剂，抑制雄激素和雌激素的生物合成，也能够降低雄激素和雌激素活性。测试中17β-HSD3是将雄甾烯二酮转化为睾酮的主要的酶。WO 99/46279中公开了3型和5型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。WO 97/11162中也公开了5型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。通过已知的方法抑制睾丸或卵巢分泌也可以降低雄激素和雌激素活性。参见例如WO 90/10462、WO91/00731、WO 91/00733和WO 86/01105。
普遍得到承认的是，审理中的2002年9月5日申请的美国专利10/235,627和2002年10月15日申请的美国专利10/271,358公开了3型17β-羟基类固醇脱氢酶的具体类型。仍然不断需要新的化合物、制剂、治疗和疗法来治疗与3型17β-羟基类固醇脱氢酶相关的疾病和紊乱。因此，本发明的一个目的就是提供用于治疗、预防或改善这种疾病和紊乱的化合物。
                     发明概述
在许多实施方案中，本发明提供了一类作为3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂的新型化合物、制备所述化合物的方法、含有一种或多种所述化合物的药物组合物、制备含有一种或多种所述化合物的药物组合物的方法、以及利用所述化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善与17β-羟基类固醇脱氢酶有关的一种或多种疾病的方法。
一方面，本申请公开了一种化合物或所述化合物的药学可接受盐或溶剂合物，所述化合物具有通式I：
Figure A20038010866700091
式I
其中：
X为CH或N；
Z为O或N(R6)；
R1和R2相同或不同，各自独立选自芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中每个所述芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R7、-N(R6)C(O)R7和-N(R6)C(O)NR6R7；
R3为H或-OR6，条件是当X为N时，R3不为-OR6；
R4选自H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基；
m为0-4的数字，当m大于1时，R4可相同或不同，各自独立选择；
R5为-C(O)R7或-S(O2)R7；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基可未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可以相同或不同，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-CH2OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NHR7、-C(O)N(R7)2、-SR7、-S(O2)R7、-S(O2)NHR7、-S(O2)N(R7)2、-N(R7)S(O2)R7、-N(R7)C(O)R-、-N(R7)C(O)NHR7和-N(R7)C(O)N(R7)2；
R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-OR6、-NHR6和-N(R6)2，其中每个所述烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可未被取代或任选被一种或多种部分取代，所述部分可以相同或不同，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR6、-NHR6、-N(R6)2、-CH2OR6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NHR6、-S(O2)N(R6)2、-N(R6)S(O2)R6、-N(R6)C(O)R6、-N(R7)C(O)NHR6和-N(R7)C(O)N(R7)2，其中-N(R6)2和-N(R7)2部分的两个R6或R7分别相同或不同，独立选择，其中芳基或杂芳基上的任何两个相邻烷基取代基可相连形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
式I化合物可以用作3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，可用来治疗和预防与3型17β-羟基类固醇脱氢酶相关的疾病。
                     发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了结构式I的化合物，或其药学可接受盐或溶剂合物，其中各种部分如上所述。
在一个优选实施方案中，X为CH。
在另一个优选实施方案中，X为N。
在另一个优选实施方案中，Z为N(R6)。
在另一个优选实施方案中，R1和R2相同，都为芳基或杂芳基，其中每个所述芳基或杂芳基未被取代或者任选独立被一个或多个部分取代，每个部分相同或不同，独立选自卤素、烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7和-C(O)OR6。
在另一个优选实施方案中，R3为H。
在另一个优选实施方案中，m为1-2。
在另一个优选实施方案中，R4为H或烷基。
在另一个优选实施方案中，R5为-C(O)R7。
在另一个优选实施方案中，R5为-S(O2)R7。
在另一个优选实施方案中，R6选自H、烷基、芳基、-CF3、-C(O)R7和-S(O2)R7。
在另一个优选实施方案中，R7选自烷基、芳烷基和芳基。
在再一个优选实施方案中，Z为NH。
在再一个优选实施方案中，R1和R2相同或不同，都是苯基，所述苯基未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分相同或不同，每个部分独立选自Cl、Br、甲基、叔丁基、-CF3，和-OCF3。
在再一个优选实施方案中，m为1。
在再一个优选实施方案中，R4为H。
在再一个优选实施方案中，R4为烷基。
在再一个优选实施方案中，R5为-C(O)CH3。
在再一个优选实施方案中，R6为H、甲基、苯基、-C(O)CH3或-S(O2)CH3。
在再一个优选实施方案中，R7为甲基。
表1中显示了特别优选的化合物，包括它们所有的异构体、外消旋体等。
                     表1
Figure A20038010866700121
上述结构式中桥原子上的数字指非对映体。
上面以及整个的本公开中所用到的下面术语，除非另有说明，都应该理解为以下的含义：
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类和其他的哺乳类动物。
“烷基”是指脂肪烃基团，可以是直链或支链并在链上有约1-20碳原子。优选的烷基在链上包含约1-12个碳原子。更优选烷基在链上包含约1-6碳原子。支链是指一种或多种低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，联结在线型烷基链上。“低级烷基”是指在链上包含约1-6个碳的基团，其可以是直链或支链。
“芳基”是指包含约6-14个碳原子、优选约6-10碳原子的芳族单环或多环体系。合适的芳基基团非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5-14个环原子、优选约5-10个环原子的芳族单环或多环体系，其中一个或多个环原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。优选杂芳基包含约5-6个环原子。杂芳基根名称前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基非限制性实例包括吡啶基、吡啶基的N-氧化物、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指其中芳基和烷基如前所述的芳基-烷基-基团。优选芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分连接。
“环烷基”是指含有约3-10个碳原子、优选约5-10个碳原子的非芳族单环或多环体系。优选环烷基环含有约5-7个原子。合适的单环环烷基非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“杂环基”(或杂环烷基)是指含有约3-10个环原子、优选约5-10个环原子的非芳族饱和单环或多环体系，其中环体系中一个或多个原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。环体系中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环基含有约5-6个环原子。杂环基根名称前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示至少一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子存在。杂环基可以任选被一个或多个“环体系取代基”所取代，所述“环体系取代基”相同或不同，定义如下。杂环基的氮原子或硫原子可以任选被氧化为相应地N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“环体系取代基”是指联结在芳族或非芳族环体系上的取代基，例如其取代了环体系上的一个可用氢。环体系取代基可相同或不同，独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2相同或不同，各自独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环体系取代基”还表示含有约3-7个环原子、其中1-2个可为杂原子的环，通过同时取代芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上的两个环氢原子，从而与上述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基相连。非限制性实例包括：
Figure A20038010866700151
等。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选杂芳基烷基包含低级烷基基团。合适的杂芳基烷基非限制性实例包括吡啶-4-基甲基、噻吩-3-基甲基等。通过烷基与母体部分连接。
术语“杂环基烷基”是指杂环基-烷基-基团，其中杂环基和烷基如前所述。优选杂环基烷基包含低级烷基基团。合适的杂环基烷基非限制性实例包括哌啶-4-基甲基、吡咯烷-3-基甲基等。通过烷基与母体部分连接。
术语“取代”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定组的取代基替换，前提条件是在现有条件下没有超过指定原子的正常化合价，并且取代导致稳定的化合物。只有取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物才允许这种组合。“稳定的化合物”或“稳定的结构”意味着化合物能经受住分离过程，从反应混合物中分离到有用的纯度，并且配制成有效的治疗药物。
术语“任选取代的”是指用具体基团、残基或部分进行的任选取代。
同样应当注意的是，本文文字、流程、实例、结构式和表格中任何化合价未满足的碳原子或杂原子都被认为具有氢原子，以满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“受保护”时，意味着当化合物进行反应的时候，该基团为被修饰的形式，以在受保护的位点防止不希望的副反应。合适的保护基团为本领域普通的技术人员所认识，并且可参考标准教科书，例如T.w.Greene等，Protective Groups inorganic Synthesis(1991)，Wiley，New York。当任何成分或式I中任何变量(如芳基、杂环基、R2等)出现不止一次时，其每次出现的定义都独立于所有其他出现的定义。
本文使用的术语“组合物”是指包含具体量的具体成分的产品，以及由具体量的具体成分的组合直接或间接导致的任何产品。
本文也包括本发明化合物的前药和溶剂合物。本文使用的术语“前药”表示为药物前体的化合物，当给予受者时，其通过代谢或化学过程化学转化产生式III化合物或其盐和/或溶剂合物。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14，A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug，(1987)Edward B.Roche等，American Pharmaceutical Association And Pergamon Press中都前药的讨论，两者通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括各种程度的离子或共价键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子整合到晶体状固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物或组合物能有效抑制3型17β-羟基类固醇脱氢酶并且因此产生期望治疗、缓解、抑制或预防效果的量。
式I化合物形成的盐也在本发明的范围之内。本文对式I化合物的引用应理解为包括对其盐的引用，除非另有说明。本文使用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸的盐，以及与无机碱和/或有机碱形成碱的盐。另外，当式I化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶和咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其也包括在本文使用的术语“盐”中。优选药学可接受的(即无毒的、生理学可接受的)盐，尽管其他的盐也是有用的。通过例如在盐沉淀的介质中用一定量的酸或碱(例如等量)同式I化合物反应，或在水性介质中反应后冷冻干燥，可以形成式I化合物的盐。通常被认为适合从碱性(或酸性)化合物形成药学有用盐的酸(和碱)在以下文献中讨论：例如S.Berge等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；橙皮书(食品药品监督管理局，Washington，D.C.在他们的网站上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，330-331页。这些公开通过引用结合到本文中。
示例性酸的盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(如本文提到的)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。
示例性碱的盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐、有机碱(例如有机胺)盐如苄星青霉素G盐、二乙胺盐、二环己氨盐、海巴胺盐(hydrabamines)(由N，N-二(脱氢枞酸基)乙二胺茶碱形成)、N-甲基-D-葡糖胺盐、N-甲基-D-葡糖酰胺盐、叔丁胺盐、哌嗪盐、苯基环己胺盐、胆碱盐、氨丁三醇盐、以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐等。含有氮原子的碱性基团可以被以下试剂季铵化：例如低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(如硫酸二甲基酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)和其他。
在本发明的范围内所有这种酸的盐和碱的盐都指药学可接受盐，并且对于本发明的目的，所有酸的盐和碱的盐都被认为等于相应化合物的游离态。
式I化合物和其盐、溶剂合物、前药可以互变异构形式存在(例如酰胺或亚氨基醚)。所有这种互变异构形式都作为本发明的一部分在本文中得到考虑。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、前药和前药的盐、溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如因为各种取代基上不对称碳原子而存在的异构体，包括对映异构体形式(其甚至可在没有不对称碳原子时存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构体形式，都在本发明的范围内，如同位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。本发明化合物的立体异构体个体，例如，可基本上没有其它异构体，或可为混和的，例如为外消旋体或与所有其他的或其他挑选出的立体异构体混合。本发明的手性中心可有S或R构型，如IUPAC 1974Recommendations所定义的。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等同样可应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋化合物或前药的盐、溶剂合物、前药。
本发明也包括分离和纯化形式的本发明化合物。
本发明的化合物具有药理学性质；具体的说，式I化合物可为3型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。新型式I的化合物期望能用于治疗与3型17β-羟基类固醇脱氢酶相关的增殖性疾病。
更具体的说，式I化合物能用于在有需要的患者中治疗或预防雄激素或雌激素依赖性疾病，包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物。
另一方面，本发明提供了在有需要的患者中治疗或预防前列腺癌和其他雄激素依赖性肿瘤、良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤形成、雄激素性脱发(即男性和女性患者中的模型秃发(patternbaldness))、多毛症、多囊卵巢综合症和痤疮的方法，包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物。
另一方面，本发明提供了在有需要的患者中治疗或预防雄激素依赖性疾病的方法，包括(同时或依次)给予所述患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种抗雄激素药(即降低雄激素合成或活性的药物)的组合。
本发明也提供了在有需要的患者中治疗或预防良性前列腺增生的方法，包括(同时或依次)给予所述患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种用于治疗或预防良性前列腺增生的药物的组合。
本发明也提供了在有需要的患者中治疗或预防脱发的方法，包括(同时或依次)给予所述患者有效量的至少一种式I化合物和至少一种用于治疗或预防脱发的药物(例如钾通道激动剂或5α-还原酶抑制剂)的组合。
本发明也提供了治疗或预防脱发的方法，包括(同时或依次)给予有需要的患者有效量的式I化合物和至少一种钾通道激动剂(如米诺地尔和KC-516)或5α-还原酶抑制剂(如非那雄胺)的组合。
本发明也提供了在有需要的患者中治疗或预防增殖性疾病、特别是癌症(肿瘤)的方法，包括(同时或依次)给予所述患者有效量的(1)至少一种式I化合物和(2)有效量的至少一种抗癌药物(即化疗药物、生物药物)和/或外科手术(如前列腺切除术)和/或放射疗法的组合。能被抑制或治疗的癌(即肿瘤)的非限制性实例包括但不限于肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌，例如外分泌胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌，例如结肠腺癌)、肾癌、髓细胞性白血病(例如急性髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、骨髓异常增生综合症(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、乳腺癌和前列腺癌。
本发明的治疗增殖性疾病(癌)的方法包括通过(同时或依次)给予有效量的至少一种本发明化合物和有效量的至少一种化疗药物、生物药物和/或外科手术(如前列腺切除术)和/或放射疗法，在有需要的患者中治疗(抑制)细胞(包括变异细胞)异常生长的方法。细胞异常生长是指，例如，细胞生长不依赖于正常的调节机制(如接触抑制或细胞凋亡)，包括以下细胞的异常生长：(1)表达活化的ras癌基因的肿瘤细胞；(2)其中其它基因发生癌突变导致ras蛋白活化的肿瘤细胞；(3)其他增殖性疾病的良性和恶性细胞。
在其实施例中，本发明包括通过同时或依次给予：(1)有效量的至少一种本发明化合物和(2)有效量的至少一种抗肿瘤/微管药物、生物药物和/或外科手术(例如前列腺切除术)和/或放射疗法，在需要这种治疗的患者中治疗或抑制肿瘤生长的方法。能治疗的肿瘤的非限制性实例包括但不限于上皮癌如前列腺癌、肺癌(如肺腺癌)、胰腺癌(如胰腺癌，例如外分泌胰腺癌)、乳腺癌、肾癌、结肠癌(如结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、卵巢癌和膀胱癌。其他能治疗的癌症包括黑素瘤、髓细胞性白血病(如急性髓性白血病)、肉瘤、甲状腺滤泡癌和骨髓异常增生综合症。
除非另有说明，本文使用的术语具有以下含义：
“抗肿瘤药物”是指能有效抗癌的化疗药物；
“同时”是指(1)时间上同时，或(2)共同治疗计划表期间的不同时间；
“依次”是指(1)方法中一种成分((a)本发明化合物，或(b)抗肿瘤药物和/或放射疗法)的给予在给予其他组分之后；给予一种成分后，第二种成分可以在第一种成分后几乎立即给予，或者可在给予第一种成分的有效时间段之后给予第二种成分；有效时间段是从给予第一种成分实现最大利益的时间量。
式I化合物的优选剂量为每天每公斤体重约0.001-500mg。式I化合物或所述化合物的药学可接受盐或溶剂合物的特别优选剂量为每天每公斤体重约0.01-25mg。
某些有用的组合药物如下所述：
化疗药物
可用作化疗药物(抗肿瘤药物)的各类化合物包括：烷基化试剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素和类固醇(包括合成的类似物)和合成药物。各类化合物的非限制性实例为：
烷基化试剂(包括氮芥、氮丙啶衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯)：乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子、表鬼臼毒素)包括：长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、紫杉醇(紫杉醇可作为“Taxol”获得商品，在下面标题为“微管作用药物”的部分中将进行更详细的描述)、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬氨酰胺酶、α干扰素和β干扰素(特别是α干扰素)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素药物和类固醇(包括合成的类似物)包括：17-α乙炔雌二醇、已烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、甲泼尼松、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林和诺雷德。
合成药物(包括无机络合物如铂配位络合物)包括：顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬和六甲蜜胺。
用于本发明方法的生物药物的非限制性实例包括但不限于α干扰素、β干扰素和基因治疗。
微管作用药物
本文使用的微管作用药物是影响细胞有丝分裂的化合物，即通过影响微管的形成和/或功能，具有抗有丝分裂效应。这种药物可以是，例如，微管稳定剂或破坏微管形成的药物。
用于本发明的微管作用药物的非限制性实例包括异秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)、多拉司他汀10(NSC376128)、美登素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇(Taxol，NSC 125973)、Taxol衍生物(如衍生物NSC 608832)、硫秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素、盘皮海绵内酯(discodermolide)、雌莫司汀、诺考达唑、MAP4等。
尤其优选的药物为具有紫杉醇样活性的化合物。这种药物包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)及类似物。紫杉醇和其衍生物可获得商品。更具体的说，本文使用的术语“紫杉醇”是指商业上可作为“Taxol”获得的药物。
这种药物的实例包括但不限于1型和/或2型5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺、SKF105,657、LY191,704、LY320,236、度他雄胺、氟他胺、尼鲁米特(nicalutamide)、比卡鲁胺、LHRH激动剂如亮丙瑞林和诺雷德、LHRH拮抗剂如阿巴瑞克和西曲瑞克；17α-羟化酶/C17-20裂合酶抑制剂如YM116、CB7630和利阿唑；5型17β-羟基类固醇脱氢酶和/或其他17β-羟基类固醇脱氢酶/17β-氧化还原酶同工酶的抑制剂，如EM-1404。
雄激素或雌激素依赖性疾病的类型包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤形成、痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、雄激素性脱发、性早熟、肾上腺增生、多囊卵巢综合症、乳腺癌、子宫内膜异位和平滑肌瘤。
用于治疗和预防良性前列腺增生药物的实例包括但不限于α-1肾上腺素能拮抗剂，如坦洛新和特拉唑嗪。
本发明化合物的药理学性质可以被许多药理试验证实。已用本发明化合物及其盐的进行了稍后描述的药理学试验。
本发明同样涉及包含至少一种式I化合物或所述化合物的药学可接受盐或溶剂合物以及至少一种药学可接受载体的药物组合物。
对于从本发明描述的化合物制备药物组合物，惰性药学可接受载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约5％-95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂都可以作为适合口服给药的固体剂型。药学可接受载体和各种组合物制备方法的实例可以在A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为可以提及的实例，水或水-丙二醇溶液用于胃肠外注射剂，或添加甜味剂和遮光剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂也包括鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学可接受载体例如惰性压缩气体(如氮气)组合。
同样也包括在使用前不久转化为液体形式，用于口服或胃肠外给药的固体制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明的化合物也可以透皮传递。透皮组合物可以采取乳膏剂、洗剂、气溶胶剂和/或乳剂形式，并且可包含在基质型或贮库型的透皮贴剂中，如本领域中为达到该目的的常规做法。
本发明的化合物也可以皮下给药。
优选本发明化合物口服给药。
优选本发明药物制剂在单位剂型中。在这种剂型中，制剂被细分为合适大小的单位剂量，该单位剂量含有合适量的有效成分，例如达到期望目的的有效量。
根据具体应用，制品单位剂量中的活性化合物的量可以在约1mg-100mg之间变化或调整，优选为约1mg-50mg，更优选为约1mg-25mg。
所用的实际剂量根据患者的需要和所治疗疾病的严重性而变化。根据具体情况决定适当的给药方案在本领域的技术内。为了方便，根据需要将每日总剂量分开并在一天内分次给药。
依据主治医师对以下因素的判断，调整本发明化合物和/或其药学可接受盐的给药量和给药频率：年龄、患者的尺寸和状态、以及治疗症状的严重性。口服给药的典型推荐日给药方案可从为每日约1mg-500mg，优选为每日1mg-200mg，分2-4次分剂量。
依据批准药物的产品信息表、内科医生案头参考资料(PDR)和本领域所熟知的治疗方案中所列出的剂量和给药方案，化疗药物和/或放射疗法可以与本发明化合物联合给药。下面的表2给出了一些用于本发明方法的示例性化疗药物的剂量和给药方案。对本领域技术人员来说很显然的是，可根据所治疗疾病以及化疗药物和/或放射疗法对该疾病的已知效果，改变化疗药物和/或放射疗法的给予。同样，依照有经验临床医师的知识，考虑观察到的所给予化疗药物(即抗肿瘤药物或放射)对患者的效果，并考虑观察到的疾病对所给予化疗药物的反应，可改变治疗方案(即剂量和给药次数)。
表2
示例性化疗药物的剂量和给药方案
顺铂                 每4周50-100mg/m2(IV)*
卡铂                 每4周300-360mg/m2(IV)
泰索帝               每3周60-100mg/m2(IV)
吉西他滨             每3周750-1350mg/m2(IV)
泰素                 每3周65-175mg/m2(IV)
*(IV)-静脉注射
依据批准药物的产品信息表、内科医生案头参考资料(PDR)和本领域所熟知的治疗方案中所列出剂量和给药方案，抗雄激素药、抗良性前列腺增生药、钾通道激动剂和生物药物可以与本发明的化合物联合给药。对本领域技术人员来说很明显的是，可根据所治疗的疾病以及所给药物对疾病的已知效果改变药物的给予。同样，依照有经验临床医师的知识，考虑观察到的所给予药物对患者的效果，并考虑观察到的疾病对所给予治疗药物的反应，可改变治疗方案(如剂量和给药次数)。
本发明的另外一个方面为药盒，所述药盒包括治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学可接受盐或溶剂合物，以及药学可接受载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的再另外一个方面为药盒，所述药盒包括一定量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学可接受盐或溶剂合物，以及一定量的至少一种上列其它药物，其中两个或更多成分的量可以得到所期望的疗效。
上述药盒可以在所述药盒的内部包含一个或多个含有所述成分的容器。
本文公开的本发明通过随后的制备和实施例被举例说明，所述制备和实施例不应当被认为限制本公开的范围。其它机理的途径和类似结构都为本领域的技术人员所熟悉。
当给出NMR数据时，1H谱在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，表示为Me4Si的低场ppm，并在括号内标出质子数量、多重性和以Hz为单位的偶合常数。当给出LC/MS数据时，分析用Applied BiosystemsAPI-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A液相柱进行：Altech platinumC18，3微米，33mm×7mm ID；流动梯度：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-停止。给出了保留时间和观察到的母离子。
以下溶剂和试剂可以被称为它们的缩写：
薄层层析：TLC
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：·MeOH
三氟乙酸：TFA
三乙胺：TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振谱：NMR
液相质谱法：LCMS
高分辨质谱法：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境)：约25℃。
                        实施例
式I化合物可以通过本领域技术人员所熟知的方法制备。说明性方法如下面代表性流程图和实施例所示。这些制备和实施例不应当被理解为限制本公开的范围。其它机理的途径和类似结构都为本领域技术人员所熟悉。通过这些方法制得的某些化合物列在表1中。如前面所述，本发明化合物所有的异构体形式都被认为在本发明的范围之内。
                         流程图1
Figure A20038010866700271
还原3-烷基-2，5-哌嗪二酮，得到相应的哌嗪。它们被区域选择性烷基化，得到化合物1。如下所示制备苄型氯化物。
中间体2和3是从商品前体如下制备得来。
Figure A20038010866700273
哌嗪1和氨基甲酸酯2结合，得到脲4。同样地，当哌嗪和碳酸酯3结合时，得到氨基甲酸酯5。经乙酰化后Boc去保护得到最终的产物。
                    流程图2
Figure A20038010866700281
流程图3
如下所示制备烷基化脲。
Figure A20038010866700291
如下制备有不同R1、R2和R3基团的非对映异构体纯化合物。
非对映异构体混合物
Figure A20038010866700302
纯非对映异构体
Figure A20038010866700303
制备例1
Figure A20038010866700304
将(S)-3-异丙基-2，5-哌嗪二酮(11.0g，70mmol)混合于THF(200mL)中，在0℃、N2下边搅拌边缓慢加入LiAlH4(1.0M THF溶液，300mL，300mmol)。混合物搅拌并回流18小时，冷却到0℃，加入H2O(2×11.0mL)和15％NaOH(11.0mL)。加入EtOAc(300mL)，化合物经Celite过滤，用EtOAc(4×100mL)洗涤滤饼。蒸发溶剂，残渣溶于EtOAc(200mL)，Na2SO4干燥，过滤。蒸发溶剂，获得7.73g(86％)固体。粗品(S)-2-异丙基哌嗪可以直接利用而不需要纯化。LCMS：MH+＝129。
制备例2
(S)-2-叔丁基哌嗪的制备基本上与制备例1中的方法相同。油状。LCMS：MH+＝143。
制备例3
4-叔丁基苯甲醛(3.24g，20mmol)溶于无水THF(20mL)中，在0℃、N2下边搅拌边加入PhMgBr(1.0M THF溶液，22.0mL，22mmol)。混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在25℃下搅拌20小时，倒入饱和NH4Cl水溶液中(300mL)，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并抽提物，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。层析(硅胶/CH2Cl2)得到3.80g(79％)固体。
制备例4和5
通过与实施例3基本相同的方法，制得4-三氟甲氧基二苯基甲醇(制备例4)和4-三氟甲基二苯基甲醇(制备例5)。
制备例6
将1-三氟甲基-4-碘-苯(13.6g，50mmol)溶于无水THF(50mL)中，在0℃、N2下加入EtMgBr(1.0M THF溶液，75mL，75mmol)。溶液25℃下搅拌1小时，然后加入4-三氟甲基苯甲醛(8.70g，50mmol)，混合物在25℃下搅拌17小时，倒入饱和NH4Cl溶液(300mL)中。混合物用CH2Cl2(5×100mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。用CH2Cl2进行硅胶层析，得到8.72g(55％)固体。
制备例7
4-三氟甲基二苯甲醇(制备例5，680mg，2.7mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(10mL)，加入SOCl2(1.0mL)，混合物在N2下回流3小时。蒸发溶液和残留SOCl2，得到的油状物溶于无水CH3CN(5mL)，加入(S)-2-叔丁基哌嗪(300mg，2.11mmol)和NaI(60mg，0.4mmol)的混合物。在N2下搅拌反应混合物，回流24小时，然后倒入到10％Na2CO3水溶液(50mL)中，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣用含3％MeOH(10％NH4OH)的CH2Cl2进行快速色谱分离，得到410mg(52％)蜡状物。
制备例8-12
通过与制备例7基本相同的方法，制得了表3给出的化合物，其中定义了R1、R2和R3。
                表3
  制备例   R1   R2   R3
  8   H   H   H
  9   H   Cl   H
  10   CF3   CF3   CH3
  11   H   OCF3   CH3
  12   H   C(CH3)3   CH3
制备例13
Figure A20038010866700332
氯甲酸4-硝基苯基酯(4.84g，24mmol)溶于20mL无水THF，在N2、0℃下，加到N-Boc-4-氨基哌啶(4.00g，20mmol)和吡啶(2.20g，28mmol)的无水THF(40mL)溶液中。混合物在0℃搅拌10分钟，然后25℃搅拌2小时。加入EtOAc(300mL)，混合物用饱和NaHCO3水溶液(5×80mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣悬浮于1∶1己烷/乙醚(200mL)，过滤。从EtOAc(30mL)中重结晶，得到1.48g(20％)固体。LCMS：MH+(-C4H9)＝310。MP＝162-164℃。
制备例14
Figure A20038010866700341
通过与制备例13基本相同的方法，制得该化合物。固体。LCMS：MH+(-C4H9)＝311。Mp＝109-111℃。
制备例15
Figure A20038010866700342
制备例7的产物(410mg，1.09mmol)和制备例13的产物(440mg，1.20mmol)溶于无水DMSO，溶液在N2、70℃下搅拌20小时。溶液冷却到室温，加入乙醚(100mL)，用10％NaOH(3×50mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤。蒸发溶剂，残渣用含2.5％MeOH(10％NH4OH)的CH2Cl2进行硅胶层析，得到606mg(92％)固体。LCMS：MH+＝603。
制备例16-21
Figure A20038010866700343
通过与制备例15基本相同的方法，制得了表4给出的化合物，其中定义了R1、R2、R3和Z。
                     表4
  制备例   R1   R2   R3   Z
  16   H   H   H   NH
  17   H   Cl   H   NH
  18   H   OCF3   CH3   NH
  19   H   C(CH3)3   CH3   NH
  20   CF3   CF3   CH3   NH
  21   CF3   CF3   CH3   O
制备例22
Figure A20038010866700351
乙胺(2.0M THF溶液，20.0mL，20.0mmol)加入到N-Boc-4-哌啶酮(3.00g，15.0mmol)中。加入乙酸(2.0mL)，混合物搅拌5分钟，然后加入NaBH(OAc)3(4.22g，20.0mmol)。混合物在N2下搅拌24小时，倒入到10％Na2CO3水溶液(300mL)中，CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。得到油状物(3.20g，94％)，可以直接利用而不需要纯化。LCMS：MH+＝229。
制备例23
Figure A20038010866700352
通过与制备例22基本相同的方法，制得了该化合物。油状。LCMS：MH+＝286。
制备例24
Figure A20038010866700361
制备例22产物(200mg，0.45mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液在N2下加入到三光气(45mg，0.15mmol)中。混和物搅拌1小时，然后加入制备例10的产物(114mg，0.50mmol)和二异丙基乙胺(0.2mL)的无水CH2Cl2(1mL)溶液，搅拌7天。混合物倒入到10％Na2CO3水溶液(50mL)中，(5×10mL)萃取。合并萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣用4∶1CH2Cl2/EtOAc进行快速色谱分离，得到35mg(12％)的蜡状物。LCMS：MH+＝699。
制备例25和26
通过与制备例24基本相同的方法，制得了下面给出的化合物。
Figure A20038010866700362
制备例25                                     制备例26
淡黄色蜡状物。LCMS：MH+＝549。
制备例27和28
Figure A20038010866700371
和
Figure A20038010866700372
通过制备型HPLC，利用CHIRALPAK AD柱，90∶10己烷∶2-丙醇(含0.2％二乙胺)作为洗脱剂，通过分离制备例15产物的非对映体，制得了上面的化合物。
制备例27：首先洗脱出的异构体(异构体1)。固体。LCMS：MH+＝603。Mp＝101-103℃。
制备例28：然后洗脱出的异构体(异构体2)。固体。LCMS：MH+＝603。Mp＝114-116℃。
制备例29和30
Figure A20038010866700373
和
Figure A20038010866700374
分离过程同制备例27和28相似。
制备例29：首先洗脱出的异构体(异构体1)。
制备例30：然后洗脱出的异构体(异构体2)。
制备例31和32
分离过程同制备例27和28相似。
制备例31：首先洗脱出的异构体(异构体1)。
制备例32：然后洗脱出的异构体(异构体2)。
实施例1
Figure A20038010866700382
SM(200mg，0.33mmol)溶于无水CH2Cl2(3mL)中，在0℃、N2下加入TFA(0.3mL)。0℃下混合物搅拌15分钟，然后加入1.0mLTFA，0℃再继续搅拌50分钟。化合物倒在固体K2CO3(5g)上，加入H2O(50mL)，混合物用CH2Cl2(4×10mL)萃取。萃取液用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣溶于无水CH2Cl2(4mL)，加入Ac2O(0.20mL)和TEA(0.40mL)。混合物在N2下搅拌24小时，倒入到10％Na2CO3水溶液(30mL)，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残渣用含3％MeOH(10％NH4OH)的CH2Cl2进行快速色谱。得到130mg固体。LCMS：MH+＝545。Mp＝119-121℃。
实施例2-15
通过与实施例1基本相同的方法，制备了表5给出的化合物。
                                 表5
Figure A20038010866700391
Figure A20038010866700401
实施例16
Figure A20038010866700431
通过与实施例1基本相同的方法，从相应的前体(制备例26)制得该化合物。CMS：MH+＝548。Mp＝90-92℃。
本发明得化合物可用作3型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。通过随后的测定证明该应用。
                       生物学数据
17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂数据的方法：
为制备人类重组3型17β-羟基类固醇脱氢酶，用人类3型17β-HSD转染HEK-293细胞，细胞培养至融合，并用于收获酶。细胞悬浮于分离缓冲液(20mM KH2PO4，1mM EDTA，0.25M蔗糖，1mM PMSF，5μg/ml胃酶抑制剂A，5μg/ml抗蛋白酶和5μg/ml亮抑蛋白酶肽)中，浓度在5.0×106和1.0×107个细胞/ml之间。用微量超声细胞破碎仪，将输出设定为No.40，破碎10秒4次，将细胞在冰上超声。破碎的细胞在4℃，100,000×g离心60分钟，所得的沉淀物重新悬浮，分成小份封装于微量离心管，并贮藏于-80℃。
为测量14C-雄甾烯二酮转化为14C-睾酮，在13×100硼硅玻璃试管中加入反应缓冲液(12.5mM KH2PO4，1mM EDTA)、NADPH辅因子(最终1mM)、受试化合物、17β-HSD3酶(30μg蛋白)和14C-雄甾烯二酮底物(100nM；每管2.7nCi)，每管的总体积为0.5mL。试管置于预热37℃的水浴中，持续30分钟。然后加入1mL乙醚停止反应。试管置于台式离心机，4℃、3000rpm离心20分钟，然后在干冰-甲醇浴中快速冷冻。乙醚相缓慢倒入另一个玻璃试管中，然后用压缩氮气蒸发至干。样品重新悬浮于氯仿(20mL)，点样在G60薄层色谱板上。将薄层板置于氯仿∶乙醚(3∶1)中，分离14C-雄甾烯二酮底物和14C-睾酮产物。干燥薄层板，暴露过夜，在FUJI FLA2000荧光计上扫描和定量。
本发明化合物在约0.005nM-约大于100nM的范围表现3型17β-羟基类固醇脱氢酶结合活性。本发明某些化合物在约0.005nM-10nM的范围之内具有结合活性。
尽管本发明已经结合以上具体实施方案得到了详述，许多改变、修饰和其他变化对于本领域普通技术人员是显而易见的。所有这种改变、修饰和变化都在本发明的精神和范围之内。

Claims (37)

1.一种下列结构式的化合物：
Figure A2003801086670002C1
式I
其中：
X为CH或N；
Z为O或N(R6)；
R1和R2相同或不同，各自独立选自芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中每个所述芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R7、-N(R6)C(O)R7和-N(R6)C(O)NR6R7；
R3为H或-OR6，前提条件是当X为N时，R3不为-OR6；
R4选自H、烷基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和杂环基；
m为0-4的数字，当m大于1时，R4基团可相同或不同，独立选择；
R5为-C(O)R7或-S(O2)R7；
R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基，其中每个所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基和杂环基可未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR7、-NHR7、-N(R7)2、-CH2OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NHR7、-C(O)N(R7)2、-SR7、-S(O2)R7、-S(O2)NHR7、-S(O2)N(R7)2、-N(R7)S(O2)R7、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)NHR7和-N(R7)C(O)N(R7)2；R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、-OR6、-NHR6和-N(R6)2，其中每个所述烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可未被取代或任选被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，每个部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR6、-NHR6、-N(R6)2、-CH2OR6、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)N(R6)2、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NHR6、-S(O2)N(R6)2、-N(R6)S(O2)R6、-N(R6)C(O)R6、-N(R7)C(O)NHR6和-N(R7)C(O)N(R7)2，其中-N(R6)2和-N(R7)2部分中的两个R6或两个R7基团分别可相同或不同，独立选择，其中芳基或杂芳基上的任何两个相邻烷基取代基可连接形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基基团。
2.权利要求1的化合物，其中X为N。
3.权利要求1的化合物，其中Z为O。
4.权利要求1的化合物，其中Z为N(R6)。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2相同，为芳基或杂芳基，其中每个所述芳基和杂芳基未被取代或任选独立被一个或多个部分取代，所述部分可相同或不同，每个部分独立选自卤素、烷基、-CF3、-CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7和-C(O)OR6。
6.权利要求1的化合物，其中R3为H。
7.权利要求1的化合物，其中R4为H。
8.权利要求1的化合物，其中R5为-C(O)R7或-S(O2)R7。
9.权利要求8的化合物，其中R5为-C(O)R7。
10.权利要求1的化合物，其中R6选自H、烷基、芳基、-CF3、-C(O)R7和-S(O2)R7。
11.权利要求10的化合物，其中R6为H、甲基或CF3。
12.权利要求1的化合物，其中R7选自烷基、芳烷基和芳基。
13.权利要求4的化合物，其中R6为H。
14.权利要求5的化合物，其中R1和R2相同，为苯基，其中所述两个苯基均未被取代。
15.权利要求5的化合物，其中R1为未取代苯基，R2为被一个或多个部分取代的苯基，所述部分选自卤素、烷基、-CF3、-OCF3和C(O)R7。
16.权利要求12的化合物，其中R7为烷基。
17.一种下式化合物：
Figure A2003801086670004C1
Figure A2003801086670004C4
Figure A2003801086670004C5
Figure A2003801086670004C6
Figure A2003801086670004C7
Figure A2003801086670004C8
或
Figure A2003801086670004C9
或其异构体，或所述化合物或所述异构体的药学可接受盐或溶剂合物。
18.一种抑制3型17β-羟基类固醇脱氢酶的方法，所述方法包括给予需要这种抑制的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
19.一种治疗或预防雄激素依赖性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。
20.权利要求19的方法，其中所述雄激素依赖性疾病为前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤形成、多毛症、痤疮、雄激素性脱发或多囊卵巢综合症。
21.一种治疗或预防雄激素依赖性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物有效量的至少一种权利要求1的化合物与至少一种抗雄激素药物的组合。
22.权利要求21的方法，其中所述抗雄激素药物选自1型和/或2型5α-还原酶抑制剂、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、17α-羟化酶/C17-20裂合酶抑制剂以及5型17β-羟基类固醇脱氢酶和17β-羟基类固醇脱氢酶/17β-氧化还原酶同工酶抑制剂。
23.一种治疗或预防良性前列腺增生的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种用于治疗或预防良性前列腺增生的药物的组合。
24.权利要求23的方法，其中所述用于治疗或预防良性前列腺增生的药物为选自坦洛新或特拉唑嗪的α-1肾上腺素能拮抗剂。
25.一种治疗或预防脱发的方法，所述方法包括给予有需要的患者组合物，所述组合物包含有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种抗脱发药物的组合。
26.权利要求25的方法，其中抗脱发药物为钾通道激动剂或5α-还原酶抑制剂。
27.权利要求26的方法，其中钾通道激动剂为米诺地尔或KC-516。
28.权利要求26的方法，其中5α-还原酶抑制剂为非那雄胺或度他雄胺。
29.一种治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括同时或依次给予需要这种治疗的患者组合物和有效量的至少一种治疗方法的组合，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，所述治疗方法选自化疗药物、生物药物、手术和放射疗法。
30.权利要求29的方法，其中所述增殖性疾病选自肺癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌、髓细胞性白血病、甲状腺滤泡癌、骨髓异常增生综合症(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。
31.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学可接受载体的组合。
32.权利要求31的药用组合物，所述组合物还包含一种或多种选自下述的药物：1型5α-还原酶抑制剂、2型5α-还原酶抑制剂、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、17α-羟化酶/C17-20裂合酶抑制剂、5型17β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、17β-羟基类固醇脱氢酶/17β-氧化还原酶同工酶抑制剂、坦洛新、特拉唑嗪、钾通道激动剂、5α-还原酶抑制剂、化疗药物和生物药物，任选与至少一种选自手术和放疗的方法联合应用。
33.权利要求1的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物，所述化合物具有以下结构：
Figure A2003801086670006C1
34.权利要求1的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物，所述化合物具有以下结构：
Figure A2003801086670007C1
35.权利要求1的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物，所述化合物具有以下结构：
Figure A2003801086670007C2
36.权利要求1的化合物或其药学可接受盐或溶剂合物，所述化合物具有以下结构：
37.纯化形式的权利要求1的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596550A (zh) * 2011-04-25 2014-02-19 朴俊炯 用于预防脱发和促进毛发生长的局部施用的组合物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1744930A (zh) 2002-12-17 2006-03-08 先灵公司 治疗雄激素依赖性疾病的3型17β－羟基类固醇脱氢酶抑制剂
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
AU2006275568A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
US8501940B2 (en) * 2008-07-15 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydrocinnoline derivatives
CN105518015B (zh) 2013-06-25 2017-09-15 佛恩多制药有限公司 治疗活性的作为17β‑羟基类固醇脱氢酶抑制剂的17‑氮取代雌三烯噻唑衍生物
JP6461127B2 (ja) 2013-06-25 2019-01-30 フォレンド ファーマ リミテッド １７βヒドロキシステロイド脱水素酵素、タイプＩの阻害剤としての治療活性エストラトリエンチアゾール誘導体
TW201522359A (zh) 2013-06-25 2015-06-16 Forendo Pharma Ltd 治療用活性雌三烯噻唑衍生物
US10413557B2 (en) 2014-12-23 2019-09-17 Forendo Pharma Ltd. Prodrugs of 17.BETA.-HSD1-inhibitors
WO2016102775A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Forendo Pharma Ltd PRODRUGS OF 17β-HSD1 -INHIBITORS
UY36875A (es) 2015-09-02 2017-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones inhibidoras de bromodominios para el tratamiento de diversas enfermedades
AU2018279205B2 (en) 2017-06-08 2021-04-15 Forendo Pharma Ltd 15.beta.-(3-propanamido)-substituted estra-1,3,5(10)-trien-17-one compounds and their 17-oximes for use in inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenases
CA3085481A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 Inthera Bioscience AG 1 -(piperidinocarbonylmethyl)-2-oxopiperazine derivatives for treating cancer
SG11202105795XA (en) 2018-12-05 2021-06-29 Forendo Pharma Ltd Estra-1,3,5(10)-triene compounds condensed in position 16(17) with a pyrazole ring as inhibitors of 17-hsd1

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0195015B1 (en) 1984-08-02 1992-05-13 LABRIE, Fernand Pharmaceutical composition for combination therapy of hormone dependent cancers
HU221589B (hu) 1989-03-10 2002-11-28 Endorecherche Inc. Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
CA2062792C (en) 1989-07-07 2006-03-21 Fernard Labrie Treatment of androgen-related diseases
ES2222633T3 (es) 1989-07-07 2005-02-01 Endorecherche Inc. Terapia combinada para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna.
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
SK139194A3 (en) 1993-05-17 1995-07-11 Endorecherche Inc The improved antiandrogens
US6124115A (en) 1995-09-22 2000-09-26 Endorecherche Inc. Production and use of isolated type 5 17β-hydroxysteroid dehydrogenase
IL128931A0 (en) * 1996-09-13 2000-02-17 Schering Corp Tricylic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors
TR200002784T2 (tr) 1998-03-11 2000-12-21 Endorecherche, Inc Tip 5 ve tip 3 17beta-Hidroksisteroid dehidrojenaz inhibitörleri ve bunların kullanımı için metodlar
JP4320252B2 (ja) 2001-09-06 2009-08-26 シェーリング コーポレイション アンドロゲン依存性疾患の処置のための１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型インヒビター
ES2347643T3 (es) * 2001-10-17 2010-11-03 Schering Corporation Piperin- y piperazinacetamidas como inhibidores de 17beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgenos.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103596550A (zh) * 2011-04-25 2014-02-19 朴俊炯 用于预防脱发和促进毛发生长的局部施用的组合物

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05005360A (es) 2005-08-03
EP1562901A1 (en) 2005-08-17
TW200412964A (en) 2004-08-01
PE20040750A1 (es) 2004-11-06
ES2345146T3 (es) 2010-09-16
CN100374421C (zh) 2008-03-12
US20060148816A1 (en) 2006-07-06
DE60332862D1 (de) 2010-07-15
US7476681B2 (en) 2009-01-13
US7074795B2 (en) 2006-07-11
JP2010138204A (ja) 2010-06-24
CA2506290C (en) 2012-04-24
AR042046A1 (es) 2005-06-08
AU2003290799A1 (en) 2004-06-15
JP4614770B2 (ja) 2011-01-19
WO2004046111A1 (en) 2004-06-03
US20040127503A1 (en) 2004-07-01
MY130792A (en) 2007-07-31
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