CN1675541A - 光学投影体层摄影术 - Google Patents
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Abstract
通过光学投影体层摄影术获得标本影像的装置，它包括共焦显微镜(1，2，3)，此显微镜产生扫描标本(6)的光束，该标本由旋转台(7)支撑。通过标本的光通过凸透镜(8)，它将与入射至该标本的光束平行地离开或穿过标本的光指向检测器排列(9)中的中心光检测器上。
Description
发明领域
本发明涉及光学投影体层摄影术。
发明背景
光学投影体层摄影术是一种产生标本三维影像的技术，本发明人的WO 02/095476说明书中公开了它的一种实例。本发明的目的是提供一种对标本发出光线进行光学处理的不同方法，以增加从标本获得信息的内容和质量。
发明总结
按照本发明的一个方面，此装置是通过光学投影体层摄影术而获得标本的影像，它包括光扫描装置、用于旋转被成像标本的旋转台、光学系统和光检测器，其中来自扫描装置的光对标本进行扫描，在整个光的扫描活动过程中，光学系统运转，仅使与入射至该标本上的光束平行地离开或穿过(by-pass)标本的光指向检测器上。
此光学系统优选为凸透镜，它使入射到它上面的光会聚，并使与入射到该标本上的光束平行地离开标本的光指向检测器。凹面镜或衍射光栅可替代此凸透镜。
在一个优选实施方式中，光扫描装置构成共焦扫描显微镜的一部分，旋转台(与本申请人的共同待审国际专利申请No.PCT/GB02/02373公开的旋转台相一致)包括一个固定室，标本悬吊在其中。
此光检测器可为位置固定的局部化检测器，这样只可接收离开或穿过标本，角度与入射至该标本上的光束相同的光。
然而，此光检测器可形成部分一维排列，即线形排列。在这种情况下，此排列的一个检测器构成光检测器，此排列的其它检测器构成辅助检测器，它们检测散射光和/或折射光。这些辅助检测器接收的光强度可用于提供此标本内折射/散射特性空间分布的信息。
可扩展这种方法，提供检测器的二维排列，其中一个检测器构成光检测器，其它检测器构成辅助检测器，它们检测其它平面的散射光和/或折射光。
按照本发明的另一方面，在装置中提供一种光学系统，以获得光学投影体层摄影术的影像，此光学系统接收被光束扫描的标本的光，并发挥作用，仅使与入射至该标本上的光束平行地离开或穿过标本的光指向检测器。
按照本发明的另一方面，提供了通过光学投影体层摄影术获得标本影像的方法，此方法包括运用扫描动作移动穿过标本的光束，将从该标本散发的光传递至检测器上，在整个光的扫描动作过程中，该检测器检测与入射至该标本上的光束平行地离开或穿过标本的光。
在最简单的方法中，在标本和检测器之间没有任何光学放大率，通过此检测器的定位而获得空间鉴别。
按照本发明的另一方面，提供了执行下列任意一种或多种分析或操作的方法，此分析或操作包括应用上面所述任一方面的方法或装置。
还提供了以上任一方面所述的方法或装置在下列任意一种或多种分析或操作中的应用。
按照本发明，本发明的分析和操作包括：
分析生物组织的结构。
分析生物组织的功能。
分析生物组织的形态。
分析生物组织内细胞类型的分布。
分析生物组织内基因活性的分布，包括：
RNA转录酶的分布
蛋白的分布
分析生物组织内转基因基因活性的分布，
分析生物组织内细胞活性的分布，包括：
细胞周期状态，包括停滞
细胞死亡
细胞增殖
细胞迁移
分析生物组织内生理状态的分布。
分析免疫组化染色技术的结果。
分析原位杂交染色技术的结果。
分析生物组织内分子标记的分布，包括：
任一有色或吸收光线的物质，诸如：
5，5′-二溴-4，4′-二氯-靛蓝(或其它卤化靛蓝化合物)甲
或者通过酶的催化活性而产生的其它有色沉淀物，这些酶包括b-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶；或染色物质催化转化而形成的其它有色沉淀物，包括：
坚牢红、Vector红，
以及包括任意发光物质，
因此包括任意荧光物质，
诸如：Alexa染料、FITC、若丹明，
以及包括任意发光物质，
诸如：绿荧光蛋白(GFP)或类似蛋白，
以及包括任意磷光物质。
分析所有植物种类的组织。
分析用于农业研究的任一组织，包括：
对各种植物生物学(遗传学、发育、生理学、病理学等)的基础研究
分析遗传学上已经被改变的组织。
分析所有动物种类。包括：
无脊椎动物
线虫
脊椎动物
各种鱼(包括硬骨鱼，诸如斑马鱼；软骨鱼(chondrycthes)，包括鲨鱼)
两栖动物(包括非洲爪蟾属和美西螈)
爬行动物
鸟(包括鸡和鹌鹑)
各种哺乳动物(包括各种啮齿动物、狗、猫和各种灵长目，包括人)
分析胚胎组织，以达到任何目的，包括：
研究干细胞群
研究发育生物学
研究畸胎发育的原因，包括人综合症
人终止妊娠(自发和诱导终止两者)的解剖
分析任何组织，以达到基因组研究的目的，包括：
分析任何组织，以达到基因组研究的目的，包括：
分析转基因、基因敲入、基因抑制或基因敲除生物体
分析或发现基因的表达(或活性)，包括它们的空间分布，以及它们的表达水平
分析或发现有意的试验(诸如基因或物理上的改变，包括化学或生化基因组方法)和/或自发异常(诸如自然发生的突变)造成的干扰而导致组织结构或形态学中的异常
分析任何组织，以达到神经生物学研究的目的，包括：
分析神经的形态学
分析神经的路径和连结
分析动物的部分或整个脑
分析任何组织，以进行药学研究，包括：
分析药用物质(诸如药物、分子、蛋白、抗体)，
包括它们在组织内的空间分布，以及它们的浓度
分析或发现组织结构或形态学的异常。
分析组织，以进行医学研究，包括：
研究动物组织的遗传学、发育、生理学、结构和功能
分析病变组织，以进一步认识所有类型的疾病，包括：
先天性疾病
后天性疾病，包括：
传染病
肿瘤形成
血管疾病
炎性疾病
创伤
代谢性疾病
内分泌疾病
变性疾病
药物相关性疾病
医源性疾病或者
特发病
分析组织，以进行医学诊断、治疗或监测，包括：
癌症患者的诊断，包括：
在活检内检查癌细胞和组织
在活检内检查组织的异常结构或形态学
所有活检的分析，包括分析：
淋巴结
息肉
肝脏活检
肾脏活检
前列腺活检
肌肉活检
脑组织
分析患者肿瘤摘除术中取出的组织，包括：
确定是否所有肿瘤均已取出
确定肿瘤的类型和癌症的类型。
按照本发明，可按照前面发明申请书中所述方法和/或应用本领域技术人员所熟知的常规病理学和组织学技术和方法制备本发明中所用的标本。
例如，原位杂交(特别用于RNA的检测)：Hammond K L，Hanson IM，Brown A G，Lettice L A，Hill R E的“Mammalian and Drosophiladachsund genes are related to the Ski proto-oncongene and areexpressed in eye and limb”。Mech Dev.1998 Jun；74(1-2)：121-31。
免疫组化(特别用于蛋白或其它分子的检测)：Sharpe J，AhlgrenU，Perry P，Hill B，Ross A，Hecksher-Sorensen J，Baldock R，Dayidson D.的“Optical projection tomography as a tool for 3Dmicroscopy and gene expression studies”。Science.2002 Apr 19；296(5567)：541-5。
将会认识到，在不背离本发明范围的情况下，可对本发明进行修改。
附图的简要描述
现在将通过实施例对本发明进行描述，并参照附图，其中：
附图1是本发明优选实施方案的装置的简图，
附图2a和2b显示如何排列此装置的显微镜光学部件，以具有低数值孔径或高数值孔径，
附图3显示已知的成像光学部件，
附图4和5显示本发明装置光学系统的成像光学部件，
附图6a、6b、6c和6d显示本发明装置光学系统的代表性光程，
附图7a、7b和7c举例说明不同程度的折射如何影响光学系统的运作。
附图8举例说明如何应用一维排列的检测器测定折射，以及
附图9至12举例说明在三维中光学系统的运作情况。
附图的详细描述
参照附图1，此装置包括光源1(为激光形式)，它为二维光扫描装置2提供光，此扫描结构具有一种双反射镜系统。具有扫描动作的光通过成像光学部件3。将二向色镜4插入光源1和扫描装置2之间，它使返回的光指向高速光检测器5。组件1至5可由共焦光扫描显微镜提供。
来自光学部件3的光通过标本6，此标本6在旋转台7中旋转，并由其支撑。此旋转台7在结构上与本申请人共同待审国际专利申请No.PCT/GB02/02373中公开的旋转台一致。此旋转台7将标本旋转至连续标记位置，在每个位置时，当标本静止的同时，进行激发光的一次完全扫描。光通过标本6后，光学系统8对其进行处理，此光学系统8将光指向一维或二维排列的高速光检测器9。
在荧光方式中，来自标本6的光通过光学部件3和扫描装置2返回，然后，经过反光镜4，到达高速光检测器5。在这种传输方式中，将使用光学部件和检测器新的排列，将对这种传输方式进行描述。
显微镜光学部件3可具有高的数值孔径(附图2a)或者可对其进行修改，使其具有低的数值孔径(附图2b)，它可用于某些需成像的标本。
附图3举例说明已知的成像系统。集中来自焦面12(在标本内)上任意点的光，并用透镜13将其折射至像平面14中的一点上。此处存在对称现象，这样像平面14上任意点映射到焦面12中的一点，反之亦然。
相反，在本发明附图4和5的“非焦点”光学部件中除去了对成像光学排列的需要，此光学部件未表现出这种对称现象。凸透镜15代表这种非焦点光学系统8。来自焦面12上单点的光未聚焦在单个光检测器上。它被分散开，这样只有与入射光束平行地离开或穿过标本6的光到达位于光轴上的单个光检测器9a。附图4和5中透镜15的目的与附图3中的不同。它在光扫描状态下起作用。通过多种不同位置(其中五种在附图5中被列举为黑色箭头)光束对标本进行扫描(例如以光栅方式)。非焦点光学系统8(即透镜15)的目的是不论光束的扫描位置如何，它将与入射光束平行地离开或穿过标本的光指向单个光检测器9a。在引起光明显散射的标本中，通过限制散射光的检测，此系统将获得较高的信躁比。
附图6a至6d举例说明散射，以显示对初始光束位置的偏离，它举例说明当标本6发出的光线通过这种非焦点光学系统时，某些光线(来自激光束)的代表性光程。从左侧进入标本的光束是入射至标本上的光束。
在附图6a中，标本6中心点散射的光线被分散开，远离光检测器9a。通过改变检测器的有效尺寸，可调节被检测到散射光线的比例。可调节的可变光阑允许获得这种控制(它与扫描共焦显微镜中的针孔非常相似)。可替代的是，可调节透镜的位置，使散射光线的分散度更大或更小。在光学成像系统中，艾里斑是从标本内单点发出的光所产生的干扰图样。光学系统产生的艾里斑越大，则分辨力越低，这是因为标本内邻近点发生的艾里斑将会重叠。艾里斑的概念不是严格地与类似这样的投影测定系统相关，但是存在相似的概念。在这里描述的非焦点光学部件条件下，每个投影的光所产生的强度分布(在检测器位置上)非常广泛，这与广泛的艾里斑类似，这可能提示分辨力较低。但是，因为在任意一个时间仅测定单个投影，所以即使非常广泛的分布也不会互相干扰。
在附图6b中，其它点散射的光线，其线路与附图6a中举例的线路相同，它们也分散开，远离光检测器9a。
在附图6c中，来自不同扫描位置(黑箭头)未散射的光从标本6发出，它基本上与光轴平行，因此它被折射，朝向光检测器9a。如附图6a和6b所示，散射的光被导引远离光检测器9a。
在附图6d中，来自任意扫描位置的非散射光线均指向光检测器6。因为激光束以垂直于光轴的方向扫描标本6，所以箭头代表它的连续位置。
迄今应用光学投影体层摄影术进行的所有实验必须假设到：尽管某些光被散射，但标本的折射率是均等的。最近的实验已经表明大量重要的标本(包括活检的医学成像)的折射率不均等。这意味着目前的算法没有对标本进行精确地成像，即出现失真和人为现象。
所述装置通过测定先前不能获得而与角度相关的信息而减小了这个问题，光束以此角度从标本中出来。一般情况下，在低散射而折射率分布非均等的标本中，此系统可通过测定每次投影实验的折射度而计算这种非均等分布。
在本发明装置的应用中，使用清净剂(诸如BABB)，这样可使大部分光不被散射。然而它受到不同形式的干扰—折射。在附图7中，虚线表示散射光，实线表示主光程。在附图7a的第一个实施例中，当此光程通过标本6时，它没有改变方向(在通过透镜时，它仅被折射)。主光程确实通过了标本的区域，其折射率高于其余区域(灰色盘)，但是它在不同折射率区域之间相遇的界面均与此光程垂直，所以没有折射发生。
在附图7b的第二种情况下，照明光束略微较高，因此它在标本的灰色区域和白色区域(具有不同的折射率)之间所遇界面的垂直角度被略微替换。这样造成主光程两次轻度折射，以致当光从标本中出来时，它不再与入射光束平行，而且它略微指向初始中心光检测器9a的旁边。如果在中心检测器9a的每边安装辅助光检测器9b，那么这些可测定折射度。按照光检测器的排列，任何投影都会获得某种强度分布。此强度分布可用于测定主光程从标本中出来的角度。在附图7c的最后一种情况中，不同的扫描位置引起光束较大的折射，按照检测器排列可在进一步的移位中将其反映出来。
在附图8，标本6中一个长椭圆形区域(灰色形状)的折射率比其它区域高。在此标本周围通过的光线没有被折射，所以指向中心光检测器9a。从此标本中间穿过的光线(附图8中之间的2条光线11)被折射2次。光通过的这两种界面(白色至灰色，然后是灰色至白色)彼此并行，因此这些光线从标本中出来的角度与它们进入的角度相同。这些光线也指向中心检测器9a。穿过灰色区域其它部分的光线也被折射2次，但是它们不是通过并行的界面，所以这些光线是被邻近光检测器9b检测到的。
某些光线将被折射，而且仍从标本6中出来，并与入射光束平行，此事实不是问题。附图8的实施例仅显示了通过此截面进行的许多投影集之一。完全成像包括获得通过此截面许多方向的数据集，而且联合所有数据可对分布进行完全重建。
附图9至12显示此装置的三维视图。在附图9中，通过标本二维截面的所有未折射(和未散射)光线聚焦在此排列的中心光检测器上。围绕标记位置之间的纵轴旋转标本6，在每个位置都进行完全扫描。
附图10显示散射或折射至辅助光检测器上的光程。
附图11举例说明此透镜(或光学系统)允许一维排列的检测器9获得标本的二维光栅-扫描的数据。不管扫描的垂直高度如何，一排扫描位置总是指向下或上的一排检测器。
可应用光检测器9的二维排列替代一维排列，如附图12所示。这将可以测定被散射或折射的光，此光是被折射或散射在附图12所示光线占居平面的上面或下面。
通过一种算法来解释检测器排列9光学部件所获得的数据。
现有许多不同的算法用于进行背投影计算。一种方法应用标准线性过滤背投影算法(如美国专利5680484)。其它方法包括迭代、最大熵和代数重建技术(R.Gordon et al.，“Three-DimensionalReconstruction form Projections：A Review of Algorithms”)。
算法工作如下：
1、应用此数据，好像它是进行背投影的平行(扇形射束)数据。这样产生此标本吸收特性分布的“模糊”估计，或者产生此标本荧光性的模糊分布。
2、估算折射率分布的第一个近似值。可应用许多方法进行此估算。一种可用的方法是假设吸收或荧光分布会反映折射率的分布。在每个区域内，计算每个立体像素的二维梯度矢量。可用均匀分布开始，也可用随机分布开始。
3、应用估算的折射分布进行正投影，亦即预测，如果折射分布的初始估计是正确的，那么投影数据应当是怎样。
4、比较预测投影和实际投影。
5、修改估算的折射分布。预测投影和实际投影之间存在的差异越大，分布区域的针点则需要更多的修改。例如，在附图8中的灰色形状情况中，由于存在大量折射，所以此长椭圆形弯曲末端的投影与预测的明显不同。因此，此区域中的立体像素使其预测折射率比其它区域改变得更多。
6、重复3至6步骤，直到不能再对预测投影进行任何改善为止。
以上算法也可用于解释其它光学信号，例如荧光和散射。
此装置和方法可用于各种分析和操作，如下所述：
按照本发明，本发明的分析和步骤包括：
分析生物组织的结构。
分析生物组织的功能。
分析生物组织的形态。
分析生物组织内细胞类型的分布。
分析生物组织内基因活性的分布，包括：
RNA转录酶的分布
蛋白的分布
分析生物组织内转基因基因活性的分布，
分析生物组织内细胞活性的分布，包括：
细胞周期状态，包括停滞
细胞死亡
细胞增殖
细胞迁移
分析生物组织内生理状态的分布。
分析免疫组化染色技术的结果。
分析原位杂交染色技术的结果。
分析生物组织内分子标记的分布，包括：
任一有色或吸收光线的物质，诸如：
5，5′-二溴-4，4′-二氯-靛蓝(或其它卤化靛蓝化合物)甲
或者通过酶的催化活性而产生的其它有色沉淀物，这些酶包括b-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶；或染色物质催化转化而形成的其它有色沉淀物，包括：
坚牢红、Vector红，
以及包括任意发光物质，
因此包括任意荧光物质，
诸如：Alexa染料、FITC、若丹明，
以及包括任意发光物质，
诸如：绿荧光蛋白(GFP)或类似蛋白，
以及包括任意磷光物质。
分析所有植物种类的组织。
分析用于农业研究的任一组织，包括：
对各种植物生物学(遗传学、发育、生理学、病理学等)的基础研究
分析遗传学上已经被改变的组织。
分析所有动物种类。包括：
无脊椎动物
线虫
脊椎动物
各种鱼(包括硬骨鱼，诸如斑马鱼；软骨鱼，包括鲨鱼)
两栖动物(包括非洲爪蟾属和美西螈)
爬行动物
鸟(包括鸡和鹌鹑)
各种哺乳动物(包括各种啮齿动物、狗、猫和各种灵长目，包括人)
分析胚胎组织，以达到任何目的，包括：
研究干细胞群
研究发育生物学
研究畸胎发育的原因，包括人综合症
人终止妊娠(自发和诱导终止两者)的解剖
分析任何组织，以达到基因组研究的目的，包括：
分析转基因、基因敲入、基因抑制或基因敲除生物体
分析或发现基因的表达(或活性)，包括它们的空间分布，以及它们的表达水平
分析或发现有意的试验(诸如基因或物理上的改变，包括化学或生化基因组方法)和/或自发异常(诸如自然发生的突变)造成的干扰而导致组织结构或形态学中的异常
分析任何组织，以达到神经生物学研究的目的，包括：
分析神经的形态学
分析神经的路径和连结
分析动物的部分或整个脑
分析任何组织，以进行药学研究，包括：
分析药用物质(诸如药物、分子、蛋白、抗体)，
包括它们在组织内的空间分布，以及它们的浓度
分析或发现组织结构或形态学的异常。
分析组织，以进行医学研究，包括：
研究动物组织的遗传学、发育、生理学、结构和功能
分析病变组织，以进一步认识所有类型的疾病，包括：
先天性疾病
后天性疾病，包括：
传染病
肿瘤形成
血管疾病
炎性疾病
创伤
代谢性疾病
内分泌疾病
变性疾病
药物相关性疾病
医源性疾病或者
特发病
分析组织，以进行医学诊断、治疗或监测，包括：
癌症患者的诊断，包括：
在活检内检查癌细胞和组织
在活检内检查组织的异常结构或形态学
所有活检的分析，包括分析：
淋巴结
息肉
肝脏活检
肾脏活检
前列腺活检
肌肉活检
脑组织
分析患者肿瘤摘除术中取出的组织，包括：
确定是否所有肿瘤均已取出
确定肿瘤的类型和癌症的类型。
将会认识到，在不背离本发明范围的情况下，可对本发明进行修改。
Claims (12)
1、通过光学投影体层摄影术而获得标本影像的装置，它包括光扫描装置、用于旋转被成像标本的旋转台、光学系统和光检测器，其中来自扫描装置的光对标本进行扫描，在整个光的扫描活动过程中，光学系统运转，仅使与入射至该标本上的光束平行地离开或穿过标本的光指向检测器。
2、按照权利要求1的装置，其中此光学系统由凸透镜组成，它使入射到它上面的光会聚，并使与入射到该标本上的光束平行地离开或穿过标本的光指向检测器。
3、按照权利要求1或2的装置，其中光检测器由局部化的检测器组成。
4、按照权利要求3的装置，其中此局部化的检测器是线性排列检测器中的一个检测器，此排列中的其余检测器构成辅助检测器，它们检测散射光和/或折射光。
5、按照权利要求3的装置，其中此局部化的检测器是二维排列检测器中的一个检测器，此排列中的其余检测器构成辅助检测器，它们检测散射光和/或折射光。
6、按照上述任一权利要求的装置，其中旋转台将标本旋转至标记位置，在每个位置时，此标本接受扫描装置入射光的扫描运动。
7、按照权利要求6的装置，其中扫描装置以光栅方式进行扫描，在标本的每个标记位置进行一次完全光栅扫描。
8、按照上述任一权利要求的装置，其中光扫描装置构成部分共焦扫描显微镜。
9、一种光学系统，它用于获得光学投影体层摄影术影像的装置，此光学系统接受被光束扫描的标本的光，并起作用，仅将与入射至该标本上的光束平行地离开或穿过标本的光指向检测器。
10、一种通过光学投影体层摄影术获得标本影像的方法，此方法包括运用扫描动作移动光束穿过标本，将从该标本散发的光传递至检测器上，在整个光的扫描动作过程中，该检测器检测与入射至该标本上的光束平行地离开或穿过标本的光。
11、一种进行下列任意一种或多种分析或操作的方法，它包括应用按照权利要求1至10中任一的方法或装置：
分析生物组织的结构。
分析生物组织的功能。
分析生物组织的形态。
分析生物组织内细胞类型的分布。
分析生物组织内基因活性的分布，包括：
RNA转录酶的分布
蛋白的分布
分析生物组织内转基因基因活性的分布，
分析生物组织内细胞活性的分布，包括：
细胞周期状态，包括停滞
细胞死亡
细胞增殖
细胞迁移
分析生物组织内生理状态的分布。
分析免疫组化染色技术的结果。
分析原位杂交染色技术的结果。
分析生物组织内分子标记的分布，包括：
任一有色或吸收光线的物质，诸如：
5，5′-二溴-4，4′-二氯-靛蓝(或其它卤化靛蓝化合物)甲
或者通过酶的催化活性而产生的其它有色沉淀物，这些酶包括b-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶；或染色物质催化转化而形成的其它有色沉淀物，包括：
坚牢红、Vector红，
以及包括任意发光物质，
因此包括任意荧光物质，
诸如：Alexa染料、FITC、若丹明，
以及包括任意发光物质，
诸如：绿荧光蛋白(GFP)或类似蛋白，
以及包括任意磷光物质。
分析所有植物种类的组织。
分析用于农业研究的任一组织，包括：
对各种植物生物学(遗传学、发育、生理学、病理学等)的基础研究
分析遗传学上已经被改变的组织。
分析所有动物种类。包括：
无脊椎动物
线虫
脊椎动物
各种鱼(包括硬骨鱼，诸如斑马鱼；软骨鱼，包括鲨鱼)
两栖动物(包括非洲爪蟾属和美西螈)
爬行动物
鸟(包括鸡和鹌鹑)
各种哺乳动物(包括各种啮齿动物、狗、猫和各种灵长目，包括人)
分析胚胎组织，以达到任何目的，包括：
研究干细胞群
研究发育生物学
研究畸胎发育的原因，包括人综合症
人终止妊娠(自发和诱导终止两者)的解剖
分析任何组织，以达到基因组研究的目的，包括：
分析任何组织，以达到基因组研究的目的，包括：
分析转基因、基因敲入、基因抑制或基因敲除生物体
分析或发现基因的表达(或活性)，包括它们的空间分布，以及它们的表达水平
分析或发现有意的试验(诸如基因或物理上的改变，包括化学或生化基因组方法)和/或自发异常(诸如自然发生的突变)造成的干扰而导致组织结构或形态学中的异常
分析任何组织，以达到神经生物学研究的目的，包括：
分析神经的形态学
分析神经的路径和连结
分析动物的部分或整个脑
分析任何组织，以进行药学研究，包括：
分析药用物质(诸如药物、分子、蛋白、抗体)，
包括它们在组织内的空间分布，以及它们的浓度
分析或发现组织结构或形态学的异常。
分析组织，以进行医学研究，包括：
研究动物组织的遗传学、发育、生理学、结构和功能
分析病变组织，以进一步认识所有类型的疾病，包括：
先天性疾病
后天性疾病，包括：
传染病
肿瘤形成
血管疾病
炎性疾病
创伤
代谢性疾病
内分泌疾病
变性疾病
药物相关性疾病
医源性疾病或者
特发病
分析组织，以进行医学诊断、治疗或监测，包括：
癌症患者的诊断，包括：
在活检内检查癌细胞和组织
在活检内检查组织的异常结构或形态学
所有活检的分析，包括分析：
淋巴结
息肉
肝脏活检
肾脏活检
前列腺活检
肌肉活检
脑组织
分析患者肿瘤摘除术中取出的组织，包括：
确定是否所有肿瘤均已取出
确定肿瘤的类型和癌症的类型。
12、权利要求1至10中任一所述的方法或装置在下列任意一种或多种分析或操作中的应用：
分析生物组织的结构。
分析生物组织的功能。
分析生物组织的形态。
分析生物组织内细胞类型的分布。
分析生物组织内基因活性的分布，包括：
RNA转录酶的分布
蛋白的分布
分析生物组织内转基因基因活性的分布，
分析生物组织内细胞活性的分布，包括：
细胞周期状态，包括停滞
细胞死亡
细胞增殖
细胞迁移
分析生物组织内生理状态的分布。
分析免疫组化染色技术的结果。
分析原位杂交染色技术的结果。
分析生物组织内分子标记的分布，包括：
任一有色或吸收光线的物质，诸如：
5，5′-二溴-4，4′-二氯-靛蓝(或其它卤化靛蓝化合物)甲
或者通过酶的催化活性而产生的其它有色沉淀物，这些酶包括b-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶；或染色物质催化转化而形成的其它有色沉淀物，包括：
坚牢红、Vector红，
以及包括任意发光物质，
因此包括任意荧光物质，
诸如：Alexa染料、FITC、若丹明，
以及包括任意发光物质，
诸如：绿荧光蛋白(GFP)或类似蛋白，
以及包括任意磷光物质。
分析所有植物种类的组织。
分析用于农业研究的任一组织，包括：
对各种植物生物学(遗传学、发育、生理学、病理学等)的基础研究
分析遗传学上已经被改变的组织。
分析所有动物种类。包括：
无脊椎动物
线虫
脊椎动物
各种鱼(包括硬骨鱼，诸如斑马鱼；软骨鱼，包括鲨鱼)
两栖动物(包括非洲爪蟾属和美西螈)
爬行动物
鸟(包括鸡和鹌鹑)
各种哺乳动物(包括各种啮齿动物、狗、猫和各种灵长目，包括人)
分析胚胎组织，以达到任何目的，包括：
研究干细胞群
研究发育生物学
研究畸胎发育的原因，包括人综合症
人终止妊娠(自发和诱导终止两者)的解剖
分析任何组织，以达到基因组研究的目的，包括：
分析任何组织，以达到基因组研究的目的，包括：
分析转基因、基因敲入、基因抑制或基因敲除生物体
分析或发现基因的表达(或活性)，包括它们的空间分布，以及它们的表达水平
分析或发现有意的试验(诸如基因或物理上的改变，包括化学或生化基因组方法)和/或自发异常(诸如自然发生的突变)造成的干扰而导致组织结构或形态学中的异常
分析任何组织，以达到神经生物学研究的目的，包括：
分析神经的形态学
分析神经的路径和连结
分析动物的部分或整个脑
分析任何组织，以进行药学研究，包括：
分析药用物质(诸如药物、分子、蛋白、抗体)，
包括它们在组织内的空间分布，以及它们的浓度
分析或发现组织结构或形态学的异常。
分析组织，以进行医学研究，包括：
研究动物组织的遗传学、发育、生理学、结构和功能
分析病变组织，以进一步认识所有类型的疾病，包括：
先天性疾病
后天性疾病，包括：
传染病
肿瘤形成
血管疾病
炎性疾病
创伤
代谢性疾病
内分泌疾病
变性疾病
药物相关性疾病
医源性疾病或者
特发病
分析组织，以进行医学诊断、治疗或监测，包括：
癌症患者的诊断，包括：
在活检内检查癌细胞和组织
在活检内检查组织的异常结构或形态学
所有活检的分析，包括分析：
淋巴结
息肉
肝脏活检
肾脏活检
前列腺活检
肌肉活检
脑组织
分析患者肿瘤摘除术中取出的组织，包括：
确定是否所有肿瘤均已取出
确定肿瘤的类型和癌症的类型。
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