CN1732254A - 包含甲壳质衍生物的接触性透镜护理组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了包含甲壳质衍生物的组合物用于处理接触性透镜的应用。所述组合物特别有用于从接触性透镜上去除蛋白质沉积物，但也用于润滑透镜表面和提高配戴在眼睛上时透镜的舒适度，所述甲壳质衍生物优选为非离子化的(例如，乙二醇甲壳质)，和通过作为包含在沉积物中的溶菌酶的底物发挥功能以促进蛋白质沉积物从接触性透镜上的去除。

Description

包含甲壳质衍生物的接触性透镜护理组合物
发明背景
本发明涉及处理接触性透镜用产品领域。此发明特别涉及对接触性透镜的清洁性能的增加，和改善透镜在佩戴于眼中时的舒适度。
在本发明之前已有多种组合物和方法被用于清洁接触性透镜。此前的组合物和方法包含清洁剂如表面活性剂、螯合剂和蛋白水解酶。本发明特别涉及从接触性透镜上清除蛋白质沉淀。此类沉淀的首要成分是溶菌酶。
溶菌酶是人类泪液中的主要蛋白质组分之一。它是扮演杀微生物剂角色的酶，其通过降解微生物细胞壁N-乙酰胞壁酸和N-乙酰葡糖胺单元间的糖苷连接而起作用。因此，溶菌酶在人类泪液中的存在是对抗眼部感染的自然防御机制。不幸的是，当接触性透镜被放置于眼中时，透镜被泪液持续的冲洗会引起溶菌酶在透镜上的沉淀。溶菌酶是一种蛋白质，接触性透镜上的溶菌酶沉淀一般由蛋白质、脂类和其他材料的混合物组成。这些沉淀将变成结合于透镜之上，从而很难清除。
蛋白水解酶(如胰酶制剂)用于清除接触性透镜的蛋白沉淀还算有效。然而，考虑到成本、方便程度和其他因素，采用包含蛋白水解酶的清洁性组合物被一些接触性透镜佩戴者认为是不受欢迎的接触性透镜处理方法。因此，过去十年中，蛋白水解酶产品在清除接触性透镜蛋白沉淀方面的应用大大减少了。被用作接触性透镜每日性清洁和消毒的“多用途”溶液中所包含的配位剂大量取代了这些产品。例如，美国专利号5,858,937(Richard等人)描述了多用途溶液中的聚膦酸酯在清除蛋白沉淀中的应用，而美国专利号5,370,744(Chowhan等人)描述了羧酸盐(如柠檬酸盐)用于同一目的的应用。虽然含有此类配位剂的多用途溶液获得了商业上的成功，但对改良的溶液尤其是能更有效防止和清除蛋白沉淀的溶液的需求还存在。本发明致力于满足这一需求。
本发明基于以下发现，即甲壳质和甲壳质衍生物通过在透镜上形成酶-底物复合物而能有效地从接触性透镜上清除蛋白沉淀。还发现甲壳质和其衍生物增强接触性透镜的光滑度，防止角膜上皮细胞干燥。所有这些功能提高了接触性透镜佩戴者的眼部舒适度。
进一步了解关于甲壳质与其衍生物的背景，下列出版物可供参考：Yamada，H and Imoto，T.″A convenient synthesis of glycol chitin，a substrate of lysozyme″，Carbohydrate Research，92，160-162(1981).
Senju，R.and Okimasu，S.″Studies on Chitin.Part I.On theglycol ation of Chitin and the Chemical Structure of glycolchitin″，J.of the Agricultural Chemical Society of Japan，23，432-437(1950).
Kurita，K.″Chemical Modification of Chitin″，J.of SyntheticOrganic Chemistry Japan)，42，567-574(1984).
Tokura，S.，Nishi，N.，Tsutaumi，A.，and Somori，0.″Studies onChitin VIII.Some Properties of Water Soluble ChitinDerivatives″，Polymer J，15，485-489(1983).
Nishimura，S-I.，Nishi，N.，and Tokura，S.″Bioactive ChitinDerivatives.Activation of Mouse-peritoneal macrophages by O-(Carboxymethyl)Chitins″，Carbohydrate Research，146，251-258(1986).
Hjerde，R.J.N.，Varum，K.M.，Grasdalen，H.，Tokura，S.，andSmidsrod，O.″Chemical composition of O-(carboxymethyl)-chitins in relation to lysozyme degrdation rates″，CarbohydratePolymers，34，131-139(1997).
Stokke，B.T.，Varum，K.M.，Holme，H.K.，Hjerde，R.J.N.，andSmidsrod，O.″Sequence specificities for lysozymedepolymerization of partially N-acetylated chitosans″，Can.J.Chem.，73，1972-1981(1995).
Nordtveit，R.J.，Varum，K.M.，and Smidsrod，O.″Degradationof fully water-soluble，partially N-acetylated chitosans withlysozyme″，Carbohydrate Polymers，23，253-260(1994).
Dung，P.，Milas，M.，Rnaudo，M.，and Desbrieres，J.″Watersoluble derivatives obtained by controlled chemicalmodifications of chitosan″，Carbohydrate Polymers，24，209-214(1994).
Kristiansen，A.，Varum，K.M.，and Grasdalen，H.″Competitivebinding of highly de-N-acetylated chitosans and N.N′-diacetylchitobiose to lysozyme from chickrn egg whitesyudiedby 1H NMR spetroscopy″，Carbohydrate Research，289，143-150(1996).
Hayshi，K.，Yamasaki，N.and Funatsu M.″Muramidase catalyzedhydrolysis of glycol chitin″Agr.Biol.Chem.，28，517-523(1964).
Hayshi，K.，Fujimoto，N.，Kugimiya，M.and Funatsu M.，″Theenzyme-substrate complex of lysozyme with chitin derivatives″，J.Biochemistry，65，401-405(1969).
Bernkop-Schnurch，A.and Kast，C.E.，″Chemically modifiedchitosans as enzyme inhibitors″，Adv.Drug Deli.Rev.52，127-137(2001).
甲壳质是在诸如虾、蟹和龙虾的甲壳类动物的壳中发现的天然产生的生物聚合物，可用强酸性或强碱性的水溶液从这些壳中分离。既然此类来源制得的甲壳质在中性pH的水溶液中无法正常溶解，为了商业应用，多种化学修饰就被用以增强甲壳质的溶解性。例如，甲壳质可去乙酰基化的化得到去乙酰基化的甲壳质，它在组合物水溶液中相对可溶。水溶性经改良的甲壳质衍生物也可通过乙二醇化、糖化、羧甲基化和该领域技术人员所知的其它类似化学修饰的方法加以制备。
既然甲壳质是N-乙酰-D-葡糖胺单体通过β-(1→4)糖苷键连接形成的线性多聚物，和与微生物细胞壁中发现的多糖具有结构相似性，那么它就容易与溶菌酶结合，而在通过β-(1→4)糖苷键连接的N-乙酰葡糖胺单元处降解。水性基质中可溶的甲壳质衍生物如乙二醇甲壳质因此而被用作定量测定溶菌酶活性的底物。
甲壳质与甲壳质衍生物可能的工业用途在几篇以前的专利出版物中得到了阐述。那些出版物指出甲壳质和它的衍生物可以用作清洁剂和化妆品的成分，以及用作递送药物至眼部和其他组织的载体。已有建议提出由甲壳质或甲壳质衍生物制成接触性透镜。进一步了解关于此类甲壳质和甲壳质衍生物以前的应用和建议的应用的相关背景，下列专利出版物可用作参考：
美国专利号4,826,826(Conti)；
欧洲专利申请公开号0 356 060(Mosbey)；
国际公开号WO 00/60038(Cantoro)；
国际公开号WO 00/30609(Gurny等人)；
国际公开号WO 94/13774(Powell等人)；
美国专利号5,773,021(Gurtler等人)；
欧洲专利申请公开号0 737 602(Gruber)；
美国专利号5,747,475(Nordquist等人)；
美国专利号5,015,632(Nelson)；
美国专利号5,422,116(Yen等人)；
国际公开号WO 00/14155(Ucheegbu)；
日本专利公开号JP 63193999(Kao Corp.)；
日本专利公开号JP 63096111(Kanebo Ltd.)；
日本专利公开号JP 59106409(Ichimaru Pharcos.Inc.)；和
日本专利公开号JP 56094322(Mitsubishi Rayon Co.，Ltd.)。
去乙酰基化的甲壳质或去乙酰基化的甲壳质衍生物在帮助防止溶液的微生物污染方面的用途，在美国专利申请公开号US 2002/0177577A1中被描述。
发明概述
本发明基于如下发现，即某些甲壳质衍生物可作为溶菌酶底物而发挥功能，当含有这些试剂的水溶液被应用于接触性透镜时，甲壳质衍生物特异性地结合到透镜上的溶菌酶上并形成酶-底物复合物。由于该复合物的形成而发生的溶菌酶构象变化，提供了一种机制以便从透镜表面拉出溶菌酶和促进透镜清洁。
本发明组合物中包含的甲壳质衍生物也表现出对透镜表面的润滑效应，从而增进接触性透镜佩戴者的舒适度。
甲壳质衍生物也稳定泪液膜，防止角膜上皮细胞的干燥。
基于上述概括的发现，本发明提供接触性透镜护理溶液，其具有独特清洁机制，同时也提供润滑和防止干燥性能。
本发明提供清洁接触性透镜和增进在人类患者眼部佩戴时的透镜舒适度的组合物与方法。组合物可采用多种形式，例如：清洁、消毒和保存接触性透镜的多用途溶液在眼中进行清洁的产品，或重湿滴剂。
发明详述
甲壳质是N-乙酰-D-葡糖胺(N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃型葡萄糖)单位通过β-D(1→4)糖苷键连接成的高分子量线性聚合物。所有残基完全由N-乙酰葡糖胺形成。它高度不溶，几乎无化学活性，在生理pH值水平为非离子化状态。
甲壳质有时和去乙酰基化的甲壳质混淆在一起，但这两种物质实际上在几个方面非常不同。去乙酰基化的甲壳质是β-(1→4)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃型葡萄糖的线形聚合物，其所有残基完全由N-葡糖胺组成。它可溶，在生理pH值水平主要带正电荷。去乙酰基化的甲壳质不能完成本文中所述的接触性透镜清洁功能。
已知溶菌酶通过断开细胞壁中发现的多糖的糖苷键而杀死微生物。既然甲壳质和它的衍生物具有与细胞壁中发现的多糖相似的结构，因而这些物质也易受溶菌酶水解，和已经被用作溶菌酶底物(例如，乙二醇甲壳质已广泛用于溶菌酶活性的定量化)。
本发明涉及从接触性透镜上清除蛋白沉淀的独特方法。该方法基于上述讨论的溶菌酶与本文所述的甲壳质衍生物之间的酶-底物相互作用。此相互作用导致溶菌酶的构象变化，这将引起溶菌酶与接触性透镜的带负电荷的表面之间的结合变得松散，因此促进溶菌酶沉淀从透镜上被清除。
本发明组合物包含这样的一种或多种甲壳质衍生物，即在pH值6.5-8.5的水溶液中可溶，能与溶菌酶结合及作为溶菌酶的底物而发挥功能。
本发明所用的甲壳质衍生物优选非离子化的，以避免或与(i)在接触性透镜消毒液中采用的阳离子杀微生物剂(如polyquaternium-1或PHMB)或与(ii)制作多种软接触性透镜的聚合物的阴离子位点之间的离子相互作用。甲壳质衍生物可包含阴离子官能基团如羧化部分，但带大量正电荷的衍生物如去乙酰基化的甲壳质在本发明中不适用。(甲壳质的N-去乙酰基化的化导致去乙酰基化的甲壳质的形成。相对甲壳质而言，去乙酰基化的甲壳质部分或充分地去乙酰基化的化，并且与甲壳质不同，去乙酰基化的甲壳质沿其多聚链包含有自由的氨基基团。)通过上述的酶-底物相互作用和甲壳质衍生物阴离子基团与溶菌酶阳离子位点间的离子相互作用两种方式，包含阴离子基团的甲壳质衍生物在清除溶菌酶沉淀中发挥功能。
本发明所用的甲壳质衍生物包括但不局限于其羟基或氨基被烷基化、乙酰化和乙二醇化的修饰性甲壳质聚合物，和通过酸水解、碱水解或酶水解得到的水可溶性甲壳质水解产物。优选的甲壳质衍生物是乙二醇甲壳质、丙二醇甲壳质、羟丙基甲壳质、羧甲基甲壳质、部分去乙酰基化的化的甲壳质和2至500个N-乙酰葡糖胺单元的寡聚甲壳质。衍生物在pH6.5至pH8.5的相对中性pH值水溶液中可溶。聚合物分子量为500到10,000,000道尔顿，粘度为2到3000cps(25℃)。
本发明可能采用的甲壳质衍生物或者是商业上可购得(例如，乙二醇甲壳质可从Seikagaku America，a Division of Associates ofCape Cod，Inc.，Falmouth，MA，and Vanson HaloSource of Redmond，Washington购得，羧甲基甲壳质和50％去乙酰基化的化的甲壳质为KoYo Chemical Co.，LTD.，Tokyo，Japan的产品)；或者通过在科学文献中描述的方法能够制备(例如，Ryoichi Senju and SatoshiOkimasu， Nippon Nogeikagaku Kaishi，volume 23 pages 432-437，(1950)；Keisuke Kurita， J Synthetic Organic Chemistry Japan，volume 42 pages 567-574，(1984)；和Seiichi Tokura，Norio Nishi，Akihiro Tsutsumi，and Oyin Somorin， Polymer J，volume 15，pages485-489(1983))。
一般地，将本发明组合物配制为液体。除上述甲壳质衍生物外，组合物可包含多种其它成分，如眼科上可接受的消毒剂或防腐剂、缓冲剂、张力调节剂、表面活性剂、螯合剂和/或多价螯合剂、助溶剂等。
本发明组合物包含的一种或多种甲壳质衍生物的剂量足以促进蛋白质沉淀从接触性透镜上的清除。本文中用“有效量”表示。特殊组合物所需浓度依赖于本领域技术人员显而易见的因素，例如，对于组合物所选定的一种或多种甲壳质衍生物，所选衍生物的分子量，和对于组合物所期望的粘度。
对特殊甲壳质衍生物的理想分子量和组合物期望粘度的选择能被该领域技术人员容易地确定。本发明组合物通常将具有2到3000cps(25℃)范围内的粘度。优选的粘度范围是大约5到15cps。本发明的接触性透镜清洁组合物通常将包含数量为重量/体积百分比(″w/v％″)从大约0.01％到10％，优选大约0.1到1w/v％的一种或多种甲壳质衍生物。
本发明组合物可包含除上述甲壳质衍生物外的多种其他成分，如表面活性剂、螯合剂、缓冲剂、张力调节剂、杀微生物防腐剂和接触性透镜消毒剂。
本发明组合物所用的表面活性剂可以是阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性的表面活性剂。优选的表面活性剂是中性或非离子表面活性剂，其出现的数量可高至5w/v％。合适的表面活性剂的实例包括但不局限于聚乙二醇醚或脂肪酸酯，乙二胺的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，poloxamines如Tetronic1304或1107)，聚氧丙烯-聚氧乙烯二醇非离子嵌段共聚物(例如，poloxamers如PluronicF-127)，和对异辛基聚乙烯苯酚甲醛聚合物(如Tyloxapol)。
优选的螯合剂和/或多价螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)和它的盐，及柠檬酸和它的盐。其它该领域技术人员已知的螯合剂和/或多价螯合剂也可采用。多价螯合剂的通常用量为大约0.025到2.0w/v％。
合适的助溶剂的实例包括甘油、丙二醇和聚乙二醇。
可被整合进组合物的合适的缓冲剂实例包括但不局限于碱金属盐例如碳酸、醋酸、硼酸、磷酸和柠檬酸的钾盐或钠盐，以及弱酸如乙酸和硼酸。优选的缓冲剂是碱金属硼酸盐如硼酸钠或硼酸钾。其他pH值调节剂如无机酸和碱也可以采用。例如，盐酸、氢氧化钠、多种生物缓冲剂(如HEPES和PIPES)、三乙醇胺或BIS-TRIS可以以适合于眼用组合物的浓度加以采用。上述缓冲剂的通常用量为大约0.1到大约2.5w/v％，优选大约0.5到大约1.5％w/v％
张力调节剂的实例包括离子性试剂如氯化钠与氯化钾，和非离子性试剂如甘油、山梨醇与甘露醇。张力调节剂用于将组合物的重量摩尔渗透压浓度调节至更近似于人类泪液，和调节至与接触性透镜材料相容。相对于含有离子性杀微生物剂(如polyquaternium-1和PHMB)的组合物，优选采用非离子性试剂，以避免可能对这些试剂活性产生负面影响的离子相互作用。本发明组合物将通常具有大约200到400毫渗透压摩尔每千克水(″mOsm/kg″)的重量摩尔渗透压浓度，更优选大约280到320mOsm/kg。
合适的杀微生物剂包括但不局限于那些通常用于多用途接触性透镜护理溶液或其它眼用溶液的杀微生物剂，例如polyquaternium-1，一种聚合性季铵化合物；肉豆蔻酰胺丙基二甲胺(″MAPDA″)，一种N，N-二烷基，N′-烷基，乙二胺；聚亚己基双胍(″PHMB″)或聚氨丙基双胍(PAPB)，一类聚合性双胍；和过氧化氢。本发明可采用的杀微生物剂也包括共同未决的美国专利申请系列号09/581,952和对应于国际(PCT)公开号WO 99/32158)中所述的氨基双胍，其全部的内容在此被合并在本说明书中以作参考。优选的杀微生物剂是polyquaternium-1、MAPDA和WO 99/32158中被确定为“化合物1号”的氨基双胍。
计划用作CLC产品的本发明组合物将含有一种或多种的眼科临床可接受的杀微生物剂以防止组合物的微生物污染的有效量(本文中用“防腐有效量”表示)，或者可通过显著减少存在于透镜上的活体微生物数目而有效地对接触性透镜消毒的有效量(本文中用“消毒有效量”表示)。
保存眼药组合物以防止微生物污染或对接触性透镜消毒所需的杀微生物活性水平，对于本领域技术人员是熟知的，这是基于个人经验和官方公开的标准例如那些在美国药典(“USP”)和其它国家的类似出版物中公布的。
本发明组合物优选配制为用于处理接触性透镜的多用途溶液，但也可配制为单独的清洁产品或用于再湿润接触性透镜的产品(如复湿类滴液)而非多用途溶液。
本发明组合物和方法通过下列实施例而进一步加以阐明。
实施例1：发明的代表性组合物
下列表1和表2中所示制剂是本发明组合物的代表。所示所有浓度以重量/体积百分比表示。制剂根据已知程序制备。
                                                      表1
  制剂号/浓度(w/v％)
  组分   9198-17C   9198-17D   9198-17E   9198-17F   9198-17H   9198-17I
  Polyquaternium-1   0.0011   0.0011   0.0011   0.0011   0.0011   0.0011
  柠檬酸钠   0.6   0.6
  山梨醇   1.5   1.5   1.5   1.5   1.5   1.5
  硼酸   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6
  氯化钠   0.32   0.32   0.32   0.32   0.32   0.32
  乙二醇甲壳质   0.2   0.2   0.5
  羧甲基甲壳质   0.2   0.2   0.5
  pH   7.0   7.0   7.0   7.0   7.0   7.0
也制备了两种载体，但未在上表中显示出。第一种载体除了不包含柠檬酸盐或甲壳质衍生物外，其他成分与上表1中显示的制剂相同。其pH值为7.0，在下面用制剂号“9198-17J”表示。第二种载体也被制备出。除了也含有0.6w/v％的柠檬酸钠和pH值为7.5之外，它与第一种载体制剂相同；此第二种载体在下面以制剂号″8874-90H″表示。
                                                表2
  制剂号/浓度(w/v％)
  组分   8874-74EGC1   8874-74EGC2   9198-09A   9198-20H   9198-09E   9198-09H
  硼酸   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6   0.6
  山梨醇   1.5   1.5   1.5   1.5   1.5   1.5
  氯化钠   0.32   0.32   0.32   0.32   0.32   0.32
  乙二醇甲壳质   0.2   0.5
  羧甲基甲壳质   0.2   0.5
  50％去乙酰基化的甲壳质   0.25
  pH   7.5   7.5   7.5   7.5   7.5   7.5
制剂号9198-09H不包含甲壳质衍生物，因此代表了用于表2中所述的其它组合物的载体。
实施例2：测定清洁功效的方法和程序
实施例1中所述组合物从接触性透镜上清除蛋白质沉淀的能力通过下述程序进行评估。
I.透镜沉积步骤
AcuvueTM透镜被选出用于评估。每个透镜浸入盛有5ml溶菌酶溶液的玻璃小瓶中，37℃恒温培育24小时。培育之后，经过沉积的透镜取出后通过浸入三个盛有50ml去离子水的连续的烧杯而进行漂洗以除去多余的溶菌酶。
II.清洁步骤
被污染的透镜分别浸在盛于玻璃小瓶的5ml每一种测试溶液中，并与其一起于室温摇动16小时。浸润/清洁时段后，透镜被从各自的测试溶液中取出，通过浸入三个盛有20ml Unisol4盐溶液的连续的烧杯而进行漂洗。不包括透镜的机械摩擦作为清洁护理的一部分(下面用“无摩擦”护理表示)。经清洁的透镜随后被送入下述的提取步骤。
III.溶菌酶的提取和测定
处理过和未处理过(作为对照)的透镜随后都在玻璃小瓶中用5ml包含乙腈/水/三氟乙酸(500/500/1，v/v)的提取溶液进行提取。提取通过室温下用旋转播床摇动小瓶至少2小时(通常过夜)来进行。
透镜提取物和透镜浸润液中的溶菌酶定量测定通过由自动取样器和电脑操作的荧光分光光度计完成。每一样品的2ml等分试样的荧光强度通过分别将激发/发射波长设置在280nm/346nm，激发/发射波宽设置在2.5nm/10nm，光电倍增管的灵敏度设置在950伏特来测量。
溶菌酶标准曲线通过将溶菌酶原始溶液用提取溶液或每个单独的测试溶液稀释至浓度在0到60μg/ml之间而建立。荧光测量采用那些与应用于透镜提取物和透镜浸润液相同的仪器设置来进行。根据由线性溶菌酶标准曲线得到的斜率，计算得出所有样品的溶菌酶浓度。
IV.清洁功效
测试溶液的清洁功效通过计算除去蛋白质的百分比而测定。
V.结果
上述评估的结果在下列表3和表4中给出。
                                   表3
                   包含甲壳质衍生物的组合物的清洁功效
使用上述表1中的溶液所获得的结果如下：
  组分   ％清洁   STDV
  0.2％乙二醇-甲壳质；无柠檬酸盐(9198-17C)   26.3   1.6
  0.5％乙二醇-甲壳质；无柠檬酸盐(9198-17H)   28.1   0.4
  0.2％羧甲基-甲壳质；无柠檬酸盐(9198-17E)   46.1   0.5
  0.5％羧甲基-甲壳质；无柠檬酸盐(9198-17I)   46.3   0.3
  无柠檬酸盐的载体(9198-17J)   8.0   0.2
  具有柠檬酸盐的0.2％乙二醇-甲壳质(9198-17D)   42.6   0.8
  具有柠檬酸盐的0.2％羧甲基-甲壳质(9198-17F)   41.9   2.7
  具有0.6w/v％柠檬酸钠的载体；pH7.5(8874-90H)   32.4   1.7
                                      表4
                       包含甲壳质衍生物的组合物的清洁功效
使用上述表2中的溶液所获得的结果如下：
  组分   ％清洁   STDV
  0.2％乙二醇-甲壳质(8874-74EGC1)   28.6   0.2
  0.5％乙二醇-甲壳质(8874-74EGC2)   36.4   0.2
  0.2％羧甲基-甲壳质(9198-09A)   45.2   0.3
  0.5％羧甲基-甲壳质(9198-20H)   47.2   0.4
  0.25％去乙酰基化的甲壳质(50％)(9198-09E)   30.2   0.7
  载体(9198-09H)   8.7   0.2
实施例3：日常性清洁物的增强
甲壳质衍生物可增强用于接触性透镜日常性清洁的已有产品的清洁效用，此增强能力通过上述实施例2所述的程序进行评估，除了被污染的透镜在水浴摇床/培育器中用测试溶液处理的时段历时更短(即10分钟和30分钟)之外。被评估的组合物通过将乙二醇甲壳质和羧甲基甲壳质加入含有两种作为清洁剂的表面活性剂的Clerz；PlusLens Drops(Alcon Laboratories，Inc.)中而制备。结果在下表5中给出。
                                    表5
        具有和不具有甲壳质衍生物的再湿润/舒适性滴液的清洁功效
  溶液   ％清洁
  10分钟   STDV   30分钟   STDV
  0.9％NaCl，pH7.0ClerzPlusClerzPlus/0.2％乙二醇-甲壳质ClerzPlus/0.2％羧甲基-甲壳质   9.115.011.917.3   0.93.50.10.4   13.315.622.326.0   3.51.93.12.9
以上显示的结果确认了乙二醇甲壳质和羧甲基甲壳质增强了基于表面活性剂的清洁剂的清洁功效。
实施例4：在升高的温度下对清洁性的增强
本发明制剂在升高的温度下对接触性透镜的清洁性能也被评估。测试溶液在可商业购买的盐水溶液(Unisol4)中包含有浓度为0.2w/v％的乙二醇甲壳质(″EGC″)。溶液pH值为7.45，重量摩尔渗透压浓度为229mOsm。所用清洁程序基本上与实施例2中的一样，除了被污染的透镜在水浴摇床/培育器中用测试溶液浸润5小时是在三个不同温度(室温/25℃，37℃，和50℃)下进行。下列表6中给出的结果证明在升高的温度下加速了清洁过程。结果以被清除的溶菌酶的数量(即微克)表示。
                                     表6
                    对于乙二醇-甲壳质的清洁功效的温度效应
  溶液   去除量   存留量   总沉积量   ％清洁
  乙二醇-甲壳质/Unisol(室温)乙二醇-甲壳质/Unisol(37℃)乙二醇-甲壳质/Unisol(50℃)   111.2159.7202.7   328.9294.7236   440.1454.4438.7   25.335.146.2
*使用Acuvue透镜，其用溶菌酶于37℃沉积24小时
**“无摩擦(No-rub)”护理于不同温度下进行5小时
实施例5：防止干燥性能的测量
含有甲壳质衍生物的制剂的防止干燥的性能通过下述方法评估，即采用存活力染料3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)和人类角膜上皮细胞培养物(CEPI 17)进行的方法。MTT为四唑鎓盐，应用它发展出了对哺乳类细胞存活与增殖的定量显色分析。分析检测出活细胞而不是死亡的细胞。暴露于测试溶液后，放置于气流罩(airflow hood)中干燥，随后测量细胞的存活度，通过这些操作并采用前述方法测量本发明组合物防止干燥的性能。
在包含96或48孔的细胞培养板上进行分析。当细胞达到汇合阶段时，除去培养基，向每一孔中的细胞中加入测试溶液。暴露于37℃中10分钟后，除去溶液，将细胞放入气流罩中干燥30到60分钟。l00或200微升MTT溶液随后被加入每一孔中，平板于37℃培育4小时。培育之后，存活细胞产生的MTT甲蓝色晶体变为可见。从孔中小心除去溶液后，加入等分试样的酸性异丙醇以溶解蓝色沉淀物。570nm的微量培养板读数机被用于测定有色溶液的强度。同一板中带血清/培养基的孔和带载体溶液的孔也被测量，以分别作为存活和死亡总量的对照。结果在下表7和表8中给出：
                       表7
        在Unisol4载体中的甲壳质衍生物的干燥保护
  制剂                          ％保护   STDV   mOsm   pH
  0.5％乙二醇-甲壳质            71.1     9.9    305    7.080.5％羧甲基-甲壳质            69.7     6.3    299    7.280.5％的50％去乙酰基化的甲壳质 67.4     4.8    309    7.05Unisol4(载体)              27.3     17.6   295    7.00Tears Naturale II          83.2     12.4   292    7.00
                       表8
   在Polyquaternium-1制剂中的甲壳质衍生物的干燥保护
  溶液   干燥保护(％)  SDTV
  0.2％乙二醇-甲壳质0.2％羧甲基-甲壳质0.25％的50％去乙酰基化的甲壳质0.5％乙二醇-甲壳质0.5％羧甲基-甲壳质Tears Naturale IITears Naturale Forte载体HBSS对照   70.5          15.393.6          26.271.0          7.574.6          9.5100.0         8.382.1          10.484.1          12.123.0          2.326.2          3.4
*细胞：CEPI 17，p97，人类角膜上皮细胞系
*使用MTT生存能力化验法和40分钟干燥的化验
*载体：山梨醇/硼酸/氯化钠/柠檬酸盐/Polyquaternium-1(1.5％/0.6％/0.32％/0.6％/11ppm)，pH7.0
实施例6：对乙二醇甲壳质存在条件下Polyquaternium-1的杀微生物活性的评估
甲壳质衍生物对杀微生物剂Polyquaternium-1的杀微生物活性的可能影响得到了评估。评估中所使用的溶液的配方在下表9中显示。测试程序如下：
0.1ml接种体(108菌落形成单位/ml)被首先加入10ml含Polyquaternium-1和乙二醇甲壳质的消毒溶液中。测试全过程中，溶液都在室温下保温。每种微生物和测试溶液被独立测试。对每种微生物测试一套4个复制(n＝8)样品。在选定的时间间歇6小时和24小时，1ml含有白色假丝酵母(Candida albicans)，粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)，和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)的经接种的测试溶液被除去，用消毒过的0.9％氯化钠空白稀释液进行恰当的系列稀释。倾倒板用含0.07％Asolectin和0.5％聚山梨酯80的大豆酪蛋白消化琼脂制得。在时间点0，除去体积为1.0ml的对照盐溶液，用恢复性培养基和空白稀释液制备系列稀释倾倒板。时间点0的对照盐溶液记数作为初试记数。倾倒板在30℃-35℃培育适当的时间。随后测定每一时间间歇的存活生物体数目。测试结果表示为呈对数减少并列于下表9中。
                                    表9
        乙二醇甲壳质对于Polyquaternium-1制剂的抗微生物活性的功效
  组分   制剂号/浓度(w/v％)
  9198-17J   9198-17C   9198-17C
  Polyquaternium-1山梨醇硼酸氯化钠乙二醇甲壳质pH   0.00111.50.60.3207.0   0.00111.50.60.320.27.0   0.00111.50.60.320.57.0
  微生物   存活的Log10减少
  白色假丝酵母粘质沙雷氏菌金黄色葡萄球菌   6小时24小时6小时24小时6小时24小时   1.32.33.36.25.26.2   1.02.33.66.24.96.2   1.12.74.46.24.86.2
实施例7：对商业用接触性透镜消毒溶液的清洁功效的增强
乙二醇甲壳质(″EGC″)对可商业购买的多用途溶液的清洁功效的增强能力，根据实施例2中所述的程序而被评估。被测试的溶液如下：
1.OPTI-FREE Express Multi-Purpose Disinfecting Solution(″OPFX/MPDS″)，Alcon Laboratories，Inc.销售；
2.OPTI-FREE Rinsing，Disinfecting and Storage Solution(″OPF/RDS″)，Alcon Laboratories，Inc.销售；
3.SOLOCare Plus Multi-Purpose Solution(″SOLOCare Plus″)，CibaVision销售；
4.COMPLETETM Moisture Plus Multi-purpose Solution(″CompleteMoisture Plus″)，Allergan销售；和
5.ReNu MultiplusTM Multi-Purpose Solution with HydranateTMProtein Remover(″ReNu Multiplus″)，Bausch & Lomb，Inc.销售。
评估结果在下表10中显示：
                                        表10
  溶液   ％清洁功效   基本组分
  w/o EGC   STDV   w/c EGC   STDV
  OPFX/MPDS   41.4   6.0   47.3   5.8   Polyquaternium-1/MAPDA/硼酸盐/EDTA/Tetronic1304/柠檬酸盐/AMP
  OPF/RDS   34.8   0.7   44.5   0.9   Polyquaternium-1/硼酸盐/EDTA/柠檬酸盐
  SoloCare Plus   16.9   5.5   43.4   5.6   PHMB/Bis TrisPropane/EDTA/PluronicF127/Cremophor RH40
  加上的湿度全值   18.0   5.2   44.4   5.8   PHMB/磷酸盐/EDTA/Poloxamer/HPMC/Taurine
  ReNuMultiPlus   8.3   5.3   35.9   5.8   PHMB/硼酸盐/EDTA/Poloxamine/Hydranate
结果证明乙二醇甲壳质的加入增强了溶液的清洁功效。
实施例8：对Polyquaternium-1/MAPDA制剂清洁功效的增强
乙二醇甲壳质对含有杀微生物剂Polyquaternium-1和MAPDA的多用途溶液的清洁功效的增强能力，根据实施例2中所述的程序而被评估。溶液组成和清洁功效评估结果在下表11中显示：
                             表11
  组分   制剂(w/v％)
  10363-87-E   10581-31D
  Polyquaternium-1   0.001   0.001
  MAPDA   0.0005   0.0005
  EGC   0   0.1
  硼酸   0.6   0.6
  柠檬酸钠   0.2   0.2
  氯化钠   0.1   0.1
  山梨醇   1.2   1.2
  Tetronic1304   0.05   0.05
  AMP(95％)   0.45   0.45
  EDTA   0.05   0.05
  PH   7.8   7.8
  ％清洁功效   40.5±3.8   48.4±2.9

Claims (16)

1.清洁接触性透镜的水性组合物，包括有效量的甲壳质衍生物和所述甲壳质衍生物的眼科临床可接受的水性载体，该甲壳质衍生物在pH6.5-8.5的水溶液中可溶，且能与溶菌酶结合并作为溶菌酶底物发挥功能。
2.根据权利要求1的组合物，其中甲壳质衍生物是非离子化的。
3.根据权利要求1的组合物，其中甲壳质衍生物包括了阴离子官能基团。
4.根据权利要求1的组合物，其中甲壳质衍生物的分子量为500至10,000,000道尔顿。
5.根据权利要求1的组合物，其中甲壳质衍生物选自乙二醇甲壳质，丙二醇甲壳质，羟丙基甲壳质，羧甲基甲壳质，部分去乙酰化的甲壳质，含有2到500个N-乙酰葡糖胺单元的甲壳质寡聚物，和它们的组合。
6.根据权利要求1的组合物，其中甲壳质衍生物包括乙二醇甲壳质。
7.根据权利要求1的组合物，其中组合物是用于清洁和消毒接触性透镜的多用途溶液。
8.根据权利要求1的组合物，其中组合物是用于再湿润接触性透镜的产品。
9.处理接触性透镜的方法，其包括将清洁组合物应用于透镜，所述组合物包括有效量的甲壳质衍生物和所述甲壳质衍生物的眼科临床可接受的水性载体，该甲壳质衍生物在pH6.5-8.5的水溶液中可溶，且能与溶菌酶结合并作为溶菌酶底物发挥功能。
10.根据权利要求9的方法，其中甲壳质衍生物是非离子化的。
11.根据权利要求9的方法，其中甲壳质衍生物包括了阴离子官能基团。
12.根据权利要求9的方法，其中甲壳质衍生物的分子量为500至10,000,000道尔顿。
13.根据权利要求9的方法，其中甲壳质衍生物选自乙二醇甲壳质，丙二醇甲壳质，羟丙基甲壳质，羧甲基甲壳质，部分去乙酰化的甲壳质，含有2到500个N-乙酰葡糖胺单元的甲壳质寡聚物，和它们的组合。
14.根据权利要求9的方法，其中甲壳质衍生物包括乙二醇甲壳质。
15.根据权利要求9的方法，其中组合物是用于清洁和消毒接触性透镜的多用途溶液。
16.根据权利要求9的方法，其中组合物是用于再湿润接触性透镜的产品。
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