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Abstract

本发明涉及疫苗佐剂领域，具体涉及一种新的自乳化的疫苗佐剂及其制备方法。本发明佐剂由油相15－98％、亲水性表面活性剂1－30％、亲油性表面活性剂1－30％、助乳化剂0－20％组成，本发明疫苗佐剂与目前市场上供应的同类佐剂相比，不仅具有了与其同样的自乳化效果，而且稳定性更好，成本更低。

Description

一种自乳化疫苗佐剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及疫苗佐剂领域，具体涉及一种新的自乳化的疫苗佐剂及其制备方法。
背景技术
高度纯化的新型疫苗虽具良好的抗原特异性和低毒性，但免疫原性低，需要配合高效的佐剂使用。佐剂是先于抗原或同时注射于动物体内，能非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答的物质，也称免疫增强剂。
由于疫苗研制日益变得复杂，同样对佐剂也提出了更高的要求；例如生物化学专家发现：先将疫苗中的有效抗原进行纯化(有效抗原通常是指细菌或病毒中那些能刺激免疫反应的组成部分，也称主要免疫抗原)，纯化后的抗原能提高免疫效果，减少或避免部分副作用(不良反应)，这种疫苗称为亚单位疫苗。不过，这些相对较小较少的免疫抗原，要在更大程度上依赖疫苗佐剂来增强免疫反应；其他生产制造技术上的改进创新，如延缓抗原释放速度，能延长疫苗的免疫有效期，这些通常都是改进疫苗佐剂的结果。所以研究开发新的佐剂技术，从而提高疫苗抗原刺激产生的免疫力并使疫苗(人用与兽用)更有效更安全，这是全球各大疫苗厂商进行研究和开发的重点领域。
油乳剂疫苗是目前国内外疫苗市场上产品最多的类型之一，油乳剂疫苗有三种类型：1)油包水(W/O)型。此剂型应用最普遍，显著优点是可获得高水平持久的免疫增强效果。缺点是较粘稠，注射较困难。2)水包油(O/W)型。为减少乳剂中油含量建立此法，但未普遍应用。该剂型优点是粘度低，易于注射，缺点是免疫原性弱，仅诱导动物体内产生较弱的免疫应答。3)水包油包水(W/O/W)型。将W/O型疫苗经第二次分散到水相中制备。目的是降低粘度，既便于注射又具有良好的免疫原性，此剂型兼具有W/O型和O/W型的优点，效果很好。但制备技术上难度较大，疫苗稳定性差，如能克服此缺点，它是最理想的乳剂疫苗。
国内外公认的最好进口疫苗佐剂商品名为206(下称：进口佐剂)通过自乳化技术制备了W/O/W型乳剂疫苗，解决了W/O/W型乳剂疫苗制备难的问题，而且具有一定的稳定性，在全球范围内得到了广泛应用。其不足之处为所制备的W/O/W型乳剂疫苗稳定性还不太令人满意。因此，通过自乳化技术制备稳定的W/O/W型乳剂具有极其重要的现实意义和市场价值。
本发明也通过自乳化技术开发了一种新的自乳化疫苗佐剂，解决了W/O/W型乳剂疫苗制备困难的难题，所制备的乳剂疫苗既便于注射又具有良好的免疫原性，而且稳定性比进口佐剂所制备的W/O/W型乳剂疫苗更好。
发明内容
本发明公开了一种新的自乳化疫苗佐剂及其制备方法，通过自乳化技术解决了W/O/W型乳剂疫苗制备困难的难题，所制备的W/O/W型乳剂疫苗稳定性比现有的佐剂所制备的W/O/W型乳剂疫苗更好。
本发明的自乳化疫苗佐剂，由以下组分及重量百分比组成：
油相                            15-98％
亲水性表面活性剂                1-30％
亲油性表面活性剂                1-30％
助乳化剂                        0-20％
各组分重量百分比均以佐剂总重量计。
优选的组分及重量百分比组成：
油相                            35-85％
亲水性表面活性剂                7-25％
亲油性表面活性剂                7-25％
助乳化剂                        1-15％
各组分重量百分比均以佐剂总重量计。
如上所述的疫苗佐剂，其中油相是矿物油、植物油、苯甲酸苄酯、油酸乙酯等中的一种或几种。
如上所述的疫苗佐剂，其中亲水性表面活性剂是HLB值在8以上的表面活性剂中的一种或几种，如聚氧乙烯壬烷基酚醚(乳化剂0P)、聚氧乙烯脂肪醇醚(乳白灵A)、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、吐温85、聚氧乙烯氢化蓖麻油、普朗尼克F-68、聚氧乙烯月桂醇醇醚等。
如上所述的疫苗佐剂，其中亲油性表面活性剂是HLB值在3-8之间的表面活性剂中的一种或几种，如卵磷脂、豆磷脂、司盘85、司盘83、司盘80、司盘65、司盘60、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单油酸缩山梨醇酯等。
如上所述的疫苗佐剂，其中助乳化剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、油酸、十八胺、十八醇等中的一种或几种。
本发明人在多次试验后发现，疫苗佐剂更优选的组分和重量组成为：
白油                                       60-85％
辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯和/或吐温            5-12％
单油酸缩山梨醇酯和/或司盘                  10-20％
油酸                                3-9％
各组分重量百分比均以佐剂总重量计。在此组分和重量百分比下，疫苗佐剂的稳定性更佳。
本发明疫苗佐剂的制备方法：称取处方量乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，得到佐剂。
本发明疫苗佐剂与目前市场上供应的同类佐剂相比，不仅具有了与其同样的自乳化效果，稳定性更好，并且主要原料均为国产，成本降低了近40％，极具经济价值和市场潜力。
用本发明疫苗佐剂与进口佐剂(商品名206)以同样的方法制备油乳剂疫苗，分别同时进行稳定性试验、免疫保护试验及田间试验。
1油乳剂疫苗稳定性试验
先将预热至30℃的佐剂2000ml加入至乳化机中，搅拌，在搅拌中缓慢加入预热至30℃的抗原液2000ml(抗原∶油佐剂＝1∶1，V/V)，加完后搅拌15分钟，使其均匀一致后，均质乳化5分钟，即完成乳化。然后在无菌条件下开启乳化机底阀，灌入经干烤灭菌的10000ml的血清瓶中，再从血清瓶中分装至灭菌后的100ml塑料瓶中，加灭菌胶塞，压铝盖。离心、粘度及外观检测。并分别于室温条件下存放以观察其稳定性。实验结果见表1、2、3。
                  表1外观、粘度及离心检测结果
    乳剂   进口佐剂(206) 自制佐剂(实施例4) 自制佐剂(实施例3)
    外观     均匀乳液     均匀乳液     均匀乳液
    颜色     浅粉红     乳白     乳白
    粘度     4′22″     4′23″     4′20″
    离心     均匀一致     均匀一致     均匀一致
                    表2低温(0-4℃)稳定性试验
放置时间    进口佐剂(206)  自制佐剂(实施例4)  自制佐剂(实施例3)
0天     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
5天     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
10天     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
1个月     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
2个月     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
3个月     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
6个月     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
10个月6天     见有分层     均匀粉红色     均匀粉红色
11个月22天     /     见有分层     均匀粉红色
12个月18天     /     /     见有分层
                    表3室温(20-25℃)稳定性试验
  放置时间    进口佐剂(206)  自制佐剂(实施例4)  自制佐剂(实施例3)
    0天     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
    5天     均匀粉红色     均匀粉红色     均匀粉红色
    8天     见有分层     均匀粉红色     均匀粉红色
    36天     /     见有分层     均匀粉红色
    40天     /     /     见有分层
2油乳剂疫苗免疫保护试验及田间试验
2.1免疫保护试验：用自制佐剂制成油乳剂疫苗(方法同1)，按《猪口蹄疫O型灭活疫苗(II)检验规格》进行。实验结果见表4。
                    表4油乳剂疫苗对猪的免疫保护试验
  项目 进口佐剂(206) 自制佐剂(实施例4) 自制佐剂(实施例3)
动物数量     10     10     10
发病情况     0/10     0/10     0/10
保护情况     10/10     10/10     10/10
2.2田间试验：用自制佐剂制成油乳剂疫苗(方法同1)，在两猪场进行免疫注射，观察其临床反应。注射后部分猪都有轻度临床反应：体温升高，减食。第3-4天恢复正常。
具体实施方式
                                实施例1
按表5所列重量百分比称取处方量乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，得到佐剂。
                                    表5
           成分 重量百分比(％)
聚氧乙烯氢化蓖麻油 5
    吐温80     6
    司盘80     6
    司盘85     4
    聚乙二醇200     6
    7号白油     73
                            实施例2
按表6所列重量百分比称取处方量乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，得到佐剂。
                    表6
       成分 质量百分比(％)
    吐温80     6
    乳化剂OP     4
    单油酸甘油酯     5
    司盘83     4
    油酸     6
    花生油     5
    10号白油     70
                                实施例3
按表7所列质量百分比称取处方量乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，得到佐剂。
                                    表7
        成分 质量百分比(％)
    单油酸缩山梨醇酯     5
    Labrasol     6
    司盘80     4
    司盘85     6
    乙酸     6
    1号白油     73
                                实施例4
按表8所列质量百分比称取处方量乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，得到佐剂。
                                    表8
     成分 质量百分比(％)
    吐温80     5
    Labrasol     6
    司盘80     4
    司盘85     7
    油酸     7
    1号白油     71

Claims (8)

1、一种自乳化的疫苗佐剂，其特征是由以下组分及重量百分比组成：
油相                        15-98％
亲水性表面活性剂            1-30％
亲油性表面活性剂            1-30％
助乳化剂0-25％
各组成重量百分比均以佐剂总重量计。
2、权利要求1所述的疫苗佐剂，其特征是由以下组分及重量百分比组成：
油相                        35-85％
亲水性表面活性剂            6-25％
亲油性表面活性剂            6-25％
助乳化剂                    3-15％
各组分重量百分比均以佐剂总重量计。
3、权利要求1或2所述的疫苗佐剂，其中油相是矿物油、植物油、苯甲酸苄酯、油酸乙酯中的一种或几种。
4、权利要求1或2所述的疫苗佐剂，其中亲水性表面活性剂是HLB值在8以上的表面活性剂中的一种或几种，选自聚氧乙烯壬烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪醇醚、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、吐温85、聚氧乙烯氢化蓖麻油、普朗尼克F-68或聚氧乙烯月桂醇醇醚。
5、权利要求1或2所述的疫苗佐剂，其中亲油性表面活性剂是HLB值在3-8之间的表面活性剂中的一种或几种，选自卵磷脂、豆磷脂、司盘85、司盘80、司盘65、司盘60、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯或单油酸缩山梨醇酯。
6、权利要求1或2所述的疫苗佐剂，其中助乳化剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、油酸、十八胺、十八醇中的一种或几种。
7、权利要求1或2所述的疫苗佐剂，由以下组分及重量百分比组成：
白油                                   60-85％
辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯和/或吐温        5-12％
单油酸缩山梨醇酯和/或司盘              10-20％
油酸                                   3-9％
各组分重量百分比均以佐剂总重量计。
8、权利要求1至7中任一项所述的疫苗佐剂的制备方法：称取处方量乳化剂、助乳化剂和油相混合均匀，即得到佐剂。
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Addressee: Xing Weifan

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Owner name: CHEN BEINING

Free format text: FORMER OWNER: XING WEIFAN

Effective date: 20130911

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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210009 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 211100 NANJING, JIANGSU PROVINCE

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Effective date of registration: 20130911

Address after: Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211100 dry road No. 5 4 floor

Patentee after: Chen Beining

Address before: 210009 Jiangsu Province, Nanjing City Bridge No. 2 building 12 East

Patentee before: Xing Weifan

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NANJING KUIKE BIOPHARMACETICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: CHEN BEINING

Effective date: 20140211

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Effective date of registration: 20140211

Address after: Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211100 dry road No. 5 4 floor

Patentee after: Nanjing Hong Ke biotechnology Co Ltd

Address before: Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211100 dry road No. 5 4 floor

Patentee before: Chen Beining

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Effective date of registration: 20160629

Address after: Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211100 dry road No. 5 4 floor

Patentee after: Nanjing Aili Ke Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: Jiangning District of Nanjing City, Jiangsu province 211100 dry road No. 5 4 floor

Patentee before: Nanjing Hong Ke biotechnology Co Ltd

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Granted publication date: 20070613

Termination date: 20180107