CN1703619A - 测量非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种测定分析物的溶出速率的方法，所述分析物优选为缓释剂型中的药物活性成分。该方法包括：(i)将含有所述分析物和非水基质例如蜡或脂肪的稀释非水组合物与水溶出介质接触预定时间，然后(ii)测量该水溶出介质中的分析物含量。

Description

测量非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法
发明领域
本发明涉及一种对分析物从非水液体组合物迁移至水介质中的行为进行特征化的方法，更具体地说，涉及测量药物从缓释剂型中溶出的体内方法。
发明背景
配制药物组合物的一个重要方面在于药物的药物代谢动力学行为。药物在体内随时间而变化的释出行为视各种因素，例如药物的物理状态(即气体、液体、固体)、药物晶型、药物粒径、剂型、以及所用赋型剂而可能显著不同。即使同一剂型的相同药物，也会出现批次-批次(lot-to-lot)之间的细微差异。
为了对药品进行监管许可，通常通过向动物或人施用这种药物，然后在给药后某时间点测量药物或其代谢物在血液中的含量，来确定药物的药物代谢动力学行为。这种方法耗时且花费不菲，因此在制药过程中通常不被用于控制药品质量。目前已经设计了许多测定药物在体外测试中的体内药物代谢动力学行为的方法。有些测试已经成为标准，描述在例如美国药典(USP)中。常用的USP方法是转篮法(USP方法I)和桨法(USP方法II)。另外，针对这些标准方法，已经描述过很多种用于具体的个别应用的方法。有关各种溶出度方法(dissolution method)的综述可以参见例如G.K.Shiu，Drug InformationJournal，30，1045-1054，(1996)。
Andonaegui等人(Drug Development and Industrial Pharmacy，25(11)，1199-1203(1999))描述了一种用于预测在禁食之后进食高脂肪食物的条件下施用控释茶碱基质片剂的体内特性的体内方法。研究了茶碱在三类缓释基质片剂中的溶出曲线。为了提高进食高脂肪食物的体内/体外相关性，在根据USP桨法进行溶出度测定之前将片剂预先与花生油混和处理。
日本专利申请JP 05-249097描述了一种预测缓释片剂在体内释出的溶出试验。将片剂经桨法处理，取出，用油和脂肪处理，然后或者与水溶出介质中的珠滴一起返回桨法装置，或者被浸没在转篮中。据信这种方法可以预测药物在活体血桨中的浓度，它不受缓释片剂的控释机理影响。
Conti等人在Drug Development and Industrial Pharmacy，21(10)，1233-1233(1995)中对比了各种用于微粒药物递送体系的体外溶出度的方法。对搅拌速度、离子强度和表面活性剂存在与否的影响进行了研究。
目前还描述了用于测定油性药物制剂的溶出度的方法。Takahashi等人.(Chem.Pharm.Bull.，42(8)，1672-1675，(1994))对桨法和旋转渗析细胞法进行了对比。在各种旋转渗析细胞法中，使用辛醇作为外相，而使用酸性溶液作为内相。
Machida等人(Chem.Pharm.Bull.，34(6)，2637-2641，(1986))描述了有人试图克服在油性药物制剂的溶出特性测量过程中所遇到的问题。他们建议对日本药典方法2中的桨法进行改良，利用增加的辅助叶片搅拌水溶出介质的表面。另外，为了加快搅拌加入了珠滴，同时使用胆汁盐溶液作为水溶出介质。
利用现有技术的方法很难准确预测非水药物组合物的药物代谢动力学行为，所述非水药物组合物是将药物溶解或分散在非水基质中。体外测量结果的准确性和可靠性通常较低，并且体外测量结果通常与药物在体内的溶出行为不相关。因此，本发明目的之一在于提供一种可靠方法，利用这种方法可以确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率。本发明另一目的在于提供一种与其相应的使用标准溶出装置的方法。
附图简述
图1示出了如果分析物含量被测量不止一次的话，一种可能的溶出速率曲线。
图2示出了如果分析物含量被测量不止一次的话，另一种可能的溶出速率曲线。
图3示出了典型的桨法流程图。制图并不是按照比例绘制的。
图4示出了在实施例1中观察到的扩散行为方面发生的变化。
图5示出了在桨法中如果非水液体组合物不用非水稀释剂稀释的话，体内桨法中的缓释持续时间与体外桨法中的缓释持续时间之间的关系。
图6示出了在桨法中如果非水液体组合物不用非水稀释剂稀释的话，体内桨法中的缓释持续时间与体外桨法中的缓释持续时间之间的关系。
图7举例说明了样本尺寸对于溶出速率的影响。
图8示出了本发明方法的线性关系。
发明概述
在一实施方案中，本发明提供了确定(determine)非水液体组合物(non-aqueous liquid composition)中的分析物(analyte)的溶出速率(dissolutionrate)的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有分析物和非水基质(non-aqueous base)的非水液体组合物；
(b)向非水液体组合物中加入非水稀释剂得到稀释非水液体组合物；
(c)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质(aqueousdissolution medium)引入至溶出度测定装置(dissolution testing apparatus)中；
(d)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后
(e)确定水溶出介质中的分析物含量。
在本发明另一实施方案中，本发明提供了确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有分析物和非水基质的非水液体组合物；
(b)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质引入至溶出度测定装置中，其中该水溶出介质含有摩尔浓度为大约0.1mM至大约10mM的缓冲液；
(c)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后
(d)确定水溶出介质中的分析物含量。
还公开了确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)提供含有分析物和非水基质的非水液体组合物；
(b)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质引入至溶出度测定装置中，其中溶出度测定装置中的非水液体组合物与水溶出介质的体积比为大约1∶2,000至大约1∶100,000；
(c)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后
(d)确定水溶出介质中的分析物含量。
发明详述
本发明提供了一种测定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的可靠方法。尽管所述方法优选用于测定来自药物组合物中的药物活性成分的溶出速率，但是它们也可用于分析化学的其它领域，例如用于测量污染物从油中渗漏入环境中的速率、用于测量活性剂例如腐蚀抑制剂等从油基中消耗的速率或者用于测量各组分从杀虫剂或肥料中释放出来的速率。
术语“溶出速率”是指分析物溶解于非水溶出介质中的速率。如果只是在某预定时间测量水溶出介质中的分析物含量，那么溶出速率为直到该预定时间已经溶解的分析物总量(例如以重量表示)除以预定时间。例如，如果测量发现，3μg分析物在30分钟内完全溶解，那么溶出速率应该是3μg/30分钟、或者0.1μg/分钟。如果分析物在水溶出介质中的含量测定不止一次，那么溶出速率可以按照本领域已知的几种不同方法来表示。一种常用方法是在二维图表中将数据描点，其中x轴代表时间线、y轴代表分析物在对水溶出介质进行第n次至第(n-1)次分析之间溶解的量。另一种常用方法是将数据描于二位图表中，其中x轴也代表时间线、y轴代表分析物在对水溶出介质进行测定开始至第n次分析之间溶解的总量。当然，这些相同信息也可以以表格或者除上述二维图表之外的其它适宜形式表达。以下系列试验可用作实例：对非水液体组合物进行研究，在第10分钟(n＝1)、20分钟(n＝2)和30分钟(n＝3)测量分析物的溶解量。10分钟后15μg分析物溶解，20分钟后25μg分析物溶解，30分钟后共有32μg分析物溶解。根据第一种方法可以获得如图1所示的图表，根据第二种方法可以获得如图2所示的图表。
术语“非水液体组合物”是指在接触温度下为液体且含有分析物和非水基质的任意组合物。含有分析物和非水基质的混合物可以为任意形式，例如它们可以形成溶液剂、乳剂或混悬剂。如果将分析物悬浮于非水基质中，则分析物的粒径通常可以为大约50nm至大约200微米，优选为大约100nm至大约200微米。对于分析物在非水液体组合物中的浓度没有特殊限制。
非水液体组合物优选为药物组合物。在本发明方法中，该药物组合物通过可以为适合非肠道、口服、舌下、鼻内、支气管内、肺部、乳房内、直肠、阴道、眼部或局部给药的液体。当然，也可以测量这样的药物组合物中的分析物的溶出速率，其中所述药物组合物被容纳在胶囊中。在这种情形中，通常胶囊壳与水溶出介质接触后发生崩解，然后释放出其内含物。
术语“分析物”是指非水液体组合物中其溶解行为被特征化的组分。分析物可以是该组合物中的任何组分。分析物的实例有但并不仅仅限于污染物、活性组分、或者非活性组分。在药物组合物的情形中，分析物通常可以是药物活性成分；但也可以是辅料或者药物组合物中的其它任意组分。本发明的方法并不仅仅局限于测量单一的分析物；如果需要的话，还可以测量两种或更多种分析物。本发明的方法并不仅仅局限于测量具有任何特殊物理或化学性质的分析物。实际上任何的分析物，不管有机分析物还是无机分析物，都可以利用本发明的方法测定，只要这种分析物至少可部分溶解于该方法所选择的水溶出介质中。利用本发明方法可以测定的分析物实例包括下述非限制性示例：ACE抑制剂(ACE inhibitors)；α-肾上腺素拮抗剂(adrenergicagonists)；β-肾上腺素拮抗剂；α-肾上腺素阻断剂(adrenergic blockers)；β-肾上腺素阻断剂(β阻断剂)；酒精阻滞剂(alcohol deterrents)；醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitors)；醛甾酮拮抗剂(aldosterone antagonists)；氨基酸；合成代谢剂(anabolics)；止痛药(analgesics)(麻醉性和非麻醉性)；麻醉药(anesthetics)；降低食欲剂(anorexics)；抗酸剂(antacids)；驱虫药(anthelmintics)；抗痤疮药(antiacne agents)；抗变应性药(antiallergics)；抗雄激素物质(antiandrogens)；抗心绞痛药(antianginal agents)；抗焦虑药(antianxiety)；抗心律不齐药(antiarrythmics)；平喘药(antiasthmatics)；抗菌剂(antibacterial)和抗生素(antibiotics)；抗秃头和脱发药(antialopecia and antibaldness agents)；抗阿米巴虫药(antiamebics)；抗体(antibodies)；抗胆碱药(anticholinergic drugs)；抗凝血和血液稀释剂(anticoagulants and blood thinners)；抗大肠炎药(anticolitis drugs)；抗痉挛药(anticonvulsants)；抗膀胱炎药(anticystitis drugs)；抗抑郁药(antidepressants)；抗糖尿病药(antidiabetic agents)；抗腹泻药(antidiarrheals)；抗利尿药(antidiuretics)；解毒剂(antidotes)；止吐药(antiemetics)；抗雌激素(antiestrogens)；抗肠胃胀气药(antiflatulents)；抗真菌剂(antifungal agents)；抗原(antigens)；抗青光眼药(antiglaucoma agents)；抗组胺药(antihistaminics)；抗机能亢进药(antihyperactives)；抗高脂蛋白血症药(antipyperlipoproteinemics)；抗高血压药(antihypertensives)；抗甲状腺机能亢进药(antihyperthyroid agents)；抗低血压药(antihypotensives)；抗甲状腺机能减退药(antihypothyroid agents)；抗感染药(anti-infectives)；抗炎药(anti-infiammatories)(甾族和非甾族)；抗疟药(antimalarial agents)；抗偏头痛药(antimigraine agents)；抗肿瘤药(antineoplastics)；抗肥胖药(antiobesityagents)；抗帕金森药(antiparkinsonian agents)和抗运动障碍药(antidyskinetics)；抗肺炎药(antipneumonia agents)；抗原虫药(antiprotozoal agents)；止痒药(antipruritics)；抗牛皮癣药(antipsoriatics)；抗精神病药(antipsychotics)；解热药(antipyretics)；抗风湿药(antirheumatics)；抑制分泌剂(antisecretory agents)；抗休克药(anti-shock medications)；解痉药(antispasmodics)；抗凝血药(antithrombotics)；抗肿瘤药(antitumor agents)；镇咳药(antitussives)；抗溃疡药(antiulceratives)；抗病毒药(antiviral agents)；抗焦虑药(anxiolytics)；杀菌素(bactericidins)；骨质增密药(bone densifiers)；支气管扩张药(bronchodilators)；钙通道阻断剂(calcium channel blockers)；碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitors)；强心剂(cardiotonics)和心脏兴奋药(heartstimulants)；化学治疗药(chemotherapeutics)；利胆药(choleretics)；拟胆碱药(chlinergics)；慢性疲劳综合症药物(chronic faigue syndrome medications)；CNS兴奋药(CNS stimulants)；凝血药(coagulants)；避孕药(contraceptives)；囊性纤维病药物(cystic fibrosis medications)；解充血药(decongestants)；利尿药(diuretics)；多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonists)；多巴胺受体拮抗剂(dopamine receptor antagonists)；酶类(enzymes)；雌激素类(estrogens)；祛痰药(expectorants)；胃机能亢进药(gastric hyperactivity medications)；糖皮质激素类(glucocorticoids)；止血药(hemostatics)；HMG CoA还原酶抑制剂(HMG CoA reductase inhibitors)；激素类(hormones)；催眠药(hypnotics)；免疫调节剂(immunomodulators)；免疫抑制剂(immunosuppressants)；缓泻药(laxatives)；口服牙周病药(medicaments for oral and periodontal diseases)；缩瞳药(miotics)；单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors)；黏液溶解药(mucolytics)；多发性硬化药(multiple sclerosis medications)；肌肉松弛药(muscle relaxants)；扩瞳药(mydriatics)；麻醉性拮抗剂(narcotic antagonists)；NMDA受体拮抗剂(NMDA receptor antagonists)；寡核苷酸(oligonucleotides)；眼药(ophthalmic drugs)；催产药(oxytocics)；肽类、多肽和蛋白质类；多糖类；孕激素类(progestogens)；前列腺素类(prostaglandins)；蛋白酶抑制剂；呼吸道兴奋药(respiratory stimulants)；镇静药(sedatives)；复合胺摄取抑制剂(serotonin uptake inhibitors)；性激素类(sex hormones)包括雄激素类；戒烟药(smoking cessation drugs)；平滑肌松弛药(smooth muscle relaxants)；平滑肌兴奋药(smooth muscle stimulants)；溶血栓药(thrombolytics)；安定药(tranquilizers)；尿酸化剂(urinary acidifiers)；尿失禁药(urinary incontinenecemedications)；血管扩张药(vasodilators)；血管保护药(vasoprotectants)；以及它们的联合物。
应该理解的是，本文所引用的特定药物化合物包括该化合物的互变异构体、立体异构体、对映异构体、盐和前药，并不仅仅具体限于该药物的任意一种固态形式。
本发明方法尤其适合用于测定头孢菌素(cephalosporins)例如第三代头孢菌素的溶出速率。其实例有但并不仅仅限于头孢噻呋(ceftiofur)、头孢吡肟(cefepime)、头孢克肟(cefixime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、拉氧头孢(moxalactam)、它们的可药用盐和衍生物。特别优选的头孢菌素是头孢噻呋、其可药用盐和衍生物。
目前头孢噻呋可以由Pharmacia以商标名Naxel和Excenel商购得到。头孢噻呋的另一优选形式是头孢噻呋结晶游离酸(CCFA)。该化合物及其药物制剂描述在美国专利号5,721,359中，在此将其全部内容引入作为参考。
非水液体组合物还含有非水基质，该非水基质在接触温度下通常为液体并且可以与水混溶、部分不能混溶、或者不能混溶。非水基质可以是脂质或脂质混合物，例如脂肪、蜡和甾醇。脂质可以是氢化的或非氢化的、饱和的或多未饱和的，并且还可以根据本领域常规方法对其进行改性。优选该非水基质选自蜡或脂肪，可以是天然的也可以是合成的。本文所使用的术语“蜡”是指含有长链羧酸和长链醇所形成的酯的混合物。蜡中的羧酸通常含有16-36中的偶数个碳，醇通常含有24-36中的偶数个碳。本文所使用的术语“脂肪”是指长链羧酸和三元醇甘油的酯，它可以是天然的或合成的，并且脂肪在室温下(大约25℃下)可以是液体、固体或半固体。“脂肪”还被称作甘油酯、甘油三酯和甘油三酸酯。在室温下为液体的脂肪也被称作“油”。因此，本文所使用的术语“脂肪”包括“油”。在本发明中，更优选该非水基质为天然或合成的油。
适合用作非水基质的合成油的示例性实例包括具有6-24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的甘油三酯或丙二醇二酯。这类羧酸包括具有6-24个碳原子的羧酸，例如己酸、辛酸(羊脂酸)、壬酸、癸酸(羊蜡酸)、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕榈酸)、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸和二十四烷酸。不饱和羧酸的实例包括油酸、亚油酸和亚麻酸等。应该理解甘油三酯介质可以包括脂肪酸的甘油基单、二或三酯或者混和的甘油酯和/或丙二醇二酯，其中至少一分子的甘油被具有不同碳原子长度的脂肪酸酯化。下面是甘油基三酯的实例：三不饱和酯包括三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯和三亚麻酸甘油酯；饱和的三饱和酯包括三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、和三癸酸甘油酯。甘油基三酯的其它实例包括二-饱和的-单-不饱和类型：油酰基二饱和酯例如1，2-二棕榈酰基-3-油酰基-外消旋-甘油或1，3-二棕榈酰基-2-油酰基-外消旋-甘油；亚油酰基二饱和酯例如1，3-二棕榈酰基-2-亚油酰基-外消旋-甘油。甘油三酸酯的其它实例是单-饱和的-二-不饱和酯：例如单-饱和的-油酰基亚油酰基酯包括1-棕榈酰基-2-油酰基-3-亚油酰基-外消旋-甘油和1-亚油酰基-2-油酰基-3-硬脂酰基-外消旋-甘油，和单-饱和的-二亚油酸酯包括1，2-二亚油酰基-3-棕榈酰基-外消旋-甘油。
甘油基二酯(diglyceril ester)的实例包括：二-不饱和酯例如1，2-甘油二油酸酯或1，3-甘油二油酸酯、1，2-甘油二亚油酸酯或1，3-甘油二亚油酸酯和1，2-甘油二亚麻酸酯或1，3-甘油二亚麻酸酯；饱和的二-饱和酯例如1，2-甘油二棕榈酸酯或1，3-甘油二棕榈酸酯、1，2-甘油二硬脂酸酯或1，3-甘油二硬脂酸酯、以及1，2-甘油二癸酸酯或1，3-甘油二癸酸酯；饱和的-不饱和甘油基二酯例如1-棕榈酰基-2-油酰基-甘油或1-油酰基-2-棕榈酰基-甘油、1-棕榈酰基-2-亚油酰基-甘油或1-亚油酰基-2-棕榈酰基-甘油。
甘油基单酯的实例包括：不饱和酯例如1-甘油油酸酯或2-甘油油酸酯、1-甘油亚油酸酯或2-甘油亚油酸酯以及1-甘油亚麻酸酯或2-甘油亚麻酸酯；饱和酯例如1-甘油棕榈酸酯或2-甘油棕榈酸酯、1-甘油硬脂酸酯或2-甘油硬脂酸酯以及1-甘油癸酸酯或2-甘油癸酸酯。
聚乙二醇(PEG)二酯的实例包括：二-不饱和酯例如1，2-甘油二油酸酯或1，3-甘油二油酸酯、1，2-甘油二亚油酸酯或1，3-甘油二亚油酸酯以及1，2-甘油二亚麻酸酯或1，3-甘油二亚麻酸酯；饱和的二-饱和酯例如1，2-甘油棕榈酸酯或1，3-甘油二棕榈酸酯、1，2-甘油二硬脂酸酯或1，3-甘油二硬脂酸酯、以及1，2-甘油二癸酸酯或1，3-甘油二癸酸酯。来自饱和-不饱和甘油基二酯的PEG二酯的其它实例包括：1-棕榈酰基-2-油酰基-甘油或1-油酰基-2-棕榈酰基-甘油、1-棕榈酰基-2-亚油酰基-甘油或1-亚油酰基-2-棕榈酰基-甘油。
天然油的示例性实例是低芥酸菜子油(canola oil)、椰子油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、大豆油、棉籽油、油菜籽油、向日葵油及其混合物。其中，优选棉籽油。
非水基质可以根据本领域已知的方法改性。例如，在使用过氧化的不饱和油基的实施方案中，改性基质可以具有为大约0.1至大约600的过氧化值，在某些实施方案中为大约10、大约20、大约40、或大约80或者之间的任意数值。本文所使用的术语“过氧化值”以每1000克油试样所含过氧化物的毫当量(mEq)表示。
除了上述组分之外，非水液体组合物还可以含有其它化合物。例如，如果非水液体组合物是药物组合物的话，它可以含有任意的可药用组分。典型的其它组分是例如药物活性成分、赋型剂、添加剂、助悬剂、防腐剂、湿润剂、稠化剂、缓冲液(buffer)和絮凝剂。可以含有助悬剂，例如树胶(如阿拉伯树胶、角叉菜胶、藻酸钠和黄蓍胶)、纤维素(如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、和羟乙基纤维素)、和粘土(如斑脱土(Bentonite)和胶态镁铝)。可以加入防腐剂，例如甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、苄醇、氯丁醇和乙基汞硫代水杨酸钠(thimerosal)。可以使用阴离子表面活性剂(例如多库酯钠(docusatesodium)和十二烷基硫酸钠)、非离子表面活性剂(例如聚山梨醇酯、聚乙酰胺(polyoxamers)、辛氧醇(octoxynol)-9)、以及阳离子表面活性剂(例如三甲基十四基铵溴化物、苯扎氯铵、苄索氯铵、十四烷基-γ-甲代吡啶氯化物)。可以加入稠化剂，例如明胶、天然树胶和纤维素衍生物(如前面所列举的助悬剂)。可以含有缓冲液例如柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂、以及渗透剂例如氯化钠和甘露醇。对于口服给药的药物组合物而言，可以使用调味剂、甜味剂(例如甘露醇、蔗糖、山梨糖醇和右旋糖)、着色剂和香精。在药物组合物中，可以使用赋型剂例如脱水山梨糖醇单油酸酯(由Sigma-Aldrich得到的Span 80)和卵磷脂(可由American Lecithin Company的Phospholipon 90H得到)。
在使非水液体组合物与溶出介质接触进行溶出测定之前，向非水液体组合物中加入非水液体稀释剂得到稀释的非水液体组合物。非水液体稀释剂在接触温度下通常是液体，并且可以与水混溶、部分不能混溶、或者不能混溶。非水稀释剂可以选自与上述非水基质相同的化合物，并且可以与非水介质相同或不同。非水稀释剂还可以含有有机溶剂。稀释剂还可以含有表面活性剂以改变试样和药物释出介质之间的表面张力。
非水稀释剂可以具有比药物释出介质更高或更低的密度，但是当稀释剂与试样进行混和时，该混和组合物应该具有比药物释出介质小的密度。非水稀释剂应该不能与非水液体组合物中的任意一种组分或者水溶出介质以不利的方式发生反应。非水稀释剂优选选自天然油、合成油和有机溶剂。非水稀释剂还可以由硅酮类型的油组成或者含有硅酮类型的油(例如聚二甲基硅氧烷和聚甲基氢硅氧烷)。有机溶剂可以选自醇类、脂肪族烃、芳族烃、氯代烃、二醇、二醇醚、酯类、醚类、酮类、石化产品、松节油、二甲基甲酰胺、以及矿物油精。非水稀释剂更优选为天然或合成油。
天然油的示例性实例是低芥酸菜子油、椰子油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、大豆油、棉籽油、油菜籽油、向日葵油及其混合物。其中，优选椰子油和棉籽油，尤其优选椰子油。非水稀释剂可以通过过氧化反应或者如非水基质所述的本领域已知的其它方法进行改性。
为了控制非水相的表面自由能以及非水层与水溶出介质之间的表面张力，还可以向非水稀释剂中加入表面活性剂。常用的表面活性剂是非离子、阳离子、阴离子以及两性离子表面活性剂。适合用于本发明中的表面活性剂的示例性实例是十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween80TM)、鹅脱氧胆酸、肝胆酸钠盐、聚(氧乙烯)n-脱水山梨糖醇-单月桂酸酯(Tween 20TM)、牛磺胆酸、辛基苯酚环氧乙烷浓缩物(Triton X-100TM)和十六基三甲基铵溴化物，以及聚氧硅烷。
表面活性剂的类型和用量取决于含有分析物、非水液体组合物和水溶出介质的具体体系，其可以由本领域技术人员确定。表面活性剂的浓度可以高于或低于临界胶团浓度。表面活性剂的常见浓度为大约0.001％至大约1％。
在优选的实施方案中，非水稀释剂是天然油、任选被氧化的天然油。
对于加入非水液体组合物中的非水稀释剂用量并无特殊限制，但是其用量应当足以改善该非水液体组合物的铺展行为。非水稀释剂与非水液体组合物的比例通常为1∶20至20∶1(体积比)，也可以更高或者更低。其精确用量可以视分析物、非水基质和溶出介质的性质变化而变化。组合物的适宜用量和非水稀释剂的用量可由本领域技术人员通过反复试验评价确定。当稀释组合物可以均匀铺展在药物释出介质表面上时，或者当反复测量可以获得足够的精度时，此时的组合物与稀释剂的相对用量可以被认为是最佳的。
不希望受上述理论的束缚，据推测非水稀释剂的加入可以调节和统一非水液体组合物在溶出度测定装置中的水溶出介质表面上的铺展行为。如果不加入非水稀释剂的话，即使在反复的测量中使用相同的非水液体组合物，仍然观察到非水液体组合物可能不同程度地铺展在水溶出介质上。据信，这导致在非水液体组合物和水溶出介质之间的接触面积大小方面出现偏差。其结果使得分析物在水溶出介质中的溶出速率受到可变接触表面积的影响，所获得的结果就可能不精确并且不可靠。如果加入非水稀释剂的话，稀释的非水液体组合物往往就可以以大致相同的程度进行铺展，不仅包括将相同的试样重复施加到水溶出介质的表面上，而且还对相似非水组合物的不同试样进行了研究。因此，非水液体组合物和水溶出介质之间的接触面积大小保持基本上相同，提高了结果的精确度和可靠性。
在向非水液体组合物中加入非水稀释剂并混合之后，将所得到的稀释非水液体组合物中的至少一部分与水溶出介质引入至溶出度测定装置中。对于加入稀释非水液体组合物和水溶出介质的顺序没有限制。它们可以同时加入，也可以先后加入。一般来说，应该首先将水溶出介质引入至溶出度测定装置中，然后再加入稀释的非水液体组合物。
溶出度测定装置在分析领域是众所周知的，并且有些溶出度测定装置在例如各种药典例如美国药典或日本药典中已经标准化。溶出度测定装置的示例性实例是转篮法(例如USP I)、桨法(例如USP II)、各种流出方法(variousflow through methods)(例如USP IV)、摆筒装置(例如USP III)以及各种透皮溶出度测定装置(例如Franz diffusion cell)。通常，测量药物从液体试样特别是非水液体剂型中的释出比较困难，针对液体试样的标准方法尚未被采用。
在本发明一实施方案中，使用桨法装置作为溶出度测定装置。典型的桨法装置示意图如图3所示。它包括含有水溶出介质11的容器10。在本发明方法中，通常例如使用注射器或吸液管将非水液体组合物置于水溶出介质表面上。该稀释非水液体组合物和水溶出介质用搅拌桨12搅拌。水溶出介质试样例如既可以用注射器取出，也可以用固定取样试管13取出，取样试管13任选存在于桨法装置中。这两类溶出装置可由各种来源商购得到，例如VanKel(Varian Inc.)、Distek Inc.和Hanson Research Corporation。
水溶出介质可以是本领域已知的任意一种水溶出介质。常用的溶出介质是水、盐酸(例如浓度为大约0.001摩尔至大约0.1摩尔的HCl)、加胃蛋白酶或没加酶的模拟胃液、各种缓冲溶液(甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐和硼酸缓冲液)、加酶或没加酶的模拟肠液(例如有或没有胰液素的pH为7.5、0.05摩尔的磷酸盐缓冲液)、含有表面活性剂的水、含有表面活性剂的缓冲液、以及含水醇溶液(例如可溶于水中的含5或更少个碳的低分子量醇作为助溶剂)。为了改变指定分析物的溶解条件，可以对这些不同参数进行调节。通过反复试验，可以根据经验得到针对药物释出介质的最佳组成，这样的组成可以允许试验人员将体外药物释出速率调节在所需范围中。对溶解条件进行调节也使得试验人员能够区别对待那些体外和体内行为不同的批次。
在本发明优选的实施方案中，使用任选含有表面活性剂的缓冲溶液作为水溶出介质。对于缓冲溶液的类型并无特殊限制，但是应该根据将要特征化的特定体系来进行选择。可以选择缓冲溶液以控制分析物在药物释出介质中的溶解度，优化药物释出曲线，优化重要试样之间所存在的区别程度。缓冲溶液的示例性实例是pH为2-3的0.05摩尔甘氨酸缓冲液、pH为3的0.05摩尔柠檬酸盐缓冲液、pH为4-5的0.05摩尔乙酸盐缓冲液、pH为5.5的溶于标准生理盐水中的0.05摩尔乙酸盐缓冲液、pH为6-8的0.05摩尔磷酸盐缓冲液、pH为6.8的无钾0.05摩尔磷酸盐缓冲液、pH为7.4的溶于标准生理盐水中的0.05摩尔磷酸盐缓冲液、pH为8-10的0.05摩尔硼酸盐缓冲液)。优选的缓冲溶液是pH为6-7的0.05摩尔磷酸盐缓冲液。缓冲液可以具有任何适宜的摩尔浓度，例如为大约0.001M至大约0.5M，优选为大约0.01至大约0.1M，然而，发现通过使用具有低摩尔浓度的缓冲液可以进一步提高本发明方法的精确度和可靠性。因此，在本发明一实施方案中，缓冲液的摩尔浓度为大约0.1至大约10mM，更优选为大约0.5至大约2mM。选择低摩尔浓度的缓冲液改善了非水液体组合物在药物释出介质表面上的铺展行为，减少了不需要的在非水液体组合物和药物释出装置中的各部件(例如搅拌轴)之间存在的相互作用。通过改善铺展的均匀程度和减少不需要的物理相互作用，可以提高分析方法的精确度和可靠性。有关溶出缓冲液制备方法的资料还可以参见USP 24第2231-2240页，United States PharmacopeialConvention Inc，Jan 1，2000。
在另一优选实施方案中，水溶出介质是任选含有表面活性剂的水。
水溶出介质可以任选含有表面活性剂，这是调节体系溶解性的另一种方法。常用的表面活性剂是非离子、阳离子、阴离子和两性离子的表面活性剂。适合用于本发明中的表面活性剂的示例性实例是十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween 80TM)、鹅脱氧胆酸、甘氨胆酸钠盐、聚(氧乙烯)n-脱水山梨糖醇-单月桂酸酯(Tween 20TM)、牛磺胆酸、辛基苯酚环氧乙烷浓缩物(Triton X-100TM)、以及十六基三甲基铵溴化物。
表面活性剂的类型和用量取决于含有分析物、非水液体组合物和水溶出介质的特定体系，可以由本领域技术人员确定。表面活性剂的浓度可以高于或低于临界胶团浓度。表面活性剂的常用浓度范围为大约0.001％至大约1％。
水溶出介质的pH可以根据所研究的特定体系进行选择。通常水溶出介质的pH可以为大约1至大约10，优选为大约2至大约8。众所周知，水溶出介质的pH可以影响分析物的溶解度，因而这也是对试验下沉条件进行调节的一种方法。通过优化水溶出介质的pH，可以调节部分分析物的溶出特性。对于药品而言，这可以提高体外药物释出特性和体内药物药物代谢动力学行为之间的相关性。
作为水溶出介质，特别优选的体系是具有最佳pH值的缓冲水溶液。
用于本发明方法中的水溶出介质可以使用任意类型的水制备，例如去离子水、二次蒸馏水或者高纯水(即具有至少大约1兆欧的电阻，更优选具有至少大约18兆欧的电阻)。非蒸馏水(tap water)尽管不是优选的，但也可以使用，只要其中所含组分不对测量产生干扰。优选使用二次蒸馏水或高纯水，更优选使用高纯水。据观察，使用更纯净的水尤其是同时联合使用低摩尔浓度的缓冲液可以提高测量结果的精确度和可靠性。高纯水例如可以通过水纯化装置提供，例如可由Millipore Corporation(Bedford，马萨诸塞州)得到的Milli-Q水纯化系统。通过所得到的高纯水具有大约18兆欧的电阻。选择高纯水改善了非水液体组合物在药物释出介质表面上的铺展行为，减少了不需要的在非水液体组合物和药物释出装置中的各部件(例如搅拌轴)之间存在的相互作用。通过改善铺展的均匀程度和减少不需要的物理相互作用，可以提高分析方法的精确度和可靠性。
引入溶出度测定装置中的非水液体组合物用量可以显著不同，这取决于各种因素，例如剂型性质(如活性成分的浓度、单元剂量)、溶出介质的体积、组合物和溶出介质的接触面积。通常，稀释非水液体组合物与水溶出介质的比例为大约1∶20至大约1∶500(v∶v)。在本发明一实施方案中，据观察通过引入少量非水液体组合物至溶出度测定装置中，可以颠倒体外药物释出特性和体内药物药物代谢动力学行为之间的相关性(也就是负相关性可能变为正相关性)。在非水液体组合物与水溶出介质的比例为大约1∶2,000至大约1∶100,000(v∶v)的情形中，优选为大约1∶20,000至大约1∶40,000。
将稀释非水液体组合物引入至溶出度测定装置之后，让该稀释非水液体组合物与水溶出介质接触预定时间。为了改善稀释非水液体组合物与水溶出介质之间的接触，通常例如通过搅拌进行振摇。接触时间可以显著不同，这取决于例如振摇次数、分析物、非水液体组合物、溶出介质、温度、测定分析物含量所使用检测方法的敏感性以及许多其它的因素。另外，接触持续时间还取决于是否需要有关短期、中长期或者长期溶出速率的信息或者它们的联合信息。通常，接触持续时间为5分钟至24小时，优选为直到分析物总量的大约90％已经溶解。通常接触需要进行大约15分钟至大约120分钟，优选为大约15分钟至大约60分钟。
在接触步骤过程中，可以将水溶出介质保持在任意所需的接触温度下。通常是将溶出介质保持在大约37℃的接触温度下。当然，为了增大溶出速率也可以使用更高的温度，为了减慢溶出速率也可以使用更低的温度。由于溶出介质的温度可以影响溶出速率，因此如果需要对不止一次试验的结果进行对比的话，那么对于每次试验应该选择相同的温度。本发明上下文中“相同温度”是指不同试验中温度之间的差别至多为5℃，优选为至多2℃。优选接触温度为37℃。
接触过程中的振摇次数例如搅拌速率也会影响分析物的溶出速率，因此应该根据搅拌桨(如果存在的话)的大小和形状、溶出度测定装置的几何形状、以及溶出介质的用量和粘度确定最佳的条件。可以由本领域技术人员通过反复试验来确定搅拌的最佳条件。通常最佳搅拌条件应该得到从容器边缘到中心、包括搅拌轴接触溶出介质的区域在内的平面是光滑的(没有可看得见的喷洒物或者驻波图案)(也就是说该表面不存在由于通过混和药物释出介质被向下扭曲而引起的漩涡状“锥面”)。通常，搅拌速度为大约25至大约100rpm，优选为大约50至大约75rpm。
在现有技术中，已经有人提到过标准溶出度测定装置例如桨法装置的各种改进装置。在本发明方法中，完全可以使用未经任何改进的在USP I和USP II装置中已知的标准溶出度测定装置。
接触预定时间之后测量水溶出介质中的分析物含量。对于某些检测方法，可以在水溶出介质保留在溶出度测定装置中的同时测量分析物的含量，然而通常是将水溶出介质的至少一部分例如通过注射器或取样试管13从溶出度测定装置中取出。尽管也可以使用所有的水溶出介质进行分析，但是这对某些检测方法有一定的要求，因此通常是仅仅使用一部分水溶出介质。取出供测量分析物含量的试样多少取决于各种因素尤其是所采用的检测方法，可以为例如大约0.1至大约100mL，优选为大约1至大约20mL。
如果需要的话，可以将用于测量分析物含量的水溶出介质试样在从溶出度测定装置中取出之后过滤。这样可以除去杂质和不溶分析物粒子，它们可能会干扰已溶分析物的测量，影响测量结果。过滤可以通过任何适宜的方式实现，例如通过平均孔径为大约0.1至大约50微米、优选为大约0.1至大约0.5微米的过滤器进行过滤。这样的过滤器可以例如以商品名Acrodis由Gelman Laboratory商购得到。
在任选的过滤步骤之后，测量水溶出介质中的分析物含量。可以采用任何一种适合测定分析物含量的分析方法。分析方法的选择取决于各种参数，包括分析物的性质、其浓度范围、溶出介质、以及该方法是否适用于实验室。分析方法的示例性实例是分离方法(例如高效液相色谱法、液相色谱法、薄层色谱法、毛细管电泳法、气相色谱法)、光度测定法和分光光度测定法(例如紫外-可见光(UV-Vis)、傅立叶变换红外(FTIR)、原子吸收谱(AA)、原子发射谱(AE)、质谱(MS))。优选色谱方法，特别是气相色谱法(GC)和高效液相色谱法(HPLC)。适合的色谱方法的实例是反相高效液相色谱法(RP-HPLC)和正相高效液相色谱法(NP-HPLC)，同时还可以联合使用本领域已知的各种检测方法。可与适合的色谱方法联合使用的检测方法实例包括UV-Vis、折射率、质谱和光散射检测法。联合UV-Vis检测技术的流动注射分析法(FIA)也可用作分析方法。当需要高通量的试样时，FIA是特别适合的，例如当对正在进行中的生产系统的特性进行实时分析时。
在上文中已经参照具体实施方案对本发明方法进行说明，在该实施方案中在单独的预定时间点上测量了已溶解的分析物含量。在很多情况下，重要的是需要对一段时间内的溶出速率进行监测，从而确定分析物是否以恒定的速率释出或者其速率是否随时间变化(例如在溶出度测定初期含量较高，然后含量逐渐降低)。在这种情况下，可以使用足够大的溶出度测定装置，在不同的预定时间点上取出其中的两种或更多种试样，然后单独对这些试样进行分析。还可以建立两套或更多套相同的试验，在只有振摇持续时间不同、其它均相同的条件下接触这些试验。单独分析从这些单独试验中在不同时间点上取出的水溶出介质试样。所得到的结果用于确定溶出速率随时间变化的曲线。
利用本发明的方法，可以准确又可靠地测量非水液体组合物中的分析物的溶出速率。观察到多次测量结果的差异显著降低。在药学应用中，本发明方法可以在本发明的体外方法与体内药物药物代谢动力学研究之间获得很有用的相关性。因此，它们在药品生产过程中可被用作稳定又可靠的质量控制方法，从而获得足够的生物等效性和产品一致性。由于本发明方法简单、便宜又快速，并且可以利用标准溶出度测定装置进行操作，因此它们在药品及其剂型的研发中具有明显的优势。
                          实施例
例举下面的实施例对本发明进行解释。然而，它们不应当被理解为具有限制性。
精确度：
本发明方法的精确度可以通过计算多次测量结果的相对标准偏差(RSD)评价。通常，通过在相同条件下重复测量两次以上的分析物溶出速率，从而测得相对标准偏差。然后根据下式计算相对标准偏差：
RSD = s . d . X × 100 , 其中s.d.为定义如下的标准偏差：
s . d = Σ ( X - X ‾ ) 2 N - 1 , X是单次测量结果；N重复测量次数； X是平均值。
优选相对标准偏差为10％或更低，更优选为2％或更低。
准确度：
本发明方法的准确度可以通过测量分析物从非水液体组合物到水介质中的迁移情况评价，其中该非水液体组合物中添加有已知含量的分析物。将该加料非水液体组合物通过振摇或搅拌用含水药物释出介质平衡，之后测量水溶出介质中的分析物含量。然后将迁移至水介质中的分析物浓度与理论上如果100％的分析物发生迁移所得到的浓度(例如假设不出现吸管现象、称量误差或损失，100％的分析物溶解并且100％的分析物被检测到)进行对比。本发明方法的准确度为大约70％至大约100％，优选为大约90％至大约100％。
通用溶出步骤
除非另有提及，采用下面的通用步骤。
溶出条件：
装置：具有暗藏导管的USP II(旋转桨)。将取样探针定位于介质表面和搅拌桨距离的一半。在取样探针管上设置luer-lock适配器以加快从装置中取出试样。所有试样必须通过这些适配器取出。溶出烧瓶和搅拌桨必须充分清洗(参见DRA清洗步骤)。来自肥皂或酒精的残余物可能或影响结果。
烧瓶大小：1000mL
溶出液：500mL的0.001M pH7.0磷酸盐，37℃±0.5℃
储备缓冲液：将3.9g磷酸二氢钾(KH2PO4)和3.7g磷酸氢二钾(K2HPO4)溶解于Milli-Q水中，或者在1升容量瓶中定容。用Milli-Q水稀释定容或者定容混和。通过用Milli-Q水将10mL储备溶液稀释至500mL，检测pH。pH应该为7.0±0.1。如果需要的话，用50％氢氧化钠或浓盐酸调节储备溶液的pH。在此检查工作溶液的pH为7.0±0.1。
操作缓冲液：用Milli-Q水将10mL储备溶液稀释至500mL。使用前脱气(degas)。
搅拌速度：50rpm
试样体积：10mL
过滤器：Acrodisc(Gelman)0.2微米，可任意选用(第4496号)，或者与此相当的过滤器
制备工作标准溶液：
精确称量大约1mg头孢噻呋盐酸盐参考标准物入100mL容量瓶中。用1mL甲醇润湿溶解(如果需要的话进行超声波处理)。用工作缓冲液稀释定容。制备至少两份工作标准溶液。
制备药物非水试样：
将各瓶头孢噻呋结晶游离酸(CCFA)混悬剂再次悬浮，直到在小瓶底部无可见物，头孢噻呋结晶游离酸(CCFA)混悬剂按照下面的方法制备。该试样用氢化椰子油(可以Miglyol 812由HulsAmerica得到)进行1∶1(v/v)稀释，然后按照下述方法进行溶出度测定：使用校准阳性移液管将等体积的CCFA混悬剂和Miglyol加入至适宜容器中(例如20mL螺帽小瓶)。使用的实际体积不重要，只要稀释度是精确的1∶1。对于各组分，建议的体积为1.0mL至5.0mL。
用手和漩涡混合器充分混和该稀释试样，然后取出50微升置于校准阳性移液管中。拭去顶部多余的混悬剂，将内含物在搅拌下滴加在各溶出烧瓶中的介质表面上。滴加时使移液管顶部距离介质表面大约1/2英寸，在导管和试样探针的大约中间位置。将移液管顶部伸入介质中除去残余的微量混悬剂。各烧瓶中的试样振摇持续取样时间。所有的试样应当在稀释后尽可能快地分散在溶出烧瓶中。
在指定时间(例如15、30、60、和120分钟)取出10mL溶出液(10mL的一次性注射器比较好)，用Acrodisk部件号码4496过滤。弃去开始的5mL滤液，然后收集适当体积的滤液进入HPLC自动取样器小瓶中。按照处理试样中的方法对试样进行振摇除去步骤。进入定量HPLC分析。
色谱条件：
装置：
HPLC泵：能够在3000psi下稳定操作的适宜泵(例如来自AgilentTechnologies的Agilent 1100)。
注射器：适宜的低死体积注射器
检测器：254nm
柱子：Waters Symmetry C8 3.9×50mm，5微米，或者与此相当的柱子
注射体积：大约20mcl
色谱操作参数：
稀释：适当调节
记录纸速：适当调节
流速：大约1.0mL/分钟(可以调节)
压力：大约2000psi
HPLC流动相：对于1升流动相而言：向适当容器中加入3.85g乙酸铵和13.5mL 40％四丁基氢氧化铵。用Milli-Q或HPLC纯度水稀释至700mL。用冰醋酸调节pH至6.7±0.1。该缓冲水溶液通过0.45微米膜滤器过滤。向该700mL缓冲水溶液中加入200mL甲醇和110mL THF，混和。真空下超声波处理除去瓦斯。
定量HPLC分析：
过滤试样通过HPLC分析。适宜的参照标准溶液应该安排在每次色谱检测的开始和结束时，每次检测不应少于六次标准注射。将每组6个试样与参照标准溶液进行交叉。应该对适宜的安慰剂溶液进行周期性分析以监测可能存在的带出注射体系。
系统适应性测试：
标准因子的相对标准偏差应该不高于2.0％。
标准因子(SF)可以按照下式计算：
                     SF＝P×(Wstd/Rstd)
其中
P＝参考标准的纯度，以百分比表示
Wstd＝参考标准的重量
Rstd＝标准峰面积
计算：
利用下面校正取样体积的等式计算在每个时间点上释出的头孢噻呋百分比
% Dn = ( Rsam Rstd ) × ( Cs L ) × ( P Vsus ) × ( V - ( ( n - 1 ) × SV ) ) + ( ( D 1 + D 2 + · · · Dn - 1 ) × SV V )
其中
Dn＝在第n次测定点上已经溶解的百分比
Rsam＝试样峰面积
Rstd＝标准峰面积
Cs＝工作标准溶液的浓度，单位为mg/mL
L＝CCFA混悬剂的标签强度。(200mg/mL)
P＝参照标准溶液的纯度，以百分比表示
Vsus＝所加CCFA混悬剂的体积为0.025mL(因为使用了50mcl的1∶1稀释度)
v＝溶出液的原始体积，单位为mL
n＝测定点序号
SV＝取样体积，单位为mL
D1＝在第一测定点上已经溶解的百分比
D2＝在第二测定点上已经溶解的百分比
Dn-1＝在第(n-1)测定点上已经溶解的百分比
DRA清洗步骤：
Kimwipes用3A酒精饱和，充分擦拭搅拌桨除去残留物。风干。处理含有非水组合物试样的缓冲水溶液。导管用3A酒精漂洗，通过用Kimwipes擦拭除去烧瓶上的大部分残留物。用3A酒精漂洗，置于DRA导管后。
使用玻璃注射器，沿着来自试样歧管的取样线注射大约10mL的二甲基甲酰胺(DMF)，收集药物释出容器中的废物。随后使用10mL的3A酒精。移去容器，使用Kimwipes吸收溶剂混合物，清洗容器内表面。随后使用3A酒精进行漂洗并干燥。
用去离子水冲洗各线路，然后用空注射器顺着线路吹入空气。如果在线路清洗过程中溶剂溅落在搅拌桨上的话，重复搅拌桨清洗步骤。
测试材料
利用下述步骤制备在下面的实施例中使用的药物非水混悬剂。
在棉籽油中的头孢噻呋结晶游离酸(CCFA)混悬剂100mg/mL：
40,620和40,700批次按照相同的制备方法制备。通过将棉籽油泵入外套容器中加热至115℃，制备得到非水介质。加入Phospholipon 90H(0.05重量％)(可由American Lecithin Co.得到)并混和。溶液冷却至45℃。加入脱水山梨糖醇单油酸酯(可以Span 80由Sigma-Aldrich得到)(0.15重量％)并混和。加入100mg/mL的CCFA，通过三倍搅拌器(triblender)混和直到混悬液均匀。将混悬液循环流入三倍搅拌器中，利用槽式搅拌器处理并过筛。所得到的混悬液充入无菌小瓶中，加塞密封。密封小瓶使用γ照射进行灭菌。样本标记为40,700和40,620。
在棉籽油和Miglyol油中的头孢噻呋结晶游离酸(CCFA)混悬剂200 mg/mL：
由天然棉籽油制备得到充分过氧化的不饱和油。向具有蒸汽套的容器中加入105体积份的天然棉籽油进行加热。给蒸汽套充入蒸汽，将油在大约85至大约110℃下加热。在振摇的同时向油中鼓入空气。空气的流速为大约1标准立方尺/小时(SCFH)/升至20SCFH/升。在加热期间振摇使得油的温度保持恒定。将油在一定温度下加热足够长的时间，使得通过US药典(USP 24 NF19，第1870页)或通过AOCS方法8-53测量可以获得一定的过氧化值，然后冷却，转移至另一容器中，在氮气条件下储存。为了获得大约为10的过氧化值，在大约为89℃的温度下，该油需要加热大约9小时，在大约为100℃的温度下，该油需要加热大约3小时，在大约为105℃的温度下，该油需要加热大约2.3小时。为了获得大约为40的过氧化值，在大约为100℃的温度下该油需要加热大约6.75小时，在大约为105℃的温度下该油需要加热大约5.5小时。为了获得大约为80的过氧化值，在大约为105℃的温度下该油需要加热大约8小时。油的加热时间和温度相对于其过氧化值而言被认为具有线性关系，本领域技术人员根据所选择的时间和温度，可以获得所需的过氧化值。氧化油可以用新鲜油稀释以获得优选的目标过氧化值。
在制备得到过氧化的不饱和油之后，按照下述方法混和CCFA 200mg/mL制剂：将过氧化值为大约10-200、10-20体积份的过氧化棉籽油与80-90体积份的Miglyol 812(可由HulsAmerica得到)混和形成载体介质。加入0.2体积份的CCFA，混和1-3小时形成均匀的混悬液，其中CCFA浓度为200mg/mL。混悬液加热至大约80-110℃，持续大约0.1-10天，然后放置冷却。如果需要的话，将混悬液封装，并用γ照射灭菌。在下面实施例中使用的各样本的试验参数具体如表1所示。
在棉籽油和Miglyol油中的头孢噻呋结晶游离酸(CCFA)混悬剂100 mg/mL：
重复上面制备200mg/mL制剂的具体步骤，除了改性棉籽油与Miglyol812的比例为10∶90、以及所加入CCFA的量使得其中CCFA浓度为100mg/ml之外。
表1.指定样本的CCFA混悬剂制备参数
批次ID  CSO∶Miglyol比例  CSO的名义过氧化值  CCFA浓度(mg/mL) 是否照射？ 加热时间和温度
SFH-134  20∶80  100(PV258稀释)  200 不 在100℃下5小时
SFH-135  10∶90  200  200 不 在100℃下20小时
SFH-148-42Hr  20∶80  80  200 不 在100℃下42小时
SFH-148-14Hr  20∶80  80  200 不 在100℃下14小时
SFH-148-7Hr  20∶80  80  200 不 在100℃下7小时
SFH-148-2Hr  20∶80  80  200 不 在100℃下2小时
SFH-146-3.5Hr  20∶80  80(PV258稀释)  200 不 在100℃下3.5小时
SFH-10  20∶80  80  0(安慰剂) 不 不加热
SFH-11  20∶80  80  200 不 在100℃下10小时
SFH-11-IRR 20∶80 80 200 是 在100℃下10小时
51338  20∶80  80  200 不 在100℃下80分钟
51388-IRR  20∶80  80  200 是 在100℃下80分钟
SFH-95  10∶90  73  100 不 在100℃下不到一天
实施例1
本实施例举例说明了在铺展行为方面存在的差异。
铺展行为是描述当将一种液相置于另一种不能混溶的液相表面上时所出现现象的一种方法。接触之后，液体可能在另一液体表面上形成紧密的透镜状漩涡(pool)，或者它可以沿着表面均匀铺展开。还可能出现中间和其它不定的铺展现象。铺展行为可以用定量术语(例如表面热力学)或定性术语定义。
为了对比不同批次CCFA混悬剂样本的铺展行为，将1mL的各混悬剂通过18口径针移入含有25mL药物释出介质的分离容器(塑料培养皿)中。将混悬剂试样滴加在该药物释出介质表面上。
放置足以获得准均衡态的时间(大约21小时)后，根据混悬剂在药物释出介质上形成的漩涡面积大小对铺展行为进行评价。混悬剂试样的照片如图4所示。左边是含有批次40,700的培养皿，右边是含有批次40,620的培养皿。21小时后，用标尺测量CCFA混悬剂在药物释出介质上形成的漩涡直径。批次40,700的透镜状漩涡直径为4.8cm，而批次40,620的透镜状漩涡直径为6.0cm。
实施例2
实施例2显示了用非水稀释剂稀释非水液体组合物所带来的影响。
实施例1说明油基混悬剂在药物释出介质表面上具有不同的铺展现象，这明显阻碍了针对CCFA油基混悬剂开发有用的USP II药物释出测定法。由于混悬剂与药物释出介质之间接触表面积的不同导致铺展行为不同，进而影响了药物的溶出速率。反过来，这又影响了体外药物释出特性与体内药物药物代谢动力学之间的相关程度。
按照下面描述的方法评价体外药物释出特性与体内药物药物代谢动力学之间的相关性的统计显著性。将相关性定义为关联的程度、或者由一个变量预测到另一个变量的准确程度。评价两个变量之间的相关程度的一种方法是对最小方形匹配(least squares fit)的斜度进行统计学分析。当最小方形匹配的斜度以95％的置信限不同于0时(p≤0.05)，在各变量之间就存在显著相关性。如果该斜度以95％的置信限等于0(p＞0.05)，那么它们的相关性就不显著。
不同铺展行为对于体外药物释出特性和体内药物药物代谢动力学之间的相关性的影响可以参见图5。将CCFA的指定样本的体外药物释出数据与其体内药物药物代谢动力学行为(即缓释持续时间，以小时为单位)的关系曲线绘图。在图5中，最小方形匹配趋势线被描成实线。在该情形中，所用体外药物释出测定中没有包括将非水混悬剂用惰性油稀释，因而观察到混悬剂样本具有不同的铺展行为。在体外药物释出结果与缓释持续时间之间没有观察到显著相关性。最小方形匹配的斜度显著不同于0(p＝0.57)。
将非水混悬剂组合物用惰性油进行1∶1稀释使得铺展行为获得一致性。在本发明中同时考虑预稀释的步骤，可以使得有用的体外/体内相关性(IVIVC)得到提高。将采用预稀释步骤针对指定CCFA样本获得的体外数据与其体内缓释持续时间的关系曲线以及最小方形匹配趋势线绘图在图6中。观察到在体外药物释出结果与缓释持续时间之间存在显著相关性。最小方形匹配的斜度显著不同于0(p＝0.04)。
实施例3
实施例3举例说明了缓冲液离子强度对于测量方法精确度的影响。
在对非水混悬剂进行体外药物释出测定的过程中，“漂浮”在药物释出介质表面上的非水组合物可以与搅拌轴发生相互作用或者粘附在搅拌轴上面。试样和搅拌轴之间的粘附现象或相互作用抑制了混悬剂在药物释出介质表面上均匀铺展开。相互作用的程度和持续时间具有可变性，反过来它又使得测定结果出现不希望的可变性。将体外药物释出介质中的离子强度最小化可以减小甚至消除试样与搅拌轴之间的相互作用，从而促进铺展。制备50mM、5mM、和1mM的溶出缓冲液。使用各种溶出缓冲液对单一批次CCFA(SFH-95)进行多次测定。通过计算出汇总在2中的各结果的标准偏差，评价利用这三种溶出缓冲液所具有的测定方法差异。
表2
离子强度         分析物浓度在各时间点上的标准偏差
   15分钟    30分钟    60分钟   120分钟
    50mM     3.84     2.86     13.50     6.32
    5mM     2.00     1.85     1.74     1.57
    1mM     0.69     0.61     0.60     0.65
实施例4
在本实施例中显示了试样大小带来的影响。
如前面通用溶出步骤所述，针对CCFA混悬剂样本SFH-11进行药物释出测定，其中进行下述改进：添加到药物释出介质表面上的非水混悬剂体积由46微升变为1000微升。结果汇总在图7中。减小试样大小增加了药物在测试过程中溶解的相对含量。
实施例5
实施例5举例说明了用于本发明方法中的HPLC定量分析步骤的线性关系。
制备得到浓度为1.27×10-4至2.68×10-2mg/mL的CCFA的六种溶液。测定各溶液试样，利用HPLC定量方法以及上述色谱参数测得峰面积。结果汇总在图8中。
实施例6
实施例6显示了使用详细描述在前面通用溶出步骤中的药物释出介质从非水液体组合物中回收分析物。
通过向75mL CCFA标准溶液中掺入15微升1∶1的安慰剂∶Miglyol，对溶解于掺有安慰剂批次SFH-10和Miglyol 812的1∶1混合物的药物释出介质中的CCFA批量药物回收物进行测量。该掺杂浓度(15微升对75mL)对应于每500mL水介质掺有100微升安慰剂∶Miglyol混合物。这意味着非水相的相对浓度比详细描述在前面通用溶出步骤中的非水相增加了两倍，从而代表了为了评估测定方法中可能存在的负偏压(即回收不完全)而提出的“最坏”或者保守的解决方法。在六种CCFA浓度为大约1至15ppm的CCFA水相中测定回收物。对于200mg/mL CCFA产品，上述浓度相应为大约10-150％已溶解物质。例如，通用溶出步骤中具体测量了药物从50微升(0.050mL)1∶1稀释的CCFA混悬剂和Miglyol 812中到500mL药物释出介质中的释出情况。如果10％的药物已经溶解，那么所得到的水相中的CCFA浓度就应该为：
0.1 × 200 mg mL × 0.050 mL 2 × 1 500 mL = 0.01 mg mL (或1ppm)
掺杂(spiking)后，混合物在室温下通过在平面振摇台上振摇平衡2小时。过滤掺杂试样，然后利用描述在通用溶出步骤中的HPLC方法测量滤液浓度。结果汇总在表3中。
表3
  编号    加入的mg/ml    测得的mg/ml    回收率％
1 0.001008     0.00101767     100.96
    0.00101058     100.26
2 0.002520     0.00253904     100.76
    0.00252894     100.35
3 0.005040     0.00503 141     99.83
    0.00503060     99.81
4 0.007540     0.00755600     100.21
    0.00755681     100.22
5 0.010082     0.01005470     99.73
    0.01007000     99.88
6 0.014982     0.01497320     99.94
    0.01495330     99.81
CCFA的平均回收率为100.15％。

Claims (34)

1.确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法，包括下述步骤：
(a)提供含有分析物和非水基质的非水液体组合物；
(b)向非水液体组合物中加入非水稀释剂得到稀释非水液体组合物；
(c)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质引入至溶出度测定装置中；
(d)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后
(e)确定水溶出介质中的分析物含量。
2.权利要求1的方法，其中在几个不同预定时间确定分析物在水溶出介质中的含量。
3.权利要求1的方法，进一步包括：在步骤(e)中，测量水溶出介质中的分析物含量之前，过滤水溶出介质的步骤，该步骤用于确定分析物在水溶出介质中的含量。
4.权利要求3的方法，其中过滤器的孔径为大约0.1至大约50微米。
5.权利要求1的方法，其中该非水液体组合物是药物组合物。
6.权利要求5的方法，其中该分析物是药物活性组分。
7.权利要求5的方法，其中该药物组合物是缓释剂型。
8.权利要求5的方法，其中该药物组合物进一步含有选自赋型剂、添加剂、助悬剂、防腐剂、湿润剂、稠化剂、缓冲液、絮凝剂、调味剂、甜味剂、着色剂和香精中的可药用组分。
9.权利要求1的方法，其中该分析物选自ACE抑制剂；α-肾上腺素拮抗剂；β-肾上腺素拮抗剂；α-肾上腺素阻断剂；β-肾上腺素阻断剂；酒精阻滞剂；醛糖还原酶抑制剂；醛甾酮拮抗剂；氨基酸；合成代谢剂；止痛药；麻醉药；降低食欲剂；抗酸剂；驱虫药；抗痤疮药；抗变应性药；抗雄激素物质；抗心绞痛药；抗焦虑药；抗心律不齐药；平喘药；抗菌剂；抗秃头药；抗脱发药；抗阿米巴虫药；抗体；抗胆碱药；抗凝血药；血液稀释剂；抗大肠炎药；抗痉挛药；抗膀胱炎药；抗抑郁药；抗糖尿病药；抗腹泻药；抗利尿药；解毒剂；止吐药；抗雌激素；抗肠胃胀气药；抗真菌剂；抗原；抗青光眼药；抗组胺药；抗机能亢进药；抗高脂蛋白血症药；抗高血压药；抗甲状腺机能亢进药；抗低血压药；抗甲状腺机能减退药；抗感染药；抗炎药；抗疟药；抗偏头痛药；抗肿瘤药；抗肥胖药；抗帕金森药；抗运动障碍药；抗肺炎药；抗原虫药；止痒药；抗牛皮癣药；抗精神病药；解热药；抗风湿药；抑制分泌剂；抗休克药；解痉药；抗凝血药；抗肿瘤药；镇咳药；抗溃疡药；抗病毒药；抗焦虑药；杀菌素；骨质增密药；支气管扩张药；钙通道阻断剂；碳酸酐酶抑制剂；强心剂；心脏兴奋药；化学治疗药；利胆药；拟胆碱药；CNS兴奋药；凝血药；避孕药；囊性纤维病药物；解充血药；利尿药；多巴胺受体激动剂；多巴胺受体拮抗剂；酶类；雌激素类；祛痰药；糖皮质激素类；止血药；HMG CoA还原酶抑制剂；催眠药；免疫调节剂；免疫抑制剂；缓泻药；缩瞳药；单胺氧化酶抑制剂；黏液溶解药；肌肉松弛药；扩瞳药；麻醉性拮抗剂；NMDA受体拮抗剂；寡核苷酸；眼药；催产药；肽类、蛋白质类；多糖类；孕激素类；前列腺素类；蛋白酶抑制剂；呼吸道兴奋药；镇静药；复合胺摄取抑制剂；性激素类；戒烟药；平滑肌松弛药；平滑肌兴奋药；溶血栓药；安定药；尿酸化剂；血管扩张药；血管保护药。
10.权利要求1的方法，其中该分析物是选自头孢噻呋、头孢吡肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、拉氧头孢、其可药用盐和衍生物中的头孢菌素。
11.权利要求10的方法，其中该分析物是头孢噻呋、其可药用盐或衍生物。
12.权利要求1的方法，其中该非水基质选自脂肪或蜡。
13.权利要求12的方法，其中该非水基质是为油的脂肪。
14.权利要求13的方法，其中该油选自低芥酸菜子油、椰子油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、棕榈油、红花油、大豆油、棉籽油、油菜籽油、向日葵油及其混合物。
15.权利要求12的方法，其中该油是棉籽油。
16.权利要求1的方法，其中该非水液体组合物是混悬剂、溶液剂或乳剂。
17.权利要求1的方法，其中该非水液体组合物是混悬剂。
18.权利要求1的方法，其中该非水稀释剂选自油和有机溶剂。
19.权利要求18的方法，其中该非水稀释剂是油。
20.权利要求19的方法，其中该油是椰子油或棉籽油。
21.权利要求1的方法，其中相对于非水液体组合物用量而言，该非水稀释剂的用量为大约0.25至大约10重量份。
22.权利要求1的方法，其中所述接触持续预定的时间以将最初存在于非水液体组合物中的分析物总量的大约10％至大约100％溶解在水溶出介质中。
23.权利要求22的方法，其中搅拌持续预定的时间以将最初存在于非水液体组合物中的分析物总量的大约10％至大约100％溶解在水溶出介质中。
24.权利要求1的方法，其中该水溶出介质使用高纯水制备得到。
25.权利要求1的方法，其中该水溶出介质选自水、盐酸溶液、模拟胃液、缓冲溶液、模拟肠液、含有表面活性剂的水、含有表面活性剂的缓冲溶液、以及含水醇溶液。
26.权利要求25的方法，其中该水溶出介质是缓冲溶液。
27.权利要求26的方法，其中该缓冲溶液选自pH为2-3的甘氨酸缓冲液、pH为3的柠檬酸盐缓冲液、pH为4-5的乙酸盐缓冲液、pH为5.5的溶于标准生理盐水中的乙酸盐缓冲液、pH为6-8的磷酸盐缓冲液、pH为6.8的无钾磷酸盐缓冲液、pH为7.4的溶于标准生理盐水中的磷酸盐缓冲液、pH为8-10的硼酸盐缓冲液。
28.权利要求27的方法，其中该缓冲溶液具有为大约1mM至大约10mM的摩尔浓度。
29.权利要求27的方法，其中该缓冲液具有为大约1mM至大约5mM的摩尔浓度。
30.权利要求1的方法，其中在步骤(d)中，非水液体组合物与水溶出介质的体积比例为大约1∶2,000至大约1∶100,000。
31.权利要求30的方法，其中在步骤(d)中，稀释非水液体组合物与水溶出介质的体积比例为大约1∶5,000至大约1∶40,000。
32.权利要求1的方法，其中该溶出度测定装置是桨法装置。
33.确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法，包括下述步骤：
(a)提供含有分析物和非水基质的非水液体组合物；
(b)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质引入至溶出度测定装置中，其中该水溶出介质含有摩尔浓度为大约0.1mM至大约10mM的缓冲液；
(c)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后
(d)测量水溶出介质中的分析物含量。
34.确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法，包括下述步骤：
(a)提供含有分析物和非水基质的非水液体组合物；
(b)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质引入至溶出度测定装置中，其中溶出度测定装置中的非水液体组合物与水溶出介质的体积比为大约1∶2,000至大约1∶100,000；
(c)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后
(d)测量水溶出介质中的分析物含量。
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