KR20050089980A - 키틴 유도체를 함유하는 콘택트렌즈 케어 조성물 - Google Patents

키틴 유도체를 함유하는 콘택트렌즈 케어 조성물 Download PDF

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하워드 알렌 케틀슨
제프리 로버트 오웬
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Abstract

콘택트렌즈를 처리하기 위한 키틴 유도체 함유 조성물의 용도가 기술되어 있다. 상기 조성물은 콘택트렌즈로부터 단백질 부착물을 제거하는데 뿐만 아니라 렌즈 표면에 윤활성을 부여하여 렌즈를 눈에 착용한 경우의 렌즈 안락감을 증진시키는데 있어 특히 유용하다. 상기 키틴 유도체가 비이온성인 것 (예를 들어, 에틸렌 글리콜 키틴)이 바람직하며, 이는 상기 부착물에 함유된 리소자임에 대한 기질로서 작용함으로써 콘택트렌즈로부터의 단백질 부착물의 제거를 용이하게 한다.

Description

키틴 유도체를 함유하는 콘택트렌즈 케어 조성물 {CONTACT LENS CARE COMPOSITIONS CONTAINING CHITIN DERIVATIVES}
본 발명은 콘택트렌즈를 처리하기 위한 생성물 분야에 관한 것이다. 본 발명은 특히 콘택트렌즈의 세정력을 증가시키고, 렌즈가 눈에 착용된 경우의 렌즈 안락감을 개선시키는 것에 관한 것이다.
본 발명에 앞서 콘택트렌즈를 세정하는데 다양한 조성물 및 방법이 사용되어 왔다. 이러한 선행 기술의 조성물 및 방법에는 계면활성제와 같은 세정제, 킬레이트화제 및 단백질 분해 효소가 포함되었다. 본 발명은 특히 콘택트렌즈로부터의 단백질 부착물의 제거에 관한 것이다. 그러한 부착물의 주 성분은 리소자임이다.
리소자임은 사람 눈물에 존재하는 주요한 단백질 성분중 하나이다. 이것은, 세균 세포벽의 N-아세틸뮤라민산과 N-아세틸글루코사민 단위체 사이의 글리코시드 결합을 분해시킴으로써 항세균제로서 작용하는 효소이다. 따라서, 사람 눈물 중에 리소자임이 존재하는 것은, 안구 감염에 대한 자연 방어 메카니즘인 것이다. 불운하게도, 콘택트렌즈가 눈에 착용되는 경우, 눈물 중에 렌즈가 오랫동안 잠겨있음으로 해서 렌즈 상에 리소자임이 부착되게 된다. 리소자임은 단백질이며, 콘택트렌즈 상의 리소자임 부착물은 전형적으로 단백질, 지질 및 그 밖의 물질의 혼합물로 구성된다. 이들 부착물은 렌즈에 결합되게 되어, 결과적으로 제거하기가 매우 어렵다.
콘택트렌즈로부터의 단백질 부착물을 제거하기 위해 단백질 분해 효소(예를 들어, 판크레아틴)를 사용하는 것은 매우 효과적이었다. 그러나, 단백질 분해 효소를 함유하는 세정 조성물을 사용하여 콘택트렌즈를 처리하는 것은 비용, 편리함 및 그 밖의 인자의 측면에서 일부 콘택트렌즈 착용자들에 의해 바람직하지 못한 것으로 간주되고 있다. 결과적으로, 콘택트렌즈로부터 단백질 부착물을 제거하기 위해 단백질 분해 효소 생성물을 사용하는 것은 지난 십년간 매우 쇠퇴되었다. 이들 생성물은, 일일 단위로 사용되는 콘택트렌즈를 세정하고 살균시키는데 사용되는 "다목적(multipurpose)" 용액 중에 함유된 착화제(complexing agent)로 주로 대체되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,858,937호(Richard, et al.)에는 단백질 부착물을 제거하기 위해 다목적 용액 중에 중합성 인산염을 사용하는 것이 기술되어 있고, 미국 특허 제 5,370,744호(Chowhan, et al.)에는 동일한 목적으로 카르복실산염(예를 들어, 시트르산염)을 사용하는 것이 기술되어 있다. 그러한 착화제를 함유하는 다목적 용액이 상업적으로 성공하였다 하더라도, 개선된 용액, 특히 단백질 부착물을 예방하고 제거하는데 보다 효과적인 용액이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 해소하기 위한 것이다.
본 발명은, 키틴 및 키틴 유도체가 렌즈 상에서 효소-기질 착물을 형성함으로써 콘택트렌즈로부터의 단백질 부착물을 제거하는데 효과적이라는 발견에 기초하고 있다. 또한, 키틴 및 이의 유도체가 콘택트렌즈의 미끄럼성을 개선시키고, 각막 상피 세포를 건조로부터 보호한다는 것이 확인되었다. 이러한 작용 모두가 콘택트렌즈 착용시 착용자의 안구 안락감을 증진시킨다.
하기 간행물은 키틴 및 이의 유도체에 관한 추가 배경 기술에 대한 참조 문헌들이다:
키틴은 새우, 게 및 랍스터와 같은 갑각류 껍질에서 발견된 천연 생중합체이며, 고도의 산성 또는 고도의 염기성인 수용액을 사용하여 이들 껍질로부터 분리될 수 있다. 상기 공급원으로부터 수득된 키틴은 중성의 pH를 갖는 수용액 중에서 일반적으로 용해되지 않기 때문에, 상업적 적용을 위한 키틴의 용해도를 증진시키기 위해 다양한 화학적 변성물이 사용되어 왔다. 예를 들어, 키틴을 탈아세틸화시켜 키토산이 수득되며, 이것은 수성 조성물 중에 상대적으로 잘 용해된다. 개선된 수 용해도를 갖는 키틴 유도체는 글리콜레이션(glycolation), 글리케이션(glycation), 카르복시메틸레이션 및 당업자에게 공지된 그 밖의 유사 화학적 변성에 의해 제조될 수도 있다.
키틴이 단량체성 N-아세틸-D-글루코사민의 β-(1 → 4) 글리코시드 결합을 통해 형성된 선형 중합체이고, 세균의 세포벽에서 확인된 다당류와 구조적 유사성을 지니고 있기 때문에, 이는 리소자임과의 결합, 및 β-(1 → 4) 글리코시드 결합에 의해 결합되는 N-아세틸글루코사민 단위체에서의 분해에 민감하다. 따라서, 에틸렌 글리콜 키틴과 같은 수성 매질에 용해되는 키틴 유도체는 리소자임 활성의 양적 평가에 대한 기질로서 사용되어 왔다.
키틴 및 키틴 유도체의 가능한 산업적 사용이 다수의 선행 특허 공보에 기재되어 있다. 이들 공보는, 키틴 및 이의 유도체가 세제 및 화장품 성분으로서 뿐만 아니라, 눈 및 그 밖의 조직으로 약물을 전달하는 비히클로서 유용할 수 있음을 나타내고 있다. 키틴 또는 키틴 유도체로부터의 콘택트렌즈의 형성 또한 제안된 바 있다. 하기 특허 공보는 키틴 및 키틴 유도체의 제안된 사용 또는 그러한 선행의 사용에 관한 추가 배경 기술들에 대한 참조 문헌들이다:
미국 특허 제 4,826,826호 (Conti);
유럽 특허 출원 공보 제 0 356 060호 (Mosbey);
국제 공보 제 WO 00/60038호 (Cantoro);
국제 공보 제 WO 00/30609호 (Gurny, et al.);
국제 공보 제 WO 94/13774호 (Powell, et al.);
미국 특허 제 5,773,021호(Gurtler, et al.);
유럽 특허 출원 공보 제 0 737 602호 (Gruber);
미국 특허 제 5,747,475호 (Nordquist, et al.);
미국 특허 제 5,015,632호 (Neison);
미국 특허 제 5,422,116호 (Yen, et al.);
국제 공보 제 WO 00/14155호 (Ucheegbu);
일본 특허 공보 제 JP 63193999호 (Kao Corp.);
일본 특허 공보 제 JP 63096111호 (Kanebo Ltd.);
일본 특허 공보 제 JP 59106409호 (Ichimaru Pharcos. Inc.); 및
일본 특허 공보 제 JP 56094322호 (Mitsubishi Rayon Co., Ltd.).
세균 감염으로부터 용액의 보호를 보조하기 위한 키토산 또는 키토산 유도체의 사용이 미국 특허 출원 공보 제 US 2002/0177577 A1호에 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 특정 키틴 유도체가 리소자임에 대한 기질로서 작용할 수 있다는 발견, 및 이들 성분을 함유하는 수용액이 콘택트렌즈에 적용되는 경우, 키틴 유도체가 렌즈 상에 존재하는 리소자임에 특이적으로 결합하여 효소-기질 착물을 형성한다는 발견에 기초하고 있다. 이러한 착물 형성으로 인한 리소자임의 구조 변형은 렌즈 표면으로부터 리소자임을 들어올려 렌즈의 세정을 용이하게 하는 메커니즘을 제공한다.
또한, 본 발명의 조성물에 함유된 키틴 유도체는 렌즈 표면에 대한 윤활 효과를 나타냄으로써, 콘텍트 렌즈 착용자에 대한 안락감을 증진시킨다.
또한, 키틴 유도체는 눈물막을 안정화시키고, 각막 상피 세포를 건조로부터 보호한다.
상기 개괄된 발견에 기초하여, 본 발명은 독특한 세정 메커니즘을 갖는 콘택트렌즈 케어 용액을 제공하는 동시에, 또한 윤활 및 건조 방지 특성을 제공한다.
본 발명은 콘택트렌즈를 세정하고, 사람 환자의 눈에 착용한 경우 렌즈의 안락감을 증진시키는 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 조성물은 예컨대 하기와 같은 다양한 형태를 취할 수 있다: 콘택트렌즈의 세정, 살균 및 저장을 위한 다목적 용액; 눈에 적용되는 세정용 제품; 또는 습윤제.
발명의 상세한 설명
키틴은 β-D(1 → 4) 글리코시드 결합에 의해 결합된 N-아세틸-D-글루코사민 (N-아세틸-2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노오스) 단위체의 고분자량 선형 중합체이다. 모든 잔류물은 전적으로 N-아세틸-글루코사민에 의해 형성된다. 이것은 매우 불용성이고 화학적으로 반응성이 거의 없으며 생리학적 pH 수준에서 비이온성이다.
키틴은 종종 키토산과 혼동되나, 이들 2개의 물질은 사실상 다수 측면에서 매우 상이하다. 키토산은, 모든 잔류물이 전적으로 N-글루코사민만으로 구성되는 β-(1 → 4)-2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노오스의 선형 중합체이다. 이것은 용해되며, 생리학적 pH 수준에서 우세하게 양이온성을 나타낸다. 키토산은 본원에서 기술된 콘택트렌즈 세정 작용을 수행할 수 없다.
리소자임은 세포벽에서 확인된 다당류의 글리코시드 결합을 분해시킴으로써 세균을 죽이는 것으로 공지되어 있다. 키틴 및 이의 유도체가 세포벽에서 확인된 상기 다당류와 유사한 구조를 갖고 있기 때문에, 이들 물질 또한 리소자임 가수분해에 민감하며, 리소자임 기질로서 사용된 바 있다 (예를 들어, 에틸렌 글리콜 키틴은 리소자임 활성의 정량화를 위해 두루 사용되었다).
본 발명은 콘택트렌즈로부터 단백질 부착물을 제거하는 독특한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 리소자임과 본원에 기술된 키틴 유도체와의 상기 논의된 효소-기질 상호작용에 기초하고 있다. 이러한 상호작용에 의해 리소자임 구조에 변화가 생겨, 리소자임의, 콘택트렌즈의 음으로 하전된 표면으로의 결합이 느슨해져서 렌즈로부터의 리소자임 부착물의 제거가 용이해지게 된다.
본 발명의 조성물은, pH가 6.5 내지 8.5인 수용액에 용해될 수 있는 하나 이상의 키틴 유도체를 함유하며, 이는 리소자임과 결합하여 리소자임에 대한 기질로서 작용할 수 있다.
본 발명에 사용된 키틴 유도체는 하기 성분 중 어느 하나와의 이온성 상호작용을 방지하도록 비이온성인 것이 바람직하다: (i) 콘택트렌즈 살균용 용액 중에 사용된 양이온성 항균제 (예를 들어, 폴리쿼터늄-1 또는 PHMB), 또는 (ii) 다수의 소프트 콘택트렌즈가 형성되는 중합체 상의 음이온성 부위. 키틴 유도체는 카르복실산 부분과 같은 음이온성 작용기를 포함할 수 있으나, 키토산과 같은 고도의 양이온성 유도체는 본 발명에 유용하지 않다 (키틴의 N-탈아세틸레이션에 의해 키토산이 형성된다. 키토산은 키틴에 비해 사실상 부분적으로 탈아세틸화된 것으로서, 키틴과 달리 키토산은 중합체 쇄를 따라 유리 아민기를 함유한다). 음이온성 기를 포함하는 키틴 유도체는 상기 기술된 효소-기질 상호작용과, 키틴 유도체 상의 음이온 기와 리소자임 상의 양이온 부위 사이의 이온 상호작용 모두에 의해 리소자임 부착물을 제거시키는 작용을 한다.
본 발명에 사용된 키틴 유도체에는 이들의 히드록시 또는 아미노 기에서의 알킬레이션, 아세틸레이션 및 글리콜레이션에 의해 변성된 키틴 중합체, 및 산, 알칼리성 물질 또는 효소 가수분해에 의해 수득된 키틴의 수용성 가수분해물이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 키틴 유도체는 에틸렌 글리콜 키틴, 프로필렌 글리콜 키틴, 히드록시프로필 키틴, 카르복시메틸 키틴, 부분적으로 탈아세틸화된 키틴, 및 2 내지 500개의 N-아세틸글루코사민 단위체를 갖는 키틴의 올리고머이다. 상기 유도체는 pH가 6.5 내지 8.5인 비교적 중성의 수용액에 용해된다. 상기 중합체는 500 내지 10,000,000 달톤(Dalton) 범위에 있는 분자량, 및 2 내지 3000 cps (25℃에서)의 점도를 갖는다.
본 발명에 사용될 수 있는 키틴 유도체는 시판되는 것(예를 들어, 에틸렌 글리콜 키틴은 메사추세츠 팰머쓰에 소재한 케이프 코드, 인크.(Cape Cod, Inc.) 연합의 분할 회사인 세이카가쿠 아메리카(Seikagaku America), 및 워싱턴 레드몬드의 바손 할로쏘오스(Vason Halosource)로부터 시판되며, 카르복시메틸 키틴 및 50%의 아세틸화된 키틴은 일본 도쿄에 소재한 코요 케미컬 코프., 엘티디(Koyo Chemical Co., LTD.)의 제품이 있다)이거나, 과학 문헌(참조: 예를 들어, Ryoichi Senju and Satoshi Okimasu, Nippon Nogeikagaku Kaishi, volume 23 pages 432-437, (1950); Keisuke Kurita, J. Synthetic Organic Chemistry Japan, volume 42 pages 567-574, (1984); and Seiichi Tokura, Norio Nishi, Akihiro Tsutsumi, and Oyin Somorin, Polymer J, volume 15, pages 485-489 (1983))에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 액체로서 제형화된다. 상기 기술된 키틴 유도체 이외에도, 상기 조성물은 다양한 그 밖의 성분, 예컨대 안과학적으로 허용되는 살균제 또는 보존제, 완충제, 긴장성 조절제, 계면활성제, 킬레이트화제 및/또는 격리제, 보조용매 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 콘택트렌즈로부터의 단백질 부착물의 제거를 용이하게 하기에 충분한 양으로 하나 이상의 키틴 유도체를 함유한다. 이것을, 본원에서 "유효량"으로 지칭한다. 특정 조성물에 요구되는 용도는 당업자에게 자명한 인자들, 예컨대 키틴 유도체 또는 조성물에 대해 선택된 유도체, 선택된 유도체의 분자량, 및 조성물에 대해 요망되는 점도에 따라서 달라질 것이다.
특정 키틴 유도체의 이상적인 분자량, 및 조성물의 요망되는 점도의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 25℃에서 2 내지 3000 cps의 범위에 있는 점도를 가질 것이다. 바람직한 점도 범위는 약 5 내지 15 cps이다. 본 발명의 콘택트렌즈 세정 조성물은 일반적으로 약 0.01 내지 10 중량/부피%("w/v%"), 바람직하게는 약 0.1 내지 1 w/v%의 양으로 하나 이상의 키틴 유도체를 함유할 것이다.
본 발명의 조성물은 상기 기술된 키틴 유도체 이외에도 다양한 그 밖의 성분, 예컨대 계면활성제, 킬레이트화제, 완충제, 긴장성 조절제, 항균성 보존제 및 콘택트렌즈 살균제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용된 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성일 수 있다. 바람직한 계면활성제는 5w/v% 이하의 양으로 존재할 수 있는 중성 또는 비이온성 계면활성제이다. 적합한 계면활성제의 예로는 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 에스테르, 에틸렌 디아민의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (예를 들어, Tetronic® 1304 또는 1107과 같은 폴록사민), 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 글리콜 비이온성 블록 공중합체 (예를 들어, Pluronic® F-127과 같은 폴록사머), 및 p-이소옥틸폴리에틸렌 페놀 포름알데히드 중합체 (예를 들어, 티록사폴)가 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 킬레이트화제 및/또는 격리제의 예로는 에틸렌디아민테트라애씨딕 산(EDTA) 및 이의 염, 및 시트르산 및 이의 염이 있다. 그 밖의 당업자에게 공지된 킬레이트화제 및/또는 격리제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 격리제는 약 0.025 내지 2.0 w/v%의 양으로 일반적으로 사용된다.
적합한 보조용매의 예로는 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
조성물 내로 혼입될 수 있는 적합한 완충제의 예로는 알칼리성 금속 염, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨, 붕산칼륨 또는 붕산나트륨, 인산칼륨 또는 인산나트륨, 및 시트르산칼륨 또는 시트르산나트륨, 약산, 예컨대 아세트산 및 붕산이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 완충제는 알칼리성 금속 붕산염, 예컨대 붕산나트륨 또는 붕산칼륨이다. 그 밖의 pH 조절제, 예컨대 무기산 및 염이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 염화수소산, 수산화나트륨, 다양한 생물학적 완충제 (예를 들어, HEPES 및 PIPES), 트리에탄올아민 또는 BIS-TRIS가 안과적 조성물에 적합한 농도로 사용될 수 있다. 상기 기술된 완충제는 일반적으로 약 0.1 내지 약 2.5 w/v%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 w/v%의 양으로 존재한다.
긴장성 조절제의 예로는 이온 성분, 예컨대 염화나트륨 및 염화칼륨, 및 비이온 성분, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다. 상기 긴장성 조절제는, 조성물의 삼투질 농도(osmolality)가 사람 눈물의 삼투질 농도와 매우 유사하고 콘택트렌즈 물질과 상용성이 되도록 조절하는데 사용된다. 비이온 성분의 사용은 이들 성분의 활성에 악영향을 미칠 수 있는 이온성 상호작용을 방지하기 위해 이온성 항균제(예를 들어, 폴리쿼터늄-1 및 PHMB)를 함유하는 조성물에 비해 바람직하다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 물 kg당 약 200 내지 400 밀리오스몰(milliOsmoles)("mOsm/kg"), 보다 바람직하게는 약 280 내지 320 mOsm/kg의 삼투질 농도를 가질 것이다.
적합한 항균제에는 다목적 콘택트렌즈 케어 용액 또는 그 밖의 안과적 용액에 일반적으로 사용된 것들, 예컨대 중합성의 4차 암모늄 화합물인 폴리쿼터늄-1; N,N-디알킬, N'-알킬, 에틸렌 디아민인 미리스트아미도프로필 디메틸아민("MAPDA"); 중합성 비구아니드인 폴리헥사메틸렌 비구아니드("PHMB"); 및 과산화수소가 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 항균제에는, 본원에 그 내용이 참조로 포함된, 공동계류중인 미국 특허 출원 일련 번호 제 09/581,952호 및 공동계류중인 국제(PCT) 공보 제 WO 99/32158호에 기술된 아미노비구아니드가 있다 바람직한 항균제는 폴리쿼터늄-1, MAPDA 및 WO 99/32158호에서 "화합물 제 1번"으로 확인된 아미노 비구아니드이다.
CLC 생성물로서 사용되는 본 발명의 조성물은 조성물의 세균 감염을 방지하기에 효과적인 양(본원에서는 이것을 "보존에 효과적인 양"으로 지칭함), 또는 렌즈 상에 존재하는 살아있는 세균 수를 실질적으로 감소시킴으로써 콘택트렌즈를 살균시키기에 효과적인 양(본원에서는 이것을 "살균에 효과적인 양"으로 지칭함)으로 하나 이상의 안과적으로 허용되는 항균제를 함유할 것이다.
세균 감염으로부터 안과 조성물을 보존시키거나 콘택트렌즈를 살균시키는데 필요한 항균 활성 수준은, 개인적 경험, 및 미국 약전(USP) 및 다른 나라에서의 이와 유사한 간행물에 기재된 것과 같은 공식적으로 간행된 표준 모두에 기초하여 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 콘택트렌즈 처리용의 다목적 용액으로서 제형화되거나, 다목적 용액으로서보다는 개별의 세정 제품, 또는 콘택트렌즈 습윤용 제품(예를 들어, 습윤제)으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법을 하기 실시예에 의해 추가로 설명할 것이다.
실시예 1
본 발명의 대표 조성물
하기 표 1 및 2에 기재된 제형은 본 발명의 조성물의 대표예이다. 기재된 모든 농도는 중량/부피 퍼센트로서 표현된다. 이들 제형은 공지된 과정에 따라 제조되었다.
표 1
제형 번호/제형의 농도(w/v%)
성분 9198-17C 9198-17D 9198-17E 9198-17F 9198-17H 9198-17I
폴리쿼터늄-1 0.0011 0.0011 0.0011 0.0011 0.0011 0.0011
시트르산나트륨 0.6 0.6
소르비톨 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
붕산 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
염화나트륨 0.32 0.32 0.32 0.32 0.32 0.32
에틸렌 글리콜키틴 0.2 0.2
카르복시메틸키틴 0.2 0.2 0.5 0.5
pH 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
또한 2개의 비히클을 제조하였으나 이는 상기 표에 기재되어 있지는 않다. 제 1 비히클이 시트르산염 또는 키틴 유도체중 어느 것도 함유하지 않은 것을 제외하고는, 나머지 조건은 상기 표 1에 도시된 제형과 동일하였다. 이러한 제 1 비히클의 pH는 7.0이었으며, 이는 이하에서 제형 번호 "9198-17J"로 지칭한다. 제 2 비히클 또한 제조하였는데, 이것은 0.6w/v%의 시트르산나트륨을 함유한다는 점 그리고 pH가 7.5라는 점을 제외하고는 제 1 비히클과 동일하였다; 이러한 제 2 비히클은 이하에서 제형 번호 "8874-90H"로 지칭한다.
표 2
제형 번호/제형의 농도(w/v%)
성분 8874- 74EGC1 8874- 74EGC2 9198-09A 9198-20H 9198-09E 9198-09H
붕산 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
소르비톨 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
염화나트륨 0.32 0.32 0.32 0.32 0.32 0.32
에틸렌 글리콜키틴 0.2 0.5
카르복시메틸키틴 0.2 0.5
50%의 탈아세틸화된 키틴 0.25
pH 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
제형 번호 9198-09H는 키틴 유도체를 함유하지 않으므로, 이는 표 2에 기재된 그 밖의 조성물에 대한 비히클을 나타낸다.
실시예 2
세정 효능을 평가하기 위한 방법 및 과정
콘택트렌즈로부터의 단백질 부착물을 제거하기 위한 실시예 1에 기술된 조성물의 능력을 하기 기술된 과정에 의해 평가하였다.
I. 렌즈 부착 과정
아큐브(Acuvue)TM 렌즈를 본 평가를 위해 선택하였다. 각 렌즈를 5㎖의 리소자임 용액을 함유하는 유리 바이얼에 침지시키고, 이것을 37℃에서 24시간 동안 인큐베이팅하였다. 인큐베이팅 후, 부착된 렌즈를 제거하고, 50㎖의 탈이온수를 함유하는 3개의 연속 비이커에 담궈 린싱시킴으로써 과량의 리소자임을 제거하였다.
II. 세정 과정
오염된 렌즈를 담그고, 유리 바이얼 중의 각각 5㎖의 시험 용액을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 담금/세정 과정이 끝난 후에, 렌즈를 이들의 각 시험 용액으로부터 제거하고, 20㎖의 유니솔(Unisol)® 식염수 용액을 함유하는 3개의 연속 비이커 내로 담궈 린싱시켰다. 렌즈의 기계적 문지름(rubbing)은 세정 과정의 일부로서 포함되지 않았다 (이것을, 이하에서는 "문지름 없음"이라 지칭함). 이후, 세정된 렌즈에 하기 기술된 추출 과정을 실시하였다.
III. 리소자임의 추출 및 측정
이후, 처리되거나 처리되지 않은 (대조로서) 렌즈 모두를, 각각 5㎖의, 유리 바이얼 내에 아세틸니트릴/물/트리플루오로산을 포함하는 추출 용액(500/500/1, v/v)으로 추출하였다. 실온에서 적어도 2시간 동안 (대개 하룻밤 동안) 회전식 진탕기를 사용하여 상기 바이얼을 진탕시킴으로써 추출을 수행하였다.
렌즈 추출물 및 렌즈 담금 용액으로부터의 리소자임의 정량적 측정을, 오토샘플러(autosampler) 및 컴퓨터로 조작된 형광 분광광도계로 수행하였다. 각 샘플로부터의 2㎖ 분취액의 형광 강도를, 각각 2.5nm/10nm의 여기/방출 슬릿을 갖는 280nm/346nm에서 여기/방출 파장을 설정하고, 각 광전증폭관의 감도를 950볼트로 설정함으로써 측정하였다.
리소자임 원액을 추출 용액 또는 개별 시험 용액을 사용하여 0 내지 60㎍/㎖ 범위의 농도로 희석시킴으로써, 리소자임 표준 곡선을 작성하였다. 형광도 측정은 렌즈 추출물 및 렌즈 담금 용액에 대해 사용된 것과 동일한 장치적 설정을 사용하여 실시하였다. 모든 샘플에 대한 리소자임 농도를 선형의 리소자임 표준 곡선으로부터 전개된 슬로프에 기초하여 계산하였다.
IV. 세정 효능
단백질 제거율(%)을 계산함으로써, 시험 용액의 세정 효능을 측정하였다.
V. 결과
상기 기술된 평가 결과가 하기 표 3 및 4에 기재되어 있다.
표 3
키틴 유도체 함유 조성물의 세정 효능
상기 표 1에 기재된 용액을 사용하여 수득된 결과는 하기한 바와 같다:
조성물 세정 % STDV
0.2% 에틸렌글리콜-키틴; 시트르산염 비함유 (9198-17C) 26.3 1.6
0.5% 에틸렌글리콜-키틴; 시트르산염 비함유 (9198-17H) 28.1 0.4
0.2% 카르복시메틸-키틴; 시트르산염 비함유 (9198-17E) 46.1 0.5
0.5% 카르복시메틸-키틴; 시트르산염 비함유 (9198-17I) 46.3 0.3
시트르산염 비함유 pH 7.0의 비히클 (9198-17J) 8.0 0.2
0.2% 에틸렌글리콜-키틴; 시트르산염 함유 (9198-17D) 42.6 0.8
0.2% 에틸렌글리콜-키틴; 시트르산염 함유 (9198-17F) 41.9 2.7
0.6w/v% 시트르산나트륨 함유 pH 7.5의 비히클 (8874-90H) 32.4 1.7
표 4
키틴 유도체 함유 조성물의 세정 효능
상기 표 2에 기술된 용액을 사용하여 수득된 결과는 하기한 바와 같다:
조성물 세정 % STDV
0.2% 에틸렌글리콜-키틴; (8874-74EGC1) 28.6 0.2
0.5% 에틸렌글리콜-키틴; (8874-74EGC2) 36.4 0.2
0.2% 카르복시메틸-키틴; (9198-09A) 45.2 0.3
0.5% 카르복시메틸-키틴; (9198-20H) 47.2 0.4
0.25%의 탈아세틸화된 키틴 (50%); (9198-09E) 30.2 0.7
비히클 (9198-09H) 8.7 0.2
실시예 3
일일 사용 세정제의 증진
콘택트렌즈를 일일 세정하기 위한 종래 생성물의 세정력을 증진시키는 키틴 유도체의 능력을, 오염된 렌즈를 짧은 시간 (즉, 10분 및 30분) 동안 수욕 진탕기/인큐베이터 중에서 시험 용액으로 처리하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2에 기술된 과정에 따라 평가하였다. 에틸렌 글리콜 키틴 및 카르복시메틸 키틴을, 세정제로서 2개의 계면활성제를 함유하는 클러츠(Clerz)® 플러스 렌즈 드롭스(알콘 라보라토리즈, 인크)에 첨가함으로써 평가할 조성물을 제조하였다. 결과가 하기 표 5에 기재되어 있다.
표 5
키틴 유도체를 함유하거나 함유하지 않는 습윤제/컴포트 드롭스의 세정 효능
용액 % 세정
10분 STDV 30분 STDV
0.9% NaCl, pH 7.0 9.1 0.9 13.3 3.5
클러츠® 플러스 15.0 3.5 15.6 1.9
클러츠® 플러스/0.2% EG-키틴 11.9 0.1 22.3 3.1
클러츠® 플러스/0.2% CM-키틴 17.3 0.4 26.0 2.9
상기 기재된 결과로부터, 에틸렌 글리콜 키틴 및 카르복시메틸 키틴이 계면활성제 기재 세정제의 세정 효능을 증진시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예 4
고온에서의 세정 증진
고온에서 콘택트렌즈를 세정시키는 본 발명의 제형 능력 또한 평가하였다. 시험된 용액은 0.2w/v%의 농도에서 시판되는 식염수 용액(유니솔 4) 중에 에틸렌 글리콜 키틴(EGC)을 함유하고 있었다. 상기 용액의 pH는 7.45이었으며, 삼투질 농도는 229 mOsm이었다. 사용된 세정 과정은, 시험 용액을 사용한, 오염된 렌즈의 담금이 수욕 진탕기/인큐베이터 중의 3개의 상이한 온도(실온/25℃, 37℃ 및 50℃)에서 5시간 동안 실시되었다는 점을 제외하고는, 실시예 2에서와 본질적으로 동일하였다. 하기 표 6에 기재된 결과로부터, 고온에서 세정이 촉진된다는 것이 입증되었다. 결과는 제거된 리소자임의 양(즉, 세균)으로서 표현되었다.
표 6
에틸렌 글리콜 키틴의 세정 효능에 대한 온도 효과
용액 제거된 양 남아있는 양 전체 부착물 세정 %
EGC/유니솔 (RT) 111.2 328.9 440.1 25.3
EGC/유니솔(37℃) 159.7 294.7 454.4 35.1
EGC/유니솔 (50℃) 202.7 236 438.7 46.2
*: 37℃에서 24시간 동안 리소자임이 부착된 아큐브 렌즈를 사용하였다.
**: 다양한 온도에서 5시간 동안 "어떠한 문지름도 없는" 계획이 적용되었다.
실시예 5
건조 보호력의 평가
키틴 유도체 함유 제형의 건조 보호력을, 사람의 각막 상피세포 조직 (CEPI 17)을 사용하여 생육가능한 염료, 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)를 사용하는 방법으로 평가하였다. MTT는 테트라졸륨 염으로서, 이것은 포유동물 세포의 생존 및 증식을 위한 정량적 비색 검정법을 전개시키는데 사용되었다. 본 검정법은 죽은 세포가 아니라 살아있는 세포를 검출한다. 이 방법은 시험 용액에 노출시킨 후의 세포 생존율을 측정한 다음 공기통풍 후드에서 건조시킴으로써, 본 발명의 조성물의 건조 보호 능력을 평가하는데 사용되었다.
96 또는 48웰을 함유하는 세포 배양 플레이트 중에서 본 검정을 실시하였다. 세포가 융합 단계에 도달하였을 때, 배지를 제거하고, 각 웰 내의 세포에 시험 용액을 첨가하였다. 37℃에서 10분간 노출시킨 후에, 이 용액을 제거하고, 세포를 공기통풍 후드 내부에 남겨두어 30분 내지 60분 동안 건조시켰다. 이후, 100 또는 200㎕의 MTT 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 인큐베이팅시켰다. 살아있는 세포에 의해 생성된 MMT 포마잔 블루 결정이 인큐베이팅 후에 확인되었다. 웰로부터 용액을 조심스럽게 제거한 다음, 산성 이소프로판올 분취액을 첨가하여 청색 침전물을 용해시켰다. 570nm에서의 마이크로플레이트 판독기를 컬러 용액의 세기를 측정하는데 사용하였다. 혈청/배지를 함유한 웰, 및 비히클 용액을 함유한 웰을 또한 동일한 플레이트에서 각각 전체의 살아있는 세포 및 죽은 세포의 대조로서 사용하였다. 이 결과가 하기 표 7 및 8에 기재되어 있다:
표 7
유니솔 4 비히클 내 키틴 유도체의 건조 보호력
제형 % 보호력 STDV mOsm pH
에틸렌글리콜-키틴 0.5% 71.1 9.9 305 7.08
카르복시메틸-키틴 0.5% 69.7 6.3 299 7.28
50%의 탈아세틸화된 키틴 0.5% 67.4 4.8 309 7.05
유니솔 4® (비히클) 27.3 17.6 295 7.00
티어스 내츄럴 II® 83.2 12.4 292 7.00
표 8
폴리쿼터늄-1 제형내 키틴 유도체의 건조 보호력
용액 건조 보호력(%) SDTV
0.2% 에틸렌글리콜-키틴 70.5 15.3
0.2% 카르복시메틸-키틴 93.6 26.2
0.25%의 탈아세틸화된 키틴 (50%) 71.0 7.5
0.5% 에틸렌 글리콜-키틴 74.6 9.5
0.5% 카르복시메틸-키틴 100.0 8.3
티어스 내츄럴 II® 82.1 10.4
티어스 내츄럴 포르테® 84.1 12.1
비히클 23.0 2.3
HBSS 대조 26.2 3.4
* 세포: CEPI 17, p97, 사람 각막 상피 세포주.
* MTT 생존력 검정 및 40분 건조에 의해 검정됨.
* 비히클: 소르비톨/붕산/NaCl/시트르산염/폴리쿼터늄-1
(1.5%/0.6%/0.32%/0.6%/11ppm), pH 7.0.
실시예 6
에틸렌 글리콜 키틴 존재하에서의 폴리쿼터늄-1의 항균 활성의 평가
항균제인 폴리쿼터늄-1의 항균 활성에 대한 키틴 유도체의 가능한 영향력을 평가하였다. 평가에 사용된 용액의 제형이 하기 표 9에 기재되어 있다. 시험 과정은 하기와 같다:
0.1㎖ 부피의 접종물(108 콜로니 형성 단위체/㎖)을 먼저, 폴리쿼터늄-1 및 에틸렌 글리콜 키틴을 함유하는 10㎖ 부피의 살균 용액에 첨가하였다. 이 용액을 시험 내내 실온에서 유지하였다. 각각의 세균 및 시험 용액을 개별적으로 시험하였다. 4개의 복제물(n=8) 샘플 세트를 각 세균에 대해 시험하였다. 6시간 및 24시간의 선택된 시간 간격에서, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 세라티아 마르세씬스(Serratia Marcescenes) 및 스타필로코커스 아우류스(Staphylococcus aureus)를 함유하는 1㎖ 부피의 인큐베이팅된 시험 용액을 제거하고, 적합한 연속 희석물을 멸균성의 0.9% 염화나트륨 용액 희석 블랭크 중에서 제조하였다. 0.07% 아소렉틴 및 0.5% 폴리소르베이트 80을 함유하는 대두-카세인 소화 한천을 사용하여 주입 플레이트(pour-plates)를 제조하였다. 0시간 째에, 1.0㎖ 부피의 식염수 대조를 제거하고, 연속적인 희석물 주입 플레이트를 회수 배지 및 희석물 블랭크를 사용하여 제조하였다. 0시간 째의 식염수 대조 값(counts)을 초기 값으로서 사용하였다. 주입 플레이트를 적합한 인큐베이팅 기간 동안 30 내지 35℃에서 인큐베이팅하였다. 이후, 각 시간 간격에서의 세균의 생존수를 측정하였다. 로그 감소율로서 표현된 시험 결과가 하기 표 9에 기재되어 있다.
표 9
폴리쿼터늄-1 제형의 항균 활성에 대한 에틸렌 글리콜 키틴의 효과
성분 제형 번호/농도 (w/v%)
9198-17J 9198-17C 9198-17C
폴리쿼터늄-1 0.0011 0.0011 0.0011
소르비톨 1.5 1.5 1.5
붕산 0.6 0.6 0.6
염화나트륨 0.32 0.32 0.32
에틸렌 글리콜 키틴 0 0.2 0.5
pH 7.0 7.0 7.0
세균 생존 세균의 log 10 감소율
칸디다 알비칸스: 6시간 1.3 24시간 2.3 1.0 2.3 1.1 2.7
세라티아 마르세씬스: 6시간 3.3 24시간 6.2 3.6 6.2 4.4 6.2
스타필로코커스 아우류스: 6시간 5.2 24시간 6.2 4.9 6.2 4.8 6.2
실시예 7
상업적인 콘택트렌즈 살균 용액에서의 세정 효능 증강
시판되는 다목적 용액의 세정 효능을 증진시키는 에틸렌 글리콜 키틴("EGC")의 능력을 실시예 2에 기술된 과정에 따라 평가하였다. 시험된 용액은 하기와 같다:
1. 알콘 라보라토리스, 인크로부터 시판되고 있는 옵티-프리(OPTI-FREE)® 익스프레스(Express)® 다목적 살균 용액("OPFX/MPDS");
2. 알콘 라보라토리스, 인크로부터 시판되고 있는 옵티-프리(OPTI-FREE)® 린싱, 살균 및 저장 용액("OPF/RDS");
3. 시바비젼(CibaVision)으로부터 시판되고 있는 솔로케어 플러스 다목적 용액("SOLOCare Plus");
4. 알레르간(Allergan)으로부터 시판되고 있는 컴플릿(COMPLETE)TM 모이스춰 플러스 다목적 용액("Complete Moisture Plus"); 및
5. 바쉬 & 롬, 인크(Bausch & Lomb, Inc.)로부터 시판되고 있는, 하이드라네이트(Hydranate)TM 단백질 제거제를 사용하는 리뉴 멀티플러스(ReNu Multiplus)TM 다목적 용액.
평가 결과가 하기 표 10에 기재되어 있다:
표 10
용액 % 세정 효능 주요 성분
w/o EGC STDV w/c EGC STDV
OPFX/MPDS 41.4 6.0 47.3 5.8 폴리쿼터늄-1/MAPDA/붕산염/EDTA/Tetronic® 1304/시트르산염/AMP
OPF/RDS 34.8 0.7 44.5 0.9 폴리쿼터늄-1/붕산염/EDTA/시트르산염
SoloCare Plus 16.9 5.5 43.4 5.6 PHMB/비스 트리스 프로판/EDTA/Pluronic® F127/크레모포르 RH40
CompleteMoisture Plus 18.0 5.2 44.4 5.8 PHMB/인산염/EDTA/폴록사머/HPMC/타우린
ReNu MultiPlus 8.3 5.3 35.9 5.8 PHMB/붕산염/EDTA/폴록사민/하이드라네이트®
상기 결과로부터, 에틸렌 글리콜 키틴이 함유됨으로써 용액의 세정 효능이 증진됨이 입증되었다.
실시예 8
폴리쿼터늄-1/MAPDA 제형의 세정 효능의 증진
항균제인 폴리쿼터늄-1 및 MAPDA를 함유하는 다목적 용액의 세정 효능을 증진시키기 위한 에틸렌 글리콜 키틴의 능력을 실시예 2에 기술된 과정에 따라 평가하였다. 용액 조성물이 세정 효능 평가 결과와 함께 하기 표 11에 기재되어 있다:
표 11
성분 제형(w/v%)
10363-87-E 10581-31D
폴리쿼터늄-1 0.001 0.001
MAPDA 0.0005 0.0005
EGC 0 0.1
붕산 0.6 0.6
시트르산나트륨 0.2 0.2
염화나트륨 0.1 0.1
소르비톨 1.2 1.2
Tetronic® 1304 0.05 0.05
AMP (95%) 0.45 0.45
EDTA 0.05 0.05
pH 7.8 7.8
% 세정 효능 40.5 ±3.8 48.4 ±2.9

Claims (16)

  1. pH 6.5 내지 8.5의 수용액에 용해될 수 있고, 리소자임에 결합되어 리소자임에 대한 기질로서 작용할 수 있는 유효량의 키틴 유도체, 및 키틴 유도체의 안과적으로 허용되는 수성 비히클을 포함하는, 콘택트렌즈 세정용 수성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 키틴 유도체가 비이온성임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 키틴 유도체가 음이온성 작용기를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 키틴 유도체의 분자량이 500 내지 10,000,000 달톤(Dalton)임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 키틴 유도체가 에틸렌 글리콜 키틴, 프로필렌 글리콜 키틴, 히드록시프로필 키틴, 카르복시메틸 키틴, 부분적으로 탈아세틸화된 키틴, 2 내지 500개의 N-아세틸글루코사민 단위체를 함유하는 키틴의 올리고머, 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 키틴 유도체가 에틸렌 글리콜 키틴을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 조성물이 콘택트렌즈를 세정 및 살균시키기 위한 다목적 용액(multipurpose solution)임을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 조성물이 콘택트렌즈를 습윤화(rewetting)시키기 위한 생성물임을 특징으로 하는 조성물.
  9. pH 6.5 내지 8.5의 수용액에 용해될 수 있고, 리소자임에 결합되어 리소자임에 대한 기질로서 작용할 수 있는 유효량의 키틴 유도체, 및 키틴 유도체의 안과적으로 허용되는 수성 비히클을 포함하는 세정 조성물을 렌즈에 적용시키는 것을 포함하여 콘택트렌즈를 처리하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 키틴 유도체가 비이온성임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 키틴 유도체가 음이온성 작용기를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 키틴 유도체의 분자량이 500 내지 10,000,000 달톤임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 키틴 유도체가 에틸렌 글리콜 키틴, 프로필렌 글리콜 키틴, 히드록시프로필 키틴, 카르복시메틸 키틴, 부분적으로 탈아세틸화된 키틴, 2 내지 500개의 N-아세틸글루코사민 단위체를 함유하는 키틴의 올리고머, 및 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 9항에 있어서, 키틴 유도체가 에틸렌 글리콜 키틴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 9항에 있어서, 조성물이 콘택트렌즈를 세정 및 살균시키기 위한 다목적 용액임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 9항에 있어서, 조성물이 콘택트렌즈를 습윤화시키기 위한 생성물임을 특징으로 하는 방법.
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