CN108210453B - 一种兽用阿奇霉素注射剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种兽用阿奇霉素注射剂，具体涉及一种兽用阿奇霉素长效注射剂，属于药物化学领域。本发明所述的注射剂，其包括活性成分，润湿剂，和任选包括溶剂，能够在3天‑12天内释放生物活性成分或有效成分；其作用时间长，可以减少给药次数，增加使用顺应性，有利于应用。

Description

一种兽用阿奇霉素注射剂
技术领域
本发明涉及一种兽用阿奇霉素注射剂，具体涉及一种用于治疗畜禽感染的兽用阿奇霉素长效注射剂，属于药物化学领域。
背景技术
阿奇霉素，是一种大环内酯类抗生素，可用于肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌等细菌引起的皮肤感染、呼吸道感染、泌尿生殖系统感染多种感染、疾病，为临床上常用的抗菌药物之一。在动物界，如家禽家畜中，阿奇霉素也具有较广的抗菌等作用，但目前未见专门的阿奇霉素兽用制剂，已上市的人用阿奇霉素剂型主要为片剂和注射剂，其中注射剂主要为静脉输液剂，一般为每天一次；因此，若将这些剂型用于动物，常存在诸多不便，如需要多次给药，带来顺应性差的问题。鉴于此，有必要研究一种作用时间长，顺应性较好的兽用阿奇霉素注射剂。
发明内容
发明概述
本发明旨在提供一种兽用注射剂，具体地提供一种用于治疗畜禽感染的兽用阿奇霉素长效注射剂，其作用时间长，可以减少给药次数，增加使用顺应性。本发明提供的兽用阿奇霉素注射剂，是一种长效注射剂，一次给药后，可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。
本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，含有活性成分，润湿剂和溶剂。
术语定义
D50：一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％。
D90：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％。
有效量：指导致任何参数或者是临床症状改进的数量。实际的剂量可能随着每个被给药者的不同而变化，并且不一定指消除所有疾病症状的总量。在确定治疗上的有效量的时候，一些因素都可考虑在内，包括，但不仅仅限于：动物的种类；它的体积，体重，年龄，和一般健康状况；相关的特殊疾病；疾病的程度或者是受累或者是严重性；曾经用过的特殊的化合物；给药的方式；伴随药物的使用；以及其他相关的情况等。
术语“兽用”指该制剂的使用对象为动物，包括如猪、狗、羊、牛、马、鸡、鸭等的动物，优选哺乳动物。
术语“长效注射剂”指可注射的组合物(通常皮下注射或者肌肉注射)，其在注射后药物缓慢分布到使用主体的全身循环系统，通过这种方式，药物可以以一种受控的方式持续递送。
发明详述
本发明提供一种兽用阿奇霉素长效注射剂，一次给药后，其可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分，作用时间长，可以减少给药次数，能够增加使用顺应性。
本发明提供了一种兽用阿奇霉素长效注射剂，其包括活性成分，润湿剂，和任选包括溶剂。
在一些实施方式中，本发明提供的一种兽用阿奇霉素长效注射剂，其包括活性成分，润湿剂和溶剂。
在一些实施方式中，本发明提供的一种兽用阿奇霉素长效注射剂，其包括活性成分，润湿剂，不含溶剂或溶剂不超过注射剂总重量的2％或1％或0.5％。
本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，一次给药后，其可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。在一些实施方式中，所述兽用阿奇霉素长效注射剂可以在3天-7天内释放生物活性成分或生物有效成分。一些实施方式中，所述兽用阿奇霉素长效注射剂可以在3天-6天内释放生物活性成分或生物有效成分。一些实施方式中，所述兽用阿奇霉素长效注射剂在动物体内可以在3天-6天内释放生物活性成分或生物有效成分。所述生物活性成分或生物有效成分是指具有抑制或消除动物感染或感染症状的物质。
所述活性成分选自阿奇霉素、阿奇霉素水合物、阿奇霉素药学上可接受的盐、旋光异构体、其它能够转变为阿奇霉素的物质和在动物体内能够释放出阿奇霉素的物质中的至少一种。在一些实施方式中，所述活性成分为阿奇霉素、阿奇霉素水合物、阿奇霉素药学上可接受的盐、和其它能够在动物体内释放出阿奇霉素的物质中的至少一种。在一些实施方式中，所述活性成分为阿奇霉素、阿奇霉素水合物和其药学上可接受的盐中的至少一种。在一些实施方式中，所述活性成分为二水阿奇霉素。在一些实施方式中，所述活性成分为阿奇霉素。在一些实施方式中，所述活性成分为一水阿奇霉素。在一些实施方式中，所述活性成分为1.5水阿奇霉素。
所述兽用阿奇霉素长效注射剂，其中，按照注射剂的体积计算，以阿奇霉素计，活性成分的浓度为50mg/mL-500mg/mL。在一些实施方式中，所述兽用阿奇霉素长效注射剂，其中，按照注射剂的体积计算，以阿奇霉素计，活性成分的浓度为125mg/mL-500mg/mL。
在一些实施方式中，所述兽用阿奇霉素长效注射剂，按照注射剂的体积计算，以阿奇霉素计，活性成分的浓度为50mg/mL-500mg/mL，注射给药后，其可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。
所述活性成分的粒径为具有如下特性：其D50为1μm-10μm，D90为3μm-15μm。在一些实施方式中，所述活性成分的粒径具有如下特性：其D50为1μm-6μm，D90为4μm-13μm。
所述润湿剂选自吐温20、聚氧乙烯蓖麻油(EL35)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)、吐温80、司盘20、泊洛沙姆188、聚乙二醇和脱氧胆酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述润湿剂选自吐温80、聚乙二醇和脱氧胆酸钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述润湿剂为脱氧胆酸钠。在一些实施方式中，所述润湿剂为吐温80。在一些实施方式中，所述润湿剂为吐温20。
所述兽用阿奇霉素长效注射剂，其中，按照所述注射剂的体积计算，所述润湿剂浓度为5mg/mL-50mg/mL。
所述兽用阿奇霉素长效注射剂可为注射混悬液，也可为冻干制剂。
所述兽用阿奇霉素长效注射剂为注射混悬液时，包含溶剂。所述兽用阿奇霉素长效注射剂为冻干制剂时，可包含不超过注射剂总重量的1％的溶剂或不包含溶剂。
所述溶剂选自聚乙二醇、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液和注射用水中的至少一种。在一些实施方式中，所述溶剂选自聚乙二醇、5％葡萄糖水溶液(质量体积比)、0.9％氯化钠水溶液(质量体积比)和注射用水中的至少一种。在一些实施方式中，所述溶剂为注射用水。
本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分需要按照至少5mg/kg注射。在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分需要按照至少6mg/mg注射。在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分需要按照至少9mg/mg注射。在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分需要按照至少10mg/mg注射。
本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分按照至少5mg/kg注射给药，注射给药后，其可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分按照至少6mg/kg注射给药，注射给药后，其可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分按照至少9mg/kg注射给药，注射给药后，其可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分按照至少10mg/kg注射给药，注射给药后，其可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。
在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，以阿奇霉素计，至少mg活性成分在注射剂中被注射，活性成分的浓度为50mg/mL-500mg/mL，注射给药后，其可以在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。
本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，通过使用所述的润湿剂，可以使活性成分很好地分散、分布于所述组合物中，可以使所述组合物持续平稳地释放有效量的生物有效成分或生物活性成分。
本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂，在一次给药后，可获得在患者(禽畜)体内的延长释放或持续释放分布。延长释放或持续释放分布包括传送治疗有效数量的活性成分到个体的血浆中持续约至少3天，优选持续至少约6天，或者优选持续至少约7天。
在一些实施方案中，本发明所述注射剂可以被当作单独或者唯一的剂量给药。本发明所述注射剂可以首先给药以第一注射剂，然后第二次给药以第二注射剂。第二注射剂与第一注射剂可以是相同的、大致相同的或者是不同的。第二注射剂的给药时间可以是第一次给药后的约3天，或者约6天，或者约7天，或者更长的时间之后，如约14天，第一次给药导致药物释放的周期为2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天或者更长。
在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂还可以含有缓冲剂，所述缓冲剂选自磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钾中的至少一种。
在一些实施方式中，本发明提供的兽用阿奇霉素长效注射剂还可包括pH调节剂。所述pH调节剂为盐酸、柠檬酸、磷酸或其组合。在一些实施方式中，所述兽用阿奇霉素长效注射剂含有盐酸为pH调节剂。
所述兽用阿奇霉素长效注射剂可为注射混悬液，也可为冻干制剂，都可经肌肉注射给药。
所述兽用阿奇霉素长效注射剂为注射混悬液时，可以直接注射给药。所述兽用阿奇霉素长效注射剂为冻干制剂时，临用时，用上述溶剂将冻干制剂复溶，配制成需要的浓度或剂量，然后注射给药。
另一方面，本发明还提供了一种制备所述兽用阿奇霉素长效注射剂的方法，包括：将润湿剂、溶剂和活性成分混合，任选加入缓冲剂和/或pH调节剂，然后定容至预定体积，得到混合物，将混合物用球磨机研磨一定时间，得到混悬液。其中，研磨时间为10分钟-1.5小时。在一些实施方式中，所述研磨时间为15分钟-60分钟。
在一些实施方式中，制备所述兽用阿奇霉素长效注射剂的方法还包括：将所得混悬液分装，包装，得到成品。
在一些实施方式中，制备所述兽用阿奇霉素长效注射剂的方法还包括：将所得混悬液冻干，得到冻干制剂；然后分装，包装，得到成品。
上述制备兽用阿奇霉素长效注射剂的方法中，各步骤可在无菌或灭菌环境中进行，或者将所得混悬液或产品灭菌以得到合格产品。
上述方法制备得到的兽用阿奇霉素长效注射剂，优选冻干制剂，性能稳定，能够长时间保存。
本发明所述的用于畜禽感染的兽用阿奇霉素长效注射剂能够在动物体内在3天-12天内持续释放出生物活性成分或生物有效成分，能够抑制或消除感染或有助于抑制或消除感染；避免了多次给药，能够提高使用顺应性。在一些实施方式中，本发明所述的用于畜禽感染的兽用阿奇霉素长效注射剂能够在动物体内在3天-7天内持续释放出生物活性成分或有效量的生物活性成分或生物有效成分，能够或有助于抑制或消除感染。
本发明所提供兽用阿奇霉素长效注射剂，能够在较长时间内释放生物活性成分或生物有效成分，避免多次给药，且性质稳定，易于储存，适宜于应用。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，kg：千克；g：克；mg：毫克；ng：纳克；mL：毫升；s表示时间时为秒；min：分钟；h：小时；rpm：转/分钟；MPa：兆帕；μm：微米；AUC：药时曲线下面积；Cmax：达峰浓度；Tmax：达峰时间；MIC：最低抑菌浓度；Cmin：最小浓度；SD：标准差；CV：变异系数；
AUCinf值是根据药物清除情况得出理论上血药浓度降到0时的药时曲线下面积，由相应软件计算得出。
以下实施例中，冻干方法及条件为：
冷冻条件：第一阶段，设定温度-40℃，设定时间30min，持续时间180min；第二阶段，设定温度-50℃，设定时间2min，持续时间60min；一次干燥条件：设定温度-10℃，设定时间60min，持续时间2220min，控制真空0.130MPa；解析干燥条件：设定温度30℃，设定时间35min，持续时间400min，控制真空0.000MPa。
粒径检测方法及条件：分散介质为纯化水，测定时间10s，遮光度15％-20％，转速2500rpm。
实施例1
制备阿奇霉素注射混悬液，处方如下：
组成 浓度(mg/mL)
活性成分：二水阿奇霉素 366.8
润湿剂：脱氧胆酸钠 8.0
盐酸 适量
注射用水 定容至预定体积
制备方法：
按照处方比例，将预定量的二水阿奇霉素和脱氧胆酸钠加入注射用水中，加入盐酸调节pH值至8.55，按照浓度，定容至预定体积，将所得混合物采用球磨机研磨15min，达到目标粒径范围，得到注射用混悬液。
检测所得混悬液，测得混悬液中的活性成分的粒径为D50为1.82μm，D90为4.34μm；混悬液外观均匀，流动性较好，沉降慢，重分散性好，药液不粘壁，通针性好，适宜注射。
取部分注射用混悬液，采用真空冷冻干燥机进行冻干，得到冻干粉。
检测所得冻干粉，测得冻干后得到的粉末为疏松白色粉末；按照原设计处方方案，将冻干粉用水复溶后，其分散快速均匀，性状与冻干前的混悬液一致。经过试验，将冻干粉用5％葡萄糖溶液或PEG200:5％葡萄糖(4:6)水溶液复溶后，其分散快速均匀，性状也与冻干前的混悬液一致。
实施例2
阿奇霉素注射混悬液，处方如下：
组成 浓度(mg/mL)
活性成分：二水阿奇霉素 366.8
润湿剂：脱氧胆酸钠 5.0
盐酸 适量
注射用水 定容至预定体积
制备方法：按照处方比例，参照实施例1，研磨15分钟，得到注射用混悬液；冻干后制得冻干粉，用水复溶后，测得活性成分的粒径为：D50为4.63μm，D90为9.26μm，混悬液外观均匀，流动性较好，适宜注射。经过试验，将冻干粉用5％葡萄糖溶液或PEG200:5％葡萄糖(4:6)水溶液复溶后，其分散快速均匀，性状也与冻干前的混悬液一致。
实施例3
阿奇霉素注射混悬液，处方如下：
组成 浓度(mg/mL)
活性成分：二水阿奇霉素 315.0
润湿剂：EL35 35.0
注射用水 定容至预定体积
制备方法：按照处方比例，参照实施例1，研磨60min，制得混悬液，测得混悬液中活性成分粒径为：D50为4.15μm，D90为8.26μm，混悬液外观均匀，流动性较好，适宜注射。
实施例4
阿奇霉素注射混悬液，处方如下：
Figure BDA0001512927340000061
Figure BDA0001512927340000071
制备方法：按照处方比例，参照实施例1，研磨60min，制得混悬液，测得活性成分粒径为：D50为3.72μm，D90为7.36μm，混悬液外观均匀，流动性较好，适宜注射。
实施例5
阿奇霉素注射混悬液，处方如下：
组成 浓度(mg/mL)
活性成分：二水阿奇霉素 366.8
润湿剂：吐温20 8.0
盐酸 适量
注射用水 定容至预定体积
制备方法：参照实施例1，研磨30min，制得混悬液，其中活性成分的粒径为：D50为3.63μm，D90为7.23μm，混悬液外观均匀，流动性较好，适宜注射。
实施例6
阿奇霉素注射混悬液，处方如下：
组成 浓度(mg/mL)
活性成分：二水阿奇霉素 52.4
润湿剂：吐温80 10.0
盐酸 适量
注射用水 定容至预定体积
制备方法：按照处方比例，参照实施例1，研磨30min，制得混悬液，测得活性成分的粒径为：D50为2.26μm，D90为5.14μm，混悬液外观均匀，流动性较好，适宜注射。
实施例7
阿奇霉素注射混悬液，处方如下：
组成 浓度(mg/mL)
活性成分：二水阿奇霉素 524
润湿剂：吐温80 35.0
润湿剂：EL35 15.0
盐酸 适量
注射用水 定容至预定体积
制备方法：按照处方比例，参照实施例1，研磨30min，制得混悬液，测得活性成分的粒径为：D50为5.71μm，D90为12.1μm，混悬液外观均匀，流动性较好，适宜注射。
实施例8
阿奇霉素注射混悬液，处方如下：
Figure BDA0001512927340000072
Figure BDA0001512927340000081
制备方法：称取处方量无水磷酸二氢钠、氢氧化钠于注射用水中，加入磷酸或氢氧化钠微调pH值至8.55；再加入脱氧胆酸钠和二水阿奇霉素，搅拌分散均匀，定容至预定体积，采用球磨机研磨30min，达到目标粒径范围，得到混悬液。
吸取混悬液，采用真空冷冻干燥机进行冻干，得到冻干粉。所得冻干粉用水复溶后，测得混悬液中的活性成分的粒径为：D50为2.91μm，D90为6.18μm；混悬液外观均匀，流动性较好，适宜注射。经过试验，将冻干粉用5％葡萄糖溶液或PEG200:5％葡萄糖(4:6)水溶液复溶后，其分散快速均匀，性状也与冻干前的混悬液一致。
实施例9测定药物的血药浓度
实验方法：按照下表1，使用不同的样品对比格犬(Beagle dog)进行口服或肌肉注射给药，观察不同时间后的犬的状况，在不同时间段对比格犬前肢内侧头静脉采血，加入乙二胺四乙酸二钾抗凝剂，12000rpm，4℃离心2min，LC/MS/MS法检测血药浓度，根据所测血药浓度值用WinNonlin 6.3软件非房室模型法计算平均血药浓度等各指标。
表1
Figure BDA0001512927340000082
给药制剂样品配制方法：
1号样品：阿奇霉素的浓度为1.0mg/mL，柠檬酸的浓度为0.2mg/mL；按照浓度，称取处方量的一水柠檬酸和一水阿奇霉素溶于一定量注射用水中，搅拌溶解，超声2min即得。
2号样品：阿奇霉素的浓度为366.8mg/mL，柠檬酸的浓度为74mg/mL；按照浓度，称取处方量的一水柠檬酸和二水阿奇霉素溶于一定量的注射用水中，搅拌溶解即得。
3号样品：按照实施例1的处方和制备方法，得到混悬液。
实验结果：各数据参见表2。
样品1，Tmax为0.417h，Cmax为731ng/mL，AUCINF为6240ng/mL；其中0.25h浓度为520ng/mL，24h血药浓度为82.6ng/mL。
样品2，Tmax为0.25h，Cmax为10185.69ng/mL，AUCINF为70008.17ng/mL；其中，144h血药浓度为138ng/mL，168h血药浓度为49.4ng/mL。
样品3，Tmax为25.0h，Cmax为793.11ng/mL，AUCINF为65309.12ng/mL；其中，144h血药浓度为155ng/mL，168h血药浓度为90.6ng/mL。
表2
Figure BDA0001512927340000091
根据结果可知，阿奇霉素口服(1号样品)给药48h后血药浓度约为34.8ng/mL，仍高于部分细菌的MIC值(肺炎链球菌、淋病奈罗氏菌等，参见下表3，来自于南京农业大学，2011年，吴康年，硕士学位论文：阿奇霉素胶囊的临床安全性试验及对犬的药代动力学研究)，提示给药48h后，血药浓度即使降低到34.8ng/mL，对一些细菌仍然有效。而本发明提供的混悬液制剂(3号样品)起效迅速(0.25h的释放即可达到379ng/mL)，72h血药浓度为291ng/mL，168h血药浓度为90.6ng/mL，高于单次单天口服给药24h血药浓度82.6ng/mL，即7天后的血药浓度仍高于单次口服24h血药浓度；也明显高于口服48h血药浓度34.8ng/mL，此浓度仍高于部分细菌的MIC(参见下表3)，可维持7天的疗效；相比溶液型注射剂，血药浓度曲线平缓，峰值较低，不易出现中毒现象，AUC值相当。
将3号样品按照17.5mg/kg同样方法进行试验，检测各项参数，得到72h血药浓度为220ng/mL，168h血药浓度为35.9ng/mL，仍然高于口服48h血药浓度34.8ng/mL。
若将82.6ng/mL作为有效抑菌浓度，在认为AUC数值与剂量基本线性相关情况下，计算得出本发明的混悬液制剂达到有效抑菌浓度82.6ng/mL的有效注射量为17.5mg/kg*82.6ng/mL/220ng/mL＝6.57mg/kg或35mg/kg*82.6ng/mL/291ng/mL＝9.93mg/kg。
表3
Figure BDA0001512927340000101
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (12)

1.一种兽用阿奇霉素长效注射剂，包括：活性成分，润湿剂和任选包括溶剂；其中，所述活性成分选自阿奇霉素、阿奇霉素水合物、阿奇霉素药学上可接受的盐中的至少一种，按照注射剂的体积计算，所述润湿剂的浓度为5.0-8.0mg/mL，以阿奇霉素计，活性成分的浓度为366.8mg/mL，活性成分的粒径具有如下特性：其D50为1μm-10μm，D90为3μm-15μm；所述润湿剂为脱氧胆酸钠。
2.根据权利要求1所述的长效注射剂，其包括溶剂，所述溶剂选自聚乙二醇、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液和注射用水中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的长效注射剂，所述长效注射剂能够在3天-12天内释放生物活性成分或生物有效成分。
4.根据权利要求1所述的长效注射剂，以阿奇霉素计，根据给药对象的体重，活性成分按照至少5mg/kg注射给药。
5.根据权利要求1所述的长效注射剂，所述注射剂还包括pH调节剂，所述pH调节剂选自盐酸、柠檬酸和磷酸中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的长效注射剂，所述注射剂还包括缓冲剂，所述缓冲剂选自磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钾中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的长效注射剂，其为肌肉注射给药注射剂。
8.根据权利要求1所述的长效注射剂，其为注射混悬液或冻干制剂。
9.根据权利要求1所述的长效注射剂，其为冻干制剂，临用时，用溶剂复溶，所述溶剂选自聚乙二醇、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液和注射用水中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的长效注射剂，其能够在3天-7天内释放生物活性成分或生物有效成分。
11.一种制备权利要求1-10任一所述的长效注射剂的方法，包括：将活性成分、润湿剂和溶剂混合，任选加入缓冲剂和/或pH调节剂，定容至预定体积，然后用球磨机研磨10分钟-1.5小时，得到混悬液。
12.根据权利要求11所述的方法，还包括：将所得混悬液分装，包装，得到成品；或者将所得混悬液冻干，得到冻干制剂；然后分装，包装，得到成品。
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