CN103071153B - 一种兽用疫苗的即用型佐剂、制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种兽用疫苗的即用型佐剂、制备及其应用,涉及兽用疫苗佐剂领域。所述即用型佐剂,由下列物质组成:油5%-30%,亲水性表面活性剂0.1%-10%,亲油性表面活性剂0.1%-10%,高分子胶束物质0.1%-10%,水40%-90%。本发明还提供即用型佐剂的制备方法,分别称取各组分,混合后乳化,除菌即得所述兽用疫苗的即用型佐剂。本发明还提供含有即用型佐剂的水包油型疫苗。本发即用型佐剂,是水包油型佐剂,成分简单、剂型稳定,使用方便,易于注射。本发明即用型佐剂的制备方法,工艺简单,成本低,得到的剂型稳定;水包油型疫苗,稳定期长,易储存,免疫效果好,保护期延长,易于注射,副反应很小。
Description
技术领域
本发明涉及兽用疫苗佐剂领域,具体涉及一种复方佐剂制备方法及其含该复方佐剂的疫苗制备方法。
背景技术
油性佐剂疫苗是已公知的可有效强化免疫性的疫苗,是目前国内外疫苗市场上产品最多的类型之一,含油佐剂疫苗有三种剂型:油包水(W/O)型、水包油(O/W)型和水包油包水(W/O/W)型。
油包水(W/O)型疫苗应用最普遍,该剂型的显著优点是可获得高水平持久的免疫增强效果;缺点是较粘稠,注射较困难,同时由于疫苗中白油含量相对较高,常常导致严重的接种副反应、形成无菌性化脓损害和接种部位周围的肉芽肿,可产生外部可见的浮肿、肿胀、硬结和坏死。有研究报道,油包水(W/O)剂型疫苗在接种部位有留存的可能,因而妨碍了疫苗的使用。猪、犬、猫等动物对该剂型疫苗尤其敏感,这也限制了其在生产实际中的应用。
水包油包水(W/O/W)剂型疫苗同时具有W/O型和O/W型的优点,效果很好。常规的做法是先制备W/O型疫苗,再经第二次分散到水相中制备而成。目的是降低黏度,既便于注射又具有良好的免疫原性。但制备技术上难度较大,疫苗稳定性差。
为减少乳剂中的油含量,降低粘度、易于注射,开发了新型佐剂,并建立了水包油(O/W)剂型疫苗。但是,该剂型的疫苗应用并不普遍,仅仅在人用疫苗应用方面有商业化,如MF59佐剂用于流感疫苗的制作,在动物疫苗上尚未推广应用。原因在于水包油(O/W)剂型疫苗的免疫原性弱,仅诱导动物体内产生较弱的免疫应答,尚不能满足养殖业疫病的防控需求。同时现有水包油(O/W)剂型疫苗无缓控缓释的作用,一次免疫不能连续激发机体免疫反应,免疫持续期很短。
发明内容
本发明的目的是提供一种兽用疫苗的即用型佐剂,是水包油型佐剂,成分简单、剂型稳定,使用方便;该佐剂与抗原配制成的疫苗,稳定性好,副反应小,免疫效果好,保护期长。
本发明的另一目的是提供上述兽用疫苗的即用型佐剂的制备方法。
本发明的再一目的是提供含有兽用疫苗的即用型佐剂的水包油型疫苗。
本发明的目的采用如下技术方案实现。
一种兽用疫苗的即用型佐剂,按照质量百分含量由下列物质组成:
油 5%-30%,
亲水性表面活性剂0.1%-10%,
亲油性表面活性剂0.1%-10%,
高分子胶束物质0.1%-10%,
水40%-90%。
所述油为白油、角鲨烷和角鲨烯中的一种或者两种的混合物。
所述亲水性表面活性剂为吐温80、普鲁尼克121或其混合物。
所述亲油性表面活性剂为司本80、司本85或其混合物。
所述高分子胶束物质为壳聚糖、卡波姆971P、羟甲基纤维素和二甲基双十八烷基溴化铵中的一种或者两种的混合物。
一种所述兽用疫苗的即用型佐剂的制备方法,该方法具体如下:分别称取各组分,混合后乳化,除菌即得所述兽用疫苗的即用型佐剂。
所述乳化方法为胶体磨挤压法、微射流法或高压均质法。
一种含有所述兽用疫苗的即用型佐剂的水包油型疫苗。
所述水包油型疫苗由质量比为1:0.5-2的即用型佐剂和灭活抗原水溶液组成。
所述灭活抗原水溶液为猪口蹄疫灭活病毒液或猪圆环病毒灭活病毒液。
有益效果:
本发明提供的兽用疫苗的即用型佐剂,是水包油型佐剂,成分简单、剂型稳定,使用方便。由于油的用量由70%降至30%以下,显著减小了对动物的毒副反应,有效解决了疫苗副反应的问题。高分子胶束物质通过离子吸附和微孔包裹的机制,显著提高抗原的储留和递呈能力,有效解决了水包油(O/W)剂型疫苗免疫活性弱、持续期短的问题。即用型佐剂中油的使用量降低,易于注射。
本发明即用型佐剂的制备方法,工艺简单,成本低,得到的剂型稳定。
采用兽用疫苗的即用型佐剂制备的水包油型疫苗,稳定期长,易储存,免疫效果好,保护期延长,易于注射,副反应很小。
具体实施方式
下面通过实施例进一步解释本发明,但本发明并不受这些实施例的限制。
普鲁尼克121(Pluronic L 121)购自上海生工生物有限公司。
实施例1 佐剂的制备
配方1:
白油 10 g,
吐温80 0.5g,
司本85 0.5g,
壳聚糖 2.0g,
卡波姆971P 0.1g,
水 83.9g。
配方2:
角鲨烷 10 g,
普鲁尼克121 0.5g,
司本80 0.5g,
卡波姆971P 3.0g,
水 83.0g。
配方3:
角鲨烷 10 g,角鲨烯 10g
普鲁尼克121 5g,吐温80 0.3g,
司本80 5g,司本85 0.3g,
羟甲基纤维素 1.0g,二甲基双十八烷基溴化铵 1.0g,
水 67.4g。
配方4:
角鲨烷 15g,白油 15g,
普鲁尼克121 0.2g,吐温80 8.8g,
司本80 0.2g,司本85 8.8g,
羟甲基纤维素 2.0g,卡波姆971P 3.0g,
水 47.0g。
配方5:
角鲨烷 5 g,
普鲁尼克121 0.1g,
司本80 0.1g,
卡波姆971P 1.0g,二甲基双十八烷基溴化铵 9.0g,
水 84.8g。
配方6:
角鲨烷 30 g,
普鲁尼克121 10g,
司本80 10g,
卡波姆971P 3.0g,
水 47.0g。
分别用配方1-6采用如下方法制备相应的即用型佐剂:按配方量分别称取各组分,冰水浴过夜后混合均匀,用机械乳化法乳化,0.22μm滤膜过滤除菌后,分别得到即用型佐剂1-6,4度保存备用。
机械乳化法为胶体磨挤压法、微射流法或高压均质法。乳化结束后,在3000rmp离心10min,无水相析出为合格。
实施例2 水包油型猪口蹄疫疫苗的制备及其性质
(1)即用型佐剂的制备
按实施例1方法制得即用型佐剂1-6。ISA206佐剂购自SEPPIC公司。
(2)准备猪口蹄疫灭活病毒液
猪口蹄疫灭活病毒液(O型,Ⅱ)由金宇保灵生物药品有限公司提供,灭活前每0.2毫升病毒液中病毒含量为107.0LD50/0.2毫升。该猪口蹄疫灭活病毒液是按照《兽用生物质量质量标准汇编》(2006-2008)相关要求制备。猪口蹄疫灭活病毒液(O型,Ⅱ)简称为猪口蹄疫灭活病毒液。
(3)水包油型猪口蹄疫疫苗的制备
在无菌条件下,将即用型佐剂1-6分别与猪口蹄疫灭活病毒液混合,手摇均匀得水包油型猪口蹄疫疫苗1-6。其中水包油型猪口蹄疫疫苗1中即用型佐剂1与猪口蹄疫灭活病毒液的质量比为1:0.5。水包油型猪口蹄疫疫苗2中即用型佐剂2与猪口蹄疫灭活病毒液的质量比为1:2。水包油型猪口蹄疫疫苗3-6中即用型佐剂与猪口蹄疫灭活病毒液的质量比为1:1。
用ISA206佐剂替代本发明即用型佐剂制备对照疫苗A,ISA206佐剂与猪口蹄疫灭活病毒液按质量比1:1在乳化缸内混合,3000rpm乳化30分钟制备对照疫苗A 。
(4)疫苗物理性状的比较
检测水包油型猪口蹄疫疫苗1-6及对照疫苗A的物理性状,比较各疫苗的稳定性。具体结果见表1。
表1水包油型猪口蹄疫疫苗1-6与对照疫苗A的物理性状比较
疫 苗 | 外 观 | 剂 型 | 离心稳定性 | 4℃稳定性 | 黏 度 |
水包油型猪口蹄疫疫苗1 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,无水相析出 | 19个月稳定 | 1.0秒/0.4ml |
水包油型猪口蹄疫疫苗2 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,无水相析出 | 17个月稳定 | 1.1秒/0.4ml |
水包油型猪口蹄疫疫苗3 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,有0.1ml相析出 | 18个月稳定 | 1.6秒/0.4ml |
水包油型猪口蹄疫疫苗4 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,有0.2ml水相析出 | 17个月稳定 | 1.5秒/0.4ml |
水包油型猪口蹄疫疫苗5 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,无水相析出 | 19个月稳定 | 1.7秒/0.4ml |
水包油型猪口蹄疫疫苗6 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,无水相析出 | 18个月稳定 | 1.8秒/0.4ml |
对照疫苗A | 粉红色的均匀乳状液 | W/O/W型 | 3000转/分、15分钟,有0.2ml水相析出 | 12个月稳定 | 2.7秒/0.4ml |
通过表1可以看出,采用本发明即用型佐剂制备的疫苗,稳定性大于17个月,比对照苗A稳定。
(5)疫苗免疫活性和安全性的比较
将水包油型猪口蹄疫疫苗1-6及对照疫苗A分别接种15只小鼠,接种4周后用猪口蹄疫病毒ELISA检测试剂盒(中国农业科学院兰州兽医研究所提供)检测抗体效价,具体见表2。从表2可以看出,采用本发明即用型佐剂制备的疫苗免疫后,小鼠的抗体阳性率均高于80%,比对照组至少高10%,说明本发明即用型佐剂能显著增强免疫效果。免疫后每天观察小鼠的饮食及精神状态,观察注射部位皮肤有无破溃、突起等异常反应,并于免疫后14天每组随机抽取5只小鼠,解剖,观察注射部分组织的变化。结果(表2)可见,免疫水包油型猪口蹄疫疫苗的各组猪只均正常,没有任何副反应,说明本发明即用型佐剂由于油的使用量少,副反应很小,并且易于注射。
表2疫苗1与对照疫苗A的免疫活性和安全性比较
疫 苗 | 抗体测定 | 副反应 |
水包油型猪口蹄疫疫苗1 | 小鼠免疫后4周抗体阳性率80% | 10只小鼠免疫后,注射部位均没有肿块发生 |
水包油型猪口蹄疫疫苗2 | 小鼠免疫后4周抗体阳性率80% | 10只小鼠免疫后,注射部位均没有肿块发生 |
水包油型猪口蹄疫疫苗3 | 小鼠免疫后4周抗体阳性率90% | 10只小鼠免疫后,注射部位均没有肿块发生 |
水包油型猪口蹄疫疫苗4 | 小鼠免疫后4周抗体阳性率80% | 10只小鼠免疫后,注射部位均没有肿块发生 |
水包油型猪口蹄疫疫苗5 | 小鼠免疫后4周抗体阳性率90% | 10只小鼠免疫后,注射部位均没有肿块发生 |
水包油型猪口蹄疫疫苗6 | 小鼠免疫后4周抗体阳性率90% | 10只小鼠免疫后,注射部位均没有肿块发生 |
对照疫苗A | 小鼠免疫后4周抗体阳性率70% | 10只小鼠免疫后,有2只注射部位有肿块,1周消失 |
实施例3 水包油型猪圆环病毒疫苗的应用
(1)制备猪圆环病毒2型灭活病毒液
猪圆环病毒2型灭活病毒液(DBN-SX07株)由成都天邦生物科技有限公司提供,灭活前每毫升病毒液病毒含量为105.5TCID50。该灭活病毒液符合《兽用生物质量质量标准汇编》(2006-2008)相关要求。
(2)水包油型猪圆环病毒疫苗的制备
分别用即用型佐剂1-6与猪圆环病毒2型灭活病毒液混合,手摇均匀制备水包油型猪圆环病毒疫苗1-6。其中水包油型猪圆环病毒疫苗1中即用型佐剂1与猪圆环病毒2型灭活病毒液的质量比为1:0.5。水包油型猪圆环病毒疫苗2中即用型佐剂2与猪圆环病毒2型灭活病毒液的质量比为1:2。水包油型猪圆环病毒疫苗3-6中即用型佐剂与猪圆环病毒2型灭活病毒液的质量比为1:1。
用ISA206佐剂替代本发明即用型佐剂制备对照疫苗B,ISA206佐剂与猪圆环病毒2型灭活病毒液按质量比1:1在乳化缸内混合,3000rpm乳化30分钟即得对照疫苗B。
(3)疫苗物理性状的比较
检测水包油型猪圆环病毒疫苗1-6及对照疫苗A的物理性状,比较各疫苗的稳定性。具体结果见表3。
表3 水包油型猪圆环病毒疫苗和对照疫苗B的物理性状比较
疫 苗 | 外 观 | 剂 型 | 离心稳定性 | 4℃稳定性 | 黏 度 |
水包油型猪圆环病毒疫苗1 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,无水相析出 | 19个月稳定 | 1.2秒/0.4ml |
水包油型猪圆环病毒疫苗2 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,无水相析出 | 20个月稳定 | 1.2秒/0.4ml |
水包油型猪圆环病毒疫苗3 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,有0.2ml相析出 | 17个月稳定 | 1.6秒/0.4ml |
水包油型猪圆环病毒疫苗4 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,有0.2ml水相析出 | 17个月稳定 | 1.6秒/0.4ml |
水包油型猪圆环病毒疫苗5 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,无水相析出 | 19个月稳定 | 1.9秒/0.4ml |
水包油型猪圆环病毒疫苗6 | 乳白色的均匀乳状液 | O/W型 | 3000转/分、15分钟,无水相析出 | 20个月稳定 | 2.1秒/0.4ml |
对照疫苗B | 粉红色的均匀乳状液 | W/O/W型 | 3000转/分、15分钟,有0.2ml水相析出 | 12个月稳定 | 2.7秒/0.4ml |
通过表3可以看出,采用本发明即用型佐剂制备的疫苗,稳定性大于17个月,显著优于对照疫苗B。
(4)免疫活性比较
取健康、猪圆环病毒抗体和抗原阴性的14日龄仔猪70头,分为7组,每组10头。将水包油型猪圆环病毒疫苗1-6及对照疫苗B分别免疫一组仔猪,免疫步骤为:于14日龄首免, 35日龄进行二免,免疫剂量均为1.0ml疫苗/头。于末次免疫后1个月、2个月、3个月、4个月和5个月,采血。分别将血清样本按800倍稀释,用猪圆环病毒抗体ELISA试剂盒(武汉科前生物制品有限公司)进行抗体检测,统计抗体阳性率。
表4水包油型猪圆环病毒疫苗和对照疫苗B的免疫活性比较
注:同列不含相同字母表示差异显著,P<0.05。
通过表4可以看出,采用本发明即用型佐剂制备的疫苗免疫效果好,免疫持续期可达5个月,而对照疫苗B的免疫持续期仅有3个月(按照《兽用生物制品质量标准汇编》(2010)的要求,抗体阳性率≥80%为合格)。采用本发明即用型佐剂制备的疫苗完全满足商品猪的免疫防病要求,显著优于对照疫苗B,具有非常好的应用价值。
(5)副反应比较
对本实施例标题(4)中,在14日龄首免后的仔猪进行免疫后7天的体温检测,具体结果见表5。从表5可以看出,水包油型猪圆环病毒疫苗1-6免疫后猪只体温均在39.0-40.0℃的正常范围之内,无发热症状,而对照疫苗B首免后2-5天,猪只体温大于40.0度。同时,对首免后的猪只进行表征检查,免疫水包油型猪圆环病毒疫苗1-6的猪只未发现注射部位损伤、溃疡等异常现象;而免疫对照疫苗B的猪只,有2只注射部位有肿块,1周消失。上述结果说明,采用本发明即用型佐剂制备的疫苗,免疫猪后副反应很小,对猪安全。
表5每组猪免疫后的平均体温变化(℃)
组别 | 0d | 1d | 2d | 3d | 4d | 5d | 6d | 7d |
水包油型猪圆环病毒疫苗1 | 39.2 | 39.8 | 39.9 | 39.8 | 39.5 | 39.4 | 39.3 | 39.2 |
水包油型猪圆环病毒疫苗2 | 39.1 | 3.97 | 40.0 | 39.5 | 39.7 | 39.5 | 39.5 | 39.4 |
水包油型猪圆环病毒疫苗3 | 39.3 | 39.5 | 39.6 | 39.6 | 39.3 | 39.4 | 39.5 | 39.3 |
水包油型猪圆环病毒疫苗4 | 39.3 | 39.6 | 39.9 | 39.5 | 39.7 | 39.6 | 39.5 | 39.4 |
水包油型猪圆环病毒疫苗5 | 39.2 | 39.8 | 39.9 | 39.6 | 39.4 | 39.4 | 39.4 | 39.5 |
水包油型猪圆环病毒疫苗6 | 39.2 | 40.0 | 40.0 | 39.9 | 39.4 | 39.3 | 39.5 | 39.3 |
对照疫苗B | 39.2 | 40.0 | 40.3 | 40.3 | 40.2 | 40.3 | 40.0 | 39.5 |
Claims (6)
1.一种兽用疫苗的即用型佐剂,按照质量百分含量由下列物质组成:
油 5%-30%,
亲水性表面活性剂0.1%-10%,
亲油性表面活性剂0.1%-10%,
高分子胶束物质0.1%-10%,
水40%-90%;
所述油为白油、角鲨烷和角鲨烯中的一种或者两种的混合物;所述亲水性表面活性剂为吐温80、普鲁尼克121或其混合物;所述亲油性表面活性剂为司本80、司本85或其混合物;所述高分子胶束物质为壳聚糖、卡波姆971P、羟甲基纤维素和二甲基双十八烷基溴化铵中的一种或者两种的混合物;所述兽用疫苗为猪口蹄疫疫苗或猪圆环病毒疫苗,所述即用型佐剂为水包油型。
2.一种权利要求1所述兽用疫苗的即用型佐剂的制备方法,其特征在于该方法具体如下:分别称取各组分,混合后乳化,除菌即得所述兽用疫苗的即用型佐剂。
3.根据权利要求2所述兽用疫苗的即用型佐剂的制备方法,其特征在于所述乳化方法为胶体磨挤压法、微射流法或高压均质法。
4.一种含有权利要求1所述兽用疫苗的即用型佐剂的水包油型疫苗。
5.根据权利要求4所述水包油型疫苗,其特征在于:所述水包油型疫苗由质量比为1:0.5-2的即用型佐剂和灭活抗原水溶液组成。
6.根据权利要求5所述水包油型疫苗,其特征在于所述灭活抗原水溶液为猪口蹄疫灭活病毒液或猪圆环病毒灭活病毒液。
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CN103071153A (zh) | 2013-05-01 |
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