TW200412964A - 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases - Google Patents

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200412964 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關17β-#呈基類固醇脫氫酶第3型抑制劑，含有 此抑制劑之組合物，及利用此抑制劑治療或預防與雄性激 素依賴疾病有關之方法。本申請案主張2〇〇2年丨丨月18曰申 請之美國臨時專利申請案第60/427,263號之權利。 【先前技術】 雄性激素依賴疾病，如其啟動或演進因雄激素活性而有 所助益之疾病，是熟知的。這些疾病包括下列但不限於此 ••前列腺癌、良性前列腺肥厚、痤瘡、皮脂溢、多毛症、 雄性禿、早熟、腎上腺增生及多囊性卵巢症候群。雌激素 依賴疾病，如其啟動或演進因雌激素活性而助益之疾病， 也是熟知的。這些包括下列但不限於此：乳癌、子宮内膜 異位、皮膚平滑肌瘤及早熟。 雄激素及雌激素活性，可由分別投予雄激素及雌激素受 體拮抗劑而予以遏止。如見WO 94/26767及WO 96/26201。 雄激素及雌激素活性也可由遏止雄激素及雌激素生合成而 減低’利用可催化此生合成一或多個步驟之酵素抑制劑達 成。17P-HSD3是將睪丸中雄晞二酮轉化成睪酮之主要酵素 。17β-羥基類固醇脫氫酶之第3型及第5型抑制劑均揭示於 WO 99/46279。17β-羥基類固醇脫氫酶之第5型抑制劑，也 揭示於WO 97/11162。以已知方法抑制卵巢或睪丸分泌也可 減低雄激素及雌激素活性。如見，WO 90/10462， 91/00731，W0 91/00733及W0 86/01105。 -6- 88623.doc 200412964 共有之未決美國專利案系列號：l〇/235,627，申請於2〇〇2 年9月5日，及系列號Νο·10/271，358，申請於2〇〇2年1〇月^ 曰’揭示某種17β-羥基類固醇脫氫酶第3型之抑制劑。此中 對於可治療與17β-羥基類固醇脫氫酶第3型有關之疾病及 失調症之新穎化合物、調配物、處置及治療仍不斷有所需 求。因此，本發明目的是提出可用於治療或預防或纾緩此 疾病及失調症之化合物。 【發明内容】 在其彳夕具體實例中，本發明提出可充作170_羥基類固 醇脫鼠酶第3型抑制劑之新_類的化合物，製備此化合物之 方法^有或多種此化合物之醫藥組合物，製備含有一 或夕種此化5物之醫藥組合物之方法，及治療、預防、抑 制或、矛、’爰或多種與17β-經基類固醇脫氳酶第3型有關之 疾病《万法，方法中利用到此化合物或醫藥組合物。 與在方面，本申請案揭示一種化合物，或該化合物之藥 學上可接受之鹽或溶劑化物，該化合物具有式I所示之^般 結構： 其中： 88623.doc

R2

NR5 200412964 X是CH或n ; Z是〇或咐6); R1及R2可相同或不同，各自獨立地選自由芳基、雜芳基 、芳烷基及雜芳烷基組成之群中，其中該芳基、雜芳基、 芳垸基及雜芳垸基各自可未經取代或視所需獨立地為一或 多個基團取代，其可相同或不同，各基團獨立地選自由函 、烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、雜 環基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(0)r7、_nr6r7、_c(〇)〇r6 、-c(o)nr6r7、-SR6、_s(o2)r7、_s(o2)nr6r7、n(R6)s(〇2)R7 、-n(r6)c(o)r7 及-n(r6)c(o)nr6r7組成之群中； R3是H4_〇r6，限制條件為當乂是^^，R3不可為_〇R6 ; R4選自由H、烷基 '芳基、環烷基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烷基及雜環基組成之群中； m是由0至4之整數，且當m大於i，r4基可相同或不同， 且可獨立地選擇； R5是 _C(0)R7或 _S(02)R7 ; R6是選自由Η、燒基、芳基、雜芳基、芳燒基、雜芳燒基 、環烷基及雜環基組成之群中，其中該烷基、芳基、雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基及雜環基其自可未經取代 或視所需獨立地為一或多個基團所取代，該基團可相同或 不同，各基團獨立地選自由_、燒基、芳基、環燒基、cf3 ，OCF3，CN，-OR7，-NHR7，-N(R7)2，-CH2OR7，-C(0)R7 ，-C(0)0R7，-C(0)NHR7，-C(0)N(R7)2，-SR7，-S(02)R7， -s(o2)nhr7，-s(o2)n(r7)2，-n(r7)s(o2)r7，-N(R7)C(0)R7 88623.doc 200412964 ，-n(r7)c(o)nhr7及-n(r7)c(o)n(r7)2組成之群中；且 R7是選自由燒基，芳基，雜芳基，芳燒基，雜芳垸基， -OR6，_NHR6及-N(R6)2組成之群中，其中該烷基，雜芳烷基 ’芳基，雜芳基及芳燒基各自可未經取代或可視所需為一 或多個基團所取代，其可相同或不同，各基團獨立地選自 由鹵，烷基，芳基，環烷基、CF3，〇CF3，CN，-OR6，-NHR6 ，-N(R6)2，-CH2OR6，-C(0)0R6，-C(0)NHR6，-C(0)N(R6)2 ，-sr6, -s(o2)r6, _s(o2)nhr6, -s(o2)n(r6)2, -n(r6)s(o2)r6 ’ -n(r6)c(o)r6，-n(r7)c(o)nhr6及·Ν(Ι17)(：(0)Ν(η7)2 組成 之群中，進一步其中二個R6或二個基 團分別可相同或不同，且可獨立地選擇，且又進一步其中 任何二個相鄰的烷基取代基，在芳基或在雜芳基上可聯結 在一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。 式I化合物可充作17β-羥基類固醇脫氫酶第3型之抑制劑 ’且可用於治療及預防和17β-經基類固醇脫氫酶第3型有關 之疾病。 【實施方式】 在一個具體實例中，本發明揭示由式〗所代表之化合物，或 其藥學上可接受鹽或溶劑化物，其中各部份如上文所述。 在一較佳具體實例中，X是CH。 在另一較佳具體實例中，X是Ν。 在另一較佳具體實例中，Ζ是N(R6)。 在另一具體實例中，ri&r2可相同，且是芳基或雜芳基， 其中該芳基及雜芳基各自或未經取代，或视所需獨立地為 88623.doc 200412964 γ或多個相同或不同基圈所取代，各基團可獨立地選自由 鹵烷基、-CF3、-CN、-〇CF3、-OR6、-C(0)R7j_C(0)0R6 組成之群中。 在另一較佳具體實例中，R3是Η。 在另一較佳具體實例中，m是1-2。 在另一較佳具體實例中，…是幵或烷基。 在另一較佳具體實例中，R5是_c(〇)R7。 在另一較佳具體實例中，R5是_s(〇2)r7。 在另一較佳具體實例中，R6是選自由Η、烷基、芳基、-CF3 、-C(0)R7及-S(0)2R7組成之群中。 在另一較佳具體實財，R7是選自由燒基，芳燒基及芳 基組成之群中。 又在另一較佳具體實例中，Z*NH。 又在另-較佳具體實例中，r>r2可相同且可均為苯基， 或未經取代或視所需獨立地為一或多個基團可相同或不同 地取代’各基團可獨立地選自由cl，Br，甲基，第三·丁基 ，-cf3及-ocf3組成之群中。 又在另一較佳具體實例中，m是1。 又在另一較佳具體實例中，R4是Η。 又在另一較佳具體實例中，R4是烷基。 又在另一較佳具體實例中，“是/(⑺CH3。 又在另-較佳具體實例中，R^H，甲基，苯基，_c⑼cH3 或-S(02)CH3。 又在另一較佳具體實例中，R7是甲其。 88623.doc 2UU412^04 化合物特佳群示於表^ ，包括其異構物、 外消旋物等。 表1

:構中，於橋原子上之數字顯示非對映立體異構物 ϋ上不，及在本案全文中，以下術語除非另有所示， 了解具有以下定義： “病人”包括人類及動物。 哺乳動物”表示人類及其他哺乳動物。 “烷基，，表示脂族烴基，其可為直或分支鏈，且在鏈中含 有約1至約20個碳原子。較佳的烷基在鏈中含有約i至約 個石反原子。更佳的烷基在鏈中含有約丨至約6個碳原子。分 88623.doc -11 - 200412964 支表示-或多個低碳燒基，#甲基，乙基或丙基，黏附至 線形烷基鏈。“低碳烷基，，表示在鏈中有约1至約6個碳原子 ’其可為直或分支鏈。 “芳基’’表示芳族單環或多環系，其中含有约6至約14個碳 原子，較好約6至約1〇個碳原子。適合的芳基不受限實例包 括苯基及萘基。 雜务基表示务族單環或多環系，含有約5至約1 *個環原 子，較好約5至約1〇個環原子，其中一或多個環原子是碳以 外之元素，如氮，氧或硫，可單獨或組合地。較佳之雜芳 基含有約5至約6個環原子。在雜芳基字根前之字首吖、噚 或噻表示分別為至少一個氮，氧或硫原子出現為環原子。 雜芳基之氮原子可視所需氧化成相當的N_氧化物。適合的 雜芳基不受限實例包括吡啶基，吡啶基之N_氧化物，峨_ 基，呋喃基，嘧吩基，嘧啶基，異呤唑基，異嘧唑基，嘮 唑基，嘧唑基，吡唑基，呋咕基，吡咯基，吡唑基，三嗅 基，1，2,4-嘧二唑基，吡畊基，嗒畊基，喳喏啉基，酞畊基 ，咪唑並[l，5-a]吡啶基，咪唑並[2，i-b]嘧唑基，苯並吱咕基 ，吲哚基，吖吲哚基，苯並咪唑基，苯並嘧吩基，喹啉基， 咪唑基，嘧吩並吡啶基，喳唑琳基，噻吩並嘧淀基，吡咯 並峨淀基，咪吐並峨淀基，異4:琳基，苯並吖吲嗓基，1，2,4-三畊基，苯並嘧唑基等。 “芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基及烷基 如先前所述。較佳的芳烷基包括一個低碳烷基。適合的芳 烷基不受限實例包括苄基，2_苯乙基及萘基甲基。至母基 88623.doc -12- 200412964 基團之鍵係經由燒基。 基表不非芳族單-或多環系，含有約3至約個碳 原子，較好約5至約10個碳原子。較佳的環烷基環含有約5 土为7個％原子。適合的單環環烷基不受限實例包括環丙基 裒戊基環己基，環庚基等。適合的多環環垸基不受限 只例包括1-萘烷基，正搐基，金剛烷基等。 鹵素或“自”表示氟，氯，溴或碘。 4環基（或雜環烷基）表示非芳族飽和的單環或多環環 系，含有約3至約1〇個環原子，較妤約5至約1〇個環原子， 其中在環系中的一或多個原子是碳以外之元素，如氮，氧 或硫，單獨的或組合使用。在環系中無相鄰的氧及/或硫原 子。較佳的雜環基含有約5至約6個環原子。在雜環基字根 前之字首<或4表示至少_個氮、氧或硫原子分別以 裱原子出現。雜環基可視所需為一或多個“環系取代基，，所 取代。其可相同或不同，且如此中所定義。雜環基之氮或 硫原子可視所需氧化成相當的泳氧化物，^氧化物或s，s_ 二氧化物。適合的單環雜環不受限實例包括哌啶基，吡咯 啶基’喊p井基’嗎福琳基，硫代嗎福琳基，嘍唆啶基，丨，3 _ 一5茂烷基，1，4-二吟烷基，四氫呋喃基，四氫硫苯基，四 氯硫p比喃基等。 “環系之取代基，，表示黏附至芳族或非芳族環系之取代基 ，其可置換在環系上之可運用氫。環系取代基可相同或不 同’各自獨JL地選自由烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷 基芳基，芳烯基，雜芳烷基，烷基雜芳基，雜芳烯基，羥 88623.doc -13- 200412964 基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，醯基，芳醯 基，函，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷 氧羰基，烷基磺醯基，芳基磺醯基，雜芳基磺醯基，垸基 亞磺醯基，芳基亞磺醯基，雜芳基亞磺醯基，烷硫基，芳 硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，環烷基，環缔 基，雜環基，雜環烯基，YlY2N_，YiY2N-烷基_，YiY2NC(〇)_ &Y1Y2NS〇2_，其中丫1及Y2可相同或不同，且獨立地選自由 氫，烷基，芳基及芳烷基組成之群中。“環系取代基”也表 示3至7個環原子之環狀環，其中丨_2個可為雜原子，黏附至 芳基，雜芳基，雜環基或雜環晞基環，係在該芳基，雜芳 基’雜環基或雜環稀基環上同時將二個環氫原子取代。不 受限實例包括··

“雜芳烷基”或“雜芳基烷基，，表示雜芳基-燒基_，其中雜芳 基及燒基如先前所述。較佳之雜芳基燒基包括低碳燒基。 適合的雜芳基燒基不受限實例包括峨读>4-基甲基，碟吩-3-基甲基等。至母基部份之键係經由烷基。 “雜環基烷基”表示雜環基-烷基-，其中雜環基及烷基如先 兩所述。較佳的雜環基燒基含有一個低碳燒基。適合的雜 環基燒基不受限實例包括味淀-4-基甲基，峨μ各症_3-基甲基 等。至母基部份之鍵結係經由燒基。 88623.doc -14- 200412964 “經取代的”表示在所指定原子上一或多個氫，為選自指 示基團所置換，只要所指定原子之正常價數在既存狀況下 不超過即可，且該狀況可造成穩定的化合物。取代基及/或變 數之組合僅當此組合造成穩定化合物時才許可。“穩定化合 物”或“穩定結構”意指足夠健全足以撐過自反應混合物中 分離至有用之純化程度，並可調配成有效的治療劑。 “視所需取代”表示以特示基團，自由基或基團視所需取 代。 應注意到在本文，流程，實例，結構式及表中有未令人 滿意價數之任何碳或雜原子，可以氫原子使滿足價數。 當化合物中之官能基稱“經保護的”，此意指基團呈修飾 型式以化合物接受反應時在經保護位置之非欲求的副反應 。適合的保護基係精藝者確認的，且可參考標準教科書， ia T. W. Greene et al.? Protective Groups in organic Synthesis (1991)，Wiley, New York。當在任何構成或在式I中有任一種 變數（如芳基，雜環，R2等）發生一次以上時，各狀況之定義 與其他每次狀況之定義無關。 如此中所用的，“組合物”意欲指含特定量特示組份之產 物，以及由特定量特示組份之組合，直接或間接生成之任 何產物。 本發明之化合物，其前藥及溶劑化物也包括在此中。“前 藥”如此中所應用的，表示是藥物前軀體之化合物，其一旦 投予至個體，可由代謝或化學過程進行化學轉化，生成式 III化合物或其鹽及/或溶劑化物。前藥之討論示於T. Higuchi 88623.doc -15- 200412964 and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche，ed·，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ?二者均以參 考方式列入本案中。 “溶劑化物”表示本發明化合物與一或多種溶劑分子之物 理性結合。此物理性相結合涉及不同程度之離子及共價鍵 結，包括氫鍵結。在某些例子中，溶劑化物可分離，如當 一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格内。“溶劑化物”包 括溶液相及可分離之溶劑化物。適合溶劑化物之不受限實 例包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是溶劑化物，其 中的溶劑分子是H20。 “有效劑量”或“治療有效劑量”意指本發明化合物或組合 物之量足以有效抑制17β-羥基類固醇脫氫酶第3型，且因此 可產生欲求之治療，纾緩，抑制或預防作用。 式I化合物型式之鹽也在本發明範圍之内。參見式I化合物 經了解包括參見其鹽，除非另有所示。“鹽類”如此中所用的 ，表示與無機及/或有機酸形成之酸性鹽，以及與無機及/ 或有機鹼形成之鹼性鹽。此外，當式I化合物含有鹼性部份 ，如ρ比淀或咪竣（但不限於此）及酸性部份，如叛酸（但不限 於此），可形成兩性離子（“内鹽”）且包括在此中所述之“鹽類 ”術語之内。以藥學上可接受的（即無毒性，生理上可接受 的）鹽為較佳，然而其他鹽類也是有用的。式I化合物之鹽也 可由式I化合物與定量之酸或驗，如等量，反應而形成，於介 88623.doc •16- 200412964 質中如此鹽可沈澱或在水性介質中繼之以冷凍乾燥。被視 為適於自鹼性（或酸性）藥學化合物中形成藥學上有用鹽類 之酸（及驗），述於如 S. Berge et al·，Journal of Pharmaceutical

Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33_ 201-217; Anderson et al.? The Practice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press，New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration， Washington, D.C. on their website); and P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection，and Use，（2002) Int’l· Union of Pure and Applied Chemistry，pp. 330-331。這些揭示已列為此 中參考。 示範之酸加成鹽包括醋酸鹽，肥酸鹽，藻酸鹽，抗壞血 酸鹽’天冬胺酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼 酸鹽’ 丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊 燒丙敗鹽’二葡糖酸鹽，硫酸十二燒鹽，乙燒磺酸鹽，延 胡索酸鹽’葡糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽 ’己酸鹽’氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物，2-羥基乙烷 %酸鹽’乳酸鹽，馬來酸鹽，甲燒績酸鹽，硫酸甲酯，2-奈績酸鹽’於鹼酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，過硫 酸鹽’3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙 酸鹽，水楊酸鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，磺酸鹽（如此中所述 者），酒石酸鹽，硫代氰酸鹽，甲笨磺酸鹽，十一烷酸鹽等。 示範之驗性鹽包括銨鹽’驗金屬鹽如鈉，麵及钾鹽，驗 88623.doc -17- 200412964 土金屬鹽如鈣及鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，以有機鹼形成之鹽（如 ’有機胺類）如爷星（benzathines)，二乙胺，二環己基胺類 ，海巴胺類（以N，N_雙（去氫松香基）乙二胺所形成），N_甲基 -D-葡糖胺，N-甲基-D_葡糖醯胺，第三_丁基胺，派畊，苯 基環己胺，膽鹼，胺基丁三醇，及與胺基酸形成之鹽，如 精胺酸，賴胺酸等。含鹼性氮基也可以作用物變化之，如 低碳烷基#(如甲基，乙基，丙基及丁基氯，溴及碘化物） ，二烷基硫酸鹽（如二甲基，二乙基，二丁基及二戊基硫酸 鹽）’長鏈_化物（如癸基，十二烷基，肉豆蔻基及硬脂基氯 ，溴及碘化物），芳烷基_化物（如苄基及苯乙基溴）及其 他。 所有此種酸性鹽及鹼鹽在本發明範圍内均是藥學上可接 文之鹽類，且所有的酸及鹼鹽均被視為相當於本發明目的 下相當化合物之自由態型式。 式I化合物，及其鹽類，溶劑化物及前藥，可以其互變異 構j式存在（如主醯胺或亞胺基醚）。所有此種互變異構型式 在此均視為本發明的一部份。 母化合物（包括化合物之鹽，溶劑化物及前藥，以及前藥 之鹽及溶劑化物）之所有立體異構物（如，幾何異構物，光學 異構物及其他），因為各種取代基上有不對稱碳之存在故這 些型式可存在，包括對映型（其即使在不對稱碳不存在下也 可存在）’幾何異構型，滯轉異構體及非對映立體異構型， 均包括在本發明範圍内，如同位置異構物（如，4_吡啶基及 3-吡啶基）。本發明化合物之個別立體異構物，如實質上無 88623.doc -18- 200412964 其他異構物’或可掺和以如外消旋物或其他所有的，或其 他所選足之互體異構物。本發明之對掌性中心可有如 IUPAC 1974 Recommendati〇ns中所定義之3或r構型。“鹽類” ，“溶劑化物，，，“前藥，，等之用法意欲同樣可應用至本發明 化合物^對映體、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物 、位置異構物、外消旋物或前藥之鹽、溶劑化物及前藥。· 本發明也包括本發明呈經分離及純化型式之本化合物。 依據本發明之化合物具有藥理特性；特別是式他合物可 為導幾基類固醇脫氫酶第3型之抑制劑。新類的式】化合物# 預期可用於治療與導經基類固醇脫氫酶第3型有關之增 殖性疾病。 胃 較特別地，式ί化合物可用於治療或預防有所需病人之雄 激素或雌激素依賴疾病’此方法包括對該病人投予治療有 效劑量之至少一種式I化合物。 在另-方面’本發明提出治療或預防前列腺癌及其他雄 激素-依賴之贅瘤，良性前列腺肥厚、前列腺素皮内警瘤、 雄性先（即在男性及女性患者中之秀頭塑式），多毛症，多囊· 性卵巢症候群及痤瘡’在有所需病人中，此方法包括對該 病人投予治療有效劑量之至少—種式丨化合物。 在另-方面，本發明提出於有所需患者中治療或預防雄 激素-依賴疾病之方法，此方法包括對該病人投予(同時或依 序地）有效劑量之至少一種幻化合物，並組合或結合以至少 -種抗-雄激素作用物（即可降低雄激素合成或活性之作用 物）0 88623.doc -19- 200412964 本發明也提出於有所需之患者中，治療或預防良性前列 腺肥厚之方法’此方法包括對該病人投予（同時或依序⑹ 有效劑量之至少-種幻化合物，並組合或結合以至少一種 可用於治療或預防良性前列腺肥厚之作用物。 本發明也提出於有所需患者中治療或預防落髮之方法， 此方法包括對該病人投予（同時或依序地）有效劑量之至少 一種式I化合物，並組合或結合以至少一種可用於治療或預 防禿髮之作用物，如鉀道激動劑或5α-還原酶抑制劑。 本發明也提出治療及預防落髮之方法，此方法包括對有 所需之患者投予（同時或依序地）有效劑量之式J化合物，並 組合以至少一種鉀道激動劑，如長壓定（minoxid⑴及 KC-516，或5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺（finasteride)。 本發明也提出於有所需病人中，治療或預防增殖性疾病 之方法，尤其是癌症（腫瘤），此方法包括對該病人投予（同 時或依序地）有效劑量之（1)至少一種式〗化合物，組合或結 合以（2)有效劑量之至少一種抗癌藥，即化療劑，生物作用 物及/或手術，如前列腺切除術及/或放射治療。可被抑制或 治療之不受限癌症（即腫瘤）實例包括下列，但不限於此：肺 癌（如肺腺腫瘤），胰臟癌（如胰臟腫瘤如外分泌胰臟腫瘤） ’結腸癌（如結腸直腸腫瘤，如結腸腺癌及結腸腺瘤），腎臟 癌’骨髓樣白血病（如急性髓性白血病（AML))，甲狀腺濾泡 癌、脊髓發育不良症候群（MDS)，膀胱癌，上皮癌，黑色 素瘤’乳癌及前列腺癌。 治療增殖性疾病（癌症）之方法，依據本發明包括治療（抑 88623.doc -20- 200412964 制)、、、田胞之不正吊生長，包括轉形細胞，於需此治療之病人 中’此方法包括同時或依序地投予有效劑量之至少一種本 發明化口物，&有效劑量之至少-種化療劑，生物作用物 手術（如㈤列腺切除術）及/或放射治療。細胞之不正常生 長，表示如與正常調控機制無關之細胞生長(如接觸抑制或 細胞调亡），包括下列夕Τ X A ΡΓ J又不正吊生長：（”腫瘤細胞（腫瘤）其 表現經活化之ras致癌基因；⑺腫瘤細胞，其中的阳蛋白質 因在另一基因中之致癌性突變結果，而被活化；(3)其他增 殖性疾病之良性及惡性細胞。 在其具體實例中，本發明包括在有所需之病人中治療或 抑制腫瘤生長之方法，此方法包括同時或依序地投予，⑴ 有效劑量之至少一種本發明化合物，及（2)有效劑量之至少 <種抗贅瘤/微管作用物’生物作用物及/或手術（如前列腺 切除術）及/或放射治療。可被治療之腫瘤實例包括下列，但 不限於此：上皮癌，如前列腺癌，肺癌（如肺腺腫瘤），胰臟 癌（如胰臟腫瘤，如外分泌胰臟腫瘤），乳癌，腎臟癌，結腸 癌（如結腸直腸腫瘤，如結腸腺癌及結腸腺瘤），卵巢癌及膀 胱腫瘤。其他可被治療之癌症包括··黑、色素瘤，骨髓樣白 血病（如急性髓性白血病），肉瘤，甲狀腺濾泡癌及脊髓發育 不良症候群。 如此中所用的，以下術語除非另有所示，具以下定義： 抗贅瘤劑”表示能有效抗癌之化療劑； 同時地”表不（1)時間上同時的，或在共同治療程序過 程中之不同時間下；及 88623.doc -21- 200412964 “依序地”表示（1)投予方法的一組份（(a)本發明化合物，或 (b)抗贅瘤劑及/或放射治療）繼之投予另一組份；於一組份 投予後，苐一組份可在第一組份後實質上立即地投予，或 第二組份在第一組份投予後有效時期後即投予；有效時期 是由投予第一組份可明示出最大效益之時間量。 較佳齊1量是約0.001至500毫克/公斤之體重/天之式丨化合 物。尤隹劑量是約0.01至25毫克/公斤體重/天之式z化合物 ，或該化合物之醫藥上可接受鹽或溶劑化物。 以下描述某些有用的組合/結合作用物： 化療劑 可充作化療劑（抗贅瘤劑）之化合物種類包括：烷化劑，抗 代謝藥，天然產物及其衍生物，激素及類固醇（包括合成之 同系物）及合成藥。在這些類型内未受限實例有·· 燒化劑（包括氮芥，乙烯亞胺衍生物，燒基績酸醋，亞确 基脲及三氮烯）··尿嘧啶芥子（Uracil mustard)，氮芬 (Chlormethine)，環磷醯胺（Cytoxan®)，異環磷醯胺 (Ifosfamide)，美法它（Melphalan)，苯丁 酸氮芥（Chlorambucil) ，喊泊溴燒（Pipobroman)，曲他胺（Triethylenemelamine)，口塞 替派（Triethylenethiophosphoramine)，白消安（Busulfan)，卡 氮介（Carmustine)，環己亞硝脲（Lomustine)，鏈脈菌素 (Streptozocin)，氮錦咪胺（Dacarbazine)及替莫峻胺 (Temozolomide) 〇 抗代謝藥（包括葉酸拮抗劑，嘧啶同系物，嘌呤同系物及 腺苷去胺酶抑制劑）：胺甲碟呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿 88623.doc -22- 200412964 苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫鳥嘌呤，磷酸氟達拉濱 (Fludarabine phosphate)，喷妥制素（Pentostatine)及吉血他濱 (Gemcitabine) 〇 天然產物及其衍生物（包括長春花生物鹼，抗腫瘤抗生素 ，酵素，淋巴激素及表鬼臼脂素）：長春鹼，長春新鹼，長 春地辛（Vindesine)，博來霉素，放線菌素，道諾紅菌素，多 柔比星（Doxorubicin)，表柔比星（Epirubicin)，艾達比星 (Idarubicin)，泰素（paclitaxel)(商品名是Taxol®，且詳述於文 標題為“微細管作用劑”段落中），光輝黴素，去氧可弗黴素 (Deoxycoformycin)，絲裂微素（Mitomycin-C)，L-天冬醯胺酶 ，〇1及|3-干擾素（尤其是IFN-α)，依托泊甞及替尼泊：y：。 激素作用物及類固醇（包括合成的同系物）：17a-乙炔基雌 二醇’二乙基己烯雌g分’睪酮，強的松，氟輕甲睪酮 (Fluoxymesterone)，經甲雄酉同（Dromostanolone propionate) ’睪丸内脂（Testolactone) ’ 甲地屬酮（Megestrolacetate)，他 莫昔分（Tamoxifen) ’ 甲基強的松（Methylprednisolone)，甲基 睪酮，強的松龍（Prednis〇l〇ne)，氫羥脫氫皮質固醇 (Triamcinolone) ’ 二對甲氟笨氯乙稀·（chl〇r〇trianisene)，孕 酮（Hydroxyprogesterone)，氨魯米特（Amin〇glutethimide)， 雌莫司汀（Estramustine)，甲孕酮醋酸酯，亮丙泰（Leupr〇lide) ，氟泰醯胺（Flutamide)，妥瑞密芬（T〇remifene)，果色林 (goserelin)及口全拉達（Zoladex) 〇 合成的（包括無機複合物’如鉑配位複合物）：順氯氨鉑， 卡鉑（Carboplatin)，羥基脲，安吖啶（Amsacrine),甲基芊肼 88623.doc 200412964 (Procarbazine)，米托坦（Mitotane)，米托蒽 §昆（Mitoxantrone) ，左旋四咪口坐（Levamisole)，奈米濱（Navelbene)，CPT-11，阿 那曲嗤（Anastrazole)，來曲岐（Letrazole)，卡培他濱（Capecitabine) ，瑞洛西芬（Ralozifine)，左洛芬（Droloxifin)及六甲蜜胺 (Hexamethylmelamine) 〇 可用於本發明方法中之生物作用物不受限實例包括：α-干擾素，β-干擾素及基因治療，但不限於此。 微細管作用劑 如此中所用的微細管作用劑是經由影響微細管形成及/ 或作用，而可干擾細胞有絲分裂之化合物，即，具有抗-有 絲分裂作用。此作用物可為如微細管穩定劑，或可瓦解微 細管形成之作用物。 可用於本發明之微細管作用劑包括：別秋水仙鹼（NSC 406042)，Halichondrin B (NSC 609395)，秋水仙驗（NSC 757) ，秋水仙鹼衍生物（如NSC 33410)，多拉制素10 (dolastatin 10)(NSC 376128)，美坦生（maytansine)(NSC 153858)，瑞嗤

辛（rhizoxin)(NSC 332598)，泰素（paclitaxel)(Taxol@，NSC 125973)，Taxol@衍生物（如衍生物（如NSC 608832))，硫秋水 仙鹼（NSC 361792)，三苯甲基半胱胺酸（NSC 83265)，硫酸 長春鹼（NSC 49842)，硫酸長春新鹼（NSC 67574)，依普硫酮 A (epothilone A)，依普硫酮，苗可莫賴（discodermolide) ’ 雌 莫司江（estramustine)，諾考達嗤（nocodazole)，MAP4及其他。 特佳化合物為具有類-泰素活性之化合物。這些包栝泰素 及泰素衍生物（類-泰素化合物）及類似物，但並不限於此。 88623.doc -24- 200412964 泰素及其衍生物已上市。較特別地，此中所用之“泰素”指 商品為Taxol®之藥物。 此類作用物之實例包括下列，但不限於此：5α-還原酶1 及/或2型之抑制劑，如非那雄胺（finasteride)，SKF 105,657 ，LY191，704，LY320,236，達他特來（dutasteride)，氟它麥 (flutamide)，尼可它麥（nicalutamide)，雙卡它麥 (bicalutamide)，LHRH激動劑如亮丙普來（leuprolide)及 1(7坐拉 達（zoladex)，LHRH拮抗劑，如阿拔瑞克（abarelix)及西曲瑞 克（cetrorelix)，17α-經化酶/C17-20裂合酶之抑制劑，如 ΥΜ116，CB7630及賴若唑（liarozole) ; 17β·羥基類固醇脫氫 酶第5型及/或其他17β-羥基類固醇脫氫酶/17β-氫還酶同功 酉每，如EM-1404 〇 雄激素或雌激素依賴疾病之型式包括下列，但不限於此 :前列腺癌，良性前列腺肥厚，前列腺上皮内贅瘤，痤瘡 ，皮脂溢，多毛症，雄性禿，早熟，腎上腺增生，及多囊 性卵巢症候群，乳癌，子宮内膜異位症及平滑肌瘤。 可用於治療或預防良性前列腺肥厚之作用物實例包括 α-l腎上腺素能拮抗劑，如坦蘇辛（tamsulosin)及四嗤辛 (terazosin)，但不限於此。 本發明化合物之藥理特性可由許多藥理分析法來證實。 下文將描述之示範藥理分析法，已利用本發明化合物及其 鹽類來進行。 本發明也是有關醫藥組合物，其含有至少一種式I化合物 ，或該化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，及至少一 88623.doc -25- 200412964 種藥學上可接受之載劑。 為了自本發明所述化合物中製備醫藥組合物，惰性，醫 樂上可接受之載劑可為固體或液體。固體型式製劑包括散 J錠 >]可分散之顆粒劑、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑 及錠劑可含有由約5至約95%的活性組份。適合的固體載劑 係技藝中已知的，如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖或乳糖 鍵Μ ’散劑’扁囊劑及膠囊劑，可充作固體劑型適於口 服。各種醫藥上可接受載劑及各種組合物之製法，可見於 A. Gennaro (ed.)? Remington^ Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990)5 Mack Publishing Co.? Easton, Pennsylvania 〇 液體製劑包括溶液劑、懸液劑及乳劑。實例可提及水或 水-丙一醇落液供腸外注射，或添加甜味劑及遮光劑以供口 服溶液劑，懸液劑及乳劑。液體製劑也包括供鼻内投藥之 溶液劑。 適於吸入之氣霧劑製劑，包括溶液劑及呈粉末型式之固 體粒子，其可組合以醫藥上可接受之載劑，如惰性壓縮氣 體’如氮。 也包括在使用前可立即轉化成液體製劑以供口服或腸外 才又、之固fa製劑。此液體型式包括落液劑、懸液劑及乳劑。 本發明化合物也可經皮投予。穿皮組合物可呈乳劑、洗 劑、氣霧劑及/或乳液等型式，且可包括於基質或野存型式 之穿皮貼劑，如針對此目的傳統採用的。 本發明化合物也可經皮下遞送。 化合物較好採口服投藥。 -26- 88623.doc 200412964 *較好、？樂製劑呈單位劑型。在此型中，製劑區分成適 *大小《早位劑量’其中含有適量之活性組份，如有效量 以達成欲求目的。 里 在^^劑1製劑中活性化合物之量可予以變化或調整， 由約二耄克至約100毫克，較好由、約1毫克至約50毫克，更好 、、’勺1笔克至約25毫克，依特殊應用而定。 所運用之確實劑量可依病人之要求及所治療狀況而變化 。針對特殊狀況之適當劑量療程，由精藝者所決^。為方 便起見，每天之總劑量可在整天内區分並分次投藥。 ，本發明化合物及/或其醫藥上可接受鹽投藥之劑量及頻 率，可依主治醫師之判斷而調控，考量的因素如：病人之 年齡、狀況及體型大小，以及受治療狀況之嚴重性。口服 之典型每天建議劑量可由約⑵以天至約5〇〇毫克/天，較好 1¾克/天至200毫克/天，分二至四次分次劑量。 化療劑及/或放射治療可組合或結合以本發明化合物，依 :列於許可作用物產物資料卡上所列之劑量及投藥流程而 疋，列於Physicians Desk Reference (pDR)，以及技藝中熟知 之治療策略。下表2示出可用於本發明方法之某些示範的化 療劑之劑量範圍及劑量療程。精藝者顯而易知，投予化療 劑及/或放射治療，可依受治療之疾病及化療劑已知之作用 及/或對該疾病之放射治療而變化。因此，依據精藝者之知 識，治療策略（如劑量及投藥時間）可基於對病人投予化療劑 (亦即抗贅瘤劑或放射劑）所觀察到之作用，且基於疾病對所 才又丁之治療劑所觀察到之反應而予以變化。 88623.doc -27« 200412964 表2 示範之化療劑劍量及劍晋 順氯氨鉑（Cisplatin) : 50_100毫克/米2，每4週（IV)* 300-360毫克/米2，每4週（iv) 60-100毫克/米2，每3週（IV) 750-1350毫克/米2，每3週 65_175毫克/米2，每3週（以） 卡舶（Carboplatin) 泰特（Taxotere): 吉西他濱（Gemcitabine): 泰素（Taxol): *(IV)-靜脈内 抗-雄激素作用物，抗-良性前列腺肥厚作用物，钾道激動 劑及生物作用物，可結合以本發明化合物，依據列於許可 作用物產物資料卡上所列之劑量及投藥流程而定，列於 PhyS1C1ans Desk Reference (PDR)以及精藝者熟知之治療策 略。精藝者顯而易知，投予化療劑及/或放射治療，可依接 文治療 < 疾病及作用物對該疾病之已知作用而予以變化。 同時，依據精藝者之知識，治療策略（如投藥之劑量及時間） 可就所投予作用物在病人上所觀察到之作用，及基於疾病 對所投予之治療劑所觀察到之反應而予以變化。 衣^毛明另一方面是一種套組，其中含有治療有效劑量之 ^ ^種式1化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物， 及醫藥上可接受之載劑，溶媒或稀釋劑。 又本發明另一方面是一種套組，其中含有某劑量的至少 、弋化$物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，及某 脅 ij 牵 t J Λ ， 田 〆—種額外的上列作用物，其中二種以上組份之 量可生成欲求之治療作用。 88623.doc -28- 200412964 上述套組可含有該組份，於一或多種容器内，而在該套 組内。 本發明此中揭示的可由以下製劑及實例所示範，其不應 構成對本揭示範圍之限制。另外的機制路徑及類似結構對 精藝者應是顯而易知的。 當示出NMR數據，4光譜可在VarianVXR-200 (200 MHz， iH)，Varian Gemini-300 (300 MHz)或 XL-400 (400 MHz)上獲 得，且以ppm在Me4Si下游以質子數，多重峰及Hz計之偶合 常數附加地示出。當示出LC/MS數據，利用Applied Biosystems API-100 質譜儀及 Shimadzu SCL_10A LC 管柱進 行：Altech platinum C18，3微米，33 毫米 x7 毫米 ID;梯度 流動·· 0分鐘-10% CH3CN，5分鐘-95% CH3CN，7分鐘-95% CH3CN，7.5分鐘_10% CH3CN，9分鐘-停止。示出滞留時間 及所觀察之母離子。 以下溶劑及試劑可以其縮寫插入式示出：

薄層層析：TLC 乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc 甲醇：MeOH 三氟醋酸酯·· TFA 三乙胺：TEA 丁氧羰基：n-Boc或Boc 核磁共振光譜：NMR 液體層析質譜儀：LCMS 高解析質譜議：HRMS -29- 88623.doc 200412964 毫升：mL 毫莫耳：mmol 微升：μΐ 克·· g 毫克：mg 室溫或r t (環境溫度）：約2 5 °C。 實例 式I化合物以精藝者已知之方法產生。供說明之過程示於 以下代表性流程及實例中。這些製劑及實例不因此限制本 揭示範圍°另外的機制路徑及類似結構是精藝者顯而易見 的。由這些製法製作之某些化合物列於表i。如先前所述， 化合物所有的異構物型式，均視為在本發明範圍之内。 流程1

Rs

r2 R1R2R3CCI Nal, CH3CN

1 還原3-燒基-2,5-哌畊二酮可生成相當的哌畊。這些被區域 選擇性垸化以生成化合物1。苄基氯之製備示於下。

RiMgX + R2R3C〇 R1R2R3COH R^R2R3CC\ 中間物2及3製備自商品化之前驅體，如下示。 -30- 88623.doc 200412964

OH

+

Boc

py「· THF

Ph~4"N〇2

OCOCI

Boc 3 哌畊類1，當混合以胺基甲酸酯2，可生成脲4。類似地， 當哌畊混合以碳酸酯3，可生成胺基甲酸酯5。Boc-去保護 作用繼之以乙醯化作用可生成終產物。 流程2 1+2

70° C DMSO R1 R3 N 〇人N， Η 4 1.TFA, CH2CI2 |STR 2. Ac2〇, Et3N，CH2Cl2 R5= Boc R1 R3 ,N、 R4- .COCH3 88623.doc -31 - 200412964

R3 1+3

70° C DMSO

1. TFA，CH2CI2 -^ 2. Ac2〇，Et3N，CH2CI2 5 R5 = Boc

如下示製備烷化之脲 流程3 0 〇 X R6NH2 -^ Boc NaBH(〇Ac)3 THF, AcOH NHR6

N Boc 6

pyr. ,CH2CI2 .Λ 6 + CI3CO 〇CCI3

1. TFA, CH2CI2 ^ —-^ R5= Ac 2. Α〇2〇, ΕίβΝ, CH2CI2 R5= Boc 88623.doc -32- 200412964 如下製備有不同，以2及1基團之非對映體上純的化合物：

HPLC分離 Chiralcel AD 管柱 非對映立體異構混合物

R5= Boc 體異構物 R爭3 R^N) ^ Rs

〇人AJ 4 r6 R5= Boc 純的非對映 1. TFA, CH2CI2 --R5=Ac 2. Ac20, Et3N, CH2CI2 製備實例1 :

莫耳）緩缓加$ r< 異丙基-2,5-口底口井二酮（ΐι〇古 " •克，70毫莫耳）於THF (2〇〇| 88623.doc -33- 200412964 在0°C，N2下之攪拌混合物中。混合物攪拌及迴流18小時， 冷卻至0°C，再加入Η2Ο(2χ11·0毫升）及15%NaOH(11.0毫 升）。加入EtOAc (300毫升），混合物經塞里過濾，且濾塊以 EtOAc (4 X 100毫升）洗滌。溶劑蒸發，殘留物溶於EtOAc (200毫升），在Na2SO4上乾燥並過濾。溶劑蒸發可生成7.73 克（86%)的固體。粗製的（S)-2-異丙基哌畊可直接使用勿需 純化。LCMS : MH+=129。 製備實例2 : (S)_2-第三-丁基哌畊之製備基本上和製備實例1所示為 相同步騾。油。LCMS : MH+=143。 製備實例3 :

PhMgBr (1.0 Μ於 THF，22.0毫升，22 毫莫耳）在 N2及 0〇C 下 加至4-第三-丁基苄醛（3.24克，20毫莫耳）於無水THF (20毫 升）之攪拌溶液。混合物在〇°C下攪拌10分鐘，再於25°C下 20小時，倒入飽和的NH4Cl7jc溶液（300毫升），再以CH2C12 萃取（3 X 100毫升）。混合的萃取物在Na2S04上乾燥，過濾 ，且溶劑蒸發。層析（矽膠/CH2C12)可生成3.80克（79%)的固 體。 製備實例4及5 : 基本上如製備實例3所示之相同步騾，可製備4-三氟甲氧 基二苯基甲醇（製備實例4)及4-三氟甲基二苯基甲醇（製備 -34- 88623.doc 200412964 實例5)。

製備實例6 L

EtMgBr (1·〇 Μ於THF，75毫升，75毫莫耳）在N2下加至4- 碘苯並三氟化物（13.6克，50毫莫耳）於無水thF(50毫升）之 >谷液中。〉谷液在2 5 C下授摔1小時’再加入4 -三氣甲基节酸 (8.70克’ 50毫莫耳），混合物在25°C下攪拌17小時，再倒入 飽和的>^4(：1水溶液（300毫升）中。混合物以(3112€：12萃取（5又 100毫升），有機萃取物在NazSO4上乾燥，過濾、，且溶劑蒸 發。在石夕膠上以層析，可生成8.72克（55%)的固體。 製備實例7 :

SOCh (1·0毫升）加至4-三氟甲基二苯基甲醇（製備實例5 ，680毫克，2.7毫莫耳）於無水1,2-二氯乙烷（1〇毫升）之溶液 中，且混合物在A下迴流3小時。溶劑及殘留的s〇ci2蒸發 ’且留下之油落於無水CHsCN (5¾升）中，並加至第 三-丁基哌畊（300毫克，2.11毫莫耳）及NaI (6〇毫克，〇4毫 莫耳）之混合物中。反應混合物在N2下攪拌及迴流24小時， 88623.doc -35- 200412964 倒入1G% Na2C〇3水溶液中（5〇毫升），並以CH2Cl2萃取（3 x !〇愛升)。混合的萃取物在Na2S〇4上乾燥，過遽，且溶劑甚 發’殘留物以快速層析純化，利用3%Me〇H(i〇%NH4〇H) 於CHKl2可生成41〇毫克（52%)的蠟質。

、土本上如製備實例7所π之相同步驟，可製備示於下表3 之化合物，其中R1，1及1如所定義。

〇

4-硝基苯基氯甲酸酯（4.84克，24毫莫耳）於2〇毫升無水 thf之溶液，在沁及οτ:下加至N_B〇c_4_胺基哌啶（4 〇〇克， 88623.doc -36- 200412964 20毫莫耳）及吡啶（2.20克，28毫莫耳）於40毫升無水THF之攪 拌溶液中。混合物在〇°C下攪拌1〇分鐘，在25°C下2小時。 加入EtOAc (300毫升）且混合物以飽和的NaHC03水溶液洗 滌（5 X 80毫升）。有機層以Na2S04乾燥，過濾，且溶劑蒸發 。殘留物懸浮在1:1己烷/乙醚（2〇〇毫升）中，再過濾，自EtO Ac (30¾升）中再結晶可生成ι·48克（20%)的固體。LCMS : MH+ (-C4H9)=310。Mp=162-164°C。 製備實例14 :

N Boc 此化合物之製備基本上如製備實例13所示之相同步騾。 固體。LCMS : MH+ (-C4H9) = 311。Mp=l〇9-lll°C。 製備f例1 5 :

來自製備實例之產物（410毫克，1·〇9毫莫耳）與來自製備 實例之產物（440毫克，1·20毫莫耳）溶於無水DMS〇,且溶液 在N,及70X：下攪拌20小時。溶液冷卻至rt，加入乙醚（1〇〇 毫升），且溶液以10%NaOH洗滌（3 X 50毫升），在^^4〇4上 乾燥再過濾。溶劑蒸發，殘留物在矽膠上層析，以2.5% 88623.doc -37- 200412964

MeOH (10% NH4OH)於 CH2C12 進行。可得 606 毫克（92%)的固 體。LCMS : MH+=603。 製備實例16-21 :

利用基本上如製備實例15所示之相同步騾，可製備下表4 所示化合物。其中，Ri，R2，R3及Z如所定義。 〇

NaBH(〇Ac)3 + EtNH2 -, AcOH, THF N Boc

Boc 表4 製備實例 Ri r2 r3 z 16 Η Η H NH 17 Η Cl H NH 18 Η ocf3 ch3 NH 19 Η 〇(CH3)3 ch3 NH 20 cf3 cf3 ch3 NH 21 cf3 cf3 ch3 0 製備實例22 : 乙胺（2·0 M於THF，20·0毫升，20.0毫莫耳）溶液加至 N_Boc-4-哌啶酮（3·00克，15.0毫莫耳）。加入醋酸（2.0毫升） ，混合物攪拌5分鐘，再加NaBH(OAc)3 (4.22克，20.0毫莫 88623.doc -38- 200412964 耳）。混合物在N2下攪拌24小時，倒入10% Na2C03水溶液 (3 00毫升），再以CH2C12萃取（3 X 50毫升）。混合的萃取物在 Na2S04上乾燥，過濾，且溶劑蒸發。生成之油（3.20克，94%) 可使用勿需再純化。LCMS : MH+=229。 製備實例23 :

〇人 此化合物之製備基本上和實例22所示相同步騾。油。 LCMS : MH+=286 〇 製備實例24 :

來自製備實例22之產物（200毫克，0.45毫莫耳）於無水 CH2C12 (2毫升）之溶液加至N2下之三光氣中（45毫克，0.15 毫莫耳）。混合物攪拌1小時，再加入製備實例產物（114毫克 ，〇·50毫莫耳）及二異丙基乙胺（0.2毫升）於無水CH2C12 (1毫 升）之溶液，且繼續攪拌7天。混合物倒入10% Na2C03水溶液 (50毫升），再以CH2C12萃取（5 X 10毫升）。混合的萃取物在 Na2S〇4上乾燥，過滤，且溶劑蒸發。殘留物以快速層析純 88623.doc -39- 200412964 化，利用4··1 CH2Cl2/EtOAc層析，可生成35毫克（12%)的蠟 質。LCMS : MH+=699。 製備實例25及26 : 基本上如製備實例24所示之相同步騾，可製備下示之化 合物。

製備實例26 製備實例25 淺黃色蠟質，LMS : MH+=549。 製備實例27及28 :

以上化合物經由製備實例產物之非對映立體異構物分離 而製備，其中利用製備HPLC，以CHIRALPAK AD管柱，使 用90 : 10己烷：2-丙酮加上0.2%二乙胺為溶離劑。 製備實例27 :先溶離之異構物（異構物1)。固體。LCMS : MH十=603。Mp=101-103〇C。

製備實例28 :第二溶離之異構物（異構物2)。固體。LCMS 88623.doc -40- 200412964

29 30 如製備實例27及28類似地製備。 製備實例29:先溶離之異構物（異構物”。 製備實例30:第二溶離之異構物（異構物2)。

如製備實例27及28類似地製備。

製備實例3 1 :先溶離之異構物（異構物1)。 製備實例32:第二溶離之異構物（異構物2)。 實例1 :

88623.doc -41 - 200412964 TFA (0.3毫升）加至SM (200毫克，0.33毫莫耳）於無水 CH2C12(3毫升）在0°C及N2下之溶液中。混合物在〇°C下攪拌 15分鐘，再加入1.0毫升TFA，並繼續攪拌，在〇°C下歷50 分鐘。混合物倒入固體K2C03 (5克），加水（50毫升），且混 合物以CH2C12萃取（4 X 10毫升）。萃取物在MgS04上乾燥， 過滤，且溶劑蒸發。殘留物溶於無水CH2C12 (4毫升）中，加 入Ac20 (0.20毫升）及TEA (0.40毫升）。混合物在N2下攪拌24 小時，倒入10% Na2C03水溶液（30毫升），以CH2C12萃取（3 X 10毫升）。混合的萃取物在Na2S04上乾燥，過濾，且溶劑蒸 發。殘留物以快速層析純化，利用3% MeOH (10% NH4OH) 於 CH2C12，可生成 130毫克（72%)的固體。LCMS ·· MH+=545 。Mp=l 19-121〇C 0 實例2-15 : 基本上如實例1所示之相同步驟，可製備下表5之化合物。 表5

製備實例 化合物 數據 2 〇ν〇 γΟ Η LCMS: ΜΗ+ = 463 Mp = 102-104°C 3 ever Η 約1:1非對映立體 異構物混合物 LCMS: MH+ = 497 Mp = 103-106°C 88623.doc -42- 200412964

，4 ever3 Co又 H 約1:1非對映立體 異構物混合物 LCMS: MH+ = 545 Mp = 94-98°C 5 F3XV〇rCF3 Η LCMS: MH+ = 613 Mp = 132-135°C 6 F3CrvaCF3 r〇 ΓΛ LCMS: MH+ = 614 Mp = 78-81°C 7 ΟψΟ yC) ΓΛ LCMS: MH+ = 491 Mp = 58-61°C 8 F3XV〇rCF3 如又 J LCMS: MH+ = 641 Mp = 85-88°C 88623.doc -43 - 200412964

88623.doc -44- 200412964

實例16

88623.doc -45 - 200412964 此化_口物製備自相當的前驅體（製備實例％)，基本上如實例

斤示之相同方法。CMS ·· ΜΗ+=548。Mp=90-92°C 本發明化合物可作為有用的l7p_羥基類固醇脫氫酶第3 型（抑制劑。此利用性可由以下分析證明。 生物學資料 氫酶抑制作用資料方法 為製備人類重組體17β_羥基類固醇脫氫酶第3型，有人類 β HSD弟3型穩走轉感之ηεκ-293細胞培養至匯合狀再回 收其酵素。細胞再懸浮在分離緩衝溶液中（2〇 mM ΚΗ2Ρ〇4 ’ 1 mM EDTA，〇·25 Μ蔗糖，1 mM PMSF，5微克/毫升抑肽 素A’5微克/毫升抗痛素及5微克/毫升亮肽素）使濃度在5·〇 χ 1〇及1·0χ 107細胞/毫升之間。細胞在冰上音波震盪，利用 微-超晋波細胞瓦解器，輸出功率定在^〇 4〇，共四次1〇秒 轉動。已打破之細胞再於4°C下以1〇〇,〇〇〇 X g離心60分鐘， 生成之團塊再懸浮’分裝至微量離心管，再I宁於_8〇。〇下。 為確保14C-雄晞二酮轉化成14c·睪酮，反應缓衝溶液（12.5 mM KH2P04，1 mM EDTA)，NADPH輔因子（最終是 1 mM) ，受試化合物，17p-HSD3酵素（30微克蛋白質）及14C-雄晞二 酮受質（100 nM，2.7¾微居里/管）加至13 X 1〇〇·碎玻璃管 内’使每管之總量為0.5毫升。管再置於預加溫之37°C水浴 中歷30分鐘。反應加1毫升乙酸乙酯中止，管再於下以 3000 rpm離心20分鐘，在桌上型離心機中進行，再於乾冰-甲醇浴中快速冷凍。醚層傾入另一玻璃管中，再利用壓r縮 氮氣蒸乾。樣品再懸浮於氯仿中（20毫升），並滴入碎石G60 88623.doc -46- 200412964 薄層層析板上。板置氯仿：乙酸 締二酮受質…嗣產物。板乾燥，曝光一出C: FUJI FLA2000磷顯影器上定量。 田並在 本發明化合物呈現1 7 β益< 1 m 、 卜么基類固醇脫氫酶第;3型抑制活 性範圍，由約0.005 nM至约>100nM。本發明許多化合物具 有約0·005 nM至10 nM範圍内之結合活性。 雖然本發明已配合上示特殊具體實例加以描述，許多變 化，修飾及其他變型對精藝者而言均是顯而易見的。所有 此種變化，修飾及變型均屬於本發明範圍及精義内。 88623.doc 47-

Claims (1)

1. 200412964 拾、申請專利範園： 1 · 一種由以下結構式代表之化合物：

   R2 R1

   NR5 其中= X是CH或N ; Z是 Ο 或 N(R6); Rl及R2可相同或不同，各自獨立地選自由芳基，雜芳 基，芳燒基及雜芳燒基組成之群中，其中該芳基，雜芳 基，万烷基及雉万烷基各自可未經取代或視所需獨立地 為-或多個基團取代，其可相同或不同，各基團獨立地 選自由齒，燒基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳燒基， 環烷基，雜環基，CF3，CN，-0CF3，_C)R6，_卩〇$7，_NR6R7 ，-C(0)0R，_C(〇)NR6R7，-SR6，-S(02)R7，-S(02)NR6R7 ，-n(r6)s(o2)r7 ’ -n(r6)c(o2)r7及-N(R6)c(〇)NR6R7組成 之群中； R是H或_0r6，限制條件為當x是N，R3不為-〇r6 ; R選自由Η,烷基，芳基，環烷基，芳烷基，雜芳基 ’雜芳fe基及雜環基組成之群中； m是由0至4之整數，且當m超過！時，R4基可相同或不 88623.doc 200412964 同，且可獨立地選擇； R5是-C(0)R7或-S(02)R7 ; R6是選自由Η，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳 烷基，環烷基及雜環基組成之群，其中該烷基，芳基， 雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，環烷基及雜環基各自可未 經取代或視所需獨立地為一或多個基團所取代，其可相 同或不同，各基團獨立地選自由i，烷基，芳基，環烷 基，CF3，OCF3，CN，-OR7，-NHR7，-N(R7)2，-CH2OR7 ，-C(0)R7，-C(0)0R7，-C(0)NHR7，-C(0)N(R7)2，-SR7 ，-s(o2)r7，-s(o2)nhr7，-s(o2)n(r7)2，-n(r7)s(o2)r7 ，·Ν(Κ7)(3(0)Κ7, -N(R7)C(0)NHR7及-N(R7)C(0)N(R7)l& 成之群中；且 R7是選自由烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基 ，-OR6，-NHR6及-N(R6)2組成之群，其中該烷基，雜芳 烷基，芳基，雜芳基及芳烷基各自可未經取代，或視所 需為一或多個基團所取代，其可相同或不同，各基團可 獨立地選自由闺，烷基，芳基，環烷基、CF3，OCF3， CN，-OR6，-NHR6，-N(R6)2，-CH2OR6，-C(0)0R6， -C(0)NHR6，-C(0)N(R6)2，-SR6，-S(02)R6，-S(02)NHR6 ，-S(02)N(R6)2，-N(R6)S(02)R6，-N(R6)C(0)R6， -n(r7)c(o)nhr6及-n(r7)c(o)n(r7)2組成之群，進一步地 其中二個R6或二個R7基團分別在-N(R6)2&-N(R7)2基團 可相同或不同，且獨立地選擇，又進一步其中在芳基或 雜芳基上任二個相鄰的烷基取代基可連接在一起形成 88623.doc 亞甲一氧基或亞乙二氧基。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是N。 3 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z是0， 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z是N(R6)。 5 ’ 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2可相同且 係方基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基各自可未經取代 或視所需獨立地為一或多個基團所取代，其可相同或不 同各基團係獨互地選自由鹵，燒基，_CF3，_CN，-OCF3 ’七R6，-c(o)r7&_c(0)OR6組成之群。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是Η。 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是Η。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是-C(〇)R7或 _s(〇2)r7。 •根據申請專利範圍第§項之化合物，其中R5是-C(0)R7。 10·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R6選自由h，烷 基，芳基’ -CF3，-C(〇)R7及_S(〇2)R7組成之群中。 U·根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中R6是H，甲基 或 CF3。 12·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R7選自由烷基， 芳燒基及芳基組成之群中。 13.根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R6是H。 根據申叫專利範圍第5項之化合物，其中Ri及R2相同，且 為表基，其中该一個苯基係未經取代的。 15.根據申請專利範圍第5項之化合物，其中r1是未經取代的 88623.doc 16.200412964 苯基，且R2是苯基為一或多個選自由鹵，燒基，_CF3’ -OCF3及-C(0)R7組成之群中之基團所取代。 17. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中R7是烷基。 一種下式化合物：

   或其異構物，或該化合物或該異構物之醫藥上可接受的 鹽或溶劑化物。 18. 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，可用於抑制17β-羥基 類固醇脫氫酶第3型。 根據申凊專利範圍第1項之化合物’或其醫藥上可接受 的鹽或溶劑化物，可用於治療或預防雄激素依賴疾病。 88623.doc -4- 200412964 2〇·根據申請專利範圍第19項之化合物，其中該雄激素依賴 疾:是前列腺癌，良性前列腺肥厚，前列腺上皮内贅瘤 ，多毛症，痤瘡，雄性禿或多囊性卵巢症候群。 21. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，可用於組合以至少 、種仏雄性激素作用物’以治療或預防雄性激素依賴疾 病。 22. 根據中請專利範圍第21項之化合物，其中該抗雄性激素 作用物選自由5α·還原酶i型及/或2型之抑制劑，氣它麥 (flmamide)，尼可它麥（nicalmamide)，雙卡它麥 ⑼calutamide) ’ LHRH激動劑，lhrh拮抗劑，17心經:匕 酶|/Cl7-20裂解酶之抑制劑，及ηβ_幾基類固醇脫氯酶第 5型及17β-羥基類固醇脫氫酶/ηβ_氧還酶同功酶之抑制 劑組成之群中。 23. 根據申請專利範圍第1項之化合物，可用於組合或結合 以至少-種可用於治療或預防良性前列腺肥厚之作用 物’以治療或預防良性前列腺肥厚。 24. 根據申請專利範圍第23項之化合物，其中可用於治療或 =良性前列腺肥厚之作用物是α]腎上腺素能括抗劑 ，選自坦蘇辛（tamsulosin)或四唑辛（teraz〇sin)。 25·:據：請專利範圍第丨項之化合物，其可用於組合或結 口以至少一種抗_禿髮作用物以治療或預防落髮。 26. 根，申請專利範園第25項之化合物，其中的抗-先髮作用 物疋_道激動劑或5 α_還原酶抑制劑。 27. 根據申請專利範圍第26項之化合物，其中的却道激動劑 88623.doc 200412964 是長壓定（minoxidil)或 KC-516。 28. 29. 30. 31. 32. 根據申請專利範圍第26項之化合物，其中的5α-還原酶抑 制劑是非那雄胺（finasteride)或達他特來（dutasteride)。 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其可組合或結合以 有效劑量之至少一種治療方法，其選自由化療劑，生物 作用物，手術及放射治療組成之群中以治療或預防增殖 性疾病。 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中該增殖性疾病 選自由肺癌、胰臟癌、結腸癌、腎臟癌、骨髓樣白血病 、甲狀腺濾泡癌、骨髓發育不良症候群（MDS)、膀胱癌 、上皮癌、黑色素瘤、乳癌、卵巢癌及前列腺癌組成之 群中。 種醫樂組合物，其中含有治療有效劑量之至少一種根 據申請專利範圍第1項之化合物，並組合以至少一種醫 藥上可接受之載劑。 根據申請專利範圍第3 1項之醫藥組合物，其另外含有一 或多種作用物，選自由5α_還原酶第1型之抑制劑，5α_ 還原酶第2型之抑制劑，氟它麥，尼可它麥，雙卡它麥 LHRH激動劑，LHRH拮抗劑，17(χ_羥化酶/cl7_2〇裂解 酶之抑制劑，丨7β_羥基類固醇脫氫酶第$型之抑制劑， 17β邊基類固醇脫氫酶/17β_氧還酶同功酶，坦蘇辛，四 唑辛，鉀道激動劑，還原酶抑制劑，化療劑及生物作 用物組成之群中，視所需組合以至少—種選自手術及放 射治療之方法。 88623.doc 200412964 3 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構：

   或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 34.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構：

   或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 3 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構：

   或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 36.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構： 88623.doc 200412964

   或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 3 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係呈純化型式。 88623.doc 200412964 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   R2 (R4)m

   5 式I 88623.doc