CN1723910A

CN1723910A - 一种注射用阿奇霉素冻干剂及其制备方法

Info

Publication number: CN1723910A
Application number: CN 200510014275
Authority: CN
Inventors: 魏淑辉; 郭卫芹; 张�育; 孙鹏; 智彩辉
Original assignee: OUYI PHARMACEUTICAL CO Ltd SHIJIA ZHUANG PHARMACEUTICAL GROUP
Current assignee: OUYI PHARMACEUTICAL CO Ltd SHIJIA ZHUANG PHARMACEUTICAL GROUP; Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-06-30
Filing date: 2005-06-30
Publication date: 2006-01-25
Anticipated expiration: 2025-06-30
Also published as: CN100525773C

Abstract

一种注射用阿奇霉素冻干剂及其制备方法，用于解决阿奇霉素的溶解和稳定问题。其技术方案是，它以阿奇霉素为主药，在阿奇霉素中加入助溶酸和稳定剂，经混配冷冻干燥而得成品，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，所用稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA－2Na、聚乙二醇400或其组合，加入量，对亚硫酸钠，加入量为主药重量的1－4.5％，对EDTA－2Na，加入量为主药重量的0.1－0.2％，对聚乙二醇400，加入量为主药量的150－250％。本发明解决了阿奇霉素的水溶性差的问题，为进一步配制注射用制剂提供了可能，加入稳定剂进一步改善了产品的质量，使同样条件下放置产品各指标基本无变化。另外，其工艺安排可以节省冷冻时间、提高生产效率，且节能效果可观。

Description

一种注射用阿奇霉素冻干剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射用药剂及其制备方法。

技术背景

阿奇霉素是红霉素新一代衍生物，也是该类药物中唯一的一十五元大环抗生素，具有抗菌谱广、作用强、半衰期长的特点，临床上广泛用于治疗各种敏感菌引起的呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖系统感染，疗效确切，不良反应少。目前已有片剂、胶囊、颗粒、注射用制剂等多种剂型上市。其中注射用阿奇霉素冻干剂由于其起效快、生物利用度高等优点，深受临床欢迎。但由于阿奇霉素的溶解度很低、稳定性差，难于直接制成注射用制剂，且常规方法制备注射用阿奇霉素冻干剂，对设备要求高，能源浪费大，生产效率低，致使注射用阿奇霉素冻干剂成本居高不下，价格高成为临床推广的制约因素。

发明内容

本发明的目的在于提供一钟能提高阿奇霉素溶解度、稳定度，且能降低能耗，提高生产效率的注射用阿奇霉素冻干剂。

本发明的另一个目的是提供这种冻干剂的制备方法。

本发明的第一个目的是由以下技术方案解决的：

一种注射用阿奇霉素冻干剂，它以阿奇霉素为主药，在阿奇霉素中加入助溶酸和稳定剂，经混配冷冻干燥而得成品，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，所用稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA-2Na、聚乙二醇400或其组合，加入量，对亚硫酸钠，加入量为主药重量的1-4.5％，对EDTA-2Na，加入量为主药重量的0.1-0.2％，对聚乙二醇400，加入量为主药量的150-250％。

上述注射用阿奇霉素冻干剂，所述亚硫酸钠的加入量为主药重量的2-3.6％，聚乙二醇400的加入量为主药重量的180-230％。

本发明的另一个目的是这样实现的：

一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，它以阿奇霉素为主药，在阿奇霉素中加入助溶酸，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，然后，采用如下述步骤：

a.配酸液：将助溶酸配成水溶液，若助溶酸采用盐酸，则溶液浓度为1-5％，若采用乳糖酸，则浓度为15-20％；

b.粗配：取上述配好的酸液的50-90％，在搅拌条件下加入阿奇霉素原料，然后把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至所需量的80％(水的量由所要配的产品的规格中可以计算出)，调节pH值至6.0左右，取样测定阿奇霉素含量；

c.精配：按实际测定含量加注射用水定容至所需量，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，滤去杂质；

d.冻干成型：将精配好的液体分装入盘，放入冻干机中，先预冻至-45℃，保温3小时，开始缓慢升温至-20℃、0℃、25℃，在25℃时保温3小时，至真空度无明显变化；

e.无菌分装，即得成品。

上述注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，在粗配工序溶解阿奇霉素时，加入稳定剂，所述稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA-2Na、聚乙二醇400或其组合，加入时，若是亚硫酸钠，加入量为主药重量的1-4.5％，若是EDTA-2Na，加入量为主药重量的0.1-0.2％，若是聚乙二醇400，加入量为主药量的150-250％。

上述注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，所述亚硫酸钠的加入量为主药重量的2-3.6％，聚乙二醇400的加入量为主药重量的180-230％。

本发明具有以下特点：1、阿奇霉素与助溶酸在水溶液中形成了易溶于水的复合酸盐，解决了阿奇霉素水溶性差的问题，为进一步配制注射用制剂提供了可能；2、助溶酸的作用是保证阿奇霉素的溶解，量少不足以使阿奇霉素全部溶解，过量则会带入不必要的杂质，影响产品质量。从理论上说，主药与酸的配比为1摩尔∶2摩尔时，主药达到完全溶解，但实际中酸的用量同时还与酸的强弱、酸分子量的大小有关，酸性强、分子量小，所需酸的用量要少于理论量；反之，则酸的用量要多于理论量。本发明通过控制酸的加入过程，使酸的用量正好达到所需量；3、稳定剂进一步改善了产品的质量，若不加稳定剂，在室温下放置半年，主药阿奇霉素的含量下降5％左右，有关物(指生产过程中产生的杂质)由1％升高至2％以上，而加入稳定剂的样品，同样条件下放置则各指标基本无变化；4、冻干成型的工艺安排可节省冷冻时间，大大减少能源浪费，提高生产效率。如常规制备方法在预冻至-45℃保温3小时后，缓慢升温至-20℃需22小时，至0℃需22小时，至25℃需12小时；而本发明方法达到同样要求则分别只需18小时、18小时、9小时，每批次生产可节约11小时，提高生产效率19.64％，每批次生产可节电825度。

具体实施方式

本发明通过与盐酸或乳糖酸结合形成水溶性复盐，解决了阿奇霉素的溶解度问题，而且产品外观均匀一致，质量稳定。根据长期留样观察，两年内含量、有关物指标基本无变化。同时其制备方法能耗低、生产效率高，产品成本大幅降低。

以下给出几个实施例：

实施例1：

组分用量

阿奇霉素 250g(0.334mol)

亚硫酸钠 6.85g(阿奇霉素重量的2.74％)

EDTA-2Na 0.34g(阿奇霉素重量的0.136％)

盐酸 60ml(约0.608mol)

加注射用水至3000ml

分装 1000支

制备方法：

(1)配酸液：将上述盐酸取所需量配成3％的水溶液约2000ml；

(2)粗配：取1200ml上述配好的酸液，将用适量注射用水溶解的亚硫酸钠、EDTA-2Na溶液加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至2400ml，调节pH值至6.0左右，测定含量；

(3)精配：按实际测定含量加注射用水定容至约3000ml(按3ml含阿奇霉素0.25g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；

(4)冻干成型：将精配好的样品分装入盘，放入冻干机中，先将样品预冻至-45℃保温3小时，开始缓慢升温至-20℃、0℃、25℃，在25℃保温3小时，至真空度无明显变化，即可出成品；

(5)无菌分装(在无菌室操作)，即得成品。

实施例2：

组分用量

阿奇霉素 500g(0.668mol)

亚硫酸钠 22.5g(阿奇霉素重量的4.5％)

EDTA-2Na 0.5g(阿奇霉素重量的0.1％)

乳糖酸： 490g(1.368mol)

加注射用水至4000ml

分装 1000支

制备方法：

(1)配酸液：将上述乳糖酸配成20％的水溶液约2450ml；

(2)粗配：取1800ml上述配好的酸液，将用适量注射用水溶解的亚硫酸钠、EDTA-2Na溶液加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，冉加入注射用水至3200ml，调节PH值至6.0左右，取少量溶液按2000年药典阿奇霉素含量项下方法测定含量；

(3)精配：按实际测定含量加注射用水定容至约4000ml(按4ml含阿奇霉素0.5g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；

其余工艺同上。

实施例3：

组分用量

阿奇霉素 500g(0.668mol)

亚硫酸钠 10g(阿奇霉素重量的2％)

EDTA-2Na 1g(阿奇霉素重量的0.2％)

盐酸： 120ml(约1.318mol)

加注射用水至6000ml

分装 1000支

制备方法：

(1)配酸液：将上述盐酸取所需量配成3％的水溶液约4000ml；

(2)粗配：取2100ml上述配好的酸液，将用适量注射用水溶解的亚硫酸钠、EDTA-2Na溶液加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至4800ml，调节PH值至6.0左右，取少量溶液按2000年药典阿奇霉素含量项下方法测定含量；

(3)精配：按实际测定含量加注射用水定容至约6000ml(按6ml含阿奇霉素0.5g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；

其余工艺同上。

实施例4：

组分用量

阿奇霉素 250g(0.334mol)

聚乙二醇400 500g(阿奇霉素重量的200％)

乳糖酸 245g(0.684mol)

加注射用水至3000ml

分装 1000支

制备方法：

(1)配酸液：将上述乳糖酸配成15％的水溶液约1633ml；

(2)粗配：取1300ml上述配好的酸液，将处方量聚乙二醇400加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至2400ml，调节PH值至6.0左右，取少量溶液按2000年药典阿奇霉素含量项下方法测定含量；

其余工艺同上。

实施例5：

组分用量

阿奇霉素 125g(0.167mol)

聚乙二醇400 187.5g(阿奇霉素重量的150％)

乳糖酸 122.5g(0.342mol)

加注射用水至 2000ml

分装 1000支

制备方法：

(1)酸液：将上述乳糖酸配成15％的水溶液约817ml；

(2)粗配：取700ml上述配好的酸液，将处方量聚乙二醇400加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至1600ml，调节pH值至6.0左右，取少量溶液按2000年药典阿奇霉素含量项下方法测定含量；

(3)精配：按实际测定含量加注射用水定容至约2000ml(按2ml含阿奇霉素0.125g定容)，先用0.45um纤维素膜过两次，再用0.22um纤维素膜过两次，准备冻干成型(在无菌室操作)；

其余工艺同上。

实施例6：

组分用量

阿奇霉素 250g(0.334mol)

聚乙二醇400 625g(阿奇霉素重量的250％)

盐酸 60ml(约0.608mol)

加注射用水至 3000ml

分装 1000支

制备方法：

(1)配酸液：将上述盐酸取所需量配成3％的水溶液约2000ml；

(2)粗配：取1200ml上述配好的酸液，将处方量聚乙二醇400加入并混合均匀，然后在搅拌的同时加入阿奇霉素原料，把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至2400ml，调节PH值至6.0左右，测定含量；

其余工艺同上。

Claims

1.一种注射用阿奇霉素冻干剂，它以阿奇霉素为主药，其特征在于，在阿奇霉素中加入助溶酸和稳定剂，经混配冷冻干燥而得成品，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，所用稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA-2Na、聚乙二醇400或其组合，加入量，对亚硫酸钠，加入量为主药重量的1-4.5％，对EDTA-2Na，加入量为主药重量的0.1-0.2％，对聚乙二醇400，加入量为主药量的150-250％。

2.根据权利要求1所述的注射用阿奇霉素冻干剂，其特征在于，所述亚硫酸钠的加入量为主药重量的2-3.6％，聚乙二醇400的加入量为主药重量的180-230％。

3.一种注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，它以阿奇霉素为主药，其特征在于，在所述阿奇霉素中加入助溶酸，所用助溶酸为盐酸或乳糖酸，主药与助溶酸的配比为1摩尔∶1.5～2.5摩尔，然后，采用如下述步骤：

a.配酸液：将溶剂酸配成水溶液，若溶剂酸为盐酸，则溶液浓度为1-5％，若是乳糖酸，浓度为15-20％；

b.粗配：取上述配好的酸掖的50-90％，在搅拌条件下加入阿奇霉素原料，然后把剩余的酸液缓缓加入至溶液澄清，再加入注射用水至所需量的80％，调节PH值至6.0左右，取样测定阿奇霉素含量；

e.无菌分装，即得成品。

4.根据权利要求3所述的注射用阿奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于，在粗配工序溶解阿奇霉素时，加入稳定剂，所述稳定剂选自亚硫酸钠、EDTA-2Na、聚乙二醇400或其组合，加入时，若是亚硫酸钠，加入量为主药重量的1-4.5％，若是EDTA-2Na，加入量为主药重量的0.1-0.2％，若是聚乙二醇400，加入量为主药量的150-250％。

5.根据权利要求4所述的注射用网奇霉素冻干剂的制备方法，其特征在于，所述亚硫酸钠的加入量为主药重量的2-3.6％，聚乙二醇400的加入量为主药重量的180-230％。