CN1890216A - 羧酸胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

新颖的式(I)化合物为凝血因子Xa抑制剂并且可以用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和用于治疗肿瘤，其中D、E、Q、T、X、Y。Z、Z’、R1、R4和R4′如权利要求1所定义。

Description

羧酰胺衍生物
本发明涉及式I化合物
其中
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者双环芳香碳环或者杂环，它未被取代或者被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2或者-C≡CH单取代或者多取代，
X表示NR3或者O，
Y表示O、S、NH、N-CN或者N-NO2，
R1表示H、Ar、Het、环烷基或者A，它可以被OR2、SR2、S(O)mR2、SO2N(R2)2、SO3R2、S(＝O)(＝NR2)R2、NR2SO2R2、OSO2R2、OSO2N(R2)2、N(R2)2、CN、COOR2、CON(R2)2、Ar、Het或者环烷基单取代、二取代或者三取代，
E表示CH或者N，
Z不存在或者表示(CH2)q基团，其中一个或两个CH2基团可以被N、O和/或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换，并且它未被取代或者被羰基氧(＝O)单取代，
Z′不存在或者表示(CH2)q′基团，其中一个或两个CH2基团可以被N、O和/或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换，并且它未被取代或者被羰基氧(＝O)单取代，
Q不存在或者表示O、NR2、C＝O、SO2或者C(R2)n，
R2表示H、A、-[C(R3)2]n-Ar′、-[C(R3)2]n-Het′、-[C(R3)2]n-环烷基、-[C(R3)2]n-N(R3)2或者-[C(R3)2]n-OR3，
R3表示H或者A，
R4、R4′各自彼此独立地不存在或者表示A、OH或者OA，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香碳环或者芳香杂环，其可以被＝O、＝S、＝NH、＝NR3、＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3、＝NOCOR3、R3、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR2和/或S(O)nA单取代、二取代或者三取代，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中一个或者两个CH2基团可以被O或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换和/或1～7个H原子还可以被F替换，
Ar表示苯基、萘基或者联苯基，其中每个都未被取代或者被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2、-[C(R3)2]n-COOR2、-O-[C(R3)2]o-COOR2、SO3H或者S(O)nA单取代、二取代或者三取代，
Ar′表示苯基，其未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-[C(R3)2]n-COOR3或者-O-[C(R3)2]o-COOR3单取代、二取代或者三取代，
Het表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被羰基氧(＝O)、＝S、＝N(R2)2、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het′、-[C(R3)2]n-环烷基、-[C(R3)2]n-OR2、-[C(R3)2]n-N(R3)2、NO2、CN、-[C(R3)2]n-COOR2、-[C(R3)2]n-CON(R2)2、-[C(R3)2]n-NR2COA、NR2CON(R2)2、-[C(R3)2]n-NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2和/或S(O)nA单取代、二取代或者三取代，
Het′表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被羰基氧、＝S、＝N(R3)2、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2和/或S(O)nA单取代或者二取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
m表示1或者2，
n表示0、1或者2，
o表示1、2或者3，
p表示1、2、3、4或者5，
q、q′各自彼此独立地表示0、1、2、3或者4，
其中
至少一个Z或者Z′基团存在，以及
0＜q+q′≤6，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的旋光体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂化物，例如醇化物。
本发明的目标是寻找具有有价值性能的新颖化合物，尤其是那些可以用于药物制备的化合物。
已经发现式I化合物及其盐具有很有价值的药理学性能和具有良好的耐受性。详细地说，它们表现出Xa因子抑制性能并且因此可以用于抵抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
根据本发明的式I化合物还是血液凝固级联中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。
其它羧酰胺描述于WO 02/48099中；芳族酰胺描述于WO99/00121和WO 00/39118中。具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公开于例如EP 0 540 051 B1中。用于治疗血栓栓塞性疾病的环状胍描述于例如WO 97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳族杂环化合物公开于例如WO 96/10022中。作为Xa因子抑制剂的取代N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环基酰胺描述于WO 96/40679中。
根据本发明化合物的抗血栓形成作用和抗凝血作用归因于对已知为Xa因子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或对其它活化丝氨酸蛋白酶如VIIa因子、IXa因子或者凝血酶的抑制作用。
Xa因子是参与复杂的血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促进凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些单体在交联后初步促进血栓形成。凝血酶的活化可以导致血栓栓塞性疾病的发生。然而，凝血酶的抑制作用可以抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。
凝血酶的抑制作用可以通过例如G.F.Cousins等人，Circulation1996，94，1705-1712中的方法得到测量。
由此，对Xa因子的抑制作用可以防止凝血酶的形成。根据本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa参与血液凝固过程并由此抑制血栓的形成。
根据本发明的化合物对Xa因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗血栓形成活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。例如，J.Hauptmann等人，在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了一种适宜的方法。
Xa因子的抑制作用可以通过例如T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中的方法进行测量。
凝血因子VIla在与组织因子结合后，启动凝固级联的外源性部分并促进X因子活化从而给出Xa因子。因此，VIla因子的抑制作用防止Xa因子的形成并且由此防止随后凝血酶的形成。
根据本发明的化合物对VIla因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗血栓形成活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。例如，H.F.Ronning等人在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了测量VIla因子的抑制作用的常规方法。
组织凝血活酶IXa在内源性的凝固级联中产生并同样参与X因子的活化从而给出Xa因子。因此，抑制IXa因子可以以不同方式防止Xa因子的形成。
根据本发明的化合物对IXa因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗血栓形成活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。例如，J.Chang等人，在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一种适宜的方法。
根据本发明的化合物还可以用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经指出了组织因子TF/VIla因子与多种类型癌症的发展之间的相关性。
以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对多种类型肿瘤的抗肿瘤活性：
K.M.Donnelly等人，Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer等人，J.Clin.Invest.，104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller等人，J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg等人，Thromb.Haemost.1999；82：88-92。
式I化合物可以在人和兽药中用作药物活性组分，特别是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、基于血栓形成的不稳定心绞痛和中风。
根据本发明的化合物还用于治疗或预防动脉粥样硬化疾病，例如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或者外周动脉疾病。在心肌梗塞的情形中，所述化合物还与其它溶解血栓剂组合使用，进一步预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTCA)和冠状动脉旁路手术手术后的再闭塞。
根据本发明的化合物进一步在显微外科中用于防止再次形成血栓，另外还作为与人造器官有关的抗凝血剂或者在血液透析中作为抗凝血剂。
所述化合物进一步用于清洁导尿管以及患者体内的医疗辅助器，或者作为抗凝血剂用于体外保存血液、血浆以及其它血液制品。根据本发明的化合物此外还用于其中血液凝固对疾病过程产生重要作用或者血液凝固代表了继发性病理学根源的疾病，如，例如癌症(包括癌症转移)、炎性疾病(包括关节炎)和糖尿病。
根据本发明的化合物此外还被用来治疗偏头痛(F.Morales-Asin等人，Headache，40，2000，45-47)。
在所述疾病的治疗中，根据本发明的化合物还与其它血栓溶解活性化合物组合使用，如，与例如“组织血纤维蛋白溶酶原活化剂”t-PA、改性t-PA、链激酶或者尿激酶组合使用。根据本发明的化合物在所述其它物质给药的同时、之前或之后给药。
为了防止血栓形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。
根据本发明的化合物还用于与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂组合使用。
本发明涉及式I化合物及其盐，并且涉及根据权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于：
a)为了制备式I化合物，
其中
X表示NH，和
Y表示O，
使式II化合物
其中
R1、R4、R4′、E、Q、T、Z和Z′如权利要求1中所定义，
与式III化合物反应，
D-N＝C＝O                     III
其中
D如权利要求1中所定义，
或者
b)为了制备式I化合物，其中
X和Y表示O，
使式IV化合物
Figure A20048003650000241
其中W、Y和T如权利要求1中所定义，
与式V化合物反应，
Figure A20048003650000242
其中
X和Y表示O，
L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性功能修饰的OH基团，和
R1和D如权利要求1中所定义，
和/或将式I的碱或者酸转化为它的一种盐。
本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物以及溶剂化物。术语化合物的溶剂化物意指惰性溶剂分子加合到所述化合物上形成的加合物，这由于它们的相互吸引力而形成。溶剂化物例如为单水合物、二水合物或者醇化物。
术语药学上可用的衍生物意指，例如，根据本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。
术语前药衍生物意指，例如用烷基或者酰基基团、糖或者寡肽修饰的式I化合物，它们在有机体内迅速裂解，从而得到根据本发明的有效化合物。
这些前药衍生物还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm. 115，61-67(1995)中所述。
本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或者1∶1000的两种非对映异构体混合物。这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。
对于所有出现不止一次的基团，它们的含义是彼此独立的。
在上下文中，除非特别说明，基团或者参数D、E、Q、T、X、Y、Z、Z′、R1、R4、R4′如式I下所定义。
A表示烷基，为无支链(直链)或者支链烷基，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子。A优选表示甲基，另外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，另外还表示戊基、1-、2-或者3-甲基丁基、1，1、1，2或者2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-、或者4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或者3，3-二甲基丁基、1-或者2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或者1，2，2-三甲基丙基，更优选表示例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1-6个碳原子的烷基，优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或者三氟甲基。
环烷基具有3-7个碳原子，并且优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基。
Hal优选表示F、Cl或者Br，但是也表示I。
Ar表示，例如苯基、邻-、间-或者对-甲苯基、邻-、间-或者对-乙基苯基、邻-、间-或者对-丙基苯基、邻-、间-或者对-异丙基苯基、邻-、间-或者对-叔丁基苯基、邻-、间-或者对-羟基苯基、邻-、间-或者对-硝基苯基、邻-、间-或者对-氨基苯基、邻-、间-或者对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或者对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或者对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或者对-甲氧基苯基、邻-、间-或者对-乙氧基苯基、邻-、间-或者对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或者对-(N，N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或者对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或者对-(N-乙胺基)苯基、邻-、间-或者对-(N，N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或者对-氟苯基、邻-、间-或者对-溴苯基、邻-、间-或者对-氯苯基、邻-、间-或者对-(甲基亚磺酰氨基)苯基、邻-、间-或者对-(甲基磺酰基)苯基，更优选表示2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5-二溴苯基、2，4-或者2，5-二硝基苯基、2，5-或者3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或者2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或者3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或者3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或者2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示为，例如，未被取代或者被Hal、A、OR2、NR2COA、SO2A、COOR2或者CN单取代、二取代或者三取代的苯基。Ar特别优选表示为，例如未被取代或者被Hal、A、OR3或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，如，例如为苯基、邻-、间-或者对-甲基苯基、邻-、间-或者对-羟基苯基、邻-、间-或者对-甲氧基苯基、2-、3-或者4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-氰基苯基、邻-、间-或者对-乙酰氨基苯基或者4-乙氧基羰基苯基。
Ar非常特别优选表示未取代苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2-氯苯基、4-羟基苯基、2-或者4-甲氧基苯基或者4-乙酰氨基苯基。
Ar′优选具有Ar所示的优选含义。
Het表示，例如2-或者3-呋喃基、2-或者3-噻吩基、1-、2-或者3-吡咯基、1-、2-、4-或者5-咪唑基、1-、3-、4-或者5-吡唑基、2-、4-或者5-唑基、3-、4-或者5-异唑基、2-、4-或者5-噻唑基、3-、4-或者5-异噻唑基、2-、3-或者4-吡啶基、2-、4-、5-或者6-嘧啶基，更优选表示1，2，3-三唑-1-、-4-或者-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或者-5-基、1-或者5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或者-5-基、1，2，4-二唑-3-或者-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或者-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或者-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或者-5-基、3-或者4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或者7-吲哚基、4-或者5-异吲哚基、1-、2-、4-或者5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或者7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或者7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或者7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或者8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或者8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或者8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或者8-喹唑啉基、5-或者6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或者8-2H-苯并-1，4-嗪基，更优选表示1，3-苯并二氧杂戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或者-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
所述杂环基也可以部分或者完全氢化。因此Het还可以表示为，例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或者-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或者5-呋喃基、四氢-2-或者-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或者-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、1-、2-或者3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或者-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或者-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或者-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或者-6-吡啶基、1-、2-、3-或者4-哌啶基、2-、3-或者4-吗啉基、四氢-2-、-3-或者-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或者-5-基、六氢-1-、-3-或者-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或者-5-嘧啶基、1-、2-或者3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或者8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-嗪基，更优选为2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或者-6-基、2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)-苯基或者可选择地为3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-6-或者-7-基，此外优选为2，3-二氢苯并呋喃基或者2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het优选表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳族杂环，它可以未被取代或者被羰基氧、OH或者OA单取代或者二取代。Het优选表示为，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基或者吡咯烷基，任选被羰基氧取代，比如3-氧代吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基或者2-氧代吡咯烷-1-基。
Het非常特别优选表示噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃-4-基、3-氧代吗啉-4-基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基或者2-氧代哌啶-1-基。
Het′优选具有Ar所示的优选含义。
D特别是表示，例如未被取代或者被以下基团单取代或者二取代的苯基：Hal、A、羟基、甲氧基、乙氧基、羟基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基，或者表示各自未被取代或者被Hal单取代的吡啶基或者噻吩基。
D非常特别优选表示4-氯苯基。
R1优选表示Ar，如，例如苯基、邻-、间-或者对-氟苯基、邻-、间-或者对-氯苯基、邻-、间-或者对-羟基苯基、邻-、间-或者对-甲氧基苯基或者二氟苯基；表示Het，如，例如噻吩基或者呋喃基；表示环烷基，如，例如环己基；或者表示A，可以被OR2单取代，如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、-CH(CH3)OH或者-CH(CH3)OCH3。
R1特别优选表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的苯基，如，例如苯基、邻-、间-或者对-氟苯基、邻-、间-或者对-氯苯基、邻-、间-或者对-羟基苯基、邻-、间-或者对-甲氧基苯基、二氟苯基或者三氟苯基；表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环芳香杂环，如，例如为噻吩基或者呋喃基；或者表示A，可以被OR3单取代，如，例如为甲基、乙基、丙基、丁基、-CH(CH3)OH或者-CH(CH3)OCH3。
R2优选表示，例如，H或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基，非常优选为H。
R3优选表示，例如，H或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基，非常优选为H。
R4、R4′优选表示A、OH、OA或者不存在；也可以一同表示亚甲基或者亚乙基。R4、R4′特别优选表示“不存在”。
T优选表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，表示未被取代或者被Hal、OR2或者NR2COA单取代、二取代或者三取代的苯基，或者表示单环未被取代的饱和碳环。
未被取代的饱和碳环优选表示环戊基或者环己基。
T特别优选表示具有1～2个N和/或O原子的单环的饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，表示未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，或者表示单环未被取代的饱和碳环。
T特别是表示哌啶基、哌嗪基、吡啶基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-唑烷-3-基、哒嗪基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基，2-氧代-1，3-嗪烷-3-基或者4H-1，4-嗪-4-基，其中各基团可以另外被A单取代，表示未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，或者表示单环未被取代的饱和碳环。
T哌啶-1-或者4-基，哌嗪基，吗啉-4-基，各自未被取代或者被A和/或羰基氧(＝O)单取代，或者未被取代的环己基。
在特别优选的实施方案中，
R4、R4′不存在，
Z、Z′各自表示亚乙基，
E表示CH或者N，
T表示哌啶-1-或者4-基、哌嗪基、2-氧代哌嗪-1-基、吗啉-4-基，各自未被取代或者被A单取代，或者表示未被取代的环己基。
所述式I化合物可具有一个或多个手性中心，并且因此可以以多种立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。
据此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有一种如上所述优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可以由以下子式Ia～Is表示，这些子式与式I一致并且其中没有更详细指定的基团如式I下面所定义，但是其中：
在Ia中：D表示未被取代或者被Hal、A、OR2或者COOR2单取代或者二取代的苯基，或者表示未被取代或者被Hal单取代的吡啶基；
在Ib中：D表示被Hal单取代的苯基；
在Ic中：R2表示H或者A；
在Id中：T表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，
未被取代或者被Hal、OR2或者NR2COA单取代、二取代或者三取代的苯基，或者单环未被取代的饱和碳环；
在Ie中：Q不存在或者表示O或者CH2；
在If中：Ar表示未被取代或者被Hal、A、OR2、NR2COA、SO2A、SO2NH2、COOR2或者CN单取代、二取代或者三取代的苯基；
在Ig中：Ar表示未被取代或者被Hal、A、OR3或者NR3COA单取代、二取代或者三取代的苯基；
在Ih中：R1表示Ar、Het、环烷基或者A，它可以被OR2单取代；
在Ii中：R1表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的苯基，
具有1～2个N、O和/或S原子的单环芳香杂环，
或者
A，它可以被OR3单取代；
在Ij中：Het表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代；
在Ik中：Y表示O；
在Il中：X表示NR3′或者O，
R3′表示H；
在Im中：Z、Z′表示亚乙基；
在In中：T表示具有1～2个N和/或O原子的单环的饱和杂环或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，或者单环未被取代的饱和碳环；
在Io中：A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替代；
在Ip中：D表示未被取代或者被Hal、A、OR2或者COOR2单取代或者二取代的苯基，或者表示未被取代或者被Hal单取代的吡啶基，
X表示NR3或者O，
Y表示O，
R1表示Ar、Het、环烷基或者
A，它可以被OR2单取代，
E表示CH或者N，
Z、Z′表示亚乙基，
Q不存在或者表示O或者CH2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
R4，R4′各自彼此独立地不存在或者表示A、OH或者OA，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示具有1～2个N和/或O原子的单环的饱和杂环或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，或者单环未被取代的饱和碳环，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替代，
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OR2、NR2COA、SO2A、SO2NH2、COOR2或者CN单取代、二取代或者三取代的苯基；
Het表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
p表示1、2、3、4或者5；
在Iq中：D表示被Hal单取代的苯基，
X表示NR3′或者O，
Y表示O，
R1表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的苯基，具有1～2个N、O和/或S原子的单环芳香杂环，
或者
A，它可以被OR3单取代，
R3′表示H，
E表示CH或者N，
Z，Z′表示亚乙基，
Q不存在或者表示O或者CH2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
R4、R4′各自彼此独立地不存在或者表示A、OH或者OA，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示具有1～2个N和/或O原子的单环的饱和杂环或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，或者单环的未被取代饱和碳环。
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替代，
Hal表示F、Cl、Br或者I；
在Ir中：D表示被Hal单取代的苯基，
X表示NR3′或者O，
Y表示O，
R1表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的噻吩基、呋喃基、苯基，
或者
A，它可以被OR3单取代，
R3表示H或者A，
R3′表示H，
E表示CH或者N，
Z、Z′表示亚乙基，
Q不存在或者表示O或CH2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
R4、R4′各自彼此独立地不存在或者表示A、OH或者OA，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示哌啶基、哌嗪基、吡啶基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-唑烷-3-基、哒嗪基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基或者4H-1，4-嗪-4-基，其中上述基团可以另外被A单取代，未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，或者单环未被取代的饱和碳环，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替代，
Hal表示F、Cl、Br或者I；
在Is中：D表示被Hal单取代的苯基，
X表示NR3′或者O，
Y表示O，
R1表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的噻吩基、呋喃基、苯基，
或者
A，它可以被OR3单取代，
R3表示H或者A，
R3′表示H，
E表示CH或者N，
Z表示亚乙基，
Z′表示亚乙基，
Q不存在或者表示O或CH2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
R4、R4′不存在，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示哌啶-1-或者4-基、哌嗪基或者吗啉-4-基，它们各自未被取代或者被A和/或羰基氧(＝O)单取代，
或者未被取代的环己基，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替代，
Hal表示F、Cl、Br或者I；
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐及其立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
此外，式I化合物及其制备原料都通过自身已知的方法进行制备，如文献(例如在标准操作中，比如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述，在已知并且适用于所述反应的反应条件下准确进行。在这里也可以使用本身已知的方法的变化方法进行，在此没有进行更详细地叙述。
如果期望，还可以原位形成所述原料，从而无需将它们从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I化合物。
X表示NH并且Y表示O的式I化合物可以优选通过使式II化合物与式III化合物反应得到制备。
所述反应通常在惰性溶剂中进行，任选存在有机碱，比如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或者喹啉。取决于应用的反应条件，反应时间为几分钟～14天，优选为一小时～十小时，反应温度为约0～150℃，通常为10～130℃，优选为10～90℃，非常特别优选为20～80℃。
适宜的惰性溶剂的实例为水；烃，比如己烷、石油醚、苯、甲苯或者二甲苯；氯化烃，比如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或者二氯甲烷；醇，比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或者叔丁醇；醚，比如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃(THF)或者二氧六环；乙二醇醚，比如乙二醇一甲基醚或者一乙基醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，比如丙酮或者丁酮；酰胺，比如乙酰胺、二甲基乙酰胺或者二甲基甲酰胺(DMF)；腈，比如乙腈；亚砜，比如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，比如甲酸或者乙酸；硝基化合物，比如硝基甲烷或者硝基苯；酯，比如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
式II和式III的原料化合物通常是已知的。如果它们是新的，它们仍然可以通过自身已知的方法得到制备。
其中X和Y表示O的式I化合物通过使式IV与式V化合物反应也可以得到制备。
在式V化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者反应性修饰的OH基团，比如，例如活化的酯、imidazolide或者具有1～6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或者三氟甲基磺酰基氧基)或者具有6～10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基磺酰基氧基或者对-甲苯基磺酰基氧基)。
在一般的酰基化反应中活化羧基的此类基团描述于文献(例如，在标准操作，比如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；)。
反应性酯有利地原位形成，例如通过加入HOBt或者N-羟基琥珀酰亚胺原位形成。
所述反应通常在酸结合剂存在下在惰性溶剂中进行，所述酸结合剂优选为碱金属或者碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐或者碱金属或者碱土金属(优选钾、钠、钙或者铯)的其它弱酸盐。加入有机碱，比如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或者喹啉或者过量的式IV胺组分也同样是合适的。取决于应用的条件，反应时间为几分钟～14天，反应温度为约0～150℃，通常为20～130℃。适合的惰性溶剂为如上所述的惰性溶剂。
药用盐以及其它形式
根据本发明的所述化合物可以以它们的最终非盐形式应用。另一方面，本发明还包括这些化合物以它们药学上可接受的盐的形式应用，所述药学上可接受的盐可以由各种有机或者无机酸和碱通过本领域已知的方法衍生得到。式I化合物药学上可接受的盐形式在很大部分上是通过常规方法进行制备。如果式I化合物包含羧基基团，它的一种适合的盐可以通过以下方式形成：使该化合物与适合的碱反应，从而给出相应的碱加成盐。上述碱为，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和多种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的铝盐也同样包括在内。在某些式I化合物的情形中，其酸加成盐可以通过用药学上可接受的有机和无机酸处理这些化合物从而得到形成，所述有机和无机酸，例如为卤化氢(例如氯化氢、溴化氢或者碘化氢)、其它无机酸及其相应的盐(例如硫酸盐、硝酸盐或者磷酸盐等等)和烷基或者单芳基磺酸盐(例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)以及其它有机酸及其相应的盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐等等)。相应地，式I化合物药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐(arginate)、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑合盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、半乳糖二酸盐(由半乳糖二酸制备)、半乳糖醛酸酯、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、lactobionate、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、pectinate、过硫酸盐、乙酸苯酯、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、酞酸盐，但这并不表示对其的限制。
另外，根据本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐，但这并不意图表示对其进行限制。在上述盐中，优选为铵盐；碱金属盐，钠和钾盐；和碱土金属盐，钙和镁盐。衍生于药学上可接受的有机无毒碱的式I化合物的盐包括，伯胺、仲胺和叔胺盐、取代胺盐，还包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但这并不意指表示对其的限制。
包含碱性含氮基团的本发明化合物可以使用以下试剂进行季铵化，比如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。根据本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用上述盐进行制备。
上述药用盐优选包括乙酸盐、三氟乙酸盐、besylate、柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不意指对其的限定。
式I的碱性化合物的酸加成盐通过以下方式得到制备：使游离碱形式的化合物与充分量的所述酸结合，使得所述盐以常规方式形成。该游离碱可以通过以下方式再形成：使所述盐形式与碱结合，并且以常规方式分离游离碱。根据某些物理性能(例如在极性溶剂中的溶解度)，所述游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同；然而，基于本发明目的，所述盐却相当于其相应的游离碱形式。
如上所述，式I化合物药学上可接受的碱加成盐是与金属或者胺形成，例如碱金属和碱土金属或者有机胺。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
根据本发明酸性化合物的碱加成盐通过以下方式得到制备：使游离酸形式的化合物与充分量的所述碱结合，使得所述盐以常规方式形成。该游离酸可以通过以下方式再形成：使所述盐形式与酸结合，并且以常规方式分离游离酸。根据某些物理性能(例如在极性溶剂中的溶解度)，所述游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同；然而，基于本发明目的，所述盐却相当于其相应的游离酸形式。
如果根据本发明的化合物含有多于一个能够形成此类型药学上可接受的盐的基团，那么本发明还包括这些多盐。一般的多盐形式包括，例如双酒石酸盐、双乙酸盐、双富马酸盐、双葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸化物，但这并不意图表示对其的限制。
根据如上所述可以看出，在本发明上下文中，术语“药学上可接受的盐”意指包括为其一种盐形式的式I化合物的活性成分，特别是与该活性成分的游离形式或者先前所用的该活性成分的其它盐形式相比，如果这种盐形式提供改进药物动力学性质的活性成分时。该活性成分的药学上可接受的盐形式还首次提供此活性成分以前不具有的期望药物动力学性质，并且虑及它在体内的治疗效果，它甚至可以对此活性成分的药效学具有积极影响。
由于它们的分子结构，根据本发明的式I化合物可能是手性的，并且相应地可能存在多种对映异构体形式。因此它们可以以外消旋形式或者旋光形式存在。
由于根据本发明化合物的外消旋物或者立体异构体的药学活性可能不同，因此可能希望使用其对映异构体。在这种情况下，终产物或者甚至中间体都可以通过本领域技术人员熟知的化学或者物理方法分离为对映异构化合物或者甚至以如上形式用于合成中。
在外消旋胺的情形中，非对映异构体由所述混合物通过与旋光拆解试剂反应形成。适宜的拆解试剂的实例为旋光性酸，如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适宜的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或者N-苯磺酰基脯氨酸)，或者各种旋光性的樟脑磺酸。通过旋光拆解试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或碳水化合物的其它衍生物，或者固定在硅胶上的手性的衍生甲基丙烯酸酯聚合物)层析拆分对映异构体也是有利地。适合于该目的的洗脱剂的实例为含水或者醇的溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。
本发明另外涉及式I化合物和/或其药学上可接受的盐用于制备药物组合物，特别是通过非化学方法制备药物组合物的用途。在此它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂一起转化为适宜的剂型，并且如果需要，它们可以与一种或多种其它活性成分组合。
本发明另外涉及药物，包括至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，以及任选包括赋形剂和/或辅助剂。
所述药物制剂可以以剂量单位的形式给药，其中每个剂量单位都包括预定量的活性成分。上述剂量单位可以包括，例如，0.5mg～1g，优选1mg～700mg，特别优选5mg～100mg的根据本发明的化合物，这取决于治疗的疾病、给药方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，其中每个剂量单位包括预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是包括如上所述日剂量或者部分剂量，或者相当于其部分活性成分的剂量单位制剂。另外，这种类型的药物制剂可以使用药物领域普遍公知的方法进行制备。
可以对药物制剂进行改造以适宜于通过任何期望的适合方法给药，例如通过口服(包含口腔或者舌下)、直肠、鼻、局部(包含口腔、舌下或者经皮)、阴道或者肠道外(包含皮下、肌内、静脉或者皮内)给药方法。上述制剂可以使用药物领域所有已知的方法进行制备，例如通过，将该活性成分与赋形剂或者辅助剂组合。
适宜于口服给药的药用制剂可以以分离的单位给药，比如，例如胶囊或者片剂；粉剂或者粒剂；在水或者非水液体中的溶液或者混悬剂；食用泡沫或者泡沫食品；或者水包油液体乳剂或者油包水液体乳剂。
因此，例如在以片剂或者胶囊形式口服给药的情形中，活性成分组分可以与口服、无毒和药学上可接受的惰性赋形剂组合，赋形剂如，例如乙醇、甘油和水等等。粉剂通过将化合物粉碎至适宜细小尺寸并且将其与以类似方式粉碎的药用赋形剂混合得到制备，赋形剂如，例如可食用碳水化合物，如例如淀粉或者甘露醇。食用香料、防腐剂、分散剂和颜料同样可以存在。
胶囊通过制备如上所述粉末混合物并且随即将其装填入成形明胶壳内制造。助流剂和润滑剂，比如，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或者固态聚乙二醇，可以在装填操作之前加入到粉末混合物中。为了改善胶囊被使用后药物的利用度，可以将崩解剂或者增溶剂，比如，例如琼脂、碳酸钙或者碳酸钠同样加入其中。
此外，如果期望或者需要，适宜的结合剂、润滑剂和崩解剂以及颜料可以同样结合入所述混合物中。适宜的结合剂包含淀粉、明胶、天然的糖(比如，例如葡萄糖或者β-乳糖)、由玉米制造的甜味剂、天然和合成胶(比如，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或者藻朊酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和石蜡等等)。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等等。崩解剂包含但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土和黄原胶等等。所述片剂通过例如以下方法进行配制：制备粉末混合物，粒化或者干压该混合物，加入润滑剂和崩解剂并且压制整个混合物，从而得到片剂。粉末混合物通过将以适宜方式粉碎的化合物与如上所述稀释剂或者基质混合得到制备，以及任选与结合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或者聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(比如，例如石蜡)、吸收促进剂(比如，例如季盐)和/或吸收剂(比如，例如皂土、高岭土或者磷酸氢钙)混合。所述粉末混合物可以通过以下方式进行粒化：用结合剂将其润湿，结合剂比如有，例如为糖浆、浆糊、阿卡迪亚胶水或者纤维素溶液或者聚合物物质，并且将其挤压通过筛网。作为一种替代粒化方法，可以使粉末混合物通过压片机，使得不均匀成形的结块被破碎形成颗粒。为了防止颗粒粘住片剂铸件塑模，所述颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或者矿物油而得到润滑。然后对该润滑混合物进行压制，从而给出片剂。根据本发明的化合物还可以与能自由流动的惰性赋形剂组合，然后直接对其进行压制给出片剂，并不需要进行粒化或者干压步骤。可以存在由虫胶防水层、糖或者聚合材料层以及石蜡光泽层组成的透明或者不透明的防护层。为了能够区分各种剂量单位，可以将颜料加入到这些包衣中。
口服液体，比如，例如液剂、糖浆剂和酏剂可以以剂量单位的形式进行制备，使得给定量中包括预定量的化合物。糖浆剂可以通过将适宜的食用香料溶解在化合物水溶液中得到制备，同时酏剂使用无毒的醇类载体进行制备。混悬剂可以通过将化合物分散在无毒载体中得到配制。增溶剂和乳化剂(比如，例如为乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂和食用香料添加剂(比例，例如为薄荷油或者天然甜味料或者糖精或者其它人工甜味料等等)同样可以加入其中。
如果需要，口服剂量单位制剂可以密封入微胶囊中。该制剂还可以通过某种方法进行制备，使得药物释放被延长或者延迟，如，例如通过将颗粒物质包衣或者嵌入聚合物和石蜡等等之中的方法。
所述式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物还可以以脂质体分配系统的形式给药，比如，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层囊。脂质体可以由多种磷脂形成，比如，例如胆固醇、十八胺或者卵磷脂。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物还可以使用单克隆抗体作为化合物分子被联结的个体载体进行递送。该化合物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物联结在一起。上述聚合物可以包括被棕榈酰基团取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或者聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，该化合物可以被联结至一类适于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或者两亲性的水凝胶嵌段共聚物。
为了与受者表皮扩大、紧密接触，适宜于透过皮肤给药的药用制剂可以作为独立的药膏给药。由此，例如，所述活性成分可以通过电离子透入疗法由药膏释放，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中通用术语所述。
适宜于局部给药的药用化合物可以配制成膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或者油剂。
为了治疗眼睛或者其它外部组织(例如口和皮肤)，优选所述制剂用作局部膏剂或者乳膏剂。在制剂给为膏剂的情形中，所述活性组分可以与石蜡膏用基剂或者与水互溶膏用基剂一起使用。另外，可以将活性组分与水包油膏用基剂或者油包水基剂配制，从而给出乳膏剂。
适宜于局部施用到眼睛的药用制剂包含滴眼剂，其中活性组分溶解或者悬浮在适宜的载体中，特别是水溶剂中。
适宜于在口中局部应用的药用制剂包括锭剂、软锭剂和漱口药。
适宜于直肠给药的药用制剂可以以栓剂或者灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适宜于鼻内给药的药用制剂包括粗粉末，所述粗粉末的粒径例如为20～500微米，该制剂以用鼻吸气的方式给药，即通过鼻部通道从保持接近鼻子的包含粉末的容器迅速吸入给药。使用液体作为载体物质的以鼻喷入法或者滴鼻剂给药的适宜制剂包括活性成分水溶液或者油溶液。
适宜于通过吸入给药的药用制剂包括细碎微粒粉尘或者雾，它可以通过各种类型的加压分配器与雾化器、喷雾器或者粉末喷射器生成。
适宜于阴道给药的药用制剂可以以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或者喷雾制剂给药。
适宜于肠道外给药的药用制剂包含水和无水的无菌注射液剂，包括抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，通过此手段使得该制剂与进行治疗的受者血液进行等渗；以及水和无水的无菌混悬剂，可以包括悬浮介质和增稠剂。该制剂可以控制在单个剂量或者多剂量容器中，例如密封针剂和管形瓶，并且以冷冻干燥(冻干的)状态贮存，使得，在即时使用之前仅仅需要加入无菌载体液体(例如，为了注射目的加入水)。
按照处方制备的注射液剂和混悬剂可以由无菌粉剂、粒剂和片剂制备。
很明显，除了上述特别陈述的组分之外，根据制剂的具体类型，该制剂还可以包括其它本领域常用的试剂；因此，适用于口服的制剂例如可以包括食用香料。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确状况以及它的严重程度、制剂的性质和给药方法，并且最终由治疗医生或者兽医确定。然而，根据本发明化合物的有效量通常为0.1～100mg/kg受者(哺乳动物)体重/天，并且特别是1～10mg/kg体重/天。由此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际用量通常为70～700mg，其中此量可以以单一剂量每天给药或者更通常分为一系列份剂量(比如，例如分为两次、三次、四次、五次或者六次)每天给药，使得总的日剂量相同。其盐或者溶剂化物或者生理学官能衍生物的有效量可以被确定为根据本发明自身化合物的有效量的部分。可以假定类似剂量适用于治疗。
式I化合物及其生理学可接受的盐可以用于抵抗或者防止血栓栓塞性疾病，比如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
本发明另外涉及药物，其包括至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的化合物，和至少一种其它药物活性成分。
本发明还涉及由下述物质的单独包装组成的成套包装(试剂盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，和
(b)有效量的另外一种药物活性成分。
所述成套包装包括合适的容器，比如盒子、独立的瓶子、袋子或者安瓿。该试剂盒可以，例如包括分离的安瓿，每个安瓿都含有有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)，以及有效量的溶解或者冻干形式的其它药物活性成分。
本发明另外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们所有比例的混合物)与至少一种其它药物活性成分组合，在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病包括：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
在上下文中，温度都以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”是指：需要时加入水，需要时将pH值调节到2～10，取决于终产物的组成，用乙酸乙酯或者二氯甲烷提取所述混合物，将各相分离，有机相用硫酸钠干燥并进行蒸发，所得产物在硅胶上经色谱法得到纯化和/或通过结晶得到纯化。Rf表示在硅胶上的值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子电离)M+
          ESI(电喷雾电离)(M+H)+
          FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]脲(1)的制备类似以下方案进行：
1.1(R)-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁基酯的制备
将3.28g(11.06mmol)1-甲基-4，4’-二哌啶基连同2.78g(11.06mmol)(R)-叔丁氧羰基-苯基甘氨酸、2.33g(12.17mmol)(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物(DAPECI)和1.86g(12.17mmol)羟基苯并三唑水合物溶于30ml二甲基甲酰胺中，并且将4ml4-甲基吗啉加入其中。24小时后，对反应混合物进行常规后处理，得到1.8g(R)-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁基酯。
1.2 N-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-(R)-2-氨基-2-苯乙酰胺三氟乙酸盐的制备
将1.8g(4.33mmol)(R)-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁基酯溶于30ml 20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，并且将该混合物搅拌2小时。经后处理定量得到N-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-(R)-2-氨基-2-苯乙酰胺三氟乙酸盐。
1.3将0.93g(1.02mmol)N-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-(R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺三氟乙酸盐连同165mg(1.07mmol)4-氯苯基异氰酸酯溶于50ml二氯甲烷中，并且加入0.9ml三乙胺，和将该混合物搅拌24小时。经常规后处理和经色谱法得到250mg(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]脲(1)，ESI470。
类似方法得到以下化合物：
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基}脲(2)，ESI 467；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲(3)，ESI 482；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]脲双三氟乙酸盐(4)，ESI 450；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲双三氟乙酸盐(5)，E51471；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲双三氟乙酸盐(6)，ESI 485；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)乙基]脲双三氟乙酸盐(7)，ESI 464；
(R，S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-甲氧基-1-[1-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲酰基(Methanoyl)]丙基}脲双三氟乙酸盐(8)，ESI 432；
(R，S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基-1-{1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]甲酰基(Methanoyl)}丙基)脲双三氟乙酸盐(9)，ESI 453
Figure A20048003650000461
(R，S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-甲氧基-1-[1-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)甲酰基(Methanoyl)]丙基}脲三氟乙酸酯(10)，ESI 452；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]脲(11)，ESI 450；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)丁基]脲(12)，ESI416；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲(13)，ESI 477；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲(14)，ESI 479；
(R)-N-[4-(1-{2-[3-(4-氯苯基)脲基)-2-苯基乙酰基(ethanoyl)}哌啶4-基甲基)苯基]乙酰胺(15)，ESI 510；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[4-(1-苯基甲酰基(Methanoyl))哌啶-1-基]乙基}脲(16)；ESI 476；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]脲(17)，ESI 450；
(R)-1-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]-3-(4-氯-苯基)脲(18)，ESI 463；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[5-(4-氟苯基)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲(19)，ESI 479；
Figure A20048003650000471
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲(20)，ESI 479；
(R，S)-1-[2-(3-苄基哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]-3-(4-氯-苯基)脲(21)，ESI 463；
(S，S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-羟基-1-[1-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)甲酰基(Methanoyl)[丙基}脲(22)，ESI 418；
(S，S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-1-{1-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]甲酰基(Methanoyl)}丙基)脲(23)，ESI 438；
(R，R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-甲氧基-1-[1-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)甲酰基(Methanoyl)]丙基}脲双三氟乙酸盐(24)，ESI 446；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]脲双三氟乙酸盐(25)，ESI 450；
(R，R)-1-(4-氯苯基)-3-(1-{1-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]甲酰基(Methanoyl)}-2-甲氧基丙基)脲双三氟乙酸盐(26)，ESI 467；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲双三氟乙酸盐(27)，ESI 471；
(R)-1-(2-4，4’-二哌啶基-1-基-2-氧代-1-苯基乙基)-3-(4-氯-苯基)脲盐酸化物(28)，ESI 456；
(R)-1-[2-4，4’-二哌啶基-1-基-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-3-(4-氯苯基)脲盐酸化物(29)，ESI 472；
(R)-1-(2-4，4’-二哌啶基-1-基-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基)-3-(4-氯-苯基)脲盐酸化物(30)，ESI 462；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-(4-羟基苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基]脲三氟乙酸盐(31)，ESI 486；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基]脲三氟乙酸盐(32)，ESI 476；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-(4-羟基苯基)-2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代乙基]脲三氟乙酸盐(33)，ESI 473；
1-[2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-3-(4-氯苯基)脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]脲三氟乙酸盐(35)，ESI 457；
(R)-1-(2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-氧代-1-苯基乙基)-3-(4-氯-苯基)脲三氟乙酸盐(36)，ESI 456；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-(4-羟基-苯基)-2-氧代乙基]脲三氟乙酸盐(37)，ESI 471；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]脲三氟乙酸盐(38)，ESI 456；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{1-(4-羟基苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}脲双三氟乙酸盐(39)，ESI 487；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]2-氧代-1-苯基乙基}脲双三氟乙酸盐(40)，ESI 471；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基]脲三氟乙酸盐(41)，ESI 464；
(R)-1-(2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基)-3-(4-氯苯基)脲三氟乙酸盐(42)，ESI 462；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基]脲三氟乙酸盐(43)，ESI 462；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基}脲双三氟乙酸盐(44)，ESI 477；
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-(2-氯苯基)乙基)脲(45)，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-(2-氯-苯基)乙基]脲(46)，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-氯苯基)-2-(1’-甲基-2’-氧代-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基]脲(47)
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-苯基-2-(1’-甲基-2’-氧代-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基]脲(48).
实施例2
2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基(R)-4-氯苯基)氨基甲酸酯(49)的制备类似以下方案进行：
Figure A20048003650000501
2.1(R)-(2-氯苯基)(4-氯苯基氨基甲酰基氧基)-乙酸的制备
将1g(5mmol)of(R)-(2-氯苯基)羟基乙酸溶于10ml二氯甲烷中，和依次将0.77g(5mmol)4-氯苯基异氰酸酯和50mg二丁基锡二月桂酸酯加入其中，并且将该混合物搅拌16小时。经常规后处理后得到1.5g(R)-(2-氯苯基)(4-氯苯基氨基甲酰基氧基)乙酸。
2.2将92mg(0.5mmol)1-甲基-4，4’-二哌啶基连同170mg(0.5mmol)(R)-(2-氯苯基)-(4-氯苯基氨基甲酰基氧基)乙酸、124mg(0.65mmol)(N-(3-二甲胺丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物(DAPECI)和100mg(0.65mmol)羟基苯并三唑水合物溶于2ml二甲基甲酰胺中，并且将72μl 4-甲基吗啉加入其中。24小时后，对反应混合物进行常规后处理。经色谱法得到15mg 2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基(R)-4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐(49)，ESI 471。
可以类似方法得到以下化合物
2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基(R)-(4-氯-苯基)氨基甲酸酯(50)，ESI 451；
2-4，4’-二哌啶基-1-基-1-(2-氯苯基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯-苯基)氨基甲酸酯盐酸化物(51)，ESI 491；
2-4，4’-二哌啶基-1-基-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯盐酸化物(52)，ESI 456；
1-(2-氯苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐(53)，ESI 505；
1-(2-氯苯基)-2-(4-吗啉4-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐(54)，ESI 493；
2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-1-(2-氯苯基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯-苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐(55)，ESI 491；
2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯-苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐(56)，ESI 458；
2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯苯基)-氨基甲酸酯三氟乙酸盐(57)，ESI 456；
1-(2-氯苯基)-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐(58)，ESI 491；
2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯-苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐(59)，ESI 456；
1-(2-氯苯基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯双三氟乙酸盐(60)，ESI 506；
2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯双三氟乙酸盐(61)，ESI 472；
1-(2，3-二氟苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯(62)，ESI 507；
1-(2-氟苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基(R)(4-氯苯基)氨基甲酸酯(63)，ESI 489：
1-(2-甲氧基苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯(64)，ESI 501.
药理学数据(对受体亲合力)
化合物编号  FXa-IC50[M]  TF/FVIIa-IC50[M]
1  6×10-9  6.9×10-9
2  6.7×10-7  1.7×10-6
5  1.7×10-8  6.3×10-9
49  1.1×10-8  1.5×10-8
以下实施例涉及药物：
实施例A：注射管形瓶剂
用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的3升双蒸水溶液调节至pH值为6.5，无菌过滤，转移到注射管形瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射管形瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倾倒入模具中并且使其冷却。每个栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
由1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备成溶液。将pH值调节为6.8，并且使溶液达到1升，通过辐照灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下将500mg式I活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
用常规方式对1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物进行压制得到片剂，使得每片片剂含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
类似于实施例E压制片剂，随后通过常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料包衣料进行包衣。
实施例G：胶囊剂
用常规方法将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊中含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
对1kg式I活性成分的60升双蒸水溶液进行无菌过滤，将其转移至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。

Claims (29)

1.式I化合物，
Figure A2004800365000002C1
其中：
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者双环芳香碳环或者杂环，它未被取代或者被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2或者-C≡CH单取代或者多取代，
X表示NR3或者O，
Y表示O、S、NH、N-CN或者N-NO2，
R1表示H、Ar、Het、环烷基或者
A，它可以被OR2、SR2、S(O)mR2、SO2N(R2)2、SO3R2、S(＝O)(＝NR2)R2、NR2SO2R2、OSO2R2、OSO2N(R2)2、N(R2)2、CN、COOR2、CON(R2)2、Ar、Het或者环烷基单取代、二取代或者三取代，
E表示CH或者N，
Z不存在或者表示(CH2)q基团，其中一个或两个CH2基团可以被N、O和/或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换，并且它未被取代或者被羰基氧(＝O)单取代，
Z′不存在或者表示(CH2)q′基团，其中一个或两个CH2基团可以被N、O和/或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换，并且它未被取代或者被羰基氧(＝O)单取代，
Q不存在或者表示O、NR2、C＝O、SO2或者C(R2)n，
R2表示H、A、-[C(R3)2]n-Ar′、-[C(R3)2]n-Het′、-[C(R3)2]n-环烷基、-[C(R3)2]n-N(R3)2或者-[C(R3)2]n-OR3，
R3表示H或者A，
R4、R4′各自彼此独立地不存在或者表示A、OH或者OA，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香碳环或者杂环，它可以被＝O、＝S、＝NH、＝NR3、＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3、＝NOCOR3、R3、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR2和/或S(O)n-A单取代、二取代或者三取代，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中一个或者两个CH2基团可以被O或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换和/或1～7个H原子还可以被F替换，
Ar表示苯基、萘基或者联苯基，它们中的每一个未被取代或者被Hal、A、OR2、N(R2)2、NO2、CN、COOR2、CON(R2)2、NR2COA、NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2、-[C(R3)2]n-COOR2、-O-[C(R3)2]o-COOR2、SO3H或者S(O)nA单取代、二取代或者三取代，
Ar′表示苯基，它未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-[C(R3)2]n-COOR3或者-O-[C(R3)2]o-COOR3单取代、二取代或者三取代，
Het表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被羰基氧(＝O)、＝S、＝N(R2)2、Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-Het′、-[C(R3)2]n-环烷基、-[C(R3)2]n-OR2、-[C(R3)2]n-N(R3)2、NO2、CN、-[C(R3)2]n-COOR2、-[C(R3)2]n-CON(R2)2、-[C(R3)2]n-NR2COA、NR2CON(R2)2、-[C(R3)2]n-NR2SO2A、COR2、SO2N(R2)2和/或S(O)nA单取代、二取代或者三取代，
Het′表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被羰基氧、＝S、＝N(R3)2、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2和/或S(O)nA单取代或者二取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
m表示1或者2，
n表示0、1或者2，
o表示1、2或者3，
p表示1、2、3、4或者5，
q，q′各自彼此独立地表示0、1、2、3或者4，
其中
至少一个基团Z或者Z′存在，并且
0＜q+q′≤6，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
D表示未被取代或者被Hal、A、OR2或者COOR2单取代或者二取代的苯基，或者表示未被取代或者被Hal单取代的吡啶基，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
3.根据权利要求1或者2的化合物，其中：
D表示被Hal单取代的苯基，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
4.根据权利要求1～3一项或多项的化合物，其中：
R2表示H或者A，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
5.根据权利要求1～4一项或多项的化合物，其中：
T表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，
未被取代或者被Hal、OR2或者NR2COA单取代、二取代或者三取代的苯基，
或者单环未被取代的饱和碳环，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
6.根据权利要求1～5一项或多项的化合物，其中：
Q不存在或者表示O或者CH2，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
7.根据权利要求1～6一项或多项的化合物，其中：
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OR2、NR2COA、SO2A、SO2NH2、COOR2或者CN单取代、二取代或者三取代的苯基，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
8.根据权利要求1～7一项或多项的化合物，其中：
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OR3或者NR3COA单取代、二取代或者三取代的苯基，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
9.根据权利要求1～8一项或多项的化合物，其中：
R1表示Ar、Het、环烷基或者A，它可以被OR2单取代，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
10.根据权利要求1～9一项或多项的化合物，其中：
R1表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的苯基，
具有1～2个N、O和/或S原子的单环芳香杂环，
或者
A，它可以被OR3单取代，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
11.根据权利要求1～10一项或多项的化合物，其中：
Het表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
12.根据权利要求1～11一项或多项的化合物，其中：
Y表示O，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
13.根据权利要求1～12一项或多项的化合物，其中：
X表示NR3′或者O，
R3′表示H，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
14.根据权利要求1～13一项或多项的化合物，其中：
Z，Z′表示亚乙基，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
15.根据权利要求1～14一项或多项的化合物，其中：
T表示具有1～2个N和/或O原子的单环的饱和杂环或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，
未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，
或者单环的未被取代的饱和碳环，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
16.根据权利要求1～15一项或多项的化合物，其中：
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替换，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
17.根据权利要求1～16一项或多项的化合物，其中：
D表示未被取代或者被Hal、A、OR2或者COOR2单取代或者二取代的苯基，或者表示未被取代或者被Hal单取代的吡啶基，
X表示NR3或者O，
Y表示O，
R1表示Ar、Het、环烷基或者
A，它可以被OR2单取代，
E表示CH或者N，
Z，Z′表示亚乙基，
Q不存在或者表示O或者CH2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
R4、R4′各自彼此独立地不存在或者表示A、OH或者OA，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示具有1～2个N和/或O原子的单环的饱和杂环或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，
未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，
或者单环的未被取代的饱和碳环，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替换，
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OR2、NR2COA、SO2A、SO2NH2、COOR2或者CN单取代、二取代或者三取代的苯基，
Het表示具有1～2个N、O和/或S原子的单环或者双环饱和、不饱和或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
p表示1、2、3、4或者5，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
18.根据权利要求1～17一项或多项的化合物，其中：
D表示被Hal单取代的苯基，
X表示NR3′或者O，
Y表示O，
R1表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的苯基，
具有1～2个N、O和/或S原子的单环芳香杂环，
或者
A，它可以被OR3单取代，
R3′表示H，
E表示CH或者N，
Z，Z′表示亚乙基，
Q不存在或者表示O或者CH2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
R4、R4′各自彼此独立地不存在或者表示A、OH或者OA，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示具有1～2个N和/或O原子的单环的饱和杂环或者芳香杂环，它可以未被取代或者被A或者羰基氧(＝O)单取代或者二取代，
未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，
或者单环的未被取代的饱和碳环，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替换，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
19.根据权利要求1～18一项或多项的化合物，其中：
D表示被Hal单取代的苯基，
X表示NR3′或者O，
Y表示O，
R1表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的噻吩基、呋喃基、苯基，
或者
A，它可以被OR3单取代，
R3表示H或者A，
R3′表示H，
E表示CH或者N，
Z，Z′表示亚乙基，
Q不存在或者表示O或者CH2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
R4、R4′各自彼此独立地不存在或者表示A、OH或者OA，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示哌啶基、哌嗪基、吡啶基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代哌啶-4-基、2-氧代吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，6-二氧代哌嗪1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-唑烷-3-基、哒嗪基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-己内酰胺-1-基(＝2-氧代氮杂环庚烷-1-基)、6-氧代哌嗪-1-基、2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基、5，6-二氢-1H-嘧啶-2-氧代-1-基、2-氧代-1，3-嗪烷-3-基或者4H-1，4-嗪-4-基，其中这些基团可以另外被A单取代，
未被取代或者被Hal、OH、OA或者NHCOA单取代、二取代或者三取代的苯基，
或者单环未被取代的饱和碳环，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替换，
Hal表示F、Cl、Br或者I，以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
20.根据权利要求1～19一项或多项的化合物，其中：
D表示被Hal单取代的苯基，
X表示NR3′或者O，
Y表示O，
R1表示未被取代或者被Hal、OH或者OA单取代、二取代或者三取代的噻吩基、呋喃基、苯基，
或者
A，它可以被OR3单取代，
R3表示H或者A，
R3′表示H，
E表示CH或者N，
Z表示亚乙基，
Z′表示亚乙基，
Q不存在或者表示O或者CH2，
R2表示H或者A，
R3表示H或者A，
R4，R4′不存在，
R4和R4′还一起表示亚甲基或者亚乙基，
T表示哌啶-1-或者4-基、哌嗪基、吗啉-4-基，各自未被取代或者被A和/或羰基氧(＝O)单取代，
或者未被取代的环己基，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中1～7个H原子可以被F替换，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
21.根据权利要求1的化合物，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)乙基]脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-3-基-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲双三氟乙酸盐，
(R，R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-甲氧基-1-[1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)甲酰基(methanoyl)]丙基}脲双三氟乙酸盐，
(R，R)-1-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基-1-{1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪-1-基]甲酰基(methanoyl)}丙基)脲双三氟乙酸盐，
(R，R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-甲氧基-1-[1-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)甲酰基(methanoyl)]丙基}脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基]脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)丁基]脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]2-氧代-1-苯基乙基}脲，
(R)-N-[4-(1-{2-[3-(4-氯苯基)脲基]-2-苯基乙酰基}-哌啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-氧代-1-苯基-2-[4-(1-苯基-甲酰基(methanoyl))哌啶-1-基]乙基}脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)乙基]脲，
(R)-1-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]-3-(4-氯苯基)脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[5-(4-氟苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲，
(R，S)-1-[2-(3-苄基哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]-3-(4-氯苯基)脲，
(S，S)-1-(4-氯苯基)-3-{2-羟基-1-[1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)甲酰基(methanoyl)]丙基}脲，
(S，S)-1-(4-氯苯基)-3-(2-羟基-1-{1-[4-(1-甲基哌啶4-基)哌嗪-1-基]甲酰基(methanoyl)}丙基)脲，
(R，R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-甲氧基-1-[1-(4-吡啶-3-基-甲基哌嗪-1-基)甲酰基(methanoyl)]丙基}脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基)脲双三氟乙酸盐，
(R，R)-1-(4-氯苯基)-3-(1-{1-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]甲酰基(methanoyl)}-2-甲氧基丙基)脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(2-4，4’-二哌啶基-1-基-2-氧代-1-苯基乙基)-3-(4-氯-苯基)脲盐酸化物，
(R)-1-[2-4，4’-二哌啶基-1-基-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-3-(4-氯苯基)脲盐酸化物，
(R)-1-(2-4，4’-二哌啶基-1-基-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基)-3-(4-氯苯基)脲盐酸化物，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-(4-羟基苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基]脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基]脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-(4-羟基苯基)-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]脲三氟乙酸盐，
1-[2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-3-(4-氯苯基)脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-氧代-1-苯基乙基)-3-(4-氯-苯基)脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基]脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{1-(4-羟基苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基}脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基]脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基)-3-(4-氯苯基)脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基]脲三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-{2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-噻吩-2-基乙基}脲双三氟乙酸盐，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-(2-氯苯基)乙基]脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[2-(4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-(2-氯苯基)乙基]脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2-氯苯基)-2-(1’-甲基-2’-氧代-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基]脲，
(R)-1-(4-氯苯基)-3-[1-苯基-2-(1’-甲基-2’-氧代-4，4’-二-哌啶基-1-基)-2-氧代乙基]脲，
2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯，
2-氧代-1-苯基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯，
2-4，4’-二哌啶基-1-基-1-(2-氯苯基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯盐酸化物，
2-4，4’-二哌啶基-1-基-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯-苯基)氨基甲酸酯盐酸化物，
1-(2-氯苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐，
1-(2-氯苯基)-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐，
2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-1-(2-氯苯基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐，
2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐，
2-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐，
1-(2-氯苯基)-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐，
2-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯-苯基)氨基甲酸酯三氟乙酸盐，
1-(2-氯苯基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯双三氟乙酸盐，
2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-氧代-1-苯基乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯双三氟乙酸盐，
1-(2，3-二氟苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯，
1-(2-氟苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯，
1-(2-甲氧基苯基)-2-(1’-甲基-4，4’-二哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基(R)-(4-氯苯基)氨基甲酸酯，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们各种比例的混合物。
22.制备根据权利要求1～21的式I化合物以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体的方法，其特征在于：
a)为了制备式I化合物，
其中
X表示NH，和
Y表示O，
使式II化合物
Figure A2004800365000015C1
其中
R1、R4、R4′、E、Q、T、Z和Z′如权利要求1中所定义，与式III化合物反应，
D-N＝C＝O                III
其中
D如权利要求1中所定义，
或者
b)为了制备式I化合物，其中
X和Y表示O，使式IV化合物
其中W、Y和T如权利要求1中所定义，
与式V化合物反应，
Figure A2004800365000016C1
其中
X和Y表示O，
L表示Cl、Br、I或者游离的或者反应性官能修饰的OH基团，和
R1和D如权利要求1中所定义，
和/或将式I的碱或者酸转化为它的一种盐。
23.作为凝血因子Xa的抑制剂的根据权利要求1～21中一项或者多项的式I化合物。
24.作为凝血因子VIIa抑制剂的根据权利要求1～21中一项或者多项的式1化合物。
25.包含至少一种根据权利要求1～21中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选包含赋形剂和/或辅助剂的药物。
26.包含至少一种根据权利要求1～21中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和包含至少一种其它药物活性成分的药物。
27.根据权利要求1～21中一项或多项的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
28.由下述单独包装组成的成套包装(试剂盒)：
(a)有效量的根据权利要求1～21中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
29.根据权利要求1～21中一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包含其所有比例的混合物，与至少一种其它药物活性成分组合在制备治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
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