CN1658853A

CN1658853A - 用环氧化酶－2(cox 2)抑制剂治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的单药疗法

Info

Publication number: CN1658853A
Application number: CN038126370A
Authority: CN
Inventors: P·C·艾萨克森
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2005-08-24
Also published as: US20040063752A1; AU2003232096A1; EP1509217A1; CA2487923A1; MXPA04011955A; JP2005531592A; PL373800A1; BR0311518A; WO2003101441A1

Abstract

一种治疗、预防或抑制需要这种治疗、预防或抑制的受试者ALS的方法。此方法包括给予受试者一种或多种环氧化酶－2选择性抑制剂、其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中所述环氧化酶－2选择性抑制剂、其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物的量等于COX2治疗、抑制或预防有效的量。

Description

用环氧化酶-2(COX2)抑制剂治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的单药疗法

发明领域

本发明涉及治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法。更具体的说，本发明涉及用环氧化酶-2(COX-2)抑制剂治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法。

技术背景

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是几种临床定义的(clinicallydefined)运动神经疾病(MNDs)之一。相比女性，1.5倍的男性受ALS之苦。在大约三分之二的这种病例中，这种疾病在50至70岁之间发作。James T.Caroscio等人，“Amyotrophic Lateral Sclerosis：ItsNatural History(肌萎缩性脊髓侧索硬化症：它的自然发展史)”Neurologic Clinics，第5卷，第1期，1987年2月，第1-8页。总的来说，每100,000人中ALS折磨5到10人。这种疾病发展迅速。大多数的患者在病发的5年内死亡。大约5-10％的ALS病例被认为是家族性ALS(FALS)，是遗传的。虽然FALS与“散发”形式的ALS在临床上是不可区分的，在具有“散发”的ALS的男性中FALS没有优势。然而，ALS发病的平均年龄相对早。J.de Belleroche等人，“Amyotrophic Lateral Sclerosis：Recent Advances In UnderstandingDisease Mechanisms(肌萎缩性脊髓侧索硬化症：理解疾病机理的新进展)”，J.Neuropathol.and Exp.Neurol.，第55卷，第7期，1996年7月，第747-757页。一次实验不能确诊ALS。因为这种疾病的发作慢，通常在其早期诊断ALS是困难的。到阳性诊断时，一般这种疾病已经发展了1-2年。

ALS患者的明显症状与通常严密控制肌体随意肌的运动神经、和/或脊髓、脑干和运动皮层的神经元的损伤有关。在ALS中，随着运动神经死亡，肌肉弱化和收缩，肌体出现ALS的早期症状。这些症状包括，例如，不正常的疲劳、笨拙、肌肉弱化、口齿不清、肌肉萎缩和痉挛。随着ALS的发展，患者逐渐丧失他们的手、臂、腿和颈部肌肉的作用，最后发展成瘫痪。主要包括说话和吞咽能力。同时会导致精神上的表现(比如沮丧)。

然而，虽然ALS患者通常观察不到认知损伤，一些数据显示多达15％的患者可能经历过某种记忆丧失、行为改变，以及判断和同时执行多个任务的问题。2001年11月18-20日在加利福尼亚州的Oakland召开的第12届ALS/MND国际研讨会，Highlights andSummary of Clinical Sessions，(www.alsa.org/news/news120301a.cfm)。ALS导致死亡的一般原因是控制呼吸的隔膜肌丧失作用。ALS患者可以通过使用呼吸机来延长他们的生命，特别是在膀胱和肠道功能、性功能和五种感觉都没有受到影响时。但是依赖呼吸机生活既不期望(发生)，也不能免于并发症，例如肺炎(起因于分泌或吸气的郁积)。

来自ALS可能原因的早期研究的证据既不支持病毒理论，也不支持环境毒素理论。同时，由于一些自动免疫理论在过去十年里有进展，已经证明免疫抑制理论，包括药物(例如硫唑嘌呤)治疗、血浆除去法、或静脉注射免疫球蛋白对抗ALS无效。甚至照射所有淋巴结的免疫抑制方法也证明是不成功的。Annals of Neurology，Editorial，“Amyotrophic Lateral Sclerosis：Theories and Therapies(肌萎缩性脊髓侧索硬化症：理论与治疗)”，第35卷，1994年，第129-130页。近来，一个正在进行研究的领域使用生长因子，例如胰岛素样生长因子1(IGF-1或Myotrophin^)，睫状神经营养因子(CNTF)，和，最近，血管上皮生长因子(VEGF)，它们显示出对动物模型的运动神经和细胞生长系统的保护。2002年深冬，ALS协会宣布开始登记IGF-1的临床研究试验。2001年11月18-20日在加利福尼亚州的Oakland召开的第12届ALS/MND国际研讨会，Highlights and Summary ofClinical Sessions(www.alsa.org/news/news120301a.cfm)。然而，由于蛋白质在穿过血脑屏障(BBB)前在肝脏中的降解，生长因子疗法的效力可能受到限制。

基于在一些ALS患者脑脊液中发现不正常的高谷氨酸盐水平，另一种治疗方法是调节大脑中谷氨酸盐的水平。在ALS患者和小鼠模型的脑皮层和脊髓中EAAT2减少，EAAT2是星形胶质细胞(围绕神经元的细胞)中一种极多的谷氨酸盐转运子，它参与移去过多的谷氨酸盐。高谷氨酸盐水平导致激活毒性，即谷氨酸盐受体的激活，神经元中钙离子过多，和损害下游事件的原因。其他有关高锌水平的激活毒性的研究，认为是运动神经死亡的一个原因。Id.从这些发现，一个有希望的研究领域是使用谷氨酸盐拮抗剂，阻止大脑中谷氨酸盐的释放。关于FDA批准的药物利鲁唑(riluzole)(Rilutek^)的初步结果表明增加ALS患者平均寿命的潜力。然而，需要双盲和对照实验来证实这些观察现象。Id.利鲁唑治疗的一个缺点是需要定期的监视肝脏内酶的潜在的高水平，这种药的一个副作用是可能需要中止使用它。其他目的谷氨酸盐拮抗剂包括美沙芬和拉莫三嗪(利必通)。作为这些所有的ALS药物，它们通过BBB前的降解依然需要极大的关注。

最后，证明FALS中编码超氧化物歧化酶(SOD)的基因的突变已经成为ALS研究中的标志。在15-20％的FALS病例中存在SOD的突变。SOD将超氧自由基阴离子(O^2-)转化成过氧化氢(H₂O₂)，过氧化氢进一步通过酶解毒，如过氧化氢酶。在氧化应激中SOD控制自由基的重要性有时已被发现，这致使一些科学家相信通过过量自由基的作用，SOD的突变可能导致运动神经的损伤。单独使用SOD或和其他药物，例如利鲁唑，联合使用治疗散发的和家族的ALS的研究正在进行中。

在某些条件下，可以观察到慢性神经退行性变性和神经发炎。但是，大脑中慢性炎症的发展的功能性结果还不是很清楚。

最近，已经发现了选择性抑制环氧化酶-2的化合物。这些COX2抑制化合物对COX2活性的选择性抑制远远超过对环氧化酶-1(COX1)。COX1表现出是一种组成产生的酶，参与前列腺素相关的炎症调节功能。另一方面，COX2是一种诱导酶，主要参与炎症过程。参见，Needleman，P.等人，J.Rheumatol.，24，Suppl.49：6-8(1997)。参见，Fu，J.Y.，等人，J.Biol.Chem.，265(28)：16737-40(1990)。这种新的COX2选择性抑制剂相信可以提供包括避免与COX1的抑制相关的副作用。

鉴定和/或使用环氧化酶-2选择性抑制剂的信息可以在这些参考文献中发现，例如：(1)Buttgereit，F.等人，Am.J.Med.，110(3 Suppl.1)：13-9(2001)；(2)Osiri，M.等人，Arthritis Care Res.，12(5)：351-62(1999)；(3)Buttar，N.S.等人，Mayo Clin.Proc.，75(10)：1027-38(2000)；(4)Wollheim，F.A.，Current Opin.Rheumatol，13：193-201(2001)；(5)美国专利5,434,178号(1，3，5-三取代吡唑化合物)；(6)5,476,944(环状苯酚硫醚的衍生物)；(7)5,643,933(取代的磺酰苯杂环)；5,859,257(异噁唑化合物)；(8)5,932,598(含有苯磺酰胺前体药物的COX2抑制剂)；(9)6,156,781(取代的吡唑基苯磺酰胺)；(10)6,110,960(二氢苯并吡喃及其相关化合物)，(11)6,180,651(包括BMS-347070的公开)，(12)Hillson，J.L.等人，Expert Opin.Pharmacother.，1(5)：1053-66(2000)，(罗非昔布(rofecoxib)，Vioxx^，默克有限公司(Merck & Co.，Inc.))；(13)Everts，B.等人，Clin.Rheumatol.19(5)：331-43(2000)，(塞内昔布(celecoxib)，Celebrex^，法玛西亚公司，和罗非昔布)；(14)Jamali，F.，J.Pharm.Pharm.Sci.，4(1)：1-6(2001)，(塞内昔布)；(15)美国专利5,521,207和5,760,068号(取代的吡唑基苯磺酰胺)；(16)Davies，N.M.等人，Clinical Genetics，Abstr.在http：//www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(美洛昔康(meloxicam)、塞内昔布、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、德拉昔布(deracoxib)和罗非昔布)；(17)http：//www.celebrex.com(塞内昔布)；(18)http：//www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B009408525698F00742187，5/9/2001(依托昔布(etoricoxib)，MK-663，默克有限公司)；(19)Saag，K.等人，Arch.Fam.Med.，9(10)：1124-34(2000)，(罗非昔布)；和(20)国际专利公开WO 00/24719号(ABT 963，AbbottLaboratories)。

各种美国专利和专利申请讨论了大量神经退行性变性疾病和其他疾病。例如，(21)美国专利6,306,842B1号教导使用结构为X-L-Y的化合物，其中X是非甾族抗炎症药物(NSAID)，L是任选的连接/分隔，并且Y是选择性COX2抑制剂；(22)美国专利6,303,613B1号教导单独使用下式所示化合物，或和COX2抑制剂联合使用(例如塞内昔布或MK-966)：

其中A代表含有1至3个杂原子的五元杂芳环，其中杂原子可以相同或不同，选自O、N和S；或含有1至3个N原子的六元杂芳环；R¹代表氢、烷基C₁至C₆、烷氧基C₁至C₆、卤素或三氟甲基；

R²代表氢或烷基C₁至C₆；R³和R⁴在说明书中定义；(23)美国专利6,294,170号教导考虑到调节各种条件，COX2抑制剂和IL-1抑制蛋白联合应用；(24)美国专利6,265,436B1号，6,262,073B1号，6,136,832号和6,005,000号教导使用某些5，5-双取代-3，4-二羟基-2(5H)-呋喃酮和具有下面通式的某些取代的5-联苯-3，4-二羟基-2(5H)-呋喃酮；

其中R是氢、苯或低级烷基；L是选自氧、硫、氮、乙炔、顺式或反式碳-碳双键、酯、碳酸盐、rea、酰胺和氨基甲酸酯的连接基；m是0或1；n是0至4；Aryl是取代的或非取代的芳基基团；限制条件是当R是氢时，m或n都不是0，和其药学上可接受的盐；

和

其中R是氢、任选被一个或多个卤素基团取代的低级烷基、环烷基基团或任选被一个或多个卤素、含有一至八个碳原子的烷基、含有一至八个碳原子的烷氧基、环烷基、硝基或三氟甲基基团取代的烷基基团；X¹任选是一个或多个卤素、含有1至8个碳原子的烷基、含有1至8个碳原子的烷氧基、环烷基、硝基或三氟甲基基团；Ar是被X²取代的芳环或杂芳环，X²是一个或多个卤素、含有1至8个碳原子的烷基、含有1至8个碳原子的烷氧基、环烷基、硝基或三氟甲基基团；或它们药学上可接受的盐；(27)美国专利6,063,807号教导使用盐AB，其中A是环氧化酶抑制剂，B是下式所示的化合物

其中R₁代表H、硝基或苯基，所述苯基可被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基取代；R₂代表低级烷基、低级烷硫基、烷硫基烷基；可被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代的芳基；或可被选自氮、氨基、低级烷基或苯基的取代基取代的氨基，苯基自身可被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基的取代基取代；

并且，当A代表乙酰水杨酸，R₁是氢时，R₂既不代表芳基也不代表苯胺基，所述芳基可能被取代；和(28)美国专利申请2001/0011143A1号教导联合使用COX2和下式所示的基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂

其中R是H、Li、Na、K、Mg或NH₄；

和

其中m是1-3中的整数；R²是氟、氯、溴、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或全氟代(C₁-C₆)烷基。

总之，现在基于宽范围内的理论筛选ALS的有效治疗制剂，包括上述关于此疾病的发病机理的讨论。然而，尽管方法不同，该领域是通过许多非决定性的或令人失望的结果区确定的。Harriet M.Bryson等人，“Riluzole：A Review of its Pharmacodynamic andPharmokinetic Properties and Therapeutic Potential in AmyotrophicLateral Sclerosis(肌萎缩性脊髓侧索硬化症治疗中药效和药物化学的综述)”，Drugs(药物)，1996年10月，52(4)：549-563。没有结论性益处的方法包括使用抗氧化剂(例如乙酰半胱氨酸)、免疫治疗技术(如淋巴辐射)、生长因子(如睫状神经营养因子)和改善谷氨酸盐转运(如拉莫三嗪)或新陈代谢(如支链氨基酸)的制剂。针对这个背景，需要发现治疗ALS的其他制剂和方法。

发明内容

根据一个实施方案，本发明涉及一种治疗、抑制和/或预防ALS(和/或其症状)的新方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2选择性抑制剂，所述抑制剂包括取代苯并吡喃或苯并二氢吡喃。

根据另一个实施方案，本发明涉及一种治疗、抑制和/或预防ALS的新方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2选择性抑制剂，所述抑制剂是I、II、III、IV、V、B-1、B-2…B-231、B-232或B-233，或其联合(或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物)。适合用于本发明方法的COX2抑制剂包括，但不限定于表1和表1A中公开的那些COX2抑制剂。

表1

表1A

根据另外一个实施方案，本发明给出ALS的一种新的治疗方法，包括给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的环氧化酶-2选择性抑制剂，该环氧化酶-2选择性抑制剂选自取代苯并硫代吡喃，二氢喹啉，或二氢萘，其具有通式(I)：

或其异构体，药学上可接受的盐、酯或前体药物，

其中n为一个整数，其为0，1，2，3或4；

其中G为O，S或NR^a；

其中R^a为烷基；

其中R¹选自氢和芳基；

其中R²选自羰基、氨基羰基、烷磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；

其中R³选自任选地被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷磺酰基的基团取代的卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基；以及

其中各R⁴独立地选自一个或多个选自氢、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、硝基、氨基、氨磺酰基、烷氨磺酰基、芳氨磺酰基、杂芳基氨磺酰基、芳烷氨磺酰基、杂芳烷基氨磺酰基、杂环磺酰基、烷磺酰基、羟芳基羰基、硝基芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳羰基、氨羰基和烷羰基的基团；

或其中R⁴与其所连接的碳原子和环E的剩余部分一起形成萘基；

或其异构体；且

包括其非对映体、对映体、外消旋体、互变异构体，盐，酯，酰胺和前体药物。

根据另一个实施方案，本发明还给出了ALS的一种新的治疗方法，包括需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的环氧化酶-2选择性抑制剂，包括具有通式(II)的环氧化酶-2选择性抑制剂

或其异构体，药学上可接受的盐、酯或前体药物，条件是通式(II)不是表1A中列出的塞内昔布(B-18)或罗非昔布(B-21)。

其中：

D选自部分不饱和或饱和的杂环和部分不饱和或饱和的碳环；

R¹³选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R¹³在可取代位置任选地被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的基团取代；

R¹⁴是甲基或氨基；和

R¹⁵是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氧原子、氰基、羰基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟烷基、烷氧基羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰烷基、烷氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷氨基羰烷基、羰烷基、烷氨基、N-芳氨基、N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳烷氨基，N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚硫酰基、烷磺酰基、氨磺酰基、烷氨磺酰基、N-芳氨磺酰基、芳磺酰基、或N-烷基-N-芳氨磺酰基。

根据另一个实施方案，本发明还给出了ALS的一种新的治疗方法，包括需要这种治疗的受试者给予治疗有效量的环氧化酶-2选择性抑制剂，该环氧化酶-2选择性抑制剂包括由通式(III)表达的苯乙酸衍生物：

或其异构体，药学上可接受的盐、酯、或前体药物，

其中：

R¹⁶是甲基或乙基；

R¹⁷是氯或氟；

R¹⁸是氢或氟；

R¹⁹是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；

R²⁰是氢或氯；和

R²¹是氯、氟、三氟甲基或甲基，

条件是当R¹⁶是乙基而R¹⁹是氢时，R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰不都是氟。

根据另一个实施方案，本发明还给出了ALS的一种新的治疗方法，包括根据病人需要给予治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中该COX2抑制剂具有结构式(IV)：

或其异构体，药学上可接受的盐、酯、或前体药物，其中：

X为O或S；

J是碳环或杂环；

R²²是NHSO₂CH₃或氟；

R²³是H、NO₂或F；和

R²⁴是H、NHSO₂CH₃、或(SO₂CH₃)C₆H₄。

根据另一个实施方案，本发明给出了ALS的一种新的治疗方法，包括根据病人需要给予治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中该COX2抑制剂具有结构式(V)：

或其异构体或药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中：

T和M独立地是苯基、萘基、衍生自5至6元且具有1至4个杂原子的杂环的基团、或衍生自具有3至7个碳原子的饱和烃环的基；

Q¹、Q²、L¹或L²独立地是氢原子、卤素、具有1至6个碳原子的低级烷基、三氟甲基、或具有1至6个碳原子的低级甲氧基；以及

Q¹、Q²、L¹或L²中的至少一个在对位上且是-S(O)_n-R，其中n是0，1，或2且R是具有1至6个碳原子的低级烷基或具有1至6个碳原子的低级卤代烷基、或-SO₂NH₂；或，

Q¹和Q²是亚甲二氧基；或

L¹和L²是亚甲二氧基；以及

R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地是氢原子、卤素，具有1至6个碳原子的低级烷基、具有1至6个碳原子的低级卤代烷基、或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳基；或，

R²⁵和R²⁶是O；或

R²⁷和R²⁸是O；或

R²⁵和R²⁶，与其所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的饱和烃环；或

R²⁷和R²⁸，与其所连接的碳原子一起形成具有3至7个碳原子的饱和烃环。

本发明还给出了一种新的治疗，改善或预防受试者的环氧化酶-2介导的疾病的方法，所述方法包括利用治疗有效量的包括任意一种前述环氧化酶-2选择性抑制剂的药物组合物治疗患有或易感所述疾病的受试者。

优选实施方案的详细说明

根据本发明，已发现通过给予需要这种治疗的受试者一种或多种表1和表2中公开的环氧化酶-2选择性抑制剂，能够治疗ALS。选择用于治疗ALS的环氧化酶-2选择性抑制剂的量，使其对于治疗，抑制和/或预防ALS是治疗有效量，优选具有最小的副作用。

提供下列定义的目的是帮助读者理解本发明的具体内容。

本文使用的术语“纯化的”意味着部分纯化和/或完全纯化。这样，“纯化的组合物”可以是部分纯化或完全纯化的。本发明的方法中用于治疗ALS的COX2抑制剂可以是药学上可接受的任何纯度和质量。

本发明的一个实施方式中，满足下面描述的标准的任何环氧化酶-2选择性抑制剂或异构体、药学上可以接受的盐、酯或它们的前提药物能够用于本发明方法中。

本文使用的术语“环氧化酶-2抑制剂”包括选择性抑制环氧化酶-2超过环氧化酶-1的化合物，同样包括这些化合物药学上可以接受的盐。

实践中，COX2抑制剂的选择性根据试验进行的条件和试验的抑制剂而不同。然而，为了本说明书的目的，COX2抑制剂的选择性可以通过体外或体内COX1抑制的IC₅₀值除以COX2抑制的IC₅₀值(COX1 IC₅₀/COX2 IC₅₀)的比率来测定。COX2选择性抑制剂是COX1 IC₅₀和COX2 IC₅₀的比率大于1的任一抑制剂，优选大于1.5，更优选大于2，进一步优选大于5，更加进一步优选大于10，进一步更加优选大于50，更进一步更加优选大于100。

本文使用的术语“IC₅₀”指一种化合物产生50％环氧化酶活性抑制需要的浓度。

本发明优选的COX2选择性抑制剂具有小于大约5μM的环氧化酶-2IC₅₀，更优选小于大约1μM。

优选的COX2选择性抑制剂具有大于大约1μM的环氧化酶-1IC₅₀，更优选大于大约20μM。这种优选的选择性表示一种减少普通NSAID诱导的副作用的能力。

本发明同样包括作为COX2选择性抑制剂的前体药物的化合物。关于这里使用的COX2选择性抑制剂，术语“前体药物”是指一种在体内通过新陈代谢过程转化成有活性的COX2选择性抑制剂的化合物。COX2选择性抑制剂的前体药物的一个例子是parecoxib，它是三环环氧化酶-2选择性抑制剂伐地昔布的治疗有效的前体药物。优选的COX2选择性抑制剂的前体药物的一个例子是parecoxib的钠盐。

这里使用的“有效量”意味着通过本领域普通技术人员使用已知的技术和类似的境况获得的观察结果，易于决定给予患者的足以获得治疗效力的剂量或有效量，和给予受试者的频率。通过本领域普通技术人员使用已知的技术和类似的境况获得的观察结果，易于决定给予患者的剂量或有效量，和给予受试者的频率。在确定有效量或剂量中，参与的诊断医生要考虑许多因素，包括但不限于，使用的化合物的药效和有效时间；治疗的疾病的性质和严重程度，和治疗的患者的性别、年龄、体重、全身健康和个体的敏感度，和其他相关的情况。

术语“治疗有效”是指制剂预防、或改善疾病或其不期望的症状的严重程度，同时避免与其他疗法相关的副作用的能力。

本领域的技术人员将意识到剂量也可以根据Goodman &Goldman的 The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，第九版(1996)，附录II，第1707-1711页和Goodman & Goldman的 The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)，第十版(2001)，附录II，第475-493页的指导决定。

在本发明方法中使用的COX2选择性抑制剂的量是足以构成ALS治疗或预防的有量。本发明的方法中，治疗的新方法中使用的COX2选择性抑制剂的量优选在每天每受试者每公斤体重大约0.001至大约100毫克(mg/天·公斤)的范围内，更优选在大约0.05至大约50mg/天·公斤的范围内，进一步优选在大约1至大约20mg/天·公斤的范围内。

当COX2选择性抑制剂含有罗非昔布时，使用的量优选在大约0.15至大约1.0mg/天·公斤的范围内，进一步优选在大约0.18至大约0.4mg/天·公斤的范围内。

当COX2选择性抑制剂含有依托昔布时，使用的量优选在大约0.5至大约5mg/天·公斤的范围内，进一步优选在大约0.8至大约4mg/天·公斤的范围内。

当COX2选择性抑制剂含有塞内昔布时，使用的量优选在大约1至大约20mg/天·公斤的范围内，进一步优选在大约1.4至大约8.6mg/天·公斤的范围内，更优选在大约2至大约3mg/天·公斤的范围内。

当COX2选择性抑制剂含有伐地昔布时，使用的量优选在大约0.1至大约5mg/天·公斤的范围内，进一步优选在大约0.8至大约4mg/天·公斤的范围内。

当COX2选择性抑制剂含有parecoxib时，使用的量优选在大约0.1至大约5mg/天·公斤的范围内，进一步优选在大约1至大约3mg/天·公斤的范围内。

在绝对日剂量的方面，当COX2选择性抑制剂含有罗非昔布时，使用的量优选在大约10至大约75mg/天的范围内，进一步优选在大约12.5至大约50mg/天的范围内。当COX2选择性抑制剂含有依托昔布时，使用的量优选在大约50至大约100mg/天的范围内，进一步优选在大约60至大约90mg/天的范围内。当COX2选择性抑制剂含有塞内昔布时，使用的量优选在大约100至大约1000mg/天的范围内，进一步优选在大约200至大约800mg/天的范围内。当COX2选择性抑制剂含有伐地昔布时，使用的量优选在大约5至大约100mg/天的范围内，进一步优选在大约10至大约60mg/天的范围内。当COX2选择性抑制剂含有parecoxib时，使用的量优选在大约10至大约100mg/天的范围内，进一步优选在大约20至大约80mg/天的范围内。

上述COX2选择性抑制剂能够以治疗组合物提供，，所以其优选的量是通过单一剂量，例如单独的胶囊，或多达四个、或更多单一剂量形式来提供。

术语“药学有效量”将指可以引起研究人员或临床医生寻找的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药学制剂的量。这种量能够是治疗有效量。

本文使用的术语“药学可接受的”是指这个修饰的名词适合用于药学产品。药学可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括，但不限定于，合适的碱金属盐、碱土金属盐和其他生理可接受金属离子。示例的离子包括通常化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二羟乙基胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示例的药学可接受酸包括，但不限定于，盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、顺丁烯二酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草酰乙酸、反丁烯二酸、丙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸及其类似物。

本发明的方法中也包括使用环氧化酶-2选择性抑制剂的异构体形式和互变异构体和药学可接受的盐。例证性的药学可接受的盐是制备来自：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、(邻)氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、苯基乙醇酸、embonic(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

和本发明的方法联合使用的化合物的合适的药学可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。更优选的金属离子盐包括，但不限定于，合适的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理可接受金属离子。这些盐可以从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子制得。优选的有机盐可以从叔胺和季铵盐制得，包括三甲胺、二甲胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二羟乙基胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。上述所有的盐可以由本领域的技术人员根据常规方法从本发明对应的化合物制得。

本发明的方法可用于，但不限定于，预防、抑制和/或治疗ALS。

这里使用的术语“ALS”和“环氧化酶-2介导的疾病”包括，但不限于，本申请中提及的症状或疾病。

本发明的方法包括治疗、抑制和/或预防受试者环氧化酶-2介导的疾病，其中本方法包括给予患有或易感这种疾病的受试者治疗有效量的本说明书中描述的环氧化酶-2选择性抑制剂。本方法在环氧化酶-2介导的疾病是ALS时，是有效的。

术语“治疗”意指减轻症状、暂时或永久消除病因、或预防或延缓症状的出现。术语“治疗”包括减轻或消除ALS相关的不希望的症状的病因，或预防其发生。除了对人类的治疗有效外，这种联合用于治疗哺乳动物也同样有效，所述哺乳动物包括马、狗、猫、大鼠、小鼠、绵羊、猪等。

术语治疗目的的“受试者”包括需要预防或患有疼痛、炎症和/或任何已知的炎症相关的疾病的任何人或动物受试者。受试者一般是人类受试者。

对于预防的方法，受试者是任何人或动物受试者，优选的受试者是需要预防和/或治疗ALS的受试者。所述受试者可以是处于ALS危险中的受试者。处于ALS危险中的受试者可能是由于遗传性素质、团，优选是二至约十二个碳原子的。炔基更优选是有二至约十个碳原子的低级炔基。最优选是二至约六个碳原子的低级炔基。此等炔基的例子包括丙炔基，丁炔基等。

术语“烯基”及“低级烯基”诸词包括“顺”及“反”式的，或者说是“E”及“Z”取向的基团。

术语“环烷基”包括具有三到约十二个碳原子的饱和碳环基。更优选的环烷基是具有三到约八个碳原子的“低级环烷基”。这种基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烯基”包括具有三个至约十二个碳原子的部分不饱和碳环基。更优选的环烯基是具有四到约八个碳原子的“低级环烯基”。这种基团的例子包括环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。

术语“卤”意为卤素，如氟、氯、溴或碘原子。术语“卤烷基”包括这样的基团，其中一个或多个烷基碳原子是经上述卤素取代的。特别是包括单卤烷基，二卤烷基及多卤烷基。例如，单卤烷基内可有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤及多卤烷基可有二个或多个相同的卤素原子或有不同的卤素原子。“低卤烷基”包括有一至六个碳原子的基团。卤烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。

术语“羟基烷基”包括具有一至约十个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个碳原子可被一或多个羟基取代。羟基烷基更优选是具有一至六个碳原子，及一或多个羟基的“低级羟基烷基”。此类基团的例子包括羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，及羟基己基。

术语“烷氧基”包括直链或支链的含氧的基团，每个基团都有一至约十个碳原子的烷基部分。烷氧基更优选是有一至六个碳原子的“低级烷氧基”。此类基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、及叔丁氧基。术语“烷氧基烷基”包括具有一个或多个连接有烷氧基的烷基基团，即，形成单烷氧基烷基或多烷氧基烷基。“烷氧基”还可进一步由一或多个卤素原子取代，如氟、氯或溴，生成卤烷氧基。卤烷氧基更优选的例子是具有一个至六个碳原子，和一个或多生活方式、饮食、接触导致疾病的制剂、接触致病制剂等。

和本发明的方法相关，COX2药学组合物可以肠道和非肠道给药。非肠道给药包括皮下、肌肉内、皮层内、乳房内、静脉内和本领域已知的其他给药方法。肠道给药包括溶液、片剂、缓释胶囊、包裹的胶囊和糖浆。给药时，药学组合物可以在体温或体温附近。

短语“给药”定义环氧化酶-2选择性抑制剂的应用，其意欲包含在一种疗法(regimen)中以一定的方式给予每一种制剂，这种方式将可以提供药物联合治疗的有益效果，同时意欲包含以实质上同时的方式将两种或多种这些COX2制剂联合给药，例如以具有固定比例的这些活性制剂的单一胶囊或剂量形式，或每种制剂的多种分开的胶囊或剂量形式，其中，这种分开的胶囊或剂量形式可以同时给药，或在一段足以得到联合给予COX2制剂组分的有益效果的时间段内给药。

短语“治疗有效的”和“治疗、预防或抑制有效的”意指具有在COX2治疗中使用的每种COX2制剂的量可以达到改善ALS相关症状的严重性和发作频率，同时避免与其他疗法相关的副作用。

术语“氢基”(“hydrido”)是指单一氢原子(H)。此氢化基可连接于，例如，氧原子上形成羟基，或是二个氢基可连于一碳原子上形成亚甲基(-CH₂-)。

此处所谓“烷基”一词，不论是单独使用或使用于其他词内，如“卤烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”及“羟基烷基”，包括直链或支链的有一至约二十个碳原子，或优选一至约十二个碳原子的烷基。烷基更优选是有一至约十个碳原子的低级烷基。烷基最优选是一至约六个碳原子的低级烷基。

此类基团的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基等。

术语“烯基”一词包括有至少一个碳-碳双键的二至约二十个碳原子的烯基，优选是二至约十二个碳原子的。更优选的烯基是有二至约六个碳原子的低级烯基。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基及4-甲基丁烯基。

术语“炔基”一词指直链的或支链的有二至约二十个碳原子的基个卤素的“低级卤烷氧基”。此类基团的例子包括氟甲氧基，氯甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，氟乙氧基及氟丙氧基。

术语“芳基”一词，不论是单独使用或混合使用，意为含有一个、二个或三个环的碳环芳香族系统，其中这些环以悬垂的方式联到一起，也可稠合一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、茚基及联苯基。该芳香部分在取代位可被一个或多个取代基取代，此取代基独立地选自烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、烷基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。

术语“杂环基”包括饱和的、部分不饱和的及不饱和的含杂原子的环形基团，其中杂原子可选自氮，硫及氧。饱和的杂环基团的例子包括饱和的3至6元的含1至4个氮原子的杂单环基团(例如吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基等)；饱和的3至6元的含1至2个氧原子，及1至3个氮原子的杂单环基团(例如吗啉基)；饱和的3至6元的含1至2个硫原子，及1至3个氮原子的杂单环基团(例如噻唑啶基)。部分不饱和基团的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、及二氢噻唑。

术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基团。不饱和的杂环基团，也称为“杂芳基”，包括不饱和的3至6元的含1至4个氮原子的杂单环基团，例如，吡咯基，吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)。四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含1至5个氮原子的不饱和的缩合的杂环基团，例如，吲哚基、异吲哚、中氮茚、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)，等；不饱和的3至6元的含一个氧原子的杂单环基团，例如吡喃基、呋喃基，等；不饱和的3至6元的含一个硫原子的杂单环基团；例如噻吩基，等；不饱和的3至6元的含1至2个氧原子，及1至3个氮原子的杂单环基团，例如噁唑基，异噁唑基，噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑等)，等；含1至2个氧原子及1至3个氮原子的不饱和的缩合的杂环基团(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基，等)；不饱和的3至6元的含1至2个硫原子及1至3个氮原子的杂单环基团，例如噻唑基，噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等)等；含1至2个硫原子及1至3个氮原子的不饱和的缩合的杂环基团(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基，等)及其类似物。此术语也包括与芳基稠合的杂环基团。这种稠合的二环基团的例子包括，苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃等。该“杂环基团”可有1至3个取代基，如烷基、羟基、卤、烷氧基、氧、氨基和烷基氨基。

术语“烷硫基”包括直链的或支链的一个具有一个至十个碳原子的烷基，其连接到一个二价硫原子上。更优选的烷硫基是具有一个到六个碳原子的烷基的“低级烷硫基”基团。这种低级烷硫基的例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。术语“烷硫基烷基”包含烷硫基通过二价硫原子连接到具有一个到约十个碳原子的烷基上的基团。更优选的烷硫基烷基是具有一个到六个碳原子的“低级烷硫基烷基”。这种低级烷硫基烷基的例子包括甲硫基甲基。

术语“烷基亚磺酰基”包括连于二价-S(＝O)-基上的直链或支链烷基，其中烷基有一个到十个碳原子。更优选的烷基亚磺酰基是有一至六个碳原子的“低级烷基亚磺酰基”。此类低级烷基亚磺酰基的例子包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基及己基亚磺酰基。

术语“磺酰基”一词不论是单独使用或与其他词合用，如烷基磺酰基，分别指二价的-SO₂-基团。“烷基磺酰基”包括连于磺酰基上的烷基，其中烷基之定义如上述。更优选的烷基磺酰基是有一至六个碳原子的“低级烷基磺酰基”。此类低级烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基。此类“烷基磺酰基”可以进一步被一个或多个卤素，例如氟、氯或溴取代，产生卤代烷基磺酰基。

术语“氨磺酰基”及“磺酰氨基”诸词指-NH₂O₂S-。

术语“酰基”表示从有机酸中移去羟基后的残基产生的基团。这种基团的例子是烷酰基和芳酰基。这种低级烷酰基例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。

术语“羰基”，单独的或和其它术语一起使用，例如“烷氧基羰基”，表示-(C＝O)-。术语“芳酰基”包括有上述的羰基的芳基。芳酰基的例子包括苯甲酰基，萘酰基等，该芳酰基中的芳基是可以被额外取代的。

术语“羧基”，单独的或和其它术语一起使用，例如“羧基烷基”是指-CO₂H。术语“羧基烷基”包含被羧基取代的烷基。更优选的是“低级羧基烷基”，其包含上述定义的低级烷基，和可进一步被卤素取代。这种低级羧基烷基的例子包括羧甲基、羧乙基和羧丙基。术语“烷氧基羰基”意为经由氧原子连于羰基的上述的烷基氧基。更优选的“低烷氧基羰基”是具有一至六个碳原子的烷基。此类低烷氧基羰基(酯)基团的例子包括经取代的或未取代的甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基及己氧基羰基。

术语“烷基羰基”包括具有上述定义的烷基、芳基和芳烷基连接到羰基上的基团。此类基团的例子包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基苯基羰基和苄基羰基。

术语“芳烷基”包含芳基-取代的烷基基团，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基和二苯基乙基。该芳烷基上的芳基又可以被卤素、烷基、烷氧基、卤烷基及卤烷氧基取代。术语苄基和苯基甲基可以互换。

术语“杂环烷基”意为饱和的和部分不饱和的杂环取代的烷基，例如吡咯啉基甲基，和杂芳基取代的烷基，例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、和喹啉基乙基。所述杂环烷基中的杂芳基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤烷基和卤烷氧基取代。

术语“芳烷氧基”包括通过氧原子连接到其它基团的芳烷基。术语“芳烷氧基烷基”包括通过氧原子连接到烷基的芳烷氧基。术语“芳烷硫基”包括连接到硫原子的烷基。术语“芳烷硫基烷基”包括通过硫原子连接到烷基的芳烷硫基。

术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基取代的烷基。优选“低级氨基烷基”。这种基团的例子包括氨基甲基、氨基乙基、及类似物。术语“烷氨基”表示被一个或两个烷基取代的氨基。优选烷基部分具有1至6个碳原子的“低级N-烷氨基”。合适的低级烷氨基可以是单或双烷氨基例如N-甲氨基、N-乙氨基、N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基或类似物。术语“芳氨基”表示被一个或两个芳香基取代的氨基，例如N-苯氨基。“芳氨基”可以在其芳香环部分上被进一步取代。术语“芳烷氨基”代表通过氨基氮原子连接到其它基团的芳烷基。术语“N-芳氨基烷基”和“N-芳基-N-烷氨基烷基”分别表示被一个芳香基或一个芳香基和一个烷基取代，且通过氨基连接到烷基的氨基。这种基的例子包括N-苯氨基甲基和N-苯基-N-甲氨基甲基。

术语“氨基羰基”表示化学式为-C(＝O)NH₂的酰胺。术语“烷氨基羰基”表示在氨基氮原子上被一个或两个烷基取代的氨基氨基羰基。优选“N-烷氨基羰基”和“N，N-二烷氨基羰基”。更优选具有以上定义的低级烷基部分的“低级N-烷氨基羰基”和“低级N，N-二烷氨基羰基”。术语“氨基羰基烷基”表示在羰基碳原子上被一个氨基取代的羰基烷基。

术语“烷氨基烷基”代表具有一个或多个连接到氨基烷基上的烷基的基。术语“芳氧基烷基”代表具有通过二价氧原子连接到烷基上的芳基的基。术语“芳硫基烷基“代表具有通过二价硫原子连接到烷基上的芳基的基。

如本文所使用的，术语“碳环”表示烃环基。碳环是单环或是稠环、桥环、或螺环。除非另外说明，单环含有由3至大约9个原子，优选由大约4至大约7个原子，最优选5或6个原子。多环含有由大约7至大约17个原子，优选由大约7至大约14个原子，最优选9或10个原子。碳环的环(碳环)可以是取代或非取代的。

本发明所述的环氧化酶-2选择性抑制剂可以是，例如，具有式B-1的COX2选择性抑制剂[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯氨基)-5-丙基-苯基]乙酸，或其异构体，药学上可接受的盐、酯、或前体药物。

在本发明的另一个实施方案中，环氧化酶-2选择性抑制剂可以是具有式B-2(CAS注册号179382-91-3)的COX2选择性抑制剂RS57067或6-{[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}-3(2H)-哒嗪酮，或其异构体，药学上可接受的盐，酯或前体药物。

在本发明的一个优选实施方案中，环氧化酶-2选择性抑制剂属于苯并吡喃结构类型，其为取代苯并吡喃或取代苯并吡喃类似物，更优选选自具有如下通式(I)-(V)所示结构的取代苯并噻喃、二氢喹啉、或二氢萘，且具有例如但不限于，表1所公开的结构，包括其非对映体、对映体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前体药物。

此外，在本发明的实际应用中有用的苯并吡喃COX2选择性抑制剂在美国专利第6,034,256和第6,077,850号中进行了说明。

结构式(I)是：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物；

其中：

n是1、2、3或4中的整数；

G是O、S或NR^a；

R^a是烷基；

R¹选自H或烷基；

R²选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基或烷氧基羰基；

R³选自任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和磺代烷基的基团取代的卤烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基；

每个R⁴独立选自H、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；

其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

环氧化酶-2选择性抑制剂也可以是式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物，其中：

n是1、2、3或4中的整数；

G是O、S或NR^b；

R¹选自H；

R^b是烷基；

R³选自卤烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中每个卤烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基任选独立被一个或多个选自烷硫基、硝基和磺代烷基的基团取代；和

每个R⁴独立选自氢基、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或R⁴与环E形成萘基。

n是1、2、3或4中的整数；

G是氧或硫；

R¹选自H；

R²是羧基、低级烷基、低级芳烷基或低级烷氧基羰基；

R³是低级卤烷基、低级环烷基或芳基；和

每个R⁴是H、低级烷基、低级烷氧基、低级卤烷基、低级卤烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、五元杂芳基氨基磺酰基、六元杂芳烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、五元含氮的杂环磺酰基、六元含氮的杂环磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、低级芳烷基羰基、或低级烷基羰基；或

其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

R²是羧基；和

R³是低级卤烷基；和

每个R⁴是卤素、低级烷基、低级卤烷基、低级卤烷氧基、低级芳基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、五元杂芳烷基氨基磺酰基、六元杂芳烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、六元含氮的杂环磺酰基、任选被取代的苯基、低级芳基羰基或低级烷基羰基；或其中R⁴与环E形成萘基。

n是1、2、3或4中的整数；

R³是氟代甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基、或三氟甲基；和

每一个R⁴是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺酰基、N-苯乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基磺酰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯乙酰基或苯基；或其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

n是1、2、3或4中的整数；

R³是三氟甲基或五氟甲基；和

每一个R⁴是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯甲基氨基磺酰基、N-苯乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基磺酰基或苯基；或其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

本发明的方法中相关使用的环氧化酶-2选择性抑制剂也可是是式(I)的化合物，其中：

n＝4；

G是O或S；

R¹是H；

R²是CO₂H；

R³是低级卤烷基；

对应R⁹的第一R⁴是氢基或卤素；

对应R¹⁰的第二R⁴是H、卤素、低级烷基、低级卤烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、五元含氮的杂环磺酰基、或六元含氮的杂环磺酰基；

对应R¹¹的第三R⁴是H、低级烷基、卤素、低级烷氧基、或芳基；和

对应R¹²的第四R⁴是H、卤素、低级烷基、低级烷氧基和芳基；

其中式(I)由式(Ia)表示：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物。

本发明的方法中相关使用的环氧化酶-2选择性抑制剂也可以是式(Ia)的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物。

其中：

R⁸是三氟甲基或五氟乙基；

R⁹是H、氯或氟；

R¹⁰是H、氯、氟、溴、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基苯基氨基磺酰基、甲基磺酰基、或吗啉基磺酰基；

R¹¹是H、甲基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、或苯基；和

R¹²是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、或苯基。

本发明同时也提供一种新的ALS治疗方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂含有BMS-347070(B-74)、ABT963(B-25)、NS-398(B-26)、L-745337(B-214)、RWJ-63556(B-215)、或L-784512(B-216)。

表1A中列出的COX2抑制剂中，表1B中列出的那些是如下所示的苯并吡喃COX2抑制剂：

表1B.苯并吡喃COX2选择性抑制剂的例子

在本发明更优选的实施方案中该环氧化酶抑制剂可以选自由通式(II)表达的三环环氧化酶-2选择性抑制剂类别中：

或其异构体，药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中：

D选自不饱和、部分不饱和、以及饱和的杂环，和不饱和、部分不饱和、以及饱和的碳环，条件是化学式(II)不是塞内昔布(B-18)或罗非昔布(B-21)；

R¹³选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R¹³在可取代位置上任选地被一种或多种选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷亚硫酰基、卤素、烷氧基和烷硫基的基团所取代；

R¹⁴选自甲基或氨基；以及

R¹⁵选自氢、卤、烷基、袭击、炔基、氧、氰基、羧基、氰烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟烷基、烷氧基羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨羰基、氨羰基烷基、烷氨基羰基、N-芳氨羰基、N-烷基-N-芳氨羰基、烷氨基羰烷基、羰烷基、烷氨基、N-芳氨基，N-芳烷氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨烷基、烷氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳烷氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷亚硫酰基、烷磺酰基、氨磺酰基、烷氨磺酰基、N-芳氨磺酰基、芳磺酰基、N-烷基-N-芳氨磺酰基。

在本发明更优选的实施方案中，用于本发明所述方法的三环环氧化酶-2选择性抑制剂可以用上述式(II)表达，并选自下表2所示的包括塞内昔布(B-18)、伐地昔布(B-19)、德拉昔布(B-20)、罗非昔布(B-21)、依托昔布(MK-663；B-22)、JTE-522(B-23)，或其前体药物的化合物。

表2.三环COX2选择性抑制剂的例子

在本发明更优选的实施方案中，COX2选择性抑制剂选自塞内昔布、罗非昔布和依托昔布。

在本发明的另一个优选方案中，帕瑞昔布(B-24)，其为三环环氧化酶-2选择性抑制剂伐地昔布(B-19)的治疗有效的前体药物，可以有利地用作关于本发明所述方法的环氧化酶抑制剂的来源(例如，参见US5,932,598)。

帕瑞昔布优选形式是帕瑞昔布钠盐(sodium parecoxib)。

在本发明的另一个优选实施方案中，具有式(B-25)(其之前在国际公布号WO 00/24719中已说明)的化合物ABT-963，是另一种三环环氧化酶-2选择性抑制剂，其可以关于本发明所述的方法被有利利用。

关于本发明所述的方法有用的另一种优选环氧化酶-2选择性抑制剂是N-(2-环己氧基硝基苯基)-甲磺酰胺(NS-398)，其具有如以下B-26所示的结构。这种化合物的应用已经被，例如，Yoshimi，N.等人在Japanese J.Cancer Res.，90(4)：406-412(1999)；Falgueyret，J.P.等人在Science Spectra，其可在http：//www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)查到；和Iwata，K.等人在Jpn.J.Pharmacol.，75(2)：191-194(1997)中说明。

关于本发明所述的方法有用的其它化合物包括但不限于：

6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-27)；

6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-28)；

8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-29)；

6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-30)；

2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-羧酸(B-31)；

7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-32)；

6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-33)；

8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-34)；

6-三氟甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-35)；

5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-36)；

8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-37)；

7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-38)；

6，8-二(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-39)；

7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-40)；

7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-41)；

6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-42)；

6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-43)；

6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-44)；

6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-45)；

6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-46)；

6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-47)；

8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-48)；

8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-49)；

6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-50)；

8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-51)；

8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-52)；

8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-53)；

6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-54)；

6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-55)；

6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-56)；

6-[(二甲氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-57)；

6-[(甲氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-58)；

6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-59)；

6-[(1，1-二甲基乙基)氨磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-60)；

6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-61)；

6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-62)；

8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-63)；

6-苯乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-64)；

6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-65)；

8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-66)；

6，8-二溴-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-67)；

6-苄磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-68)；

6-[N-(2-呋喃甲基)氨磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-69)；

6-[N-(2-苯乙基)氨磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-70)；

6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-71)；

7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-72)；

6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-73)；

3-[(3-氯苯基)-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]-2H-呋喃-2-酮或BMS-347070(B-74)；

8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶(B75)；

5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮(B-76)；

5-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑(B-77)；

4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑(B-78)；

4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-79)；

4-(3，5-二(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-80)；

4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-81)；

4-[3，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-82)；

4-[5-(4-氯苯基)-3-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-83)；

4-[5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-84)；

4-[5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-85)；

4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-86)；

4-[5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-87)；

4-(5-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-88)；

4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-89)；

4-[5-(4-甲氧苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-90)；

4-[5-(4-氯苯基)-3-二氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-91)；

4-[5-(4-甲苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-92)：

4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-93)；

4-[3-二氟甲基-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-94)；

4-(3-二氟甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-95)；

4-[3-二氟甲基-5-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-96)；

4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-97)；

4-[3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-98)；

4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-99)；

4-(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-100)；

4-[5-(4-氯苯基)-3-羟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-101)；

4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-102)；

5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]-5-庚烯(B-103)；

4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]-5-庚烯]苯磺酰胺(B-104)；

6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[3.4]-6-辛烯(B-105)；

5-(3-氯-4-甲氧苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]-5-庚烯(B-106)；

4-[6-(3-氯-4-甲氧苯基)螺[2.4]-5-庚烯-5-基]苯磺酰胺(B-107)；

5-(3，5-二氯-4-甲氧苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]-5-庚烯(B-108)；

5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]-5-庚烯(B-109)；

4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]-5-庚烯-5-基]苯磺酰胺(B-110)；

2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑(B-111)；

2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)噻唑(B-112)；

5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基噻唑(B-113)；

4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(B-114)；

4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑(B-115)；

4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-苄氨基噻唑(B-116)；

4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-(1-丙氨基)噻唑(B-117)；

2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(-4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑(B-118)；

5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑(B-119)；

1-甲磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)-2，4-环戊二烯-3-基]苯(B-120)；

4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-2，4-环戊二烯-3-基]苯磺酰胺(B-121)；

5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]螺[2.4]-4，6-庚二烯(B-122)；

4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]-4，6-庚二烯-5-基]苯磺酰胺(B-123)；

6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈(B-124)；

2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-吡啶-3-腈(B-125)；

6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-腈(B-126)；

4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-127)；

4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-128)；

4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-129)；

3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-130)；

2-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-三氟甲基]-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-131)；

2-甲基-4-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-三氟甲基]-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-132)；

2-甲基-6-[1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-三氟甲基]-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-133)；

4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-134)；

2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-135)；

4-[2-(4-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-136)；

2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺酰基)氨基]-4-甲基-1H-咪唑(B-137)；

2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑(B-138)；

2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1H-咪唑(B-139)；

2-(3-氟-4-甲氧苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基-4-三氟甲基]-1H-咪唑(B-140)；

1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-141)；

2-(4-甲苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-142)；

4-[2-(3-氯-4-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-143)；

2-(3-氟-5-甲苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-144)；

4-[2-(3-氟-5-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-145)；

2-(3-甲苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-146)；

4-[2-(3-甲苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-147)；

1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-148)；

4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-149)；

4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-150)；

4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-151)；

1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑(B-152)；

4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺(B-153)；

N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(B-154)；

[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(B-155)；

4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑(B-156)；

4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑(B-157)；

1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(B-158)；

5-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑(B-159)；

4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-160)；

5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-161)；

2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-162)；

5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(2-炔丙氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(B-163)；

2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-164)；

4-[2-(3-氯-4-甲氧苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺(B-165)；

1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]苯(B-166)；

5-二氟甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑(B-167)；

4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-168)；

4-[5-二氯甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-169)；

4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-170)；

4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-171)；

1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-172)；

1-[2-(4-氟-2-甲苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-173)；

1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-174)；

1-[2-(2，4)-二氯苯基]环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-175)；

1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-176)；

1-[2-(4-甲硫苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-177)；

1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-178)；

4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-179)；

1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-180)；

4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-181)；

4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-182)；

4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-183)；

1-[2-(4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-184)；

1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-185)；

4-[2-(3-氟-4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-186)；

1-[2-(3-氯-4-甲氧苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲磺酰基)苯(B-187)；

4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-188)；

4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-189)；

2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯(B-190)；

2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸(B-191)；

2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑(B-192)；

4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑(B-193)；

4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑(B-194)；

4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-195)；

6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-196)；

6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-197)；

5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲磺酰基-2(5H)-呋喃酮(B-198)；

6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(B-199)；

4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-200)；

4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-201)；

4-[5-(3-氟-4-甲氧苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(b-202)；

3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-203)；

2-甲基-5-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-204)；

4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-205)；

4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-206)；

4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-207)；

[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-208)；

4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺(B-209)；

4-[5-(2-氟-4-甲氧苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-210)；

[2-(2，4-二氯-6-甲基-苯氨基)-5-乙基-苯基]乙酸或COX 189(B-211)；

N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利(B-212)；

N-[6-(2，4-二氯-苯氧基)-1-氧代-茚-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺(B-213)；

N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，钠盐，或L-745337(B-214)；

N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺或RWJ-63556(B-215)；

3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H-呋喃-2-酮或L-784512(B-216)；

(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]亚甲基]-4(5H)-噻唑酮或达布非隆(B-217)；

CS-502(B-218)；

LAS-34475(B-219)；

LAS-34555(B-220)；

S-33516(B-221)；

SD-8381(B-222)；

L-783003(B-223)；

N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺或T614(B-224)；

D-1367(B-225)；

L-748731(B-226)；

(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸或CT3(B-227)；

CGP-28238(B-228)；

4-[[3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]亚甲基]二氢-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮或BF-389(B-229)；

GR-253035(B-230)；

2-(6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸(B-231)；

S-2474(B-232)；或

美洛昔康(B-233)

或独立地为其异构体，药学上可接受的盐、酯或前体药物。

如上列出的COX2抑制剂的某些子群对于ALS的治疗可能是优选的，其包括但不限于，B-1至B-5，B-6至B-10，B-11至B-15，B-16至B-20，B-21至B-25，B-26至B30，B-31至B-35，B-36至B-40，B-41至B-45，B-46至B-50，B-51至B-55，B-56至B-60，B-61至B-65，B-66至B-70，B-71至B-75，B-76至B-80，B-81至B-85，B-86至B-90，B-91至B-95，B-96至B-100，B-101至B-105，B-106至B-110，B-111至B-115，B-116至B-120，B-121至B-125，B-126至B-130，B-131至B-135，B-136至B-140，B-141至B-145，B-146至B-150，B-151至B-155，B-156至B-160，B-161至B-165，B-166至B-170，B-171至B-175，B-176至B-180，B-181至B-185，B-186至B-190，B-191至B-195，B-196至B-200，B-201至B-205，B-206至B-210，B-211至B-215，B-216至B-220，B-221至B-225，B-226至B-230，B-231至B-233或其联合。

在本发明更优选的实施方案中，用于本发明所述方法的环氧化酶抑制剂可以选自结构通式(III)表达的苯乙酸衍生物环氧化酶-2选择性抑制剂的类别中；

其中

R¹⁶是甲基或乙基；

R¹⁷是氯或氟；

R¹⁸是氢或氟；

R¹⁹是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；

R²⁰是氢或氟；以及

R²¹是氯、氟、三氟甲基或甲基，

条件是当R¹⁶是乙基而R¹⁹是氢时，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹和R²⁰不全是氟。

用于本发明所述方法的特别优选的苯乙酸衍生物环氧化酶-2抑制剂是具有COX189(B-211)标记且具有式(III)显示的结构的化合物，其中：

R¹⁶是乙基；

R¹⁷和R¹⁹是氯；

R¹⁸和R²⁰是氢；以及

R²¹是甲基。

上述环氧化酶-2选择性抑制剂可以在此共同称为COX2选择性抑制剂，或环氧化酶-2选择性抑制剂。

本发明中使用的环氧化酶-2选择性抑制剂可以使用任何药学上可接受的环氧化酶-2-选择性抑制剂作为来源。环氧化酶-2-选择性抑制剂可以从自然资源中提取并纯化，也可以合成。环氧化酶-2-选择性抑制剂应当具有常规商用药物产品的品质和纯度。

根据本发明方法的实施方案，给予需要治疗ALS的受试者一定量的至少一种COX2选择性抑制剂，其中该COX2选择性抑制剂的量为足以达到ALS治疗的有效剂量的治疗有效量。

关于本发明所述方法的一种或多种COX2抑制剂的药物组合物可以口服形式给予，例如，作为药片、糖衣片、糖衣丸、片剂、锭剂、胶、水或油悬浮剂、分散散剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。预备口服用的组分可以根据药物组合物制造领域技术人员公知的任意方法制备，且这种组合物中可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的制剂以提供药学上品质高级和美味的制剂。药片中含有与适合制造药片的药学上可接受的无毒赋型剂混和的有效成分。这些赋型剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和分裂剂，例如玉蜀黍淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及脱模剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。药片可以是不覆膜的或其可以使用公知技术进行包覆以延迟其在胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

口服用制剂还可以表现为硬胶囊，其中有效成分与惰性固体稀释剂混和，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或作为软胶囊，其中有效成分以自身形式存在，或与水或油质介质例如花生油、液体石蜡，或橄榄油混和。

可以制备其中所含有效成分与适合制造水悬浮液的赋型剂相混和的水悬浮液。这种赋型剂是悬浮剂，例如甲基纤维素羧酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是自然产生的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯烃与脂肪酸的缩聚物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长直链脂肪醇的缩聚物，例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与脂肪酸和己六醇部分酯化产物的缩聚物，例如聚氧乙烯山梨糖醇油酸酯，或氧化乙烯与脂肪酸和己六醇脱水物部分酯化产物的缩聚物，例如聚氧意绪山梨糖醇油酸酯。

该水悬浮剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如，乙基或正丙基对羟基苯甲酸盐，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，或一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

油悬浮剂可以通过使有效成分悬浮在在ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)、或在矿物油例如液体石蜡中形成。该油悬浮物可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。

可以加入甜味剂，例如以上列出的那些，以及调味剂以得到口服美味的制剂。这些组分可以通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸维生素C)保存。

分散散剂和粒剂中含有与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混和的有效成分，在加入水后适用于制备水悬浮剂。适合的分散或湿润剂和悬浮剂以上面已经提到的那些作为例子。另外的赋型剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。

具有新组合的糖浆和酏剂可以通过甜味剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖形成。这种制剂还可以含有缓和剂，防腐剂和调味剂和着色剂。

与本发明方法相关的COX2抑制剂的主要药物组合物还可以以无菌注射用水或olagenous悬浮剂形式，通过肠胃外给药形式给药，选择皮下注射、或静脉注射、或肌肉注射、或胸腔注射或通过灌输技术中的一种。这种悬浮剂可以根据已知技术(其通过以上提到的湿润剂和悬浮剂或其它可接受的制剂的适当分散)进行制备。无菌注射用制剂还可以是在无毒注射用可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或悬浮剂，例如1，3-丁二醇中溶液。在可采用的可接受载体和溶剂中有水，林格溶液(Ringer’er solution)和等渗压的氯化钠溶液。此外，无菌不挥发的油通常也用作溶剂或悬浮媒质。因此，可以采用任意温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，n-3聚不饱和脂肪酸可以发现用于注射用制剂中。

与本发明方法相关的COX2抑制剂的主要药物组合物还可以以气溶胶形式作为吸入剂给药，或使用喷雾器的溶液给药，或以栓剂的形式直肠给药，其中该栓剂通过将药物与适当的无过敏性赋型剂混和制备，其中该无过敏性赋型剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放出药物。这种物质是可可油和聚乙二醇。

与本发明方法相关的COX2抑制剂的主要药物组合物还可以以贴片、乳霜、软膏、凝胶、洗眼剂、溶液或悬浮剂形式局部给药。当然，与本发明方法相关的组分还可以通过不同于局部给药形式的途径给药。

日剂量可以在宽限额内变化并根据各特定情况的个别需求进行调整。通常，对于成人给药，适当的日剂量已经在上面说明，尽管在紧急情况下，可以超过确定为优选的限制。该日剂量可以作为单次给药或作为分次给药。

例如，不同输送系统包括胶囊剂、药片，以及胶囊。

以下实施例说明本发明的实施方案。对本领域熟练技术人员而言由本文所公开的本发明的说明书或实践的思考出发，本文实施方案范围内的其它实施方案是显而易见的。其意义在于，说明书与实施例一起，仅仅作为被实施方案和实施例所表明的本发明的范围和精神的示范。在实施例中，除非另外表明，所有百分数以重量为基础给出。

本说明书中的所有参考文件，包括没有限制的，所有论文、出版物、专利、专利申请、介绍、课本、报告、手稿、小册子、书籍、因特网记录、刊物文章、期刊、及类似物，在此完整引入本说明书作为参考。本文关于参考文件的讨论仅仅概括了该作者的主张，不涉及任何文献组成现有技术。申请人保留向引用参考文献的正确性和针对性挑战的权利。

由于以上所述，可以看出本发明具有几项有利条件并获得了其它有利结果。

由于在不脱离本发明范围的情况下可以对上述方法和组合物进行不同改变，其表示本发明所包括的所有事物都被视作说明而非限制。本发明的代表性非限制的实施方案如下提供。

可使用上述表1-1A中组合物治疗的示范的ALS症状在下表3中列出：

表3

序号	使用表1-1A中COX2-特效抑制剂治疗的示范的ALS表征
序号	使用表1-1A中COX2-特效抑制剂治疗的示范的ALS表征	1	痉挛
2	情绪不稳定	1	痉挛
2	情绪不稳定	3	呼吸困难
4	全身疼痛	3	呼吸困难
4	全身疼痛	5	抑郁
6	胃反流	5	抑郁
6	胃反流	7	唾液分泌过多
8	浓痰	7	唾液分泌过多
8	浓痰	9	便秘
10	尿急	9	便秘

11	各种心理问题
11	各种心理问题	12	肌肉萎缩
13	运动障碍	12	肌肉萎缩
13	运动障碍	14	移动困难
15	构音障碍	14	移动困难
15	构音障碍	16	吞咽困难
17	疲劳	16	吞咽困难
17	疲劳	18	笨拙
19	行为失常	18	笨拙
19	行为失常	20	精神病表征
21	言语不清	20	精神病表征

下表4和5列出了用于本发明所述方法的药物组合物的不同剂型。注意表4中的剂型不包括全部通过外用涂抹给药的剂型。与此对照，表5包括这种通过外用涂抹给药的剂型。

表4

序号	示范的剂型(不包括外用涂抹给药类型)
序号	示范的剂型(不包括外用涂抹给药类型)		口服剂型
1	片		口服剂型
1	片	2	缓释片
3	泡腾片	2	缓释片
3	泡腾片	4	肠溶衣片
5	压缩片	4	肠溶衣片
5	压缩片	6	模制片
7	胶囊剂	6	模制片
7	胶囊剂	8	缓释胶囊剂
9	使用喷雾器的胶囊剂	8	缓释胶囊剂
9	使用喷雾器的胶囊剂	10	胶囊
11	囊片	10	胶囊
11	囊片	12	片剂
13	散剂	12	片剂
13	散剂	14	锭剂
15	胶	14	锭剂
15	胶	16	溶液
17	悬浮剂	16	溶液
17	悬浮剂	18	乳剂
19	分散剂	18	乳剂
19	分散剂		肠胃外给药剂型
20	肌肉注射剂		肠胃外给药剂型
20	肌肉注射剂	21	静脉注射剂

22	吸入剂
22	吸入剂	23	气溶胶
24	喷雾液体	23	气溶胶
24	喷雾液体	25	酏剂
26	洗眼剂	25	酏剂
26	洗眼剂	27	注射剂
28	颗粒剂	27	注射剂
28	颗粒剂	29	植入剂
30	滴耳液	29	植入剂
30	滴耳液	31	栓剂
32	糖浆	31	栓剂
32	糖浆	33	酊剂
34	透明质酸溶液	33	酊剂
34	透明质酸溶液	35	口服凝胶
36	口服泥膏剂	35	口服凝胶
36	口服泥膏剂	37	口腔吸入剂

表5

序号	示范的剂型(其为外用涂抹用)
序号	示范的剂型(其为外用涂抹用)	1	液体
2	乳剂	1	液体
2	乳剂	3	分散剂
4	凝胶	3	分散剂
4	凝胶	5	泥膏剂
6	乳霜	5	泥膏剂
6	乳霜	7	乳液
8	浸膏剂	7	乳液
8	浸膏剂	9	软膏
10	贴片	9	软膏
10	贴片	11	植入剂
12	颗粒剂	11	植入剂
12	颗粒剂	13	外用散剂
14	外用溶液	13	外用散剂

作为表4和表5中列出剂型补充的更完整的剂型列表，见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Arthur Osol(editor)，16^th Edition(1980)。还可见其后的各较晚版本(即在Remington’s Pharmaceutical Sciences出版日后的各较晚版本)。还可见，The United States Pharmacopeia，21^st Edition，United StatesPharmacopeial Convention，Washington，D.C.(1985)。还可见其后的各较晚版本(即在The United States Pharmacopeia出版日后的各较晚版本)。

Claims

1.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂具有结构式(I)：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物；

其中：

G是O、S或NR^a；

R^a是烷基；

R¹是H或烷基；

R²是羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基或烷氧基羰基；

R³是卤烷基、烷基、芳烷基、环烷基或芳基，它们任选并独立的被一个或多个选自烷硫基、硝基和磺代烷基的基团取代；

n是1、2、3或4中的整数；和

每个R⁴独立选自H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、单或二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、烷基羰基、芳基或杂芳基；

其中所述芳基或杂芳基任选并独立的被一个或多个烷基、卤烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基或烷硫基取代；

或其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中：

G是O、S；

R²是羰基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；

R³是低级卤烷基、低级环烷基和苯基；和

每一个或多个R⁴独立选自H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤烷基、低级卤烷氧基、低级芳基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、五元杂芳烷基氨基磺酰基、六元杂芳烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、五元含氮的杂环磺酰基、六元含氮的杂环磺酰基、低级烷基磺酰基、低级芳烷基羰基、低级烷基羰基、和苯基，它们任选并独立的被一个或多个选自烷基、卤烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、芳氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基或烷硫基的基团取代；

或其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中：

R²是羰基；

R³是低级卤烷基；和

每一个或多个R⁴独立选自H、卤素、低级烷基、低级卤烷基、低级卤烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、五元杂芳烷基氨基磺酰基、六元杂芳烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、六元含氮的杂环磺酰基、任选被取代的苯基、低级芳烷基羰基或低级烷基羰基；

或其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

4.根据权利要求3所述的方法，其中：

所述低级卤烷基R³是氟代甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基、或三氟甲基；和

每一个或多个R⁴独立选自H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺酰基、N-苯乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基磺酰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯乙酰基、或苯基；

或其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

5.根据权利要求4所述的方法，其中：

R³是三氟甲基或五氟甲基；和

每一个或多个R⁴独立选自H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N，N-二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺酰基、N-苯乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、N-(2，2-甲基乙基)氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基磺酰基或苯基；

或其中R⁴与连接到R⁴的原子和环E的剩余部分形成萘基。

6.根据权利要求5所述的方法，其中：

R³是三氟甲基或五氟甲基；

每一个或多个R⁴独立选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、氟、溴、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基、吗啉基磺酰基、N，N-二乙基氨基、或苯基。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的COX-2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约5微摩尔/升的COX2IC₅₀。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约10。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约1微摩尔/升的COX2IC₅₀，COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约100。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约1微摩尔/升的COX1IC₅₀。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约20微摩尔/升的COX1IC₅₀。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.001至大约100毫克/天每公斤受试者体重。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.5至大约50毫克/天每公斤受试者体重。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约1至大约20毫克/天每公斤受试者体重。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述的受试者是动物。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的受试者是人类。

17.根据权利要求1所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物每天一次或多次肠道或非肠道给药。

18.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂具有结构式(II)：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物，条件是结构式(II)既不是塞内昔布(B-18)也不是罗非昔布(B-21)，

其中：

D是部分不饱和或饱和的杂环，或部分不饱和或饱和的碳环；

R¹³是杂环、环烷基、环烯基和芳基，其中R¹³在可取代部位任选被一个或多个选自烷基、卤烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤素、烷氧基或烷硫基的基团取代；

R¹⁴是甲基或氨基；和

R¹⁵是H、卤素、烷基、烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤烷基、杂环、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳基烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基或N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的COX-2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约5微摩尔/升的COX2IC₅₀。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约10。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约1微摩尔/升的COX2IC₅₀，COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约100。

22.根据权利要求18所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约1微摩尔/升的COX1IC₅₀。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约20微摩尔/升的COX1IC₅₀。

24.根据权利要求18所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.001至大约100毫克/天每公斤受试者体重。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.05至大约50毫克/天每公斤受试者体重。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约1至大约20毫克/天每公斤受试者体重。

27.根据权利要求18所述的方法，其中所述的受试者是动物。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述的受试者是人类。

29.根据权利要求18所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物每天一次或多次肠道或非肠道给药。

30.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂具有结构式(III)：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物，

其中：

R¹⁶是甲基或乙基；

R¹⁷是氯或氟；

R¹⁸是氢或氟；

R¹⁹是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；

R²⁰是氢或氟；和

R²¹是氯、氟、三氟甲基或甲基；

条件是当R¹⁶是乙基，R¹⁹是氢时，R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²⁰不全是氟。

31.根据权利要求30所述的方法，其中R¹⁶是乙基；R¹⁷和R¹⁹是氯；R¹⁸和R²⁰是氢；并且R²¹是甲基。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述的COX-2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约5微摩尔/升的COX2IC₅₀。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约10。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约1微摩尔/升的COX2IC₅₀，COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约100。

35.根据权利要求30所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约1微摩尔/升的COX1IC₅₀。

36.根据权利要求35所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约20微摩尔/升的COX1IC₅₀。

37.根据权利要求30所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.001至大约100毫克/天每公斤受试者体重。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.05至大约50毫克/天每公斤受试者体重。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约1至大约20毫克/天每公斤受试者体重。

40.根据权利要求30所述的方法，其中所述的受试者是动物。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述的受试者是人类。

42.根据权利要求30所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物每天一次或多次肠道或非肠道给药。

43.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂具有结构式(IV)：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物，

其中：

X是O或S；

J是碳环或杂环；

R²²是NHSO₂CH₃或F；

R²³是H、NO₂或F；和

R²⁴是H、NHSO₂CH₃或(SO₂CH₃)C₆H₄。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述的COX2抑制剂是尼美舒利(B-212、氟舒胺(B-213)、NS-398(B-26)、L-745337(B-214)、RWJ-63556(B-215)、或L-784512(B-216)。

45.根据权利要求43所述的方法，其中所述的COX-2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约5微摩尔/升的COX2IC₅₀。

46.根据权利要求43所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约10。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约1微摩尔/升的COX2IC₅₀，COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约100。

48.根据权利要求43所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约1微摩尔/升的COX1IC₅₀。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约20微摩尔/升的COX1IC₅₀。

50.根据权利要求43所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.001至大约100毫克/天每公斤受试者体重。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.05至大约50毫克/天每公斤受试者体重。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约1至大约20毫克/天每公斤受试者体重。

53.根据权利要求43所述的方法，其中所述的受试者是动物。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述的受试者是人类。

55.根据权利要求43所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物每天一次或多次肠道或非肠道给药。

56.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂具有结构式(V)：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物，

其中：

T和M独立选自苯基、萘基、来源于五元或六元具有1到4个杂原子的杂环的基团、或来源于具有3至7个碳原子的饱和烃的基团；

Q¹、Q²、L¹或L²独立选自氢、卤素、具有1到6个碳原子的低级烷基、三氟甲基、或具有1到6个碳原子的低级甲氧基；和

Q¹、Q²、L¹或L²中的至少一个在对位，并且是-S(O)_n-R，其中n是0、1或2，R是具有1到6个碳原子的低级烷基、具有1到6个碳原子的低级卤烷基、或-SO₂NH₂；或

Q¹和Q²是亚甲二氧基；或

L¹和L²是亚甲二氧基；和

R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立选自氢、卤素、具有1到6个碳原子的低级烷基、具有1到6个碳原子的低级卤烷基，或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基团；或

R²⁵和R²⁶是O；或

R²⁷和R²⁸是O；或

R²⁵、R²⁶和它们连接的碳原子形成具有3到7个碳原子的饱和烃环；或

R²⁷和R²⁸和它们连接的碳原子形成具有3到7个碳原子的饱和烃环。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述的COX2抑制剂是N-(2-环己氧基硝基苯基)甲磺酰胺、或(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氢-2-氧-3-呋喃亚基)甲基]苯磺酰氨。

58.根据权利要求56所述的方法，其中所述的COX-2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约5微摩尔/升的COX2IC₅₀。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约10。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约1微摩尔/升的COX2IC₅₀，COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约100。

61.根据权利要求56所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约1微摩尔/升的COX1IC₅₀。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约20微摩尔/升的COX1IC₅₀。

63.根据权利要求56所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.001至大约100毫克/天每公斤受试者体重。

64.根据权利要求63所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.05至大约50毫克/天每公斤受试者体重。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约1至大约20毫克/天每公斤受试者体重。

66.根据权利要求56所述的方法，其中所述的受试者是动物。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述的受试者是人类。

68.根据权利要求56所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物每天一次或多次肠道或非肠道给药。

69.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的受试者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂包括B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-19、B-20、B-22、B-23、B-24、B-25、B-26、B-27、B-28、B-29、B-30、B-31、B-32、B-33、B-34、B-35、B-36、B-37、B-38、B-39、B-40、B-41、B-42、B-43、B-44、B-45、B-46、B-47、B-48、B-49、B-50、B-51、B-52、B-53、B-54、B-55、B-56、B-57、B-58、B-59、B-60、B-61、B-62、B-63、B-64、B-65、B-66、B-67、B-68、B-69、B-70、B-71、B-72、B-73、B-74、B-75、B-76、B-77、B-78、B-79、B-80、B-81、B-82、B-83、B-84、B-85、B-86、B-87、B-88、B-89、B-90、B-91、B-92、B-93、B-94、B-95、B-96、B-97、B-98、B-99、B-100、B-101、B-102、B-103、B-104、B-105、B-106、B-107、B-108、B-109、B-110、B-111、B-112、B-113、B-114、B-115、B-116、B-117、B-118、B-119、B-120、B-121、B-122、B-123、B124、B-125、B-126、B-127、B-128、B-129、B-130、B-131、B-132、B-133、B-134、B-135、B-136、B-137、B-138、B-139、B-140、B-141、B-142、B-143、B-144、B-145、B-146、B-147、B-148、B-149、B-150、B-151、B-152、B-153、B-154、B-155、B-156、B-157、B-158、B-159、B-160、B-161、B-162、B-163、B-164、B-165、B-166、B-167、B-168、B-169、B-170、B-171、B-172、B-173、B-174、B-175、B-176、B-177、B-178、B-179、B-180、B-181、B-182、B-183、B-184、B-185、B-186、B-187、B-188、B-189、B-190、B-191、B-192、B-193、B-194、B-195、B-196、B-197、B-198、B-199、B-200、B-201、B-202、B-203、B-204、B-205、B-206、B-207、B-208、B-209、B-210、B-211、B-212、B-213、B-214、B-215、B-216、B-217、B-218、B-219、B-220、B221-、B-222、B-223、B-224、B-225、B-226、B-227、B-228、B-229、B-230、B-231、B-232、B-233、或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物。

70.根据权利要求69所述的方法，其中所述的COX2抑制剂是伐地昔布(B-19)、德拉昔布(B-20)、依托昔布(B-22)、JTE-522(B-23)、parecoxib(B-24)、ABT-963(B-25)、或BMS-347070(B-74)，和其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物。

71.根据权利要求70所述的方法，其中所述的COX2抑制剂是依托昔布(B-22)、JTE-522(B-23)、parecoxib(B-24)、ABT-963(B-25)、或BMS-347070(B-74)。

72.根据权利要求71所述的方法，其中所述的COX2抑制剂是parecoxib的钠盐。

73.根据权利要求69所述的方法，其中所述的COX-2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约5微摩尔/升的COX2IC₅₀。

74.根据权利要求69所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约10。

75.根据权利要求74所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有小于大约1微摩尔/升的COX2IC₅₀，COX1IC₅₀对COX2IC₅₀的选择性比例至少为大约100。

76.根据权利要求69所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约1微摩尔/升的COX1IC₅₀。

77.根据权利要求76所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物具有至少为大约20微摩尔/升的COX1IC₅₀。

78.根据权利要求69所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.001至大约100毫克/天每公斤受试者体重。

79.根据权利要求78所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约0.05至大约50毫克/天每公斤受试者体重。

80.根据权利要求79所述的方法，其中所述的治疗有效的量是从大约1至大约20毫克/天每公斤受试者体重。

81.根据权利要求69所述的方法，其中所述的受试者是动物。

82.根据权利要求81所述的方法，其中所述的受试者是人类。

83.根据权利要求69所述的方法，其中所述的COX2抑制剂或其异构体、药学上可接受的盐、酯、或前体药物每天一次或多次肠道或非肠道给药。

84.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的患者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂具有结构式(II)：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物，

其中：

D是部分不饱和或饱和的杂环，或部分不饱和或饱和的碳环；

R¹⁴是甲基或氨基；和

85.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的患者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂是标记为如下的化合物：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、B-22、B-23、B-24、B-25、B-26、B-27、B-28、B-29、B-30、B-31、B-32、B-33、B-34、B-35、B-36、B-37、B-38、B-39、B-40、B-41、B-42、B-43、B-44、B-45、B-46、B-47、B-48、B-49、B-50、B-51、B-52、B-53、B-54、B-55、B-56、B-57、B-58、B-59、B-60、B-61、B-62、B-63、B-64、B-65、B-66、B-67、B-68、B-69、B-70、B-71、B-72、B-73、B-74、B-75、B-76、B-77、B-78、B-79、B-80、B-81、B-82、B-83、B-84、B-85、B-86、B-87、B-88、B-89、B-90、B-91、B-92、B-93、B-94、B-95、B-96、B-97、B-98、B-99、B-100、B-101、B-102、B-103、B-104、B-105、B-106、B-107、B-108、B-109、B-110、B-111、B-112、B-113、B-114、B-115、B-116、B-117、B-118、B-119、B-120、B-121、B-122、B-123、B124、B-125、B-126、B-127、B-128、B-129、B-130、B-131、B-132、B-133、B-134、B-135、B-136、B-137、B-138、B-139、B-140、B-141、B-142、B-143、B-144、B-145、B-146、B-147、B-148、B-149、B-150、B-151、B-152、B-153、B-154、B-155、B-156、B-157、B-158、B-159、B-160、B-161、B-162、B-163、B-164、B-165、B-166、B-167、B-168、B-169、B-170、B-171、B-172、B-173、B-174、B-175、B-176、B-177、B-178、B-179、B-180、B-181、B-182、B-183、B-184、B-185、B-186、B-187、B-188、B-189、B-190、B-191、B-192、B-193、B-194、B-195、B-196、B-197、B-198、B-199、B-200、B-201、B-202、B-203、B-204、B-205、B-206、B-207、B-208、B-209、B-210、B-211、B-212、B-213、B-214、B-215、B-216、B-217、B-218、B-219、B-220、B221-、B-222、B-223、B-224、B-225、B-226、B-227、B-228、B-229、B-230、B-231、B-232、B-233，或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物。

86.一种治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的方法，包括给予需要的患者治疗有效量的环氧化酶-2(COX2)抑制剂，其中所述COX2抑制剂具有结构式(II)：

或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前体药物，

其中：

D是部分不饱和或饱和的杂环，或部分不饱和或饱和的碳环；

R¹⁴是甲基或氨基；和