EA013510B1

EA013510B1 - Соединения 4-оксадиазолилпиперидина и их применение

Info

Publication number: EA013510B1
Application number: EA200801392A
Authority: EA
Inventors: Лэйкиа Тафессе
Original assignee: Пэдью Фарма Л.П.
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-21
Publication date: 2010-06-30
Also published as: KR20080080138A; BRPI0619679A2; EP1951718A1; AU2006314730B2; HRP20120434T2; HRP20120434T1; AU2006314730A1; UA91250C2; SI1951718T1; ES2382712T9; EP2298765A1; CY1112773T1; ATE547414T1; PL1951718T3; US20080319020A1; PT1951718E; ES2382712T3; CN101312964A; NO20082752L; CA2628750A1

Abstract

В настоящем изобретении раскрываются соединения 4-оксадиазолилпиперидина, имеющие общую структурную формулу (I), композиции, содержащие эффективное количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина, способы лечения или профилактики боли или диареи у животных, заключающиеся во введении нуждающемуся животному эффективного количества соединения 4-оксадиазолилпиперидина, и способы стимуляции функции опиоидных рецепторов клеток, заключающиеся в обеспечении взаимодействия клетки, экспрессирующей опиоидный рецептор, с эффективным количеством соединения 4-оксадиазолилпиперидина.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям 4-оксадиазолилпиперидина, композициям, содержащим соединения 4-оксадиазолилпиперидина, и способам профилактики и лечения боли и диареи у животных, которые заключаются во введении животным, нуждающимся в указанной профилактике и лечении, эффективного количества соединения 4-оксадиазолилпиперидина.

Предпосылки создания изобретения

Боль является наиболее частым симптомом, по поводу которого пациенты обращаются за медицинской помощью. Боль может быть острой и хронической. В то время как острая боль обычно проходит самостоятельно, хроническая боль может продолжаться до трех месяцев и более и приводить к существенным изменениям личности пациента, его образа жизни, функциональных возможностей и общего качества жизни (К.М. Бо1еу, Рат, ίη Сес11 Тех1Ьоок οί Мей1С1ие 100-107, 1.С. Вейлей айй Р. Р1ит еЙ8., 20^4Ьей. 1996).

Традиционно для лечения боли используются неопиоидные анальгетики, такие как ацетилсалициловая кислота, трисалицилат холина магния, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлусинал и напроксен; или опиоидные анальгетики, такие как морфин, гидроморфин, метадон, левофранол, фентанил, оксикодон и оксиморфин.

Патенты США 6576650 В1, 6166039 и 5849761, Уакзй и патент США № 6573282, Уакзй е1 а1. относятся к производным 1,4-замещенного пиперидина, которые обладают активностью периферических и анальгетических опиатов.

В патенте США 6362203 В1, Мощ е1 а1., описываются производные 4-гидрокси-4-фенилпиперидина, которые блокируют проведение болевых импульсов на периферии.

В патенте Канады 949560, Саггои е1 а1., описываются производные пиперидина, имеющие заместители в положениях 1 и 4, которые могут использоваться в качестве анальгетиков.

В международной патентной публикации XVО 02/38185 А2, Оиии е1 а1., описываются соединения 1,4-замещенного пиперидина, которые могут использоваться в качестве антигиперанальгетических опиатов.

В реферате международной патентной публикации νθ 01/70689 А1 также раскрываются производные пиперидина, имеющие заместители в положениях 1 и 4, которые могут использоваться в качестве агонистов δ-опиоидных рецепторов.

Традиционные опиоидные анальгетики оказывают свое фармакологическое действие, поскольку они проникают через гематоэнцефалический барьер. Однако проникновение указанных соединений через гематоэнцефалический барьер может приводить к нежелательным побочным эффектам со стороны центральной нервной системы, таким как подавление функции дыхательного центра, увеличение лекарственной толерантности, привыкание к лекарственному средству, запоры и нежелательная эйфория.

Таким образом, остается необходимость в создании новых лекарственных средств для лечения и профилактики боли и диареи, которые позволяют уменьшить или избежать хотя бы одного из перечисленных побочных эффектов, ассоциированных с традиционной терапией боли и диареи.

Упоминание любой из ссылок в разделе 2 настоящей заявки не подразумевает, что указанные ссылки являются приоритетными по отношению к настоящей заявке.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I)

а также к его фармацевтически доступным солям, при этом

Аг¹ представляет собой -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

Аг² представляет собой фенил, антрил, фенатрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

Аг⁴ представляет собой -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

О представляет собой -Н, -С(О)(СН₂)_иСО₂В⁴, -С(О)(СН2)иВ⁵, -(С1-С5-алкилен)СО₂В⁴ или -(С1_-5алкилен)В⁵;

- 1 013510

К¹ = -Н, -Ο(Θ)ΝΗ2, -С/0)411011. -СО2К⁴, -СНО, -0Ν, -(С1-С4-алкил), -С(О)\Н(С--С_;-алкил). -С(О)Ы(С₁-С4-алкил)2, -СЕ₃, -СНЕ₂, СН₂Е,

К² и К³, каждый независимо от другого, представляет собой -галоген, -С₁-С₃-алкил, -О(С₁-С₃-алкил), -4Н(С₁-С₃-алкил), -4(С₁-С₃-алкил)₂, -СЕ₃ или ОСЕ₃;

К⁴ = -Н, -С₁-С₁₀-алкил, -СН₂О(С₁-С₄-алкил), -СН₂4(С₁-С₄-алкил)₂ или -СН₂4Н(С₁-С₄-алкил);

К⁵ = -ΝΗ, -ХН/О./А, -С(О)4Н2, -С(О)МНОН, - /Ο-ΝΙΚ -С(О)МН(С1-С4-алкил), -С(О)4(С1-С4алкил)₂, -8О₂4Н(С₁-С₄-алкил), -/О₂4(С₁-С₄-алкил)₂, -Н, -ОН, -0Ν или -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, -(5-7-атомный)гетероарил, каждое соединение, -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, -(5-7-атомный)гетероарил может быть не замещенным или замещенным одной или более К² группами;

т = целое число от 0 до 4;

η = целое число от 1 до 4;

р = 0 или 1 и μ = целое число от 1 до 6.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, имеющим формулу (II)

а также к их фармацевтически доступным солям, при этом

Аг³ представляет собой фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя К² группами;

Аг⁴ представляет собой -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя К² группами;

= Н, -С(О)(СН₂)_ПС(О)ОК⁴, -С(О)(СН2)ПК⁵, -(С1-С₅-алкилен)СООК⁴ или -(С₁-С₅-алкилен)К⁵;

К¹ = -Н, -С(О)МН2, -С(О)ХНОН, -СО2К⁴, -СНО, ΌΝ, -(С1-С₄-алкил), -С^ИЩСг^-алкил), -С^МЦ^-алкилЬ, -СЕ3, -СН?2, -СНЕ,

К² и К³ независимо друг от друга представляют собой галоген, -С₁-С₃-алкил, -О(С₁-С₃-алкил), -ЯНЦ-Н-алкил), -НЦ-Н-алкилЦ, -Се₃ или -ОСЕ₃;

К⁴= -Н, -С₁-С₁₀-алкил, -СН₂О(С₁-С₄-алкил), -СННЦ-С/ралкилЦ или -СНКЩЦ-С/галкил);

К⁵ = -ΝΗ, -МН8О2К⁴, -С(О)МН2, -С(О)МНОН, -8О2ХН2, -С(О)МН(С1-С4-алкил), -0(0)N(01-04алкил)₂, -8Ο₂NΗ(С₁-С₄-алкил), -/О^Ц-С^алкилЦ, -Н, -ОН, ΌΝ или -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, -(5-7-атомный)гетероарил, каждое соединение, -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, -(5-7-атомный)гетероарил, может быть не замещенным или замещенным одной или более К² группами;

т = целое число от 0 до 4;

η = целое число от 1 до 4;

р = 0 или 1 и μ = целое число от 1 до 6.

Соединение формул (I) или (II) или его фармацевтически доступная соль (каждое из которых является соединением 4-оксадиазолилпиперидина) является полезным для лечения или профилактики боли или диареи у животных.

Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим соединение 4-оксадиазолилпиперидина и фармацевтически доступный носитель или наполнитель. Заявленные композиции являются полезными для лечения или профилактики боли и диареи у животных.

Настоящее изобретение также относится к наборам, включающим контейнер, содержащий эффективное количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина, и инструкции по применению для лечения или профилактики боли или диареи.

Настоящее изобретение также относится к способам профилактики боли или диареи у животных, которые заключаются во введении нуждающемуся животному эффективного количества соединения 4-оксадиазолилпиперидина. Согласно дополнительным аспектам данного варианта осуществления на

- 2 013510 стоящего изобретения указанные способы профилактики боли или диареи у животных дополнительно включают использование эффективного количества опиоидного анальгетика, неопиоидного анальгетика, противорвотного средства или комбинации указанных лекарственных средств.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения боли или диареи у животных, которые заключаются во введении нуждающемуся животному эффективного количества соединения 4-оксадиазолилпиперидина. Согласно дополнительным аспектам данного варианта осуществления настоящего изобретения указанные способы лечения боли или диареи у животных дополнительно включают использование эффективного количества опиоидного анальгетика, неопиоидного анальгетика, противорвотного средства или комбинации указанных лекарственных средств.

Настоящее изобретение также относится к использованию соединения 4-оксадиазолилпиперидина для получения лекарственного средства, полезного для лечения или профилактики боли или диареи.

Настоящее изобретение также относится к способам стимуляции функции опиоидных рецепторов клеток, которые заключаются в обеспечении взаимодействия клетки, экспрессирующей опиоидный рецептор, с соединением 4-оксадиазолилпиперидина.

Настоящее изобретение также относится к способам получения фармацевтических композиций, указанные способы включают этап перемешивания соединения 4-оксадиазолилпиперидина с фармацевтически доступным носителем или наполнителем.

Настоящее изобретение более полно представлено ниже в разделах детальное описание изобретения и иллюстративные примеры, в указанных разделах описываются возможные варианты осуществления настоящего изобретения.

Детальное описание изобретения

Определения

Используемые выше термины далее в тексте имеют следующее значение:

-С1-Сз-алкил обозначает прямую или разветвленную нецикличную углеводородную цепь, включающую от 1 до 3 атомов углевода. К указанным прямым и разветвленным цепям -С₁-С₃-алкилов относятся -метил, -этил, -η-пропил и изопропил.

-С₁-С₄-алкил обозначает прямую или разветвленную нецикличную углеводородную цепь, включающую от 1 до 4 атомов углевода. Указанная прямая цепь -С₁-С₄-алкила включает метил, -этил, -η-пропил и -η-бутил. Указанная разветвленная цепь С₁-С₄-алкила включает -изопропил, -5ее-бутил, -изобутил и -трет-бутил.

-С₁-С₆-алкил обозначает прямую или разветвленную нецикличную углеводородную цепь, включающую от 1 до 6 атомов углевода. Указанная прямая цепь -С₁-С₆-алкила включает метил, -этил, -η-пропил, -η-бутил, -η-пентил и -η-гексил. Указанная разветвленная цепь С₁-С₆-алкила включает -изопропил, -5ее-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, -неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил,

3- метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил,

4- метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилбутил.

-С1-Сю-алкил обозначает прямую или разветвленную нецикличную углеводородную цепь, включающую от 1 до 10 атомов углевода. Указанная прямая цепь С1-Сю-алкила включает метил, -этил, -η-пропил, -η-бутил, -η-пентил, -η-гексил, -η-гептил, -η-октил, -η-нонил и -η-децил. Указанная разветвленная цепь С1-С1₀-алкила включает изопропил, -5ее-бутил, изобутил, -трет-бутил, изопентил, неопентил,

1- метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил,

2- метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметил- бутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1,2-диметилпентил,

1,3-диметилпентил, 1,2-диметилгексил, 1,3-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 1,2-диметилгептил, 1,3-диметилгептил и 3,3-диметилгептил.

-С₁-С₅-алкилен обозначает прямую или разветвленную, нецикличную бивалентную углеводородную цепь, включающую от 1 до 5 атомов углевода. К указанным С₁-С₅ алкиленовым группам с прямой цепью относятся -СН₂-, -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -(СН₂)₄- и -(СН₂)₅-. К указанным С1-С₅ алкиленовым группам с разветвленной цепью относятся -СН(СН₃)-, -С(СН₃)₂- -СН(Сн₃)СН₂-, -СН₂СН(СН₃)-, -СН₂С(СН₃)₂-, -С(СН3)2СН2-, -СН(СН3)СН(СН3)-, -СНСХСНЬСН-, -(СНШС^^-, -(С^^СНДС- и -СН(СН3)СН2СН(СН3)-.

-С₃-С₈-циклоалкил обозначает насыщенный цикличный углеводород, содержащий от 3 до 8 атомов углевода. Примерами -С₃-С₈-циклоалкилов являются -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил, -циклогексил, -циклогептил и -циклооктил.

-(5-7-атомный)гетероарил относится к ароматическому гетероциклическому кольцу, имеющему от 5 до 7 атомов, при этом по крайней мере один атом в указанном кольце замещен гетероатомом, который независимо выбран из группы, включающей азот, кислород и серу. Кольцо -(5-7-атомного)гетероарила содержит по крайней мере один атом углерода. Примерами подходящих -(5-7-членных)гетероарилов являются пиридил, фурил, тиофенил, пирролил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиадиазолил и тиазинил.

Галоген включает -Е, -С1, -Вг или -I.

- 3 013510

Термин фармацевтически доступная соль, используемый здесь, относится к соли, сформированной из кислоты и основной азотной группы соединения 4-оксадиазолилпиперидина. Примерами указанных солей являются, без ограничений указанными, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензенсульфонат, р-толуолсульфонат и памоат (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Термин фармацевтически доступная соль также относится к солям соединения 4-оксадиазолилпиперидина, которые имеют кислотную функциональную группу, такую как карбоксильную функциональную группу, и фармацевтически доступное неорганическое или органическое основание. Примерами подходящих оснований являются, без ограничений указанными, гидроксиды щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; гидроксиды щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; гидроксиды других металлов, таких как алюминий и цинк; аммиак и органические амины, такие как незамещенные или гидроксизамещенные моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; М-метил-Νэтиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидроксинизшие алкиламины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин; 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, Ν,Ν-динизшие алкил-И-(гидроксинизшие алкил)амины, такие как ^№диметил-И-(2гидроксиэтил)амин, или три(2-гидроксиэтил)амин; Ν-метил-Э-глюкамин и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и им подобные соединения.

Термины лечить и лечение боли или диареи подразумевают уменьшение тяжести или полное прекращение боли или диареи. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения термины лечить или лечение обозначают ингибирование, например уменьшение частоты возникновения эпизодов боли или диареи соответственно.

Термины предотвращать и профилактика боли или диареи подразумевают предупреждение возникновения боли или диареи соответственно.

Термин опиоидный рецептор относится к δ-опиоидным рецепторам, κ-опиоидным рецепторам, μ-опиоидным рецепторам или ОКЬ-1-рецептору.

Термин эффективное количество, который используется по отношению к соединению 4-оксадиазолилпиперидина, обозначает такое количество 4-оксадиазолилпиперидина, которое является полезным для лечения или профилактики боли или диареи у животных или стимуляции функции опиоидных рецепторов клеток.

Термин эффективное количество, который используется по отношению к другому лекарственному агенту, обозначает такое количество, которое является эффективным для обеспечения лечебного эффекта указанного лекарственного агента.

В том случае, когда первая группа замещена одной или более вторичной группой, каждый из одного или более атома углерода первой группы замещен вторичной группой.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения первая группа может быть замещена тремя вторичными группами.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения первая группа замещена одной или двумя вторичными группами.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения первая группа замещена только одной вторичной группой.

Соединения 4-оксадиазолилпиперидина

Как указывалось выше, настоящее изобретение относится к соединениям 4-оксадиазолилпиперидина, имеющим формулу (I)

а также к их фармацевтически доступным солям, где Аг¹, Аг², Аг⁴, В'-В³. С, п, т, р и μ определены выше.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С представляет собой -С(О)(СН₂)_пСО₂В⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С представляет собой -С(О)(СН₂)_пС(О)ОН.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -С(О)(СН₂)_пС(О)ОВ⁴ и В⁴ = -С₁-С₁₀-алкил.

- 4 013510

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -С(О)(СН₂)_пС(О)ОЯ⁴ и Я⁴ = -СН₂О(С₁С₄-алкил).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С =-С(О)(СН₂)_пС(О)ОЯ⁴ и Я⁴= -СН₂ХН(С₁С₄-алкил) или -СН₂Ы(С₁-С₄-алкил)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С =-(С₁-С₅-алкилен)С(О)ОЯ⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -СН₂С(О)ОЯ⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -СН₂С(О)ОСН₂СН₃.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₂С(О)ОЯ⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₃С(О)ОЯ⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₄С(О)ОЯ⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₅С(О)ОЯ⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -С(О)(СН₂)_пЯ⁵ и Я⁵ = -ЫН8О₂Я⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С представляет собой -С(О)(СН₂)_пЯ⁵ и Я⁵ = -С(О)ИН₂, -С(О)\НОН. -С(О)ХН(С₁-С₄-алкил) или -С(О)Ы(С₁-С₄-алкил)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С представляет собой -С(О)(СН₂)_пЯ⁵ и Я⁵ = -§О₂ХН₂, -8О₂№Н(С₁-С₄ алкил) или -§О₂Ы(С₁-С₄ алкил)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С представляет собой С(О)(СН₂)_пЯ⁵ и Я⁵ = -№Н8О₂Н.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(С₁-С₅-алкилен)Я⁵.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -СН₂-Я⁵.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₂-Я⁵.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₃-Я⁵.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₄-Я⁵.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₅-Я⁵.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(С₁-С₅-алкилен)Я⁵ и Я⁵ = -С(О)ХН₂, -С(О)\НОН. -С(О)ХН(С1-С4-алкил) или -С(О)Ы(С1 -С^алкилЦ

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -СН₂Я⁵ и Я⁵ = -С(О)ХН₂, -С(О)ХНОН, -С(О)ХН(С₁-С₄-алкил) или -С(О)Ы(С₁-С₄-алкил)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -СН₂С(О)Ы(СН₃)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -СН₂С(О)ХН₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₂-Я⁵ и Я⁵ = -С(О)ХН₂, -С(О)\НОН. -С(О)ХН(С1-С4-алкил) или -С(О)Ы(С1-С4-алкил)2.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₃-Я⁵ и Я⁵ = -С(О)ХН₂, -С(О)\НОН. -С(О)ХН(С₁-С₄-алкил) или -С(О)Ы(С₁-С_4-алкил)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₄-Я⁵ и Я⁵ = -С(О)ХН₂, -С(О)\НОН. -С(О)ХН(С1-С4-алкил) или -С(О)Ы(С1-С4-алкил)2.

- 5 013510

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₅-К⁵ и Я⁵ = -Ο’(Θ)ΝΗ_;. -С(О)МНОН, -С(О^(С_гС4-алкил) или -С(ОМС1-С₄-алкил)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1, а атом углерода, с которым связан Я³, находится в (Я)-конфигурации.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1, а атом углерода, с которым связан Я³, находится в (^-конфигурации.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1 и Я³ представляет собой -С1-С₃-алкил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1 и Я³ представляет собой -СН₃.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1 и Я³ представляет собой -С1-С₃алкил, а атом углерода, с которым связан Я³, находится в (Я)-конфигурации.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1 и Я³ представляет собой -СН₃, а атом углерода, с которым связан Я³, находится в (Я)-конфигурации.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1 и Я³ представляет собой -С1-С₃алкил, а атом углерода, с которым связан Я³, находится в (^-конфигурации.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где р = 1 и Я³ представляет собой -СН₃, а атом углерода, с которым связан Я³, находится в (^-конфигурации.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где т = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где т = 1.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где т = 0 и р = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где т = 1 и р = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где т = 0 и с.| = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где т = 1 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где т = 0, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где т = 1, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Я² представляет собой -Вг, -О, -I или -Р.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Я² представляет собой -О(С1-С₃-алкил).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Я² представляет собой -С1-С₃-алкил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Я² представляет собой -СР₃ или -ОСР₃.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Я³ представляет собой -СР₃ или -ОСР₃.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Я² представляет собой -NН(С1-С₃-алкил) или -МС|-С₃-алкил)₂.

- 6 013510

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В³ представляет собой -Вг, -О, -I или -Е.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В³ представляет собой -О(С1-С₃-алкил).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В³ представляет собой -С₁-С₃-алкил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В³ представляет собой -КН(С₁-С₃-алкил) или -Ы(С₁-С₃-алкил)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой Н.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -С(О)КН₂, -С(О)КНОН, -С(О)КН(С₁-С₄-алкил) или -С(О)Ы(С₁-С₄-алкил)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -С(О)Ы(СН₃)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -С(О)Ы(СН₂СН₃)₂.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -С(О)КНСН₃.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -С(О)КН(СН₂СН₃).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -С(О)ОВ⁴.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -СНО.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -СК

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой -(С₁-С₄-алкил).

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В¹ представляет собой

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где В представляет собой .

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹ представляет собой -С₃-С₈-циклоалкил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹ представляет собой фенил, нафтил, антрил или фенантрил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹ представляет собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹ представляет собой -(5-7-атомный)гетероарил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹ замещен одной или более В² группами.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг² представляет собой фенил, нафтил, антрил или фенантрил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг² представляет собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг² представляет собой -(5-7-атомный)гетероарил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолил

- 7 013510 пиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг² замещен одной или более Я² группами.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹ и Аг² представляют собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг⁴ замещен одной или более Я² группами.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг⁴ представляет собой фенил, нафтил, антрил или фенантрил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг⁴ представляет собой -(5-7-атомный)гетероарил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹, Аг² и Аг⁴ представляют собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹ представляет собой циклогексил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где Аг¹ представляет собой циклогексил, а Аг²представляет собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н и р = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиеридина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н и с.| = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н и т = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н и т = 1.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н и Аг¹ и Аг² представляют собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и т = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и т= 1.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг¹ и Аг² представляют собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил, а т = 0.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил, а т = 1.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил и Аг¹ и Аг² представляют собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил, т = 0 и Аг¹ и Аг² представляют собой фенил.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (I) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил, т = 1 и Аг¹ и Аг² представляют собой фенил.

- 8 013510

Показательные соединения 4-оксадиазолилпиперидина формулы (I) имеют следующую структуру:

как и их фармацевтически доступные соли, где С и К¹ представляют собой следующие группы:

Номер соединения:	<3:	К¹;
ААА	-Η	-Η
ААВ	<Η₂αο)ΝΗ₂	-Η
ААС	-СН₂С(О)М(СН₃)₂	-Η
ΑΑΏ	-С(О)СН₂МН8О₂СНз	-Η
ААЕ	-(οπ₂)₂α(θ)ΝΗ₂	-Η
ААР	-(СН₂)₂С(ОЖ(СН₃)₂	-Η
ААО	-С(О)(СН₂)₂МН50₂СН₃	-Η
ААН	-СН₂СО₂СН₃	-Η
ΑΑΙ	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-Η
АА1	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-Η
ААК	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-Η
ААЬ	-(СН₂)зСО₂СНз	-Η
ААМ	-(СН₂)зСО₂СН₂СН₃	-Η
ΑΑΝ	-(СН₂)4СО₂СН₃	-Η
ААО	-(СН₂)₄СО₂СН₂СНз	-Η
ААР	-αΐ₂8Ο₂ΝΗ₂	-Η
ААО	-ΟΗ₂8Ο₂Ν(ΟΗ₃)₂	-Η
ААК	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	-Η
АА8	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂ΟΗ₃	-Η
ААТ	-Η	-С(О)МН₂
ΑΑϋ	-ΟΗ₂Ο(Ο)ΝΗ₂	-0(0)ΝΗ₂
ААУ	-С1ЬС(ОМСН₃)₂	-Ο(Ο)ΝΗ₂

- 9 013510

ААХУ	-(ΞΉ₂ΝΗ5Ο₂ΟΗ₃	-С(О)ИН₂
ААХ	-(СН₂)₂С(О)ИН₂	-С(О)ЫН₂
ΑΑΥ	-(СН₂)₂С(О)М(СН₃)₂	-С(О)ЫН₂
ΑΑΖ	-(СН₂)₂ИН5О₂СН₃	-С(О)ЫН₂
ΑΒΑ	СНзССВСНз	-С(О)ЫН₂
ΑΒΒ	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-С(О)ЫН_г
АВС	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-С(О)1ЧН₂
ΑΒϋ	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	<(Ο)ΝΗ₂
ΑΒΕ	-(СН₂)зСО₂СНз	-С(О)МН₂
ΑΒΡ	-(СН₂)₃СО₂СН₂СН₃	-€(Ο)ΝΗ₂
ΑΒ6	-(СН₂)₄СО₂СН₃	-€(Ο)ΝΗ₂
ΑΒΗ	-ГСН₂)₄СО₂СН₂СНз	-С(О)ЫН₂
ΑΒΙ	-СН₂8О₂ЫН₂	-С(О)ЫН₂
ΑΒΊ	-€Η₂8Ο₂Ν(€Η₃)2	-С(О)ЫН₂
ΑΒΚ	-(СН₂)₂ЫН8О₂Н	-С(О)ЫН₂
АВЬ	-(СН₂)гМН8О₂СНз	-С(О)ИН₂
ΑΒΜ	-Н	-СО₂СН₃
ΑΒΝ	-СН₂С(О)ИН₂	-СО2СН3
ΑΒΟ	-СН₂С(ОЖСН₃)₂	-СО₂СН₃
ΑΒΡ	-С(О)СН₂МН8О₂СН₃	-СО₂СНз
ΑΒΟ	-(€Η₂)₂αθ)ΝΗ₂	-СО₂СН₃
ΑΒΚ	-(СН₂)₂С(О)М(СН₃)₂	-СО₂СН₃
ΑΒ5	-С(0)(СН₂)₂МН8О₂СН₃	-СО₂СН₃

- 10 013510

АВТ	-СН₂СО₂СН₃	-СО₂СНЗ
лви	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-СО₂СН₃
АВУ	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-СО₂СН₃
А В XV	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-СО₂СНЗ
АВХ	-(СН₂)зСО₂СНз	-СО₂СНз
ΑΒΥ	-(СН₂)зСО₂СН₂СН₃	-СО₂СН₃
ΑΒΖ	-(СН₂)₄СО₂СН₃	-СО₂СН₃
АСА	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-СО₂СНз
АСВ	-ΟΗ₂8Ο2ΝΗ₂	-СО₂СН₃
АСС	-0Η₂8Ο₂Ν(0Η₃)₂	-С0₂СН₃
АСЭ	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	-СО₂СНЗ
АСЕ	-(СН₂)₂ЫН8О₂СН₃	-СО₂СН₃
АСЕ	-Н	-сно
АСО	-0Η₂0(Ο)ΝΗ₂	-сно
АСН	-СНоСГОМСНзЬ	-СНО
АС1	-С(О)СН₂ЫН8О₂СН₃	-СНО
АС!	-(СН₂)₂С(О)ЦН₂	-СНО
АСК	-(СН₂)₂С(О)Ы(СНз)₂	-СНО
АСЬ	-С(О)(СН2)₂МН8О₂СНз	-СНО
АСМ	-СН₂СО₂СН₃	-сно
АСП	-СН₂С0₂СН₂СН₃	-сно
АСО	-(СН₂)₂СО₂СНз	-сно
АСР	-(СН₂)₂СО₂СН₂СНз	-сно

- 11 013510

АС<2	-(СН₂)₃СО₂СН₃	-сно
АСК	-(СН₂)₃СО₂СН₂СН₃	-СНО
АС8	-(СН₂)₄СО₂СН₃	-сно
АСТ	-(СН₂)4СО₂СН₂СНз	-сно
леи	-СН₂5О₂ИН₂	-сно
АСУ	-СН₂8О₂И(СН₃)2	-сно
АСУ/	-(0Η₂)₂ΝΗ5Ο₂Η	-сно
АСХ	-(СН2)21ЧН5О2СН₃	-СНО
АСУ	-Η	-СМ
ΑΟΖ	-ΌΗ₂ε(Ο)ΝΗ₂	-0Ν
ΑϋΑ	-СН₂С(О)М(СН₃)₂	-ΟΝ
АПВ	-С(О)СН₂МН8О₂СН₃	-0Ν
ΑϋΟ	-(СН₂)₂С(О)МН₂	-0Ν
Αϋϋ	<СН2)2С(О)Ы(СН₃)₂	-СИ
ΑϋΕ	-С(О)(СН₂)₂МН8О₂СН₃	-0Ν
ΑΏΡ	-СН₂СО₂СН₃	-сы
ΑϋΟ	-СН2СО₂СН₂СН₃	-ΟΝ
АПН	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-ΟΝ
Αϋΐ	-(СН₂)2СО2СН₂СН₃	-0Ν
Αϋΐ	-(СН₂)₃СО₂СН₃	-0Ν
ΑΟΚ	-(СН₂)₃СО₂СН2СН₃	-0Ν
Αϋί	-(СН₂)4СО₂СН₃	-0Ν
ΑϋΜ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-ΟΝ

- 12 013510

ΑΝΟ	-0Η₂8Ο₂ΝΗ2	-СИ
ΑΟΟ	-СН₂5О₂М(СН₃)2	-ΩΝ
ΑϋΡ	-(ίΉ₂)2ΝΗ5Ο₂Η	-6Ν
АОЦ	-(СН₂)₂МН8О₂СН₃	-СИ
ΑΩΚ	-Η	-СНз
Αϋ8	-СН₂С(О)М12	-сн₃
ΑϋΤ	-СН₂С(О)1Ч(СНз)₂	-СНз
дои	-С(О)СН₂к1Н8О₂СНз	-СНз
Αϋν	-(СН₂)₂С(О)ИН₂	-СНз
ΑϋλΥ	-(СН₂)2С(О)М(СН₃)₂	-СНз
ΑϋΧ	<(Ο)(ΌΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂0Η₃	-СНз
ΑϋΥ	-СН₂СО₂СН₃	-СНз
ΑϋΖ	-СН₂СО₂СН₂СНз	-СНз
ΑΕΑ	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-СНз
ΑΕΒ	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-СНз
АЕС	-(СН₂)зСО₂СНз	-СНз
ΑΕΟ	-(СН₂)зСО₂СН₂СНз	-СНз
ΑΕΕ	-(СН₂)₄СО₂СН₃	-СНз
ΑΕΓ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-СН₃
ΑΕΟ	-ΟΗ₂8Ο₂ΝΗ₂	-СНз
ΑΕΗ	-СН₂5О₂М(СНз)2	-СНз
ΑΕΙ	-(ΕΗ₂)₂ΝΗ5Ο₂Η	-СНз
ΑΕΙ	-(СН₂)₂МН8О₂СНз	-СНз

- 13 013510

АЕК	-Н	-С(О)ЫН(СН₃)
АЕЬ	-СН₂С(О)МН₂	-С(О)ЬШ(СН₃)
АЕМ	-СНгСЮМСНЩ	-С(О)МН(СН₃)
ΑΕΝ	-С(О)СН₂1ЧН8О₂СНз	-СХО)МН(СНз)
АЕО	-(α-ι₂)₂αο)ΝΗ₂	<(Ο)νη«:η₃)
АЕР	-(СН₂)₂С(О)М(СНз)₂	-С(О)ЫН(СН₃)
ΑΕζ)	-С(О)(СН₂)₂МН8О₂СН₃	-Ω(Ο)ΝΗ(0Η₃)
АЕК.	-СН₂СО₂СН₃	-С(О)МН(СН₃)
АЕ8	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-СДОЩСНз)
АЕТ	-(СНгЕСОгСНз	-С(О)К1Н(СНз)
АЕи	-<СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-Ο(Ο)ΝΗ(ΌΗ₃)
АЕУ	-(СН₂)₃СО₂СН₃	-С(О)\^ГН(СН₃)
АЕУ/	-(СН₂)₃СО₂СН₂СН₃	-С(О)ЫН(СНз)
АЕХ	-(СН₂)₄СО₂СН₃	-С(О)МН(СН₃)
ΑΕΥ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СНз	-С(О)РШ(СНз)
ΑΕΖ	<Ή₂8Ο₂ΝΗ₂	. -С(0)Ш(СН₃)
АРА	-СН₂5О₂М(СН₃)2	-С(О)КН(СН₃)
АРВ	-<ΩΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	-С(О)ИН(СН₃)
АТС	-(СН₂)₂1ЧН5О₂СН₃	-С(О)1ЧН(СН₃)
АЕО	-Н	-С(О)М(СН₃)₂
АРЕ	-СН₂С(О)МН₂	-С(О)М(СНз)₂
АРР	-СН₂С(О)К1(СНз)₂	-С(О)М(СН₃)₂
АРС	-С(О)СН₂ЫН8О₂СН₃	-С(О)М(СНз)₂

- 14 013510

ΑΡΗ	-(СН₂)₂С(О)МН₂	-0(Ο)Ν(€Η₃)₂
ΑΡΪ	-(СН_г)₂С(ОЖСНз)₂	-С(О)М(СНз)2
АН	-С(О)(СН₂)₂НН8О₂СН_э	-С(О)Ы(СН₃)₂
АРК	-СН₂СО₂СНз	-С(О)Ы(СНз)₂
ΑΡΕ	-СН₂СО₂СН₂СНз	-С(О)КСНз)₂
АРМ	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-С(О)Ы(СНз)₂
ΑΡΝ	<СН₂)₂СО₂СН₂СНз	-С(О)Ы(СНз)2
ΑΡΟ	-(СН₂)_ЭСО₂СН₃	-С(О)Н(СНз)2
АРР	-(СН₂)₃СО₂СН₂СН₃	-СГОМСНзк
ΑΡζ>	-(СН₂)₄СО₂СНз	-С(О)И(СНз)₂
АРК	<СН₂)4СО₂СН₂СН₃	-С(О)Ш?Н₃)₂
АР5	-ΟΗ₂8Ο₂ΝΗ₂	-С(О)К(СНз)₂
АРТ	-СН_?ЗО₂№СН₃)₂	-С(О)1Ч(СН₃)₂
АРи	-(СН₂)₂ЬГНЗО₂Н	-ССОЖСНзЪ
АРУ	-(СН₂)2МН5О₂СН₃	-С(О)Ы(СН₃)2
АНУ	-н	-ЬС1
АРХ	<Η₂Ο(Ο)ΝΗ₂	-X
ΑΡΥ	-СН₂С(ОЖ(СНз)₂	-^й-'О
ΑΡΖ	-С(О)СН₂1ЧНЗО₂СН₃	ха

- 15 013510

АОА	-(СН₂)₂С(О)МН₂	и
АСВ	<СН₂)₂С(ОЖ(СНз)₂	Д-С
А6С	-С(О)(СН₂)2ЫН5О₂СН₃	Д-Ό
АСЮ	-СН₂СО₂СН₃	π '^/Ί -с-м^
АСЕ	-СН₂СО₂СН₂СН₃
АОР	-(СН₂)₂СО₂СН₃	Д-Ό
А60	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	Хс
АСН	-(СН₂)₃СО₂СН₃	О [ 0=0
ΑΟΙ	ЧСН₂)зСО₂СН₂СН₃
А61	-(СН₂)₄СО₂СН₃	Х0
А6К	-(СН₂)₄СО₂СН₂СНз	П /--1 -с-м^
АОЬ	-СН₂ЗО₂ЫН₂	И

- 16 013510

АСМ	-СН₂8О₂М(СНз)₂	-^СМ
ΑΟΝ	-(СН₂)₂НН8О_гН	^с \
АСО	-(СН₂)₂МН8О₂СНз	!? /Ί -^с-м
АСР	-Н	9 г~\ —С-К1\__^Ν-СНз
АСО	-СН₂С(О)МН₂	я ~ -с-г^__/Ν-СНз
АСК	-СН₂С(О)Г4(СНз)2	9 г~\ —С-Ν^__/Ν-СНз
АС8	-С(О)СН₂МН8О₂СН_э	П /~У —С-Ы\__/Ν-СН₃
АСТ	-(α·Ι₂)/ΎΟ)ΝΗ₂	? Г~\ —С-^ /Ν-СНд
леи	-(СН₂)₂С(ОЖСИ₃)₂	2 / \ —С-И\__/Ν-СНз
АСУ	-С(О)(СН₂)₂МН8О_гСН₃	Я гг —С-Ν^__/Ν-СНз
АСУ/	-СН₂СО₂СНз	? ГУ -С-Ν Ν-СНз
АСХ	-СН₂СО₂СН₂СНЗ	θ >—\ 11 / \ -С-Ν Ν-СНз

- 17 013510

АСУ	-(СН₂)₂СО₂СН₃	Я Л-Л —С-Ν^__/Ν-СНз
Α6Ζ	-(СН₂)_гСО₂СН₂СН₃	Я /~\ —С-Ν^ уМ-СНз
АНА	-(СН₂)₃СО₂СНз	θ >—< II / \ —С-Ν Ν-СНз
АНВ	ЧСН₂)зСО₂СН₂СН₃	1? Г~\ —С-Ν^__/Ν-СИз
АНС	-(СН₂)₄СО₂СН₃	Я Г~\ -С-Ν Ν-ΟΗ₃ \_/
ΑΗϋ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СНз	Н Г~\ —С-Ν^ /Ν-СНз
АНЕ	-СН₂8О₂МН₂	⁰ /--\ —С-Ν^__/Ν-СНз
АНЕ	-0Η₂5Ο₂Ν(0Η₃)₂	П /~\ —С-Ν^__/Ν-СНз
АНС	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	Н Г~\ —С-Ν^__/Ν-СНз
АНН	-(СН₂)₂МН8О₂СН_э	ίϊ / \ —С-^__,Ν-СНз
ΑΗΙ	-Н	1 0=0 ό
АШ	-СН₂С(О)1ЧН₂	хэ

- 18 013510

АНК	-СН₂С(О)И(СНз)₂	4-0
АНЬ	-С(О)СН₂КН5О₂СН₃	1? гл -°-о
АНМ	-(0Η₂)₂Ω(Ο)ΝΗ₂	-с-О
ΑΗΝ	ЧСН₂)₂С(ОЖСНз)₂	4-0
АНО	-С(О)(СН₂)₂1ЯН8О₂СНз	4-0
АНР	-СН2СО2СН3	Я гл -°-о
АНр	-СН₂СО2СН_гСНз	4-0
АНК	ЧСНгЪСОгСНз	4-0
АНК	-(СН2)₂СО2СН₂СНз	Я лл -°-о
АНТ	-(СН₂)зСО₂СНз	9 лл -°-о
дни	-(СВДзСОгСНгСНз	4-0
АНУ	-(СН₂)₄СО2СН₃	4-0

- 19 013510

АНХУ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	й / \ -°Ό
АНХ	-0Η₂5Ο₂ΝΗ₂	1 о=° 0 1
ΑΗΥ	-СН^ОгЮТзД	1 0=0 ό
ΑΗΖ	-(0Η₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	ί? -°λ>
ΑΙΑ	-(СН₂)₂МН8О₂СН₃	1 0=0 0
ΑΙΒ	-Η
А1С	-СН₂С(О)НН₂	Д _../==Ί
ΑΙϋ	-СН,С(ОМСН₃)₂	я -с-ν
АШ	-С(О)СН₂КН5О₂СНз
ΑΙΡ	-(СН₂)₂С(О)ЫН₂	-Ϊ-Ό
ΑΙΟ	-(СН₂)₂С(О)Ы(СНз)₂	4-0
ΑΙΗ	-С(О)(СН₂)₂МН8О₂СН₃	4-о
ΑΠ	-СН₂СО₂СН₃

- 20 013510

ли	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-8-0
ΑΙΚ	-(СН₂)₂СО₂СНз
А1Ь	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-8-0
ΑΙΜ	-(СН₂)зСО₂СН₃	-8-0
ΑΙΝ	-<СН₂)₃СО₂СН₂СНз	-8-0
ΑΙΟ	-(СН₂)₄СО₂СНз	-8-0
ΑΙΡ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СНз	-8-0
ΑΙ(2	-ΟΗ₂3Ο₂ΝΗ₂	-8-0
АЖ	-ΟΗ₂5Ο₂Ν(ΟΗ₃)₂	-8-0
ΑΙ8	-(СН₂)₂1ЧН$О₂Н
ΑΙΤ	-(СН₂)₂ЫН5О₂СНз
АШ	-Η	ί? /-Л
Αίν	-0Η₂0(Ο)ΝΗ₂	Я -с-н^р

- 21 013510

ΑΙΧν	-СН₂С(О)И(СНз)2	и /~Л -С-^р
ΑΙΧ	-С(О)СН₂ИН8О₂СНз	1 ?^=О0
ΑΓΥ	-(СН₂)₂С(О)ПН₂	ί /—\
ΑΙΖ	-(СН₂)₂С(О)Н(СНз)2	п Л~\ -С-Ν^
АДА	-С(О)(СН₂)₂]ЧН8О₂СНз	Я лл -С-Ν^
АДВ	-СН₂СО₂СН₃	й /~\
АДС	-СН₂СО₂СН₂СН₃	Й
АТО	-<СН₂)₂СО₂СНз	Й лл
АДЕ	-(СН₂)₂СО₂СН₂СНз	ί? гл
АДГ	-(СН₂)зСО₂СНз	Й -θ-ν?
АДС	-(СН₂)зСО₂СН₂СНз	1 ?=° 0
АДЫ	-(СН₂)₄СО₂СНз	й -с-ь^Р

- 22 013510

АЛ	(СН2)4СО₂СН₂СНз	β ΛΛ -с-γ^
АЛ	-ΟΗ₂8Ο₂ΝΗ₂	0 0=0
АЖ	<Η₂8Ο₂Ν(ΟΗ₃)₂	Я Г-\
АЖ	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	0 0=0 1
АЛИ	-(0Η₂)₂ΝΗ8Ο₂0Η₃	1 0=0 0
ΑίΝ	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ8Ο₂Η	-И
АЮ	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ8Ο₂Η	-σ.(θ)ΝΗ₂
АЛ*	-(СН₂)зЫН8О₂Н	-СО₂СН₃
А1<2	-(СН₂)зИН5О₂Н	-СНО
АЖ	-(СН₂)₃1хГН5О₂Н	-0Ν
ΑΙ5	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ8Ο₂Η	-СНз
ΑΙΤ	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ8Ο₂Η	-0(0)ΝΙ-ΙΟΗ₃
АЛТ	-ТСН₂)зМН5О₂Н	-СЮ)Х(СНз)₂
Αίν	-(СН₂)₃ЫН8О₂Н	ί? ГЛ —С-Ν^ Д-СНз
ΑίΧ¥	-(СН₂)₃ЫН8О₂Н	Я <\
ΑΙΧ	-(0Η₂)₃ΝΗ8Ο₂Η
ΑΤΥ	-(СН₂)₃ИН8О₂Н

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (II)

(II) а также к их фармацевтически доступным солям, где Аг¹, Аг², Аг⁴, Р'-Р³. 6, η, т, р и с.| определены выше.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпи

- 23 013510 перидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 представляет собой Н.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПС(О)ОЯ⁴.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(С₁-С₅-алкилен)Я⁵.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -СН₂-Я⁵.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(СН₂)₂-Я⁵.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(СН₂)₃-Я⁵.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(СН₂)₄-Я⁵.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(СН₂)₅-Я⁵.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПС(О)ОЯ⁴ и Я⁴ = Н.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПС(О)ОЯ⁴ и Я⁴ = -С₁-С₁₀-алкил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПС(О)ОЯ⁴ и Я⁴ = -СН₂О(С₁С4-алкил).

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПС(О)ОЯ⁴ и Я⁴ = -СН₂ХН(С₁С₄-алкил) или -СН₂Ы(С₁-С₄-алкил)₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(С₁-С₅-алкилен)СООЯ⁴.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -СН₂-СООЯ⁴.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -СН₂СООСН₂СН₃.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(СН₂)₂-СООЯ⁴.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(СН₂)₃-СООЯ⁴.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(СН₂)₄-СООЯ⁴.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(СН₂)₅-СООЯ⁴.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПЯ⁵ и Я⁵ = -№Н§О₂Я⁴.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПЯ⁵ и Я⁵ = -С(О)ХН₂, -С(О)\НОН. -С(О)ХН(С1-С4-алкил) или -С(О)\(С--Сн1лкил);.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПЯ⁵ и Я⁵ = -§О₂МН₂, -§О₂ХН(С₁С₄-алкил) или -§О₂Ы(С₁-С₄-алкил)₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПЯ₅ и Я⁵ = -№Н§О₂Н.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -С(О)(СН₂)_ПЯ⁵.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = (С₁-С₅-алкилен)Я⁵.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -(С₁-С₅-алкилен)Я⁵ и Я⁵ = -С(О)ХН₂, -С(О)ИНОН, -С(О)ХН(С1-С4-алкил) или -С(О)\(С--Сн1лкил)_;.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -СН₂Я⁵ и Я⁵ = -С(О)ХН₂, -С'ХОЩНОН. -С(О)ХН(С₁-С₄-алкил) или -С(О)Ы(С₁-С₄-алкил)₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где 6 = -СН₂С(О)Ы(СН₃)₂.

- 24 013510

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = -СН₂С(О)NН₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₂-В⁵ и В⁵ = -С(ОМН₂, -С(О)1ЖОН, -С(О)МН(С1-С4-алкил) или -С(ОМС1-С4-алкил)2.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₃-В⁵ и В⁵ = -С(О)К1Н₂, -С(О)Б1НОН, -С(О)МН(С1-С₄-алкил) или -ЦО^СгСд-алкилЪ.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₄-В⁵ и В⁵ = -С(О)К1Н₂, -С(О)Б1НОН, -С(О)МН(С1-С₄-алкил) или -ЦО^СгСд-алкилЪ.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = -(СН₂)₅-В⁵ и В⁵ = -С(О)Б1Н₂, -С(О)Б1НОН, -С(О)МН(С1-С₄-алкил) или -ЦО^СгСд-алкилЬ.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 0.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1, а атом углерода, с которым соединен В³, находится в (В)-конфигурации.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1, а атом углерода, с которым соединен В³, находится в (^-конфигурации.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1 и В³ представляет собой -С1-С₃-алкил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1 и В³ представляет собой -СН₃.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1, В³ представляет собой -С1-С₃-алкил, а атом углерода, с которым соединен В³, находится в (В)-конфигурации.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1, В³ представляет собой СН₃, а атом углерода, с которым соединен В³, находится в (В)-конфигурации.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1, В³ представляет собой -С1-С₃-алкил, а атом углерода, с которым соединен В³, находится в (^-конфигурации.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где р = 1, В³ представляет собой СН₃, а атом углерода, с которым соединен В³, находится в (^-конфигурации.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где т = 0.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где т = 1.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где т = 0 и р = 0.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где т = 1 и р = 0.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где т = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где т = 1 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где т = 0, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где т = 1, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где В² представляет собой -Вг, -С1, -I или -Р.

- 25 013510

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К² представляет собой -О(С₁-С₃-алкил).

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К² представляет собой -С₁-С₃-алкил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К² представляет собой -СР₃ или -ОСР₃.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К³ представляет собой -СР₃ или -ОСР₃.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К³ представляет собой -НН(С.’|-С₃-алкил) или -Ы(С₁-С₃-алкил)₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К³ представляет собой -Вг, -О, -I или -Р.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К³ представляет собой -О(С₁-С₃-алкил).

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К³ представляет собой -С₁-С₃-алкил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К³ представляет собой -МЩС^С^алкил) или -Ы(С₁-С₃-алкил)₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой Н.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -С(О)ЯН₂, -СХОДНОЙ. -С^ЯЩС^С/талкил) или -С(О)Ы(С₁-С₄-алкил)₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -С(О)Ы(СН₃)₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -С(О)Ы(СН₂СН₃)₂.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -С(О)ЯНСН₃.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -С(О)ЯНСН₂СН₃.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -СООК₄.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -СНО.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -СИ.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -СР₃, -СНР₂ или -СН2Р.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой -(С₁-С₄-алкил).

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где К¹ представляет собой

ог

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где Аг³ представляет собой фенил, нафтил, антрил или фенантрил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где Аг³ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где Аг³ представляет собой -(5-7-атомный)гетероарил.

- 26 013510

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где Аг³ замещен одной, двумя или тремя Я²группами.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где Аг⁴ представляет собой фенил, нафтил, антрил или фенантрил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где Аг⁴ представляет собой -(5-7-атомный)гетероарил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где Аг⁴ замещен одной, двумя или тремя Я²группами.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, а р = 0.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н и т = 0.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н и т= 1.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н и Аг³ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и т = 0.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и т = 1.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг³ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил, а т = 0.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил, а т = 1.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил, и Аг³ представляет собой фенил.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) представляют собой соединения, где С = Н, р = 0 и Аг⁴ представляет собой фенил, т = 0 и Аг³ представляет собой фенил.

Показательные соединения 4-оксадиазолилпиперидина по формуле (II) имеют следующую структуру:

- 27 013510 где С и К¹ представляют собой следующие группы:

Номер соединения:	С:	к’:
ВАА	-Η	-н
ВДВ	-СН₂С(О)МН₂	-н
ВАС	-СН,С(ОМСНз)₂	-н
ΒΑϋ	-С(0)СН₂Ш5О₂СНз	-Н
ВАЕ	-(СН₂)₂С(О)МН₂	-н
ВАЕ	-(СН₂)₂С(О)Ы(СНз)₂	-н
ВАС	-С(ОКСН₂)₂Ь1НЛО₂СН₃	-н
ВАН	-СН₂СО₂СНз	-н
ΒΑΙ	-СН_гСО_гСН₂СН₃	-н
ΒΑΙ	ЧСН₂)₂СО₂СНз	-н
ВАК	-(СН₂)₂СО₂СН₂СНз	-н
ВАЬ	-(СН₂)₃СО_гСНз	-н
ВАМ	-(СН₂)зСО₂СН₂СНз	-н
ΒΑΝ	-(СН₂)₄СО₂СНз	-н
ВАО	-(СН₂)₄СО_гСН₂СН₃	-н
ВАР	<Η₂8Ο₂ΝΗ₂	-Н
ВА<2	-СН₂ЛО₂Ы(СНз)₂	-н
ВАК	-(СНЭгИНЛОгН	-н
ВАЛ	-(СНгкИНЛОгСНз	-н
ВАТ	-Н	-Ο(Ο)ΝΗ₂
вли	-αι₂αο)ΝΗ₂	-Ο(Ο)ΝΗ₂
ВАУ	-СН_гС(О)Н(СН₃)₂	-0(Ο)ΝΗ₂
ΒΑ\ν	-СН₂ЫНЛО₂СН₃	-С(О)НН₂
ΒΑΧ	-(СН₂)₂С(О)МН₂	-0(0)ΝΗ₂
ΒΑΥ	-(СН₂)₂СЮ)М(СН₃)₂	<’(Ο)ΝΗ₂

- 28 013510

ΒΑΖ	-(СН₂)2ЫН8О₂СН₃	-С(О)МН₂
ВВА	-СН₂СО₂СН₃	-С(О)ЫН₂
ввв	-СН₂СО₂СН₂СНз	-Ο(Ο)ΝΗ₂
ВВС	-(СН₂)₂СО₂СНз	-С(О)1ЧН₂
ΒΒϋ	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-Ο(Ο)ΝΗ₂
ВВЕ	-(СН₂)зСО₂СНз	-С(О)ЫН₂
ВВР	-(СН₂)зСО₂СН₂СНз	-€(Ο)ΝΙΙ₂
ВВС	-(СН₂)4СО₂СНз	-С(О)ЫН₂
ввн	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-С(О)ЫН₂
ΒΒΙ	-СН₂8О₂ЫН2	-С(О)ЫН₂
ΒΒΙ	-СН₂8О₂М(СН₃)₂	•С(О)ЫН₂
ввк	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	-6(Ο)ΝΗ₂
ввь	(СН₂)₂ХН5О₂СНз	-С(О)МН₂
ввм	-н	-СОгСНз
ΒΒΝ	-СН₂С(О)ГШ₂	-СОгСНз
вво	-СН₂С(ОЖСН₃)₂	-СО2СН3
ВВР	-С(О)СН₂ЫН8О₂СНз	-СОгСНз
ВВЦ	-(СН₂),С(О)МН2	-СО2СН3
ввк	-(СН₂)₂С(ОМСН₃)₂	-СОгСНз
ВВ5	•С(О)(СН₂)₂Ш8О₂СН1	СОгСНз
ввт	-СН₂СО₂СН₃	-СОгСНз
вви	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-СО2СН3
ΒΒΥ	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-СОгСНз

- 29 013510

ΒΒλν	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-СО₂СНз
ввх	-(СН₂)₃СО₂СН₃	-СО₂СН₃
ΒΒΥ	-(СН₂)₃СО₂СН₂СН₃	-СО₂СН₃
ΒΒΖ	-(СН₂)₄СО₂СН₃	-СО₂СН₃
ВСА	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-СО₂СН₃
ВСВ	-СН₂8О₂Ш₂	-СО₂СНз
вес	-СН₂5О₂М(СНз)₂	-СО₂СН₃
всо	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ5Ο₂Η	-СО₂СН₃
ВСЕ	-(СН₂)₂МН5О₂СНз	-СО₂СН₃
ВСЕ	-н	-СНО
вес	-ΟΗ₂Ο(Ο)ΝΗ₂	-СНО
вен	-СН₂С(О)Ы(СНз)₂	-СНО
ВС1	-С(О)СН₂ЯН8О₂СНз	-СНО
ВС1	-(СН₂)гС(О)МН₂	-СНО
век	-(СН₂)₂С(О)М(СНз)₂	-СНО
всь	-С(О)(СН₂)₂МН8О₂СНз	-СНО
всм	-СН₂СО₂СН₃	-СНО
вей	-СН₂СО₂СН₂СНз	-СНО
ВСО	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-СНО
ВСР	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-СНО
ВСф	-(СН₂)зСО₂СНз	-СНО
век	-(СН₂)зСО₂СН₂СНз	-СНО
вез	-(СН₂)₄СО₂СН₃	-СНО

- 30 013510

вст	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-СНО
вси	·εΗ₂8Ο₂ΝΗ₂	-СНО
ВСУ	-СНгЗОгГ^СНзЪ	-СНО
ВСУ/	-(εΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	-СНО
вех	-(εΗ₂)₂ΝΗ80₂εΗ₃	-СНО
ВСУ	-Η	-ΟΝ
вег	-εΗ₂ε(θ)ΝΗ₂	-СИ
вэл	<Η₂ε(θ)Ν(εΗ₃)₂	-0Ν
ΒϋΒ	-С(О)СН₂МН8О_гСН₃	-ΟΝ
ВОС	-(СН₂)₂С(О)МН₂	-СИ
Βϋϋ	-(СН₂)₂С(О)1М(СН₃)₂	-ΟΝ
ΒϋΕ	-С(О)(СН₂}₂МН8О₂СН₃	-СИ
ΒϋΡ	-СН₂СО₂СН₃	-СИ
Βϋΰ	-СН₂СО₂СН_гСН₃	-ΟΝ
ΒϋΗ	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-СИ
ΒϋΙ	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-СИ
ΒϋΙ	-(СН₂)₃СО₂СН₃	-СИ
ΒϋΚ	-(СН₂)₃СО₂СН₂СН₃	-ΟΝ
воь	-(СН₂)₄СО₂СН₃	-СИ
ΒϋΜ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-СИ
ΒΝϋ	-СНзЗОгЫНг	-0Ν
ΒϋΟ	-СНгЗОгМ/СНЩ	-СИ
ΒϋΡ	-(εΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	-СИ

- 31 013510

Βϋ(2	-(СН₂)₂МН8О₂СН₃	-СИ
ВОК	-Н	-СНз
ВОЗ	-СН₂С(О)К1Н2	-СН₃
ΒϋΤ	-СН₂С(О)К1(СН₃)₂	-СНз
вои	-С(О)СН₂МН8О₂СНз	-СНз
Βϋν	-(СН₂)₂С(О)ЫН₂	-сн₃
во/ν	-(СН₂)₂С(О)Ы(СН₃)2	-СН₃
ΒϋΧ	-С(О)(СН₂)гХН5О₂СН₃	-СН₃
ΒϋΥ	-СН₂СО₂СНз	-СН₃
ΒϋΖ	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-СНз
ΒΕΑ	(СНДгСОгСНз	-СНз
ΒΕΒ	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	-СНз
ВЕС	-(СН₂)₃СО₂СН₃	-СНз
ΒΕΏ	-(СН₂)₃СО₂СН₂СН₃	-СН₃
ΒΕΕ	-(СН₂)4СО₂СНз	-СН₃
ВЕР	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-СНз
ВЕС	σΗ₂δο₂ΝΗ₂	-СНз
ВЕН	-СН₂ЗО₂Н(СН₃)г	-СНз
ΒΕΙ	4ΟΗ₂)₂ΝΗ3Ο_;Η	-СНз
ΒΕί	-(СН₂)2МН5О₂СНз	-СНз
ВЕК	-Н	-С(О)НН(СН₃)
ВЕБ	-СН₂С(О)НН₂	-С(О)МН(СН₃)
ВЕМ	-СН₂С(О)М(СНз)г	-С(О)1ЧН(СН₃)

- 32 013510

ΒΕΝ	-С(О)СН₂МН8О₂СНз	-сдано,)
ВЕО	(СН₂)₂С(О)МН₂	-αο)ΝΗ(0Η₃)
ВЕР	-(СН₂)₂С(О)1Ч(СНз)₂	-<2(0)ΝΗ(ΟΗ₃)
ВЕО	-СГО)(СН₂)₂КН5О₂СНз	-С(О)Р?Н(СНз)
ВЕК	-СН₂СО₂СН₃	-ао)кн(снз)
ВЕК	-СН_гСО₂СН₂СНз	-СХО)ЫН(СНз)
ВЕТ	-(СНгДгСОгСНз	-αο)ΝΗ(ΓΗ₃)
ВЕи	-(СН₂)₂СО₂СН₂СНз	<(Ο)ΝΗ(ΟΗ₃)
ВЕУ	-(СН_г)зСО₂СНз	-С(О)МН(СНз)
ВЕХУ	-(СН₂)зСО₂СН₂СНз	-С(О)ИН(СНз)
ВЕХ	-(СН_г)₄СО₂СН₃	-С(О)ИН(СНз)
ΒΕΥ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-С(О)ИН(СНз)
ΒΕΖ	-СНг5О₂РГН₂	-С(О)Ш(СН₃)
ВРА	-СН₂5О₂М(СН₃)2	-С(О)МН(СНз)
ВЕВ	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ5Ο₂Η	-СГОЯЖСНз)
ВЕС	-((ΖΗ₂)₂ΝΗ5Ο₂ΟΗ₃	-С(О)МН(СН₃)
ΒΡϋ	-Н	-С(О)МСН₃)₂
ΒΡΕ	-СН₂С(О)МН₂	-С(О)М(СН₃)_г
ВРР	-СН₂С(О)Ы(СН₂)₂	-С(О)М(СН₃)₂
ВРО	-С(О)СН₂ЧН5О₂СНз	-С(О)Н(СН₃)₂
ВРН	-(0Η₂)₂σ(0)ΝΗ₂	-С(О)Н(СН₃)₂
ΒΡΙ	-(СН₂)₂С(О)М(СНз)₂	-С(О)М(СН₃)_г
ВРД	-Ε(0χΕΗ,)₂ΝΗ50<Η_?,	-С(О)Ы(СН₃)₂

- 33 013510

ВРК	-СН₂СО₂СНЗ	-С(О)Р?(СН₃)₂
ΒΡΕ	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-С(О)М(СНз)_г
ВРМ	-(СН₂)_гСО_гСНз	-С(ОМСНз)₂
ΒΡΝ	-(СНгЪСОгСНгСНз	-С(О)Ы(СНз)₂
ВРО	-(СН_г)₃СО_гСН₃	-С(О)И(СН₃)₂
ВРР	-(СН_г)₃СО₂СН₂СН₃	-С(О)Ы(СН₃)₂
ВРО	ЧСН2)₄СО₂СНз	-С(О)Ы(СНз)2
ВРК	-(СН₂)4СО₂СН₂СН₃	-С(О)М(СН₃)₂
ВР5	-εΗ₂5Ο₂ΝΗ₂	-С(О)1Ч(СНз)2
ВРТ	-СН₂8О₂М(СНз)2	-С(О)М(СН₃)₂
ври	-(СН₂)₂ЫН8О₂Н	-С(О)М(СНз)₂
ВРУ	-(ϋΙΙ₂)₂ΝΗ8Ο₂€Η₃	-аожснзъ
ВРУ/	-н	8
ВРХ	-ΓΗ₂αο)ΝΗ₂	Я Λη
ΒΡΥ	-СН₂С(О)М(СН₃)₂	ц /Ж
ΒΡΖ	-С(О)СН₂НН8О₂С.Нз	? /ж
вал	-(СН₂),С(О)МН₂	я лж -°-^Νύ

- 34 013510

ВОВ	-(ΟΗ₂)₂Ο(Ο)Ν(0Η₃)₂	я -°-^ΝΟ
ВОС	-Ο(Ο)(ΟΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂ΟΗ₃	Я -С-Ν^
воо	-СН₂СО₂СН₃
ВОЕ	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-с-α
ВСЕ	-(СН₂)₂СО₂СН₃	-«-а
ВОС	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	д-а
ВОН	-(СН₂)₃СО₂СН₃	ί? -^С~Х
ΒΟΙ	-(СН₂)₃СО₂СН₂СН₃	-°-^ΝΟ
ΒΟΙ	-(СН₂)₄СО₂СН₃	θ ^Ζ~Ί -^СХ
вок	-(СН₂)₄СО₂СН₂СН₃	-°~^ΝΟ
воь	-ΟΗ₂5Ο₂ΝΗ₂
вом	-СНгЗОзКСНЩ	д-а

- 35 013510

ΒΟΝ	(0Η₂)₂ΝΗδΟ₂Η
ΒΟΟ	-(ΟΗ₂)₂ΝΗ£Ο₂ΟΗ3	ί? Λη -θ-Μ
ВОР	-Η	° /-У -С-Ν'__^Ν-СНз
Βος	-ΟΗ₂Ο(Ο)ΝΗ₂	ί? ΛΑ -е-Ν Ν—СНз ν_/
вок	-СН_гС(О)Ы(СН₃)₂	ί? ΛΑ —С-Ν Ν-СН₃ \__7
ΒΟδ	-0(Ο)0Η₂ΝΗ5Ο₂0Η₃	Ο /—\ —С-Ν^ /Ν-СНз
вот	-(ΟΗ₂)₂Ο(Ο)ΝΗ₂	ί? Г~\ -С-Ν Ν—СНз
в ου	-(СН₂)₂С(О)Ы(СНз)₂	9 ΛΑ -С-Ν Ν-СНз \-^
Βον	-Ο(Ο)(0Η₂)₂ΝΗ8Ο₂0Η₃	° /~\ -С-Ν Ν-СНз
веху	-СН₂СО₂СНз	Я —с-д__^Ν—СНз
вех	-СН₂СО₂СН₂СН₃	ί? ΛΑ —С-Д__^Ν—СНз
ΒΟΥ	-(СН₂)₂СО₂СН₃	ί? ΛΑ —С-Ν^__/Ν-СНз

- 36 013510

ΒΟΖ	-(СН₂)₂СО₂СН₂СН₃	Й гл —0-Ν\__/Ν-СНз
ВНА	-(СН₂)зСО₂СНз	ί? гл —С-Ν^__/Ν-СНз
ΒΗΒ	-(СН₂)зСО_гСН₂СНз	ί? ГЛ —С-Ν^__/Ν-СНз
вне	•(СН₂)₄СО₂СНз	ί? ГЛ -С-Ν М-СН₃ \__/
ΒΗϋ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СНз	ίι ГЛ —Ср /Ν-СНз
ВНЕ	-ΟΗ₂5Ο₂ΝΗ₂	ί? ГЛ —С-1^__/Ν-СНз
ВНР	-СНгЗОЩССНзЪ	Я ГЛ —Ο-Ν^Ν-СНз
вне	-(СН₂)₂1ЧНЗО_гН	II ГЛ —с-д Д~СН₃
внн	-(СН₂)₂КН8О₂СН₃	Я ГЛ -С-Ν Ν-СНз ν_/ ³
ΒΗΙ	-н	Хо
вш	-сн₂с(О)мн₂	Л<Э
внк	-СН₂С(О)М(СНз)г	4-0

- 37 013510

внъ	-С(О)СН₃МН8О₂СНз	-8-0
ΒΗΜ	-(СН₂)гС(О)ЫН₂	-8-0
ΒΗΝ	(СН₂)₂С(О)Н(СН₃)₂	1 0 0=0 1
вно	-С(О)(СН₂)2МН8О₂СНз	ί? АД
ВНР	-СН_гСО₂СНз	9 АД
вне	-СН₂СО_гСН₂СНз	0 о=6 1 ι
ВНЕ	-(СН₂)₂СО₂СНз	Я АД -^СЛ_7
ВН8	-(СНгЬСОгСНзСНз	4-0
ВНТ	-(СН₂)₃СО₂СНз	4-0
вни	-(СН₂)зСО₂СН₂СНз	-8-0
ВНУ	-(СН₂)₄СО₂СН₃	ί? АД -^снО
ВШУ	-(СН₂)₄СО₂СН₂СНз	0 0=6 1

- 38 013510

ΒΗΧ	<Η₂8Ο₂ΝΗ₂	Я гл -^с-О
ΒΗΥ	-СН₂5О₂М(СН₃)₂	1 0=0 0
ΒΗΖ	-(СН₂)₂1ЧН8О₂Н	ί? /“\ -°^Νν7
ΒΙΑ	-(СНгИКНЗОгСНз	Я гл ~^с~^ых_у
ΒΙΒ	-Η	-45
В1С	-СН₂С(О)Ш₂	-М5
ВГО	-СН₂С(О)М(СНз)₂	-й-гф
ΒΙΕ	-С(О)СН₂МН5О₂СН₃	-НЗ
ΒΙΕ	-(СН₂)₂С(О)ЫН₂
Βία	-(СН₂)₂С(О)М(СН₃)₂	-45
ΒΙΗ	-С(О)(СН₂)₂КН8О₂СНз
ΒΙΙ	-СН₂СО₂СН₃	-45
ви	-СН₂СО₂СН₂СН₃	-45

- 39 013510

- 40 013510

ΒΙΧ	-С(О)СН₂ИН8О₂СНз	Я лл -С-Г^
ΒΙΥ	-(СН₂)₂С(О)1ЧН₂	Я лл -С-Ν^
ΒΙΖ	-(СН₂)_гС(О)М(СН_э)₂	0 0=0 \| ¹ I !
ΒΙΑ	•С(О)(СН₂)₂МН$О₂СН₃	Я лл -С-Ν^ρ
ΒΙΒ	-СН₂СО_гСНз	Я лл -С-Ν^
В.1С.	-СН₂СО₂СН₂СНз	Я ГЛ -С-Ν^ρ
ВГО	-(СН₂)2СО_гСН₃	Я лл -с-м^э
ΒΙΕ	-(СН₂)₂СО2СН₂СНз	ί? ГЛ -с-Ч^Р
Β1Ρ	-(СН₂)₃СО₂СН₃	° Л\ ~^сл_/
ВЮ	-(СН₂)₃СО₂СН₂СНз	1? гл -*Λ-Λ
Β1Η	-(СН₂)₄СО₂СН₃	° ЛЛ -С-Ν^
ВЛ	-(СНДдСОгСНзСНз	Я /~\ -с-\_Р

- 41 013510

ВЛ	-(ΖΉ₂8Ο₂ΝΗ₂	Я -С-Ν^
ΒίΚ	<Η₂8Ο₂Ν(ΟΗ₃)₂	ί? ΛΛ
В.ТБ	-(ΰΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂Η	ί? /-у
ВДМ	-(ΌΗ₂)₂ΝΗ8Ο₂€Η₃	я /~\
ΒΙΝ	-(СН₂)₃МН8О₂Н	н
ВЮ	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ8Ο₂Η	-αο)ΝΗ₂
ΒΙΡ	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ5Ο₂Η	-СО₂СН₃
ВЛ2	-(СН₂)зМН5О₂Н	-сно
ΒΙΚ	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ8Ο₂Η	-ΟΝ
ВЛ8	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ8Ο₂Η	СНз
ΒΊΤ	-(ΟΗ₂)₃ΝΗ8Ο₂Η	-С(О)МНСН₂
в.ш	•(СН₂)зШ8О₂Н	-С(О)1ЧСНз)2
ВГУ	-(СН₂)₃МН8О₂Н	Я гл —С-Ν^__^1-СН₃
Βί\ν	-(СН₂)зМН8О₂Н	1 7=° О
ΒΙΧ	-(СН₂)₃МЧ18О₂Н	-ϋ-»φ
ΒΙΥ	-(СН₂)₃ЫН8О₂Н	Я гл

Способы получения соединений 4-оксадиазолилпиперидина

Соединения 4-оксадиазолилпиперидина, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены при помощи традиционного органического синтеза, а также при помощи приведенных ниже способов.

Синтез соединений структуры 3

На схеме 1 представлены способы получения промежуточных соединений, необходимых для синтеза соединений 4-оксадиазолилпиперидина по формулам I и II, в которых В¹ представляет собой -С(О)№^², где Ζ¹ и Ζ² независимо друг от друга представляют собой -(С1-С₄-алкил)группу или Ζ¹ и Ζ² и атом азота, с которым они связаны, объединяют вместе для получения №(4-В⁴)-Ы'-1-пиперазинила, азиридила, азетидила, пирролидила, пиперидила, гомопиперидила, пирролила или морфолинила.

Бромистые кислоты 1 преобразуют в хлориды бромистых солей 2 при помощи тионилхлорида (1.8. Ρίζον, 8у пПгеОс ВеасБопк 2: 65 (1974)), или, как описано, при помощи оксалилхлорида. Осуществляют взаимодействие хлоридов бромистых солей 2 с Ζ^!Ζ²ΝΉ при возможности в присутствии основания, такого как №₂СО₃, для получения промежуточных реактивов 3.

- 42 013510

где представляет собой -С(Аг¹)(Аг²)- или -С(Н)(Ат³)-, а т, Аг¹, Аг² и Аг³ определены выше.

Синтез соединений структуры 10

На схеме 2 представлены способы получения промежуточных соединений, необходимых для синтеза соединений 4-оксадиазолилпиперидина по формулам I или II, где С представляет собой, например, -СН₂С(О)(СН₂)_ПСН₃ и где п, р, К³ и Аг⁴ определены выше.

К смеси гидрохлорида гидроксиламина и карбоната калия добавляют нитрилы 4. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре и затем при дефлегмации для получения продукта амидоксима 5. Амидоксимы 5 взаимодействуют с производными малонилхлорида 6 с получением соединений Ν-бензилпиперидинила 7. Ν-бензилпиперидинилоксадиазолы 7 нагревают в ΌΜΡ в присутствии молекулярного сита с получением соединений Ν-бензилоксадиазолилпиперидина 8, которые взаимодействуют с 1-хлорэтилхлорформиатом 9 для удаления молекулы бензила и получения оксадиазолилпиперидинов 10.

Схема 3 иллюстрирует синтез соединений 4-оксадиазолилпиперидина формул I и II, где К¹ пред- 43 013510 ставляет собой, например, -С(О)Ы2¹2², где Ζ¹ и Ζ² независимо друг от друга представляют собой группу -(С1-С4-алкила) или Ζ¹ и Ζ² и атом азота, с которым они связаны, объединяют вместе для получения М-(4-Я⁴)-Ы'-1-пиперазинила, азиридила, азетидила, пирролидила, пиперидила, гомопиперидила, пирролила или морфолинила; и С представляет собой, например, -СН2С(О)(СН₂)_пСН₃; а -ЭД- представляет собой -С(Лг¹)(Лг²)- или -С(Н)(Аг³)-; а п, т, р, Аг¹, Аг², Аг³, Аг⁴ и Я³ определены выше.

Промежуточные реагенты 3 и оксадиазолилпиперидины 10 соединяют и перемешивают первоначально при 0°С, а затем при комнатной температуре для получения соединений 4-оксадиазолилпиперидина 11. Соединения 4-оксадиазолилпиперидина 11 могут быть растворены в аммиаке в метаноле (например, 7Ν, А1бпс11) и перемешаны при дефлегмации для получения соответствующих амидов 12.

Схема 3

Синтез соединений структуры 14

Схема 4 иллюстрирует способ синтеза соединений 4-оксадиазолилпиперидина по формулам I и II, где Я¹ представляет собой -СО2Я⁴, а С представляет собой, например, -СН2С(О)(СН₂)_пСН₃; а ЭД представляет собой -С(Аг¹)(Аг²)- или -С(Н)(Аг³)-; а п, т, р, Аг¹, Аг², Аг³, Аг⁴ и Я³ определены выше.

Хлориды бромистых кислот 2 (схема 1) взаимодействуют с Я⁴ОН, возможно, в присутствии основания, такого как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин или основание Хьюнинга, с получением сложных бромистых эфиров 13. Осуществляют реакцию бромистых эфиров 13 с оксадиазолилпиперидинами 10 (схема 2) с получением 4-оксадиазолилпиперидинов 14.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения соединения, имеющие структуру 4 (например, соединения, в которых р = 0), которые могут использоваться для синтеза соединений 4-оксадиазолилпиперидина, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, получают согласно схеме 5.

Коммерчески доступные (А1бпс11) соединения бензила 25, где X представляет собой -С1 или -Вг,

- 44 013510 вступают в реакцию с бис-(2-хлорэтил)амином 26 (ΛΙάΓίοΗ) в ΌΜΡ в присутствии триэтиламина при температуре, которая варьирует от комнатной до 80°С с получением бензилзащищенного амина 27.

Замещенный ацетонитрил 28, растворенный в ТНР, сначала обрабатывают ИаН при комнатной температуре и затем осуществляют его взаимодействие с бензилзащищенным амином 27 при дефлегмации в ТНР для получения нитрила 4, который может использоваться, например, для синтеза, представленного выше в схеме 2.

Схема 5

2) Взаимодействует с 27

Каждая структура, указанная здесь, охватывает и все стереоизомеры, и таутомеры, каждый из которых также входит в объем заявленного изобретения независимо от того, описан ли он в заявке специальным образом или нет, и независимо от того, находится ли указанный здесь стереоизомер или таутомер в относительном избытке по отношению к любому другому стереоизомеру или таутомеру. Соответственно, настоящее изобретение также относится к соединениям 4-оксадиазолилпиперидина и их использованию согласно настоящему изобретению в форме их индивидуальных стереоизомеров и таутомеров. Кроме того, один или более атом водорода, углерода или другие атомы соединения 4-оксадизолилпиперидина могут быть замещены изотопом водорода, углерода или другим атомом соответственно. Соединения, охватываемые настоящим изобретением, полезны в качестве исследовательских и диагностических средств при изучении метаболической фармакокинетики и в анализах связывания.

Терапевтическое использование соединений 4-оксадиазолилпиперидина

В соответствии с настоящим изобретением соединения 4-оксадиазолилпиперидина вводят животному согласно одному варианту осуществления изобретения, млекопитающему согласно другому варианту осуществления изобретения, человеку для профилактики или лечения боли. Соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут использоваться для профилактики или лечения как острой, так и хронической боли. Заявленные соединения могут использоваться (без ограничений указанными сферами применения) для лечения или профилактики болевого синдрома при раковых заболеваниях, для лечения или профилактики центральной боли, боли при родовых схватках, боли при инфаркте миокарда, панкреатической боли, спастических болей в животе, боли в послеоперационном периоде, головной боли, мышечной боли и боли, ассоциированной с интенсивной терапией.

Соединения 4-оксадиазолилпиперидина также могут использоваться для ингибирования, профилактики или лечения боли, связанной с воспалением или с воспалительными заболеваниями у животных. Заявленные соединения могут использоваться для ингибирования, лечения или профилактики боли, ассоциированной с воспалением, которое возникает при воспалительном заболевании, связанном с воспалением тканей организма, которое, в свою очередь, может быть местным и/или генерализованным (системным). Например, соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут использоваться для ингибирования, лечения или профилактики боли, ассоциированной с воспалительными заболеваниями, включая, без ограничений указанными, отторжение трансплантата, повреждение, вызванное, реоксигенацией, которая является следствием трансплантации органов (см. Сгирр с1 а1. 1. Μοί. Се11 Сагбю1., 31:297, 303 (1999)), включая, без ограничений указанными, трансплантацию сердца, легких, печения или почки; хронические воспалительные заболевания суставов, включая артриты, ревматоидный артрит, остеоартрит и заболевания костей, связанные с повышенной резорбцией костной ткани; воспалительные заболевания толстого кишечника, такие как илеит, язвенный колит, синдром Барретта, болезнь Крона; воспалительные заболевания легких, такие как астма, респираторный дистресс-синдром взрослых и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей; воспалительные заболевания глаз, включая дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатический офтальмит и эндоэфтальмит; хронические воспалительные заболевания десен, включая гингивит и пародонтит; туберкулез; лепру; воспалительные заболевания почек, включая уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные заболевания кожи, включая склеродерматит, псориаз и экзему; воспалительные заболевания центральной нервной системы, включая хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, СПИД-ассо- 45 013510 циированную нейродегенерацию и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Гантингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит; аутоиммунные заболевания, включая сахарный диабет 1-го и 2-го типа, осложнения сахарного диабета, включая, без ограничений указанными, диабетическую катаракту, глаукому, ретинопатию, нефропатию (такую как микроальбуминурия и прогрессирующая диабетическая нефропатия), мононейропатию, автономную нейропатию, гангрену стопы, атеросклероз коронарных артерий, заболевания периферических артерий, некетоновая гипергликемическая гиперосмолярная кома, язвы стопы, проблемы с суставами, а также заболевания кожи и слизистых (такие как инфекции, сыпь в виде пятен на голенях (диабетическая дермопатия), грибковые инфекции или ΝΣΌ (№сгоЬюк1к Ыро1б1са П1аЬе!юогит), диабетический некробиоз кожи; иммунокомплексный васкулит, системную красную волчанку, воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз; а также различные другие заболевания, в патогенезе которых существенную роль играет воспаление, включая преэклампсию, хроническую печеночную недостаточность, травмы спинного и головного мозга и рак. Соединения 4-оксадиазолилпиперидина также могут использоваться для ингибирования, лечения и профилактики боли, ассоциированной с воспалительным заболеванием, которое может представлять собой, например, системное воспалительное заболевание, представленное грамположительным или грамотрицательным шоком, геморрагическим или анафилактическим шоком или шоком, обусловленным выбросом провоспалительных цитокинов в ответ на химиотерапию рака, то есть шоком, ассоциированным с провоспалительными цитокинами. Шок может быть вызван, например, введением химиотерапевтического агента, который применяется для лечения онкологических заболеваний.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина вводятся животному согласно одному варианту изобретения, млекопитающему согласно другому варианту изобретения, человеку для лечения или профилактики диареи. Соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут использоваться для лечения или профилактики острой или хронической диареи. Например, соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут использоваться, без ограничения указанными сферами применения, для лечения или профилактики острой диареи, вызванной вирусами, такими как вирусы семейства Норфолк и им подобные вирусы, ротавирусы и цитомегаловирусы; простейшими, такими как, без ограничений указанными, 61гагб1а 1ат11а, СгруЮкропбшт и Еп1атоеЬа 1ик1о1уНса; и бактериями, включая, без ограничений указанными, 81ару1ососсик аигеик, ВасШик сегеик, С1ок!пбшт регГппдепк, энтеротоксигенные Е. со11, У1Ьгю сЬо1ега, энтерогеморрагические Е. со11 О157:Н5, У1Ьгю рагаБаешо1уйсик, С1ок!пбшт бгГйсПе, Сатру1оЬас!ег _)е.)иш, /а1топе11а, энтероинвазивные Е. со11, Аеготопак, Р1екютопак, Уегкииа еп1егосо1Шса, СЫатуФа, Мккепа допоггБоеае и Ык1епа топосуЮдепек. Например, соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут использоваться для лечения или профилактики хронической диареи, которая классифицируется следующим образом (без ограничений указанными категориями): осмотическая диарея, секреторная диарея или диарея, которая является следствием воспаления, синдрома мальабсорбции, нарушения перистальтики кишечника и хронической инфекции.

Авторы настоящего изобретения убеждены, что в отличие от традиционных опиоидных анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств, соединения 4-оксадиазолилпиперидина не проникают в значительной степени через гематоэнцефалический барьер. Соответственно, введение эффективного количества соединения 4-оксадиазолилпиперидина животному должно приводить к возникновению меньшего числа побочных эффектов, таких как, например, подавление активности дыхательного центра, нежелательная эйфория, седация, увеличение лекарственной толерантности, лекарственная зависимость, которые часто возникают при использовании традиционных опиоидных анальгетиков или нестероидных противовоспалительных средств. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения введение эффективного количества соединения 4-оксадиазолилпиперидина животному не сопровождается какими-либо нежелательными побочными эффектами. Следовательно, согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения заявленные способы включают лечение или профилактику боли, а также уменьшение частоты возникновения или подавление одного или более из указанных побочных эффектов.

Без ограничения какой-либо одной теорией считается, что соединения 4-оксадиазолилпиперидина являются агонистами опиоидных рецепторов и, следовательно, обладают способностью стимулировать указанные рецепторы. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения опиоидным рецептором является μ-рецептор. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения опиоидным рецептором является ОКБ-1-рецептор. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения опиоидным рецептором является δ-опиоидный рецептор.

Настоящее изобретение относится к способам стимуляции функции опиоидных рецепторов клеток, который заключается в обеспечении взаимодействия клеточной мембраны, экспрессирующей опиоидный рецептор, с эффективным количеством 4-оксадиазолилпиперидина. Данный способ также полезен для стимуляции функции опиоидных рецепторов клеток ш у<уо у животного согласно одному варианту осуществления, у человека и заключается в обеспечении взаимодействия клеточной мембраны, экспрессирующей опиоидный рецептор, с эффективным количеством 4-оксадиазолилпиперидина. Согласно одно

- 46 013510 му варианту осуществления настоящего изобретения способ также полезен для лечения или профилактики боли или диареи у животного. Клетки головного мозга, ткань спинного мозга, иммунные клетки, клетки желудочно-кишечного тракта и первичные афферентные нервные клетки являются примерами тканей и/или клеток, которые обладают способностью экспрессировать опиоидные рецепторы. Заявленный способ может использоваться также и ίη νίΐτο, например, для отбора клеток, которые экспрессируют опиоидные рецепторы.

Терапевтическое/профилактическое введение композиций, заявленных в соответствии с настоящим изобретением

Благодаря своей активности соединения 4-оксадиазолилпиперидина особенно полезны в ветеринарной и медицинской практике. Как описано выше, соединения 4-оксадиазолилпиперидина являются полезными для лечения или профилактики боли или диареи у животных, нуждающихся в этом.

В случае применения у животного соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут вводиться в качестве компонентов фармацевтической композиции, которая также содержит фармацевтически доступный носитель или наполнитель. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции, содержащие соединения 4-оксадиазолилпиперидина, предназначены для перорального введения. Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, также могут быть предназначены для введения при помощи любого известного способа, например путем инфузии или болюсного введения, путем абсорбции через эпителиальные или слизистые поверхности (например, через слизистую рта, слизистую прямой кишки и слизистую кишечника и т.д.); указанные композиции могут вводиться отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Введение может быть системным или местным. Для введения композиций в настоящее время существует множество систем или способов доставки, например инкапсуляция в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.д.; указанные способы или системы могут использоваться и для доставки 4-оксадиазолилпиперидина.

Способы введения композиций включают, без ограничений указанными, внутрикожное, внутримышечное, интраперитонеальное, внутривенное, подкожное, интраназальное, эпидуральное, пероральное, сублингвальное, внутримозговое, интравагинальное, трансдермальное, ректальное введение, а также введение путем ингаляции или местное введение, в частности, путем нанесения на кожу или закапывания в уши, нос и глаза. В большинстве случаев введение композиции приводит к поступлению терапевтически эффективного количества соединений 4-оксадиазолилпиперидина в кровоток.

В некоторых определенных случаях является желательным местное применение соединения 4-оксадиазолилпиперидина. Это может осуществляться, например, путем местного введения композиции во время хирургической операции, путем местного нанесения на раны во время перевязок или при помощи имплантата, указанный имплантат может быть выполнен из пористого, непористого или гелеобразного материала, включая мембраны, такие как мембраны из силастика, или волокна.

Также может применяться внутрилегочное введение, например, при помощи ингаляторов или небулайзеров; при этом композиция находится в форме аэрозоля или вводится путем перфузии через фтороуглерод или синтетический легочный сурфактант. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина входят в состав композиций в форме суппозиториев с традиционными связывающими агентами или наполнителями, такими как триглицериды.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут доставляться в организм при помощи везикул, в частности липосом (см. Ьапдет, Заепсе 249:1527-1533, (1990) и Тгеа1 е1 а1., Ырозотез ίη 111е Тйетару оГ 1пГесбоиз Э|зеазе апб Сапсег, 317-327 и 353-365 (1989).

Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут доставляться при помощи систем контролируемой доставки (см., например, е.д., Сообзоп, ίη Мебюа1 АррБсабопз оГ Соп1то11еб Ке1еазе, зирга, νοί. 2, р.115-138 (1984)). Другие известные системы контролируемой доставки, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, описаны в обзоре Ьапдет, Заепсе, 249:1527-1533 (1990). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения может использоваться специальный насос (см. Ьапдет, Заепсе, 249:15271533 (1990); Зейоп, СКС Си1. ВеГ. Вютеб. Епд., 14:201 (1987); Нис11\\;11б е1 а1., Зигдегу, 88:507 (1980) апб Заибек е1 а1., N. Епд1. ί. Меб., 321:574 (1989)). Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения могут использоваться полимерные материалы (см. Мебюа1 Аррйсайопз оГ Соп1го11еб Ве1еазе (Ьапдет апб \У1зе ебз., 1974); Соп1го11еб Эгид ВюауайаЬййу, Эгид Ртобис1 Эез1дп апб РегГогтапсе (Зто1еп апб Ва11 ебз., 1984); Вапдег апб Рерраз, I. Масгото1. Зск Веу. Масгото1. Сйет., 23:61 (1983); Ьеуу е1 а1., Заепсе, 228:190 (1985); Эигтд е1 а1., Апп. №ито1., 25:351 (1989) апб Но\уагб е1 а1., I. №игозшд., 71:105 (1989)). Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения систему контролируемой доставки помещают рядом с мишенью действия соединений 4-оксадиазолилпиперидина, что требует введения только части системной дозы. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина могут вводиться регулируемым образом при помощи специальных устройств контролируемой доставки, которые хорошо известны специалистам в данной области. Примерами являются устройства, описанные, например, в патентах США, №№ 3845770; 3916899;

- 47 013510

3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556 и 5733566; все источники включены в настоящее описание в качестве ссылки. Такие лекарственные формы могут использоваться для того, чтобы обеспечить медленное или регулируемое поступление одного или более активного ингредиента в организм, и включают, например, гидрополиметилцеллюлозу, другие полимерные материалы, гели, проницаемые мембраны, осмотические системы, многослойные покрытия, микрочастицы, липосомы, микросферы или их комбинации, что обеспечивает желаемый профиль высвобождения активного вещества в различных пропорциях. Подходящие системы контролируемой доставки, известные из области техники, включая описанные выше, могут успешно применяться для доставки соединений 4-оксадиазолилпиперидина. Таким образом, настоящее изобретение относится к единичным лекарственным формам, подходящим для перорального введения, таким как (без ограничений указанными) таблетки, капсулы, гель-капсулы и каплеты, которые адаптированы для контролируемой доставки.

Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут также включать подходящее количество фармацевтически доступного наполнителя, который добавляется для придания композициям формы, подходящей для введения животному. Такими фармацевтически доступными наполнителями могут быть жидкости, такие как вода и масла, включая нефтяные масла, животные, овощные или синтетические масла, например кокосовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Фармацевтически доступным носителем может быть физиологический раствор, аравийская камедь, желатин, крахмаловая паста, тальк, кератин, коллоидное серебро, мочевина и т. п. Кроме того, могут применяться различные вспомогательные, стабилизирующие, уплотняющие, увлажняющие или красящие вещества. Для введения в организм животного фармацевтически доступные наполнители должны быть стерильными. В том случае, когда соединения 4-оксадиазолилпиперидина вводятся внутривенно, наиболее подходящим наполнителем является вода. В качестве жидких наполнителей также могут использоваться физиологический раствор, водная декстроза и глицерол, особенно для инъекционных растворов. К подходящим фармацевтически доступным наполнителям также относятся крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рисовый крахамал, порошок, известь, силикатный гель, стеарат натрия, глицерола моностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерол, пропиленгликоль, вода, этанол и т.п. Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, также могут содержать увлажняющие или эмульгирующие агенты в небольших количествах или рН буферные вещества. К подходящим фармацевтически доступным наполнителям или носителям для внутривенного введения соединений 4-оксадиазолилпиперидина относятся, без ограничений указанными, физиологический (0,9%) раствор, приблизительно 25-30% полиэтиленгликоль (РЕС), разведенный водой или физиологическим раствором, а также приблизительно 2-30% гидроксипропил β-циклодекстрин, разведенный водой. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения композиции для внутривенного введения включают соединение, растворенное в стерильном изотоническом водном буфере. Если это необходимо, композиции также могут содержать агент, повышающий растворимость. Композиции для внутривенного введения также могут содержать местный анестетик, такой как лидокаин, чтобы уменьшить болевую реакцию от инъекции. В общем, все ингредиенты могут поставляться как по отдельности, так и в смеси в одной лекарственной форме, например в форме сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата, который помещают в герметичный контейнер, такой как ампула или флакон, на котором указывается количество активного агента. В случае, когда соединения 4-оксадиазолилпиперидина вводятся путем инфузии, их обычно растворяют во флаконе со стерильной фармацевтической жидкостью, такой как вода для инъекций или физиологический раствор. В том случае, когда соединения 4-оксадиазолилпиперидина вводятся путем инъекции, к композиции прилагается ампула стерильной воды для инъекций или физиологического раствора; перед введением ингредиенты смешивают.

К подходящим фармацевтически доступным носителям и наполнителям, которые могут использоваться для интраперитонеального введения соединений 4-оксадиазолилпиперидина, относятся, например (без ограничений указанными), физиологический (приблизительно 0,9%) раствор, приблизительно 25-30% РЕС, разведенный водой или солевым раствором, приблизительно 25-30% пропиленгликоль (РС), разведенный солевым раствором или водой, и приблизительно 2-30% гидроксипропил β-циклодекстрин, разведенный водой.

К подходящим фармацевтически доступным носителям и наполнителям, которые могут использоваться для подкожного или внутримышечного введения соединений 4-оксадиазолилпиперидина, относятся, например (без ограничений указанными), физиологический (приблизительно 0,9%) раствор, приблизительно 25-30% РЕС, разведенный солевым раствором или водой, и приблизительно 25-30% РС, разведенный солевым раствором или водой.

К подходящим фармацевтически доступным носителям и наполнителям, которые могут использоваться для перорального введения соединений 4-оксадиазолилпиперидина, относятся, например (без ограничений указанными), вода, физиологический (приблизительно 0,9%) раствор, приблизительно 25-30% РЕС, разведенный солевым раствором или водой, приблизительно 2-30% гидроксипропил β-циклодекстрин, разведенный водой, приблизительно 25-30% РС, разведенный солевым раствором или водой, и приблизительно 1-5% метилцеллюлоза, разведенная водой.

- 48 013510

К подходящим фармацевтически доступным носителям и наполнителям, которые могут использоваться для интрацеребровентрикулярного и интратекального (введения в желудочки и оболочки мозга) введения соединений 4-оксадиазолилпиперидина, относится, например (без ограничений указанными), физиологический (приблизительно 0,9%) раствор.

Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, гранул, капсул, капсул с жидким содержимым, порошков, систем контролируемой доставки, суппозиториев, аэрозолей, спреев, суспензий или в любой другой подходящей форме. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения заявленные композиции имеют форму капсул (см., например, патент США № 5698155). Другие подходящие примеры доступных фармацевтически доступных наполнителей описаны у Κет^ηдΐοη'5 РБагтасеийса1 Боенсе^ 1447-1676 (Αΐίοηδο Р. Сеииаго ей., 19^4Ь ей., 1995), источник включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина включают в фармацевтическую композицию при помощи стандартных методик, указанная композиция адаптирована для перорального введения животным, в особенности человеку. Композиции для перорального применения могут быть в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров, например. Композиции для перорального введения могут содержать консерваторы, красители и другие агенты, например подслащивающие вещества, такие как фруктоза, аспартам или сахарин, а также ароматизирующие вещества, такие как перечная мята, винтергреневое масло или вишня, для придания композиции привлекательного вкуса. Кроме того, в том случае, когда композиция представлена в форме таблеток или пилюль, указанные лекарственные формы могут быть созданы или покрыты таким образом, чтобы замедлить разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает более продолжительное действие активного ингредиента в течение длительного периода времени. Избирательно-проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное соединение, также подходят для приготовления композиций для перорального введения. В указанных системах жидкость из окружающего капсулу пространства поглощается доставляемым соединением, что приводит к его набуханию и препятствует перемещению агента через отверстия в мембране. Такие системы контролируемой доставки могут обеспечить практически постоянный характер высвобождения активного соединения в противоположность пиковому характеру при использовании композиций с немедленным высвобождением. Также может использоваться материал с замедленным действием, такой как глицеролмоностеарат или глицеролстеарат. Композиции для перорального применения могут содержать такие наполнители, как маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза и карбонат магния. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения указанные наполнители относятся к фармацевтической категории.

Использование фармацевтических систем контролируемой доставки имеет под собой цель улучшить лекарственную терапию, поскольку они имеют ряд преимуществ по сравнению с лекарственными формами неконтролируемой доставки. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения системы контролируемой доставки содержат минимальное количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина, достаточное для лечения или контроля над патологическим состоянием за минимальное количество времени. Преимуществами систем контролируемой доставки являются продолжительное действие лекарственного средства, отсутствие необходимости частого введения доз, а также повышенная комплаэнтность пациентов. Кроме того, композиции контролируемой доставки благоприятно влияют на время начала действия активного агента или другие характеристики, например концентрацию соединений 4-оксадиазолилпиперидина в крови, что позволяет уменьшить частоту возникновения побочных эффектов.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения вначале происходит первичное высвобождение соединения 4-оксадиазолилпиперидина из системы контролируемой доставки, что оказывает быстрый эффект в отношении боли или диареи, а затем происходит медленное и последовательное высвобождение остального количества соединения 4-оксадиазолилпиперидина для поддержания лечебного или профилактического действия в течение продолжительного времени. Для поддержания постоянного уровня соединения 4-оксадиазолилпиперидина в организме необходимо, чтобы указанное соединение 4-оксадиазолилпиперидина высвобождалось в количестве, которое замещает метаболизированное и выведенное количество 4-оксадиазолилпиперидина. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может стимулироваться различными факторами, включая (без ограничений указанными) изменения уровня рН, изменения температуры, изменения концентрации и доступности ферментов, изменения концентрации или доступности воды, и другими физиологическими условиями или соединениями.

Количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина, эффективное для лечения или профилактики боли или диареи, может зависеть от природы или тяжести заболевания, которое является причиной боли или диареи, и определяется при помощи стандартных клинических методик. Кроме того, для определения оптимальной эффективной дозы могут применяться различные ίη νίνο и ίη νίΐτο исследования. Точная вводимая доза также зависит от предполагаемого пути введения, а также от выраженности боли или диареи и может быть определена лечащим врачом путем оценки различных клинических параметров у

- 49 013510 каждого конкретного пациента и анализа опубликованных клинических исследований. Подходящие эффективные дозы могут варьировать приблизительно от 10 мкг до приблизительно 2500 мг каждые 4 ч, обычно приблизительно от 100 мг или менее. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения эффективные дозы могут варьировать приблизительно от 0,1 до приблизительно 100 мг 4-оксадиазолилпиперидина приблизительно каждые 4 ч; согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения эффективные дозы варьируют приблизительно от 0,20 до приблизительно 50 мг приблизительно каждые 4 ч; согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения эффективные дозы варьируют приблизительно от 0,25 до приблизительно 20 мг каждые 4 ч. Дозировки, описанные здесь, относятся к общему вводимому количеству; это значит, что если вводится более чем одно соединение 4-оксадиазолила, эффективные дозы соответствуют общему количеству вводимых соединений.

Когда происходит взаимодействие опиоидного рецептора с соединением 4-оксадиазолилпиперидина ίη νίΐΓΟ, эффективное количество соединения для стимуляции функции опиоидного рецептора обычно варьирует приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 100 мг/л; согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 50 мг/л; согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения приблизительно от 1 до приблизительно 20 мг/л; на литр раствора или суспензии фармацевтически доступного носителя или наполнителя. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения опиоидным рецептором является μ-опиоидный рецептор. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения опиоидным рецептором является ОКЕ-1-рецептор. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения опиоидный рецептор представляет собой δ-опиоидный рецептор.

Когда происходит взаимодействие опиоидного рецептора с соединением 4-оксадиазолилпиперидина ίη νίΐΓΟ, эффективное количество соединения для стимуляции функции опиоидного рецептора обычно варьирует приблизительно от 0,01 мг до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день; согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день; согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения приблизительно от 1 мг до приблизительно 20 мг/кг массы тела в день. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения опиоидным рецептором является μ-опиоидный рецептор. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения опиоидным рецептором является ОКК-1-рецептор. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения опиоидный рецептор представляет собой δ-опиоидный рецептор.

Возможность применения соединений 4-оксадиазолилпиперидина для лечения или профилактики боли или диареи у людей первоначально изучают ίη νίίτο или ίη νίνο. Для того чтобы доказать безопасность и эффективность соединений 4-оксадиазолилпиперидина могут использоваться животные модели.

Способы лечения или профилактики боли или диареи у животных, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, также включают введение животному эффективного количества соединения 4-оксадиазолилпиперидина в комбинации с эффективным количеством другого лекарственного средства.

Способы стимуляции функции опиоидных рецепторов клеток, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут также включать взаимодействие клеток с эффективным количеством другого лекарственного средства.

Примерами других лекарственных средств являются, без ограничений указанными, агонисты опиоидных рецепторов, неопиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, антимигренозные агенты, ингибиторы ЦОГ-II, противорвотные средства, β-адреноблокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов, противоопухолевые агенты, анксиолитики, лекарственные средства для профилактики и лечения различных типов зависимости, а также их комбинации.

Эффективные дозы других лекарственных средств хорошо известны специалистам в данной области. Однако любой компетентный специалист может установить другую оптимальную дозировку лекарственного средства. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в том случае, когда соединение 4-оксадиазолилпиперидина вводят в организм животного в комбинации с другим лекарственным средством, эффективное количество 4-оксадиазолилпиперидина меньше по сравнению с количеством, которое необходимо вводить при изолированном использовании соединения 4-оксадиазолилпиперидина. Без ограничения какой-либо одной теорией, считается, что соединение 4-оксадиазолилпиперидина и другое лекарственное средство обладают синергичным действием в отношении лечения или профилактики боли или диареи.

Примерами подходящих агонистов опиоидных рецепторов являются, без ограничений указанными, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефефтанол, диметилтиамбутен, диоксафентил бутурат, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, леворфенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарце

- 50 013510 ин, никоморфин, норлевофранол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, а также их фармацевтически доступные соли и комбинации.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения агонист опиоидных рецепторов выбран из группы, включающей кодеин, гидроморфон, гидрокодон, оксикодон, дигидрокодон, дигидроморфин, морфин, трамадол, оксиморфон, их фармацевтически доступные соли и комбинации.

Примерами полезных неопиоидных анальгетиков являются нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флубипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен, буклоксовая кислота, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиндак, окспинак, мефенамовая кислота, меклофенаминовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлуминовая кислота, толфенаминовая кислота, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, а также их фармацевтически доступные соли и комбинации. Примерами других подходящих неопиоидных анальгетиков являются следующие соединения (без ограничений указанными): химические классы анальгетиков, антипиретиков, нестероидных противовоспалительных средств: производные салициловой кислоты, включая аспирин, салицилат натрия, трисалицилат холина магния, салсалат, дифлунисал, салицилсалициловая кислота, сульфасалазин и олсалазин; производные параминофеннола, включая ацетаминофен и фенацетин; индол и инден уксусные кислоты, включая индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарил уксусные кислоты, включая толметин, диклофенак и кеторолак; антранилиновые кислоты (фенаматы), включая мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту; эноловые кислоты, включая оксикамы (пироксикам, теноксикам) и пиразолидиндионы (фенилбутазон, оксифентартазон); и алканоны, включая набуметон. Более детальное описание НПВС представлено у Раи1 А. Ш8е1, Лпа1дс51с Апбругебс апб Ап1ппГ1атта!огу Адепб апб Эгпдх Етр1оуеб т 1Не Тгеа1теп1 оГ Сои!, т Сообтап & Сбтап'к Тйе Р11агтасо1оЦса1 Ваак оГ Тйегареибск, 617-57 (Репу В. Мо1шйоГГапб Яаутопб ЭД. Яиббоп еб§., 9^1й еб. 1996) и С1еп Я. Напкоп, АпаЦеыс, Апйругейс апб Апб [пПаттаЮгу Эгпдх ш ЯеттдЮп: Т1е 8с1епсе апб Ргасйсе оГ Рйагтасу, уо1. II, 1196-1221 (А.Я. Сеппаго еб. 19^1й еб. 1995), указанные источники включены в настоящее описание в качестве ссылок. Подходящие ингибиторы ЦОГ-П и 5-липоксигеназы, а также их возможные комбинации описаны помимо других источников в патенте США номер 6139839. К ингибиторам ЦОГ-II относятся, без ограничений указанными, рофекоксиб и целекоксиб.

Примерами подходящих антимигренозных агентов являются, без ограничений указанными, алпироприд, дигидроэрготамин, доласетрон, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргот, эрготамин, флумедроксона ацетат, фоназин, лисурид, ломеризин, метисергид оксеторон, пизотилин и их комбинации.

Другим лекарственным средством, альтернативно, может быть противорвотное средство. Подходящими противорвотными средствами являются, без ограничений указанными, метоклопрамид, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондансетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцин моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензхинамид, биэтанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинол, тиеэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их комбинации.

Примерами подходящих β-адреноблокаторов являются, без ограничений указанными, ацебутолол, алпренолол, амосулабол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, буфералол, бунитролол, бупранолол, бутидрина гидрохлорид, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небивалол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, фенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сульфиналол, талинолол, тертатолол, тилисолол, тимолол, толипролол и ксибенолол.

Примерами подходящих антиконвульсантов (противосудорожных средств) являются, без ограничений указанными, ацетилфенетурид, албутоин, алоксидон, аминоглутетимид, 4-амино-3-гидроксимасляная кислота, атролактамид, бекламид, бурамат, бромид кальция, карбамазепин, цинромид, клометиазол, клоназепам, децимемид, диэтандион, диметадион, доксенитроин, этеробарб, этадион, этосуксимид, этотоин, фелбамат, флуорезон, габапентин, 5-гидрокситриптофан, ламотригин, бромид магния, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метарбитал, мететоин, метсуксимид, 5-метил-5-(3фенантрил)гидантоин, 3-метил-5-фенилгидантоин, наркобарбитал, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенетарбитал, фенетурид, фенобарбитал, фенсуксимид, фенилметилбарбитуровая кислота, фенитоин, фененилат натрия, бромид калия, прегабалин, примидон, прогабид, бромид натрия, соланум, бромид стронция, суклофенид, сультиам, тетрантоин, тиагабин, топирамат, триметадион, вальпроевая кислота, вальпромид, вигабатрин и зонисамид.

Примерами подходящих антидепрессантов являются, без ограничений указанными, бинедалин, кароксазон, циталопрам, (8)-циталопрам, диметазан, фенкамин, индалпин, инделоксазина гидрохлорид,

- 51 013510 нефопам, номифенсин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиацезим, тразодон, бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин, фенелзин, котинин, роликиприн, ролипрам, мапротилин, метралиндол, миансерин, миртазепин, адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, имипрамин-Ы-оксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинопрамин, тианептин, тримипрамин, адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, диоксандрол, дулоксетин, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, левофацетоперан, медифоксамин, милнаципран, минаприн, моклобемид, нефазодон, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сульпирид, тандоспирон, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, Ь-триптофан, венлафаксин, вилоксазин и зимелдин.

Примерами подходящих блокаторов кальциевых каналов являются, без ограничений указанными, бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нирендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этафенон, фантофарон и пергексилин.

Примерами подходящих противоопухолевых средств являются, без ограничений указанными, ацивицин, акларубицин, акодазола гидрохлорид, акронин, адозелезин, альдеслейкин, альтретамин, амбомицин, аметантрона ацетат, аминоглутетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, асарагиназа, асперлин, азацитидин, азетепа, азотомицин, батимастат, бензодепа, бикалутамид, бизантрена гидрохлорид, биснафида димесилат, бизелезин, блеомицина сульфат, бреквинар натрия, бропиримин, бусульфан, кактиномицин, калустерон, карацемид, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубицина гидрохлорид, карзелезин, цедефингол, хлорамбуцил, циролемицин, цисплатин, кладрибин, криснатола мезилат, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицина гидрохлорид, децитабин, дексормаплатин, дезагуанин, дезагуанина мезилат, диазиквион, доцетаксел, доксорубицин, доксорубицина гидрохлорид, дролоксифен, дролоксифена цитрат, дромостанолона пропионат, диазомицин, эдатрексат, эфлорнитина гидрохлорид, элсамитруцин, энлоплатин, энпромат, эпипропидин, эпирубицина гидрохлорид, эрбулозол, эзорубицина гидрохлорид, эстрамустин, эстрамустина фосфат натрия, этанидазол, этопозид, этопозида фосфат, этоприн, фадрозола гидрохлорид, фазарабин, фенретинид, флоксуридин, флударабина фосфат, фторурацил, фторцитабин, фосквидон, фостриецин натрия, гемцитабин, гемцитабина гидрохлорид, гидроксимочевина, идарубицина гидрохлорид, ифосфамид, илмофозин, интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или 1ЬП), интерферон-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-и1, интерферон альфа-и3, интерферон бетаЧа, интерферон гамма-й, ипроплатин, иринотекана гидрохлорид, ланреотида ацетат, летрозол, леупролида ацетат, лиарозола гидрохлорид, лометрексол натрия, ломустин, лозоксантрона гидрохлорид, мазопрокол, маутанзин, мехлорэтамина гидрохлорид, мегестрола ацетат, меленгестрола ацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексат натрия, метоприн, метуредепа, митиндомид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митомальцин, митомицин, митоспер, митотан, митоксантрона гидрохлорид, микофеноловая кислота, нокодазол, ногаламицин, ормаплатин, оксисуран, паклитаксел, пегаспаргаза, пелиомицин, пентамустин, пепломицина сульфат, перфосфамид, пипоброман, пипосульфан, пироксантрона гидрохлорид, пликамицин, пломестан, порфимер натрия, порфиромицин, преднимустин, прокарбазина гидрохлорид, пиромуцин, пиромицина гидрохлорид, пиразофурин, рибоприн, роглетимид, сафингол, сафингола гидрохлорид, семустин, симтразен, спарфозат натрия, спарзомицин, спирогермания гидрохлорид, спиромустин, спироплатин, стрептонигрин, стрептозоцин, сулофенур, тализомицин, текогалан натрия, тегафур, телоксантрона гидрохлорид, темопорфин, тенипозид, тероксирон, тестолактон, тиамиприн, тиогуанин, тиотепа, тазофурин, тирапаземин, торемифена цитрат, трестолона ацетат, трицирибина фосфат, триметрексат, триметрексата глюкуронат, трипторелин, тубулозола гидрохлорид, урамустин, уредепа, вапреотид, вертепорфин, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезин, виндезина сульфат, винепидина сульфат, винглицината сульфат, винлейрозина сульфат, винорелибина тартрат, винрозидина сульфат, винзолидина сульфат, ворозол, зениплатин, зиностатин, зорубицина гидрохлорид.

Примерами других противоопухолевых лекарственных средств являются, без ограничений указанными, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин Ό3; 5-этилнилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулфен; адецифенол; адозелезин; альдезлейкин; АЬЬ-ТК антагонисты; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонисты Ό; антагонисты О; антареликс; антидорсализирующий морфогенетический протеин-1; антиандроген, карцинома простаты; антиэстрогены; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ара-СОР-ОЬ-РТВА; аргинин деаминаза; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; В СВ/АВ Ь антагонисты; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама;

- 52 013510 бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновая кислота; ингибитор ЬР6Р; бикалутамид; бизантрен; бизазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; СаЯеЧ М3; ί'ΆΡΝ 700; ингибитор, выделенный из хряща; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (Κ'Όδ); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорлины; хлорхиноксалина сульфонамид; цицапрост; циспорфирин; кладрибин; аналоги кломифена; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; декстразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5азацитидин; дигидротаксол; 9-диоксамицин; дифенил спиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин §А; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемене; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналоги эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; флуородауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиниум тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; ильмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; йобенгуан; йододоксорубицин; 4-ипомеанол; иропласт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; ясплакинолид; кахалалид Р; ламелларин-Ν триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкемический ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; леупролид+эстроген+прогестерон; леупрорелин; левамизол; лиарозол; аналоги линейного полиамина; липофильный дисахарид пептид; липофильные соединения платины; лиссоклиндамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лезоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; тексафирин лютеция; лизофиллин; литические пептиды; маитанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксных металлопротеиназ; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибиторы МГР; мифепристон; милтефозин; миримостим; некомплементарная двухцепочечная РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксический фактор роста фибробластов сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостин; моноклональные антитела, человеческий хорионический гонадотропин; монофосфорил липид А+стрептокиназа клеточной стенки миобактерий; мопидамол; ингибитор множественной лекарственной резистентности генов; терапия на основе множественного опухолевого супрессора-1; ипритные противоопухолевые агенты; микапероксид В; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; Ν-ацетилдиналин; Ν-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксид антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олинонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокина; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоулрхизоксин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаза; пелдизин; пентозана полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; перилловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамина; порфимер натрия; порфиромицин; преднизолон; пропил-бис-акридон; простагландин 12; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе протеина-А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С; микроальгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы фосфорилазы пуриновых оснований; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты α-фетопротеина; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы расфарнезилпротеинтрансферазы; ингибиторы гак; ингибитор гак-6АР; диметилированный ретеллиптин; рений Яе 186 этидронат; рхизоксин; рибозимы; ретинамид ЯП; роглетимид; рохетукин; ромуртид; рохинимекс; рибигинон В1; рибоксил; сафингол; саинтопин; δαΓί','Νυ; саркофитол А; сарграмостим; δάί I миметики; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы трансдукции сигналов; модуляторы трансдукции сигналов; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфозимовая кислота; спикамицин Ό; спиромустин; спленопентин; спонгистатин-1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибитор деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; антагонисты суперактивного вазоактивного интестинального пептида; сурадиста; сурамин; свэйнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; метиодид тамоксифена; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилиум; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тироид-стимулирующий гормон;

- 53 013510 тинэтилэтиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топзентин; торемифен; тотипотентный фактор стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы ИВС; убенимекс; ингибирующий фактор роста, выделенный из мочеполового тракта; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторные системы; эритроцитарная генная терапия; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; цениплатин; зиласкорб и зиностатина стималамер.

Примерами лекарственных средств, полезных для лечения зависимостей, являются, без ограничений указанными, метадон, дезипрамин, амантадин, флуоксетин, бупренорфин, опиатный агонист,

3- феноксипиридин или антагонист серотонина.

Примерами подходящих анксиолитиков являются, без ограничений указанными, бензодиазепины, такие как алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; небензодиазепиновые агенты, такие как биспринон; и транквилизаторы, такие как барбитураты.

Примерами других средств, используемых для лечения диареи, являются, без ограничений указанными, лоперамид, дифеноксилат с атропином, клонидин; октреотид и холестирамин.

Соединение 4-оксадиазолилпиперидина и другое лекарственное средство могут действовать взаимно дополняющим образом или согласно другому варианту осуществления изобретения синергически. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединение 4-оксадиазолилпиперидина вводится одновременно с другим лекарственным средством, например пациенту вводится композиция, включающая эффективное количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина и эффективное количество другого лекарственного средства. Альтернативно, могут одновременно вводиться две фармацевтические композиции, одна из которых содержит эффективное количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина, а другая - эффективное количество другого терапевтического агента. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения эффективное количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина вводят до или после введения эффективного количества другого лекарственного агента таким образом, чтобы указанное комбинированное введение оказывало благоприятное действие. Согласно данному варианту осуществления настоящего изобретения соединение 4-оксадиазолилпиперидина вводят тогда, когда другое лекарственное средство оказывает свое терапевтическое действие, либо другое лекарственное средство вводят тогда, когда соединение 4-оксадиазолилпиперидина оказывает свое профилактическое или терапевтическое действие в отношении боли или диареи.

Композицию, заявленную в соответствии с настоящим изобретением, получают при помощи способа, который включает перемешивание соединения 4-оксадиазолилпиперидина или его фармацевтически доступной соли с фармацевтически доступным носителем или наполнителем. Перемешивание может осуществляться при помощи любого известного способа смешивания соединения (или его соли) с фармацевтически доступным носителем или наполнителем. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения композицию получают таким образом, чтобы соединение 4-оксадиазолилпиперидина присутствовало в композиции в эффективном количестве.

Практическая польза соединений, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, в лечении различных заболеваний подтверждается их связыванием с μ-, ОРЬ-, δ- и κ-рецепторами.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) [константа замедления скорости выделения ферментов] приблизительно 300 или менее для связывания с μ-опиоидными рецепторами. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 10 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 6 или менее. Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 1 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 0,1 или менее.

μ СТР ЕС₅₀ - это концентрация соединения, обеспечивающая 50% максимального ответа μ-рецептора в ответ на введение соединения, μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 5000 или менее для стимуляции функции μ-опиоидных рецепторов. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 1000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 20 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС50 (нМ) для соединений

4- оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составля

- 54 013510 ет приблизительно 8 или менее. Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 2 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 1 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 0,1 или менее.

μ СТР Етах % - это максимальный эффект, достигаемый соединением по отношению к эффекту, вызываемому |О-Ала2. Ы-метил-Фен4, Гли-о15]энкефалином (ОЛМСО), стандартным μ агонистом. В целом, величина μ СТР Етах % отражает эффективность соединения для лечения или профилактики боли или диареи. Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину μ СТР Етах % более чем 50%. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения величина μ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 75%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения величина μ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 88%. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения величина μ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 100%. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения величина μ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 110 %. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения величина μ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 115%.

Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10000 или менее для связывания с ОКЕ-1-опиоидными рецепторами. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 2000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 1500 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 1000 или менее. Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 700 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10 или менее.

ОКЕ-1 СТР ЕС₅₀ - это концентрация соединения, обеспечивающая 50% максимального ответа ОКЬ-1-рецептора в ответ на введение соединения. ОКЕ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10000 или менее для стимуляции функции ОКЕ-1-опиоидных рецепторов. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения ОКЕ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 1000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения ОКЕ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения ОКЕ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 50 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения ОКЕ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10 или менее.

ОКЕ-1 СТР Етах % - это максимальный эффект, достигаемый соединением по отношению к эффекту, вызываемому ноцицептином, стандартным ОКЕ-1 агонистом. В целом, величина ОКЕ-1 СТР Етах % отражает эффективность соединения для лечения или профилактики боли или диареи. Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину ОКЕ-1 СТР Етах % более чем 50%. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения величина ОКЕ-1 СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 75%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения величина ОКЕ-1 СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 88%. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения величина ОКЕ-1 СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 100%.

Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10000 или менее для связывания с δ-опиоидными рецепторами. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 4000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 2500 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 1000 или менее. Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 500 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 350 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 250 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осущест

- 55 013510 вления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10 или менее.

δ СТР ЕС₅₀ - это концентрация соединения, обеспечивающая 50% максимального ответа δ-рецептора в ответ на введение соединения. δ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10000 или менее для стимуляции функции δ-опиоидных рецепторов. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения δ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 1000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения δ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения δ СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 90 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения δ СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 50 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения δ СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 25 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения δ СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10 или менее.

δ СТР Етах % - это максимальный эффект, достигаемый соединением по отношению к эффекту, вызываемому метэнкефалином, стандартным δ агонистом. Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину δ СТР Етах % более чем 50%. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения величина δ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 75%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения величина δ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 90%. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения величина δ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 100%. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения величина δ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 110%.

Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10000 или менее для связывания с κ-опиоидными рецепторами. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 5000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 1000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 500 или менее. Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 400 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 200 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 50 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 1 или менее.

к СТР ЕС₅₀ - это концентрация соединения, обеспечивающая 50% максимального ответа δ-рецептора в ответ на введение соединения, к СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10000 или менее для стимуляции функции к-опиоидных рецепторов. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения κ СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 5000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения к СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 2000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения к СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 1000 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения к СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 100 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения к СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 50 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения к СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 25 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения к СТР ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10 или менее.

к СТР Етах % - это максимальный эффект, достигаемый соединением по отношению к эффекту, вызываемому И69,593, стандартным к агонистом. Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину к СТР Етах % более чем 50%. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения величина к СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 90%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения величина к СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 100%.

- 56 013510

Наборы

Настоящее изобретение также относится к наборам, которые позволяют упростить процедуру введения соединений 4-оксадиазолилпиперидина животным.

Обычно такой набор, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, содержит одну лекарственную форму соединения 4-оксадиазолилпиперидина. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения указанная лекарственная форма заключена в контейнер согласно одному варианту в стерильный контейнер, который содержит эффективное количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина и фармацевтически доступный носитель или наполнитель. Такой набор также может содержать метку или печатную инструкцию по использованию соединения 4-оксадиазолилпиперидина для лечения или профилактики или боли, или диареи. Кроме того, указанный набор может включать лекарственную форму другого лекарственного средства, например в контейнере, содержащем эффективное количество другого лекарственного средства. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения набор включает контейнер, содержащий эффективное количество соединения 4-оксадиазолилпиперидина и эффективное количество другого лекарственного средства. Примерами подходящих лекарственных средств являются препараты, перечисленные выше.

Наборы, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, также могут содержать устройство для введения лекарственной формы. Примерами указанных устройств являются, без ограничений указанными, шприцы, системы для внутривенного капельного введения, пластыри, спринцовки и ингаляторы.

В представленных ниже примерах описаны некоторые варианты осуществления настоящего изобретения. Другие варианты осуществления настоящего изобретения в пределах представленной ниже формулы изобретения будут очевидны специалистам в данной области. Подразумевается, что специфические варианты осуществления настоящего изобретения, а также примеры их реализации представлены исключительно с целью иллюстрации и лучшего понимания настоящего изобретения и находятся в пределах представленной ниже формулы изобретения без ограничения его объема и сущности.

Примеры.

В представленных ниже примерах описывается синтез показательных соединений 4-оксадиазолилпиперидина, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, а также синтез промежуточных соединений, необходимых для синтеза показательных соединений 4-оксадиазолилпиперидина, заявленных в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 1. Синтез соединения 16.

Схема 6

К суспензии 50 г (719,3 ммоль) гидроксиламингидрохлорида (АИпсй; 81. Ьошк, МО) в этаноле (500 мл) при 0°С добавляют 99,0 г (719,53 ммоль) карбоната калия. Полученную суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 мин, после чего добавляют 40,0 г (144,73 ммоль) нитрила 15 (Асгок Огдашск, Мотк Р1атк, N1). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем при дефлегмации в течение 12 ч. После указанного периода времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют неорганические соли. Фильтрат концентрируют в роторном испарителе, осадок очищают при помощи газовой хроматографии с градиентом этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 14,1 амидоксима 16: т/ζ 310, ¹Н ИМК (СОС1₃) δ 9,07 (Ь8, 1Н), 7,47-7,18 (т, 10 Н + СНС1₃), 4,23 (к, 2 Н), 3,46 (т, 2 Н), 2,62-2,46 (т, 4 Н), 2,41-2,30 (т, 2 Н), 2,24-2,11 (т, 2Н).

- 57 013510

Пример 2. Синтез соединения 18.

Схема 7

2. Молекулярное сито / ОМР 90 °С

+ №НСО₃

Амидоксим 16 (11,02 г, 55,64 ммоль) и №1НСО₃ (6,58 г, 78,41 ммоль) суспендируют в ТНР (500 мл) в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 0°С и к ней по каплям добавляют этилмалонилхлорид 17 (А1бпе11) в течение 20 мин (5,6 мл, 6,44 г, 42,77 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при дефлегмации в течение 2 ч. После указанного периода времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют неорганические соли. Избыточное количество хлорангидрида в фильтрате гасят 50 мл метанола, а полученный раствор концентрируют в роторном испарителе. Осадок растворяют в ΌΜΡ (100 мл) и нагревают до 90°С в течение 10 ч в присутствии 2,0 г 4 А молекулярного сита. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, летучие вещества удаляют в вакууме с получением сырого образца, который очищают при помощи газовой хроматографии с градиентом этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 2,5 г окадиазола 18: т/ζ 406, Ί1 ΝΜΚ (СИС1₃) δ 7,41-7,16 (т, 10 Н + СНС1₃), 4,2 (φ I = 7,23, 2 Н), 3,92 (8, 2 Н), 3,47-3,43 (т, 2 Н), 2,86-2,75 (т, 2 Н), 2,74-2,64 (т, 2 Н), 2,35-2,17 (т, 4 Н), 1,23 (ΐ, I = 7,02, 3 Н).

Пример 3. Синтез соединения 20.

Пиперидинилоксадиазол 18 (0,735 г, 1,82 ммоль) растворяют в 100 мл дихлорэтана, после чего добавляют 0,3 мл (2,18 ммоль) триэтиламина в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют к нему 1-хлорэтилхлорформиат 19 (А1бпс11) (0,24 мл, 2,18 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и при дефлегмации в течение 4 ч. После указанного периода времени летучие вещества удаляют при помощи роторного испарителя, а полученный осадок растворяют в 100 мл метанола. Полученный раствор перемешивают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, а летучие вещества удаляют при помощи роторного испарителя. Осадок растворяют в ИСМ и повторно концентрируют в роторном испарителе с получением 0,5 г соединения 20: т/ζ 316.

Пример 4. Синтез соединения 22.

г (156,7 ммоль) 4-бром-2,2-дифенилмасляной кислоты 21 (А1бпс11) суспендируют в дихлорметане (250 мл). К смеси добавляют оксалилхлорид (14,4 ммоль, 164,5 ммоль) и нагревают при дефлегмации под аргоном в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие вещества удаляют в вакууме с получением сырого хлорангидрида, который немедленно используют для дальнейшего синтеза. Карбонат натрия (19,9 г, 188,04 ммоль) растворяют в воде (200 мл) и раствор охлаждают до -5°С (ледяной ацетон). Добавляют водный диметиламин 40% вес./вес. 7,9 М (24 мл, 188,04 ммоль), вслед

- 58 013510 за ним добавляют толуол (200 мл). Хлорангидрид в толуоле (250 мл) медленно в течение 15 мин добавляют к основной смеси при температуре 0°С, полученную реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч при указанной температуре. Органический слой отделяют (снимают для удаления примесей), а водный слой экстрагируют дихлорметаном (5 х 500 мл), высушивают (Мд§О₄) и выпаривают растворитель в вакууме с получением белого твердого вещества, которое оставляют в роторном испарителе при 50°С на 20 мин. Указанное твердое вещество растирают в порошок с этилацетатом (250 мл) с получением соединения 22 (37.5 г, 69,4%) в форме твердого белого вещества: ¹Н ΝΜΚ (ΟΌΟ1₃) δ 7,56-7,36 (10 Η, т), 4,86 (2 Н, ΐ, I = 7,0 Ηζ), 3,82 (3 Η, 8), 3,47 (2 Н, ΐ, I = 7,0 Ηζ), 2,96 (3 Η, δ).

Пример 5. Синтез соединения 23.

Схема 10

1. СН₂С1₂ (СОС1)2, °С, 2 часа

2. Пирролидин (води),

Па₂СОз, толуол, -5 С

К суспензии 100 г (313,293 ммоль) 4-бром-2,2-дифенилмасляной кислоты 21 (ΑΙΠτίοΗ) в дихлорметане (300 мл) добавляют оксалилхлорид (328,958 ммоль, то есть 164,48 мл 2 М суспензии в дихлорметане (ΑΙάποΙι)) и реакционную смесь при дефлегмации под аргоном в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие вещества удаляют в вакууме с получением сырого хлорангидрида, который растворяют в 400 мл толуола. К суспензии пирролидина (26,74 г, 375,95 ммоль) в воде (400 мл) добавляют карбонат натрия (39,84 г, 375,95 ммоль), полученный раствор охлаждают до -5°С (ледяной ацетон). Хлорангидрид в толуоле (400 мл) добавляют в течение 40 мин при температуре 0°С, полученную смесь перемешивают еще в течение 1 ч при указанной температуре. Органический слой снимают, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 х 500 мл), высушивают (Мд§О₄), растворитель выпаривают в вакууме с получением твердого белого вещества, которое оставляют в роторном испарителе при 50°С в течение 20 мин. Твердое вещество растирают в порошок с этилацетатом (250 мл) с получением соединения 25 (74,5 г, 63%) в виде твердого белого вещества: 'Η ΝΜΚ (ΟΌΟ1₃) δ 7,57-7,50 (т, 4 Н), 7,48-7,42 (т, 6 Н), 4,92-4,85 (т, 2 Н), 4,39-4,32 (т, 2 Н), 3,55-3,47 (т, 2 Н), 2,91-2,83 (т, 2 Н), 2,19-2,08 (т, 2 Н), 2,06-1,94 (т, 2 Н).

Пример 6. Синтез соединения АТЬ.

Схема 11

Триэтиламин/дихлорэтан

0,3 мл (4,36 ммоль) триэтиламина добавляют к 1,2-дихлорэтановому (50 мл) раствору соединения 20 (0,63 г, 1,82 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют соединение 22 (0,75 г, 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 8 ч. После указанного периода времени удаляют летучие вещества при помощи роторного испарителя, а осадок очищают при помощи газовой хроматографии с градиентом этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 0,7 г соединения АТЬ: т/ζ 581, ¹Η ΝΜΚ (ΟΌ₃ΟΌ) δ 7,41-7,15 (т, 15 Н), 4,11-4,02 (т, 2 Н), 3,99-3,92 (т, 2 Н), 3,51-3,33 (т, 2 Н), 2,94-2,74 (т, 7 Н), 2,63-2,45 (т, 4 Н), 2,33-2,16 (т, 5 Н), 1,15-1,09 (т, 3Η).

- 59 013510

Пример 7. Синтез соединения АСЕ.

К раствору соединения 20 (1,75 г, 5,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляют порцию 2,88 мл (20,72 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют соединение 23 (2,2 г, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 8 ч. После указанного периода времени удаляют летучие вещества при помощи роторного испарителя, а осадок очищают при помощи газовой хроматографии с градиентом этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 1,2 г соединения АСЕ: т/ζ 607, ¹Н ΝΜΚ ((ΊΤΟΙ)) δ 7,34-7,00 (т, 15), 3,96 (ф 1 = 7,23, 2 Н), 3,87 (Ьз, 2 Н), 3,43-3,29 (т, 4 Н), 2,84-2,65 (т, 4 Н), 2,57-2,39 (т, 4 Н), 2,26-2,09 (т, 4 Н), 1,56-1,45 (т, 2 Н), 1,43-1,29 (т, 2 Н), 1,00 (ΐ, 1 = 7,23, 3 Н).

Пример 8. Синтез соединения 24.

0,1 г (0,25 ммоль) соединения 18 растворяют в 8,0 мл аммиака в метаноле (7 Ν, А1бисй). Полученный раствор перемешивают при дефлегмации в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего летучие вещества удаляют в вакууме с получением сырого образца. Сырой образец очищают при помощи препаративной тонкослойной хроматографии с использованием 2% метанола в ЭСМ с получением 50 мг соединения 24 в виде твердого белого вещества: т/ζ 377, ¹Н ΝΜΚ (СПС1₃) δ 7,41-7,18 (т, 10 Н + СНС1₃), 7,02 (Ьз, 1 Н), 5,53 (Ьз, 1 Н), 3,85 (8, 2 Н), 3,46 (Ьз, 2 Н), 2,86-2,76 (т, 2 Н), 2,73-2,62 (т, 2 Н), 2,39-2,15 (т, 4 Н).

Пример 9. Синтез соединения АРЕ.

0,31 г (0.55 ммоль) образца АРЬ растворяют в 20,0 мл аммиака в метаноле (7 Ν, А1бпс11). Полученный раствор перемешивают при дефлегмации в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие вещества удаляют в вакууме с получением сырого образца. Сырой образец очищают при помощи газовой хроматографии с использованием градиента этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 0,25 г АРЕ в виде твердого белого вещества: т/ζ 552, ¹Н ΝΜΚ (СЭС1₃) δ 7,467,17 (т, 15 Н + СНС1₃), 6,93 (Ьз, 1 Н), 5,80 (Ьз, 1 Н), 3,90 (Ьз, 2 Н), 3,66-3,55 (т, 2 Н), 2,98 (Ьз, 3 Н), 2,912,64 (т, 6 Н), 2,62-2,47 (т, 4 Н), 2,29 (Ьз, 3 Н).

- 60 013510

Пример 10. Синтез соединения АРХ.

0,30 г (0,50 ммоль) образца АСЕ растворяют в 20,0 мл аммиака в метаноле (7 Ν, А1бпс11). Полученный раствор перемешивают при дефлегмации в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие вещества удаляют в вакууме с получением сырого образца. Сырой образец очищают при помощи газовой хроматографии с использованием градиента этилацетат/гексан в качестве элюента с получением 0,251 г АРХ в виде твердого белого вещества: т/ζ 578, ¹Н ΝΜΚ (СЭзОЭ) δ 7,44-7,17 (т, 15 Н), 3,84 (Ьз, 2 Н), 3,55-3,37 (т, 4 Н), 2,99-2,81 (т, 4 Н), 2,68-2,5.

Пример 11. Исследование аффинности связывания с μ- и ОКЕ-1-рецепторами.

В указанном примере демонстрируется связывание соединений 4-оксадиазолилпиперидина с μ- и ОКЕ-1-рецепторами и, соответственно, доказывается их эффективность в лечении и профилактике боли или диареи.

Материалы и методы Получение мембран, экспрессирующих ОКЬ-1-рецепторы

Все реагенты предоставлены компанией 8щта (8ΐ. Ьош8, МО), если дополнительно не оговаривается иное. Мембраны рекомбинантных клеток НЕК-293, экспрессирующие рецепторы, подобные ОКЕ-1опиоидным рецепторам человека (Регкш Е1тег, Βοκΐοη, МА), получают, лизируя клетки в ледяном гипотоническом буфере (2,5 М МдС1₂, 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4) (10 мл/10 см планшет) с последующей гомогенизацией при помощи тефлонового пестика для измельчения тканей. Мембраны собирают при помощи центрифугирования при 30000 об в течение 15 мин при 4°С, а осадок повторно суспендируют в гипотоническом растворе до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрацию белков определяют при помощи реагента Во1Каб (Негси1е§, СА) для анализа связывания с использованием альбумина бычьей сыворотки в качестве стандарта. Аликвоты мембран, экспрессирующих ОКЕ-1-рецепторы, хранят при -80°С.

Методики изучения связывания с μ- и ОКЬ-1-рецепторами

Для радиолигандного дозозамещаемого анализа связывания μ- и ОКЬ-1-рецепторами используют 0,1 нМ [³Н]-ноцицептин или 0,2 нМ [³Н]-дипренорфин (ЖН, ΒοδΙοη. МА), соответственно, и 5-20 мг мембранных белков на лунку в конечном объеме 500 мл связывающего буфера (10 мМ МдС1₂, 1 мМ ЭДТА, 5% ИМЗО, 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4). Реакции осуществляют как в отсутствии, так и в присутствии повышающих концентраций немеченного ноцицептина (Атепсап Рер1Ше Сотрапу, 8иппууа1е, СА) или налоксона для ОКЕ-1- и μ-рецепторов соответственно. Все реакции осуществляют на 96-луночном глубоком пропиленовом планшете в течение 1-2 ч при комнатной температуре. Реакции связывания завершают путем быстрой фильтрации на 96-луночном фильтре СР/С фильтровальные пластины (Раскагб, Мепбеп, СТ), который предварительно замачивают в 0,5% полиэтиленимине с использованием 96луночного клеточного коллектора (Вгапбе1, СабйегаЬшд, ΜΌ) с последующей трехкратной фильтрацией и отмыванием 500 мкл ледяного связывающего буфера. Фитровальные пластины последовательно высушивают при 50°С в течение 2-3 ч. Добавляют сцинтилляционную смесь Ве1а8сш1 (^а11ас, Тигки, Р1п1апб) в количестве 50 мкл на лунку, количество клеток, осевших на пластинах, подсчитывают при помощи аппарата Раскагб Тор-Соип! со скоростью 1 лунка в минуту. Полученные данные анализируют путем построения единичных конкурентных кривых аппроксимационных функций при помощи программы СгарйРаб РК18М ν. 3.0 (8ап П1едо, СА).

Методика изучения связывания с δ-рецепторами

Для радиолигандного дозозамещаемого анализа связывания с δ-рецепторами используют 0,2 нМ [³Н]-Налтриндола (ΝΒΝ; 33,0 Ки/ммоль) с 10-20 мкг мембранных белков (СНО-К1 клетки, экспрессирующие рекомбинантный дельта опиоидный рецептор; Регкш Е1тег) в конечном объеме 500 мкл связывающего буфера (5 мМ МдС1, 5% ИМЗО, 50 мМ основания ТШта, рН 7,4). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 25 мкМ немеченного налоксона. Все реакции осуществляют на глубоком 96-луночном полипропиленовом планшете в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакции связывания завершают путем быстрой фильтрации на 96-луночном фильтре СР/С фильтровальные пластины (Раскагб, Мепбеп, СТ), который предварительно замачивают в 0,5% полиэтиленимине с использованием 96-луночного клеточного коллектора (Раскагб) с последующей пятикратной фильтрацией и отмыванием

- 61 013510

500 мкл ледяного связывающего буфера. Фильтровальные пластины последовательно высушивают при 50°С в течение 1-2 ч. Добавляют сцинтилляционную смесь (Мюто8ст1, Раскагб) в количестве 50 мкл на лунку, количество клеток, осевших на пластинах, подсчитывают при помощи аппарата Раскагб ТорСоип! со скоростью 1 лунка в минуту.

Методика изучения связывания с κ-рецепторами

Мембраны рекомбинантных НЕК-293 клеток (клонированных), экспрессирующих κ-опиоидные рецепторы человека, получают путем лизирования клеток в ледяном гипотоническом буфере (2,5 мМ МдС1, 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4) (10 мл/10 см планшета) с последующей гомогенизацией при помощи тефлонового пестика для измельчения тканей. Мембраны собирают центрифугированием при 30000 об в течение 15 мин при 4°С, а осадок повторно суспендируют в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрацию белков определяют при помощи реагента Во1Яаб для анализа связывания с использованием альбумина бычьей сыворотки в качестве стандарта. Аликвоты мембран, экспрессирующих ОЯЬ-1-рецепторы, хранят при -80°С.

Для радиолигандного дозозамещаемого анализа связывания с κ-рецепторами используют 0,4-0,8 нМ [³Н]-И69,593 (ΝΕΝ; 40 Ки/ммоль) с 10-20 мкг мембранных белков (НЕК 293 клетки, экспрессирующие рекомбинантные κ-опиоидные рецепторы; клонированные) в конечном объеме 200 мкл связывающего буфера (5% БМ8О, 50 мМ основания Тпхша. рН 7,4). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ немеченного налоксона или И69,593. Все реакции осуществляют на глубоком 96-луночном полипропиленовом планшете в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакции связывания завершают путем быстрой фильтрации на 96-луночном фильтре 6Р/С фильтровальные пластины (Раскагб), который предварительно замачивают в 0,5% полиэтиленимине (81дша). Сбор среды осуществляют при помощи 96-луночного коллектора (Раскагб) с последующей пятикратной фильтрацией и отмыванием 200 мкл ледяного связывающего буфера. Фильтровальные пластины последовательно высушивают при 50°С в течение 1-2 ч. Добавляют сцинтилляционную смесь (Мюго8сш1, Раскагб) в количестве 50 мкл на лунку, количество клеток, осевших на пластинах, подсчитывают при помощи аппарата Раскагб Тор-Соип! со скоростью 1 лунка в минуту.

Результаты связывания с μ-рецепторами

В целом, чем меньше величина Ки, тем более выражен эффект соединений 4-оксадиазолилпиперидина для лечения или профилактики боли или диареи. Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину Ки (нМ) приблизительно 300 или менее для связывания с μ-опиоидными рецепторами. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину Ки (нМ) приблизительно 100 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину Ки (нМ) приблизительно 10 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину Ки (нМ) приблизительно 1 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину Ки (нМ) приблизительно 0,1 или менее. Соединения АРЬ, А6Е, АРЕ и АРХ (то есть примерные соединения 4-оксадиазолилпиперидина) имеют величину Ки (нМ), соответственно, 1,1, 1,3, 5,9 и 4,8 для связывания с μ-опиоидными рецепторами.

Результаты связывания с ОКЬ-1-рецепторами

Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10000 или менее для связывания с ОКЕ-1-опиоидными рецепторами. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 2000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 1000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10 или менее.

Результаты связывания с δ-опиоидными рецепторами

- 62 013510 вления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10 или менее.

Результаты связывания с κ-опиоидными рецепторами

Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10000 или менее для связывания с κ-опиоидными рецепторами. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 5000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 1000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 500 или менее. Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения соединения имеют Ки (нМ) приблизительно 400 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 200 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 50 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют Ки (нМ) приблизительно 10 или менее.

Пример 12. ΟΤΡγδ Функциональная активность μ- и ОКЕ-1-опиоидных рецепторов.

В представленном ниже примере показано, что соединения 4-оксадиазолилпиперидина стимулируют функцию μ- и ОКЕ-1-опиоидных рецепторов, а также функцию δ- и κ-опиоидных рецепторов и, соответственно, являются эффективными для лечения или профилактики боли или диареи.

Материалы и методы [³⁵δ]ΟΤΡγδ функциональные исследования осуществляют с использованием свежеразмороженных мембран, несущих ОРЬ-1- или μ-рецепторы соответственно. Реакции осуществляют последовательно, добавляя к ледяному связывающему буферу (100 мМ №1С1. 10 мМ, МдС12, 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4) следующие соединения (указаны конечные концентрации): мембранный белок (0,066 мг/мл для ОВЬ-1-рецептора и 0,026 мг/мл для μ-рецептора), сапонин (10 мг/мл), 6ΌΡ (3 мМ) и [³⁵δ] ΟΤΡγδ (0,20 нМ; ΝΕΝ). Аликвоты приготовленного раствора мембран (190 мкл на лунку) переносят на 96-луночные неглубокие полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мкл 20 х основного раствора агониста ноцицептина, приготовленного в диметилсульфоксиде (ОМ8О). Планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре со встряхиванием. Реакции прекращают путем быстрой фильтрации на 96-луночном фильтре 6Е/С фильтровальные пластины (ТаекагФ Мепбещ СТ) с использованием 96-луночного клеточного коллектора (Βταηάβΐ, баййегаЬигд, ΜΌ) с последующей трехкратной фильтрацией и отмыванием 200 мкл ледяного связывающего буфера (10 мМ Να^ΡΘ^ 10 мМ Ка2№О₄, рН 7,4). Фильтровальные пластины последовательно высушивают при 50°С в течение 2-3 ч. Добавляют сцинтилляционную смесь Ве1а8ст1 (^а11ас, Тигки, Еш1апб) в количестве 50 мкл на лунку, количество клеток, осевших на пластинах, подсчитывают при помощи аппарата Ρаска^ά Τορ-ί'οιιηΙ со скоростью 1 лунка в минуту. Данные анализируют путем построения сигмоидальных кривых функции доза-ответ при помощи программы 6гар№аб ΡΜδΜ ν. 3.0.

[³⁵δ]ΟΤΡγδ функциональные исследования связывания к- и δ-опиоидных рецепторов осуществляют, как описано ниже. Раствор мембран, несущих каппа и дельта опиоидные рецепторы, получают путем последовательного добавления к ледяному связывающему буферу (100 мМ КаС1, 10 мМ МдС12, 20 мМ НЕΡЕ8, рН 7,4) следующих соединений в конечных концентрациях: 0,026 мкг/мл мембранного белка (каппа: клонированные, дельта: Ρе^к^η Е1тег), 10 мкг/мл сапонина, 3 мкМ 6ΌΡ и 0,20 нМ [³⁵δ]6ΤΡγδ. Аликвоты приготовленного раствора мембран (190 мкл на лунку) переносят на 96-луночные неглубокие полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мкл 20х основного раствора агониста ноцицептина, приготовленного в диметилсульфоксиде (ЭМ8О). Планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре со встряхиванием. Реакции прекращают путем быстрой фильтрации с использованием 96-луночного клеточного коллектора ^аскаМ) с последующей трехкратной фильтрацией и отмыванием 200 мкл ледяного связывающего буфера (10 мМ КаН^О,!, 10 мМ Ка2№О₄, рН 7,4). Фильтровальные пластины последовательно высушивают при 50°С в течение 2-3 ч. Добавляют сцинтилляционную смесь (М1сго8сш1 20, Ρаска^ά) в количестве 50 мкл на лунку, количество клеток, осевших на пластинах, подсчитывают при помощи аппарата Ρаска^ά Τορ-ί'οιιηΙ со скоростью 1 лунка в минуту.

Функциональная активность μ-рецепторов μ ΟΤΡ ЕС₅₀ - это концентрация соединения, обеспечивающая 50% максимального ответа и рецептора в ответ на введение соединения, μ ΟΤΡ ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 5000 или менее для стимуляции функции μ-опиоидных рецепторов. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения μ ΟΤΡ ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 1000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения μ ΟΤΡ ЕС50 (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 100 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения

- 63 013510 μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 1 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения μ СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 0,1 или менее.

μ СТР Етах % - это максимальный эффект, достигаемый соединением по отношению к эффекту, вызываемому |П-Ала2, Ы-метил-Фен4, Гли-о15]энкефалином (ОАМСО), стандартным μ-агонистом. В целом, величина μ СТР Етах % отражает эффективность соединения для лечения или профилактики боли или диареи. Обычно соединения 4-оксадиазолилпиперидина имеют величину μ СТР Етах % более чем 50%. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения величина μ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 75%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения величина μ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 88%. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения величина μ СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 100%.

Функциональная активность ОКЬ-1-рецепторов

ОРЬ-1 СТР ЕС₅₀ - это концентрация соединения, обеспечивающая 50% максимального ответа ОРИ-рецептора в ответ на введение соединения. ОРЬ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10000 или менее для стимуляции функции ОРЬ-1-опиоидных рецепторов. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения ОРЬ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 1000 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения ОРЬ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 100 или менее. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения ОРЬ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 50 или менее. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения ОРЬ-1 СТР ЕС₅₀ (нМ) для соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет приблизительно 10 или менее.

ОКЬ-1 СТР Етах % - это максимальный эффект, достигаемый соединением по отношению к эффекту, вызываемому ноцицептином, стандартным ОРЬ-1 агонистом. В целом, величина ОРЬ-1 СТР Етах % отражает эффективность соединения для лечения или профилактики боли или диареи. Обычно соединения 4-оксадиазолил-пиперидина имеют величину ОРЬ-1 СТР Етах % более чем 50%. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения величина ОРЬ-1 СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 75%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения величина ОРЬ-1 СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 88%. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения величина ОРЬ-1 СТР Етах % соединений 4-оксадиазолилпиперидина составляет более 100%.

В представленной ниже таблице объединены соответствующие параметры Ки, СТР ЕС 50 и СТР Етах соединений АЕЕ, АЕЬ, АЕХ и АСЕ для μ-, ОКЬ-1-, δ- и к-рецепторов.

- 64 013510

Соединение	И	ОК1Л
	Ки (нм)	СТРЕС50 (нм)	СТР Етах	Ки (нм)	СТР ЕС50 (нм)	СТР Етах
АГЕ	5.92	16.11	116.50	1840.74

АРЪ	1.11	1.04	116.67	695.88	>20мкм	28.00

АРХ	4.82	8.09	90.00	1293.04

АСЕ	1.29	2.03	103.33	3846.20

Соединение	а	К
	Ки (нм)	СТР ЕС50 (нм)	СТР Етах	Ки (нм)	СТР ЕС50 (нм)	СТР Етах

АРЕ	3619.47			151.62	1256.66	44.67

АРЬ	223.18	84.04	114.5	32.91	1681.48	52.67

АРХ	2321.18			365.15	3832.77	41.67

АСЕ	340.64	21.53	104.33	91.91	703.59	56.00

Раскрытые в описании и другие модификации и варианты настоящего изобретения могут быть осуществлены специалистом в данной области знаний без выхода за пределы объема изобретения, который отражен в формуле. Кроме того, должно быть понятно, что различные аспекты и воплощения изобретения могут быть частично или полностью изменены без изменения его сущности. Специалисту в данной области также ясно, что приведенное в данной заявке описание изобретения служит исключительно иллюстративным целям и ни в коей мере не ограничивает объема изобретения, сущность которого выражена в формуле.

Все ссылки, приведенные в данном описании, включены в описание исключительно в качестве цитируемого материала.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом

Аг¹ представляет собой -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

Аг² представляет собой фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый

- 65 013510 из которых может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

Аг⁴ представляет собой -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный) гетероарил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

О представляет собой -Н, -С(О)(СН₂)_иСО₂В⁴, -С(О)(СН2)иВ⁵, -(С1-С5-алкилен)СО₂В⁴ или -(С_1-5алкилен)В⁵;

В¹ = -Н, -С(О)ЫН2, -С(О)ЫНОН, -СО2В⁴, -СНО, -СЫ, -(С1-С4-алкил), -С(О)ЫН(С1-С4-алкил), -С(О)Ы(С1-С4-алкил)2, -СР₃, -СНР2, СН2Р,

В² и В³, каждый независимо от другого, представляет собой -галоген, -С1-С₃-алкил, -О(С1-С₃-алкил), -ЫН(С₁-С₃-алкил), -Ы(С₁-С₃-алкил)₂, -Ср₃ или ОСР₃;

В⁴ = -Н, -С₁-С₁₀-алкил, -СН₂О(С₁-С₄-алкил), -СН₂Ы(С₁-С₄-алкил)₂ или -СН₂ЫН (С₁-С₄-алкил);

В⁵ = -ЫН2, -ЫН8О2В4, -С(О)ЫН2, -С(О)ЫНОН, - 8О2ЫН2, -С(О)ЫН(С1-С4-алкил), -С(О)Ы(С1-С4-алкил)₂, -8О₂ЫН(С₁-С₄-алкил), -8О₂Ы(С₁-С₄-алкил)₂, -Н, -ОН, -СЫ или -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, -(5-7-атомный)гетероарил, каждое соединение, -С3-С8-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, -(5-7-атомный)гетероарил, который может быть не замещенным или замещенным одной или более В² группами;

т = целое число от 0 до 4;

и = целое число от 1 до 4;

р = 0 или 1 и

с.| = целое число от 1 до 6.
2. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, при этом

Аг³ представляет собой фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

Аг⁴ представляет собой -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

О = Н, -С(О)(СН₂)_иС(О)ОВ⁴, -С(О)(СН2)иВ⁵, -(С1-С₅-алкилен)СООВ⁴ или -(С₁-С₅-алкилен)В⁵;

В¹ = -Н, -С(О)ЫН2, -С(О)ЫНОН, -СО2В⁴, -СНО, -СЫ, -(С1-С4-алкил), -С(О)ЫН(С1-С4-алкил), -С(О)Ы(С₁-С₄-алкил)₂, -СР₃, -СНР₂, -СН₂Р,

В² и В³ независимо друг от друга представляют собой галоген, -С1-С₃-алкил, -О(С1-С₃-алкил), -ЫН(С₁-С₃-алкил), -Ы(С1-С₃-алкил)₂, -Ср₃ или -ОСР₃;

В⁴ = -Н, -С1-С1₀-алкил, -СН₂О(С1-С₄-алкил), -СН₂Ы(С₁-С₄-алкил)₂ или -СН₂ЫН(С₁-С₄-алкил);

В⁵ = -ЫН2, -ЫН8О2В⁴, -С(О)ЫН2, -С(О)ЫНОН, - 8О_;\11_;. -С(О)ЫН(С1-С4-алкил), -С(О)Ы(С1-С4-алкил)₂, -8О₂ЫН(С₁-С₄-алкил), -8О₂Ы(С₁-С₄-алкил)₂, -Н, -ОН, -СЫ, -С₃-С₈-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил, где каждый -С3-С8-циклоалкил, фенил, нафтил, антрил, фенантрил или -(5-7-атомный)гетероарил может быть не замещенным или замещенным одной, двумя или тремя В² группами;

т = целое число от 0 до 4;

и = целое число от 1 до 4;

р = 0 или 1 и

с.| = целое число от 1 до 6.
3. Соединение по п.1, где Аг¹, Аг² и Аг⁴ представляют собой фенил.
4. Соединение по п.2, где Аг³ или Аг⁴ представляют собой фенил.
5. Соединение по п.1 или 2, где т = 1 и О = Н.
6. Соединение по п.1 или 2, где В¹ представляет собой -С(О)ЫН₂, -С(О)ЫН(С₁-С₄-алкил) или -С(О)Ы(С₁ -С₄-алкил)(С1 -С₄-алкил).
7. Соединение по п.1 или 2, где В¹ представляет собой -СЫ.
8. Соединение по п.1 или 2, где т = 1, р = 0 и с.| = 3.
9. Соединение по п.1 или 2, где О = -(СН₂)₂ЫН8О₂Н.

- 66 013510
10. Соединение по п.1 или 2, где С = -ί.Ή₂Ο(Ό)ΝΗ₂. -СН₂С(О)ПН(С₁-С₄-алкил) или -СН₂С(О)Ы(С₁С₄-алкил)(С₁-С₄-алкил), предпочтительно ΑΗΑ(Ο)ΝΗ₂.
11. Соединение по п.1 или 2, где С = -СН₂С(О)ОСН₂СН₃.
12. Соединение по п.10 или 11, где К¹ = -С(О)^СН₃)₂.
13. Соединение по п.10 или 11, где К¹ представляет собой
14. Соединение по п.1 или 2, где С = -(СН₂)₂С(О)ОСН₂СН₃.
15. Соединение по п.1 или 2, где С = -(СН₂)₄С(О)ОСН₂СН₃.
16. Соединение по п.1 или 2, где р = 1.
17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
18. Композиция по п.17, дополнительно содержащая по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, включающей опиоидный анальгетик, неопиоидный анальгетик и противорвотный агент.
19. Способ лечения боли у животных, заключающийся во введении нуждающемуся животному эффективного количества соединения по п.1 или 2 и предпочтительно в дополнительном введении эффективного количества по крайней мере одного соединения, выбранного из группы, включающей опиоидный анальгетик, неопиоидный анальгетик и противорвотный агент.
20. Способ стимуляции функции опиоидных рецепторов клеток, заключающийся в обеспечении взаимодействия клетки, экспрессирующей опиоидный рецептор, с эффективным количеством соединения по п.1 или 2.
21. Способ по п.20, где рецептор выбран из группы, включающей κ-опиоидный рецептор, μ-опиоидный рецептор, δ-опиоидный рецептор и ОКЕ-1-опиоидный рецептор.
22. Способ получения фармацевтической композиции, включающий перемешивание соединения по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.
23. Набор, включающий контейнер, содержащий композицию по п.17 и предпочтительно дополнительный антидиарейный агент.
24. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
25. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
26. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.

- 67 013510
27. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.