CN1921758A - 治疗中枢神经系统疾病的免疫调节化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS或鲁盖瑞氏症)及相关综合征的方法。具体方法包括单独或与第二活性成分联合给予本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。也公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒。

Description

治疗中枢神经系统疾病的免疫调节化合物
1.发明领域
本发明部分地涉及治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病的方法，所述中枢神经系统疾病包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症(ALS或鲁盖瑞氏症)和相关疾病，该方法包括单独给予或者与已知治治疗联合给予一种或多种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.发明背景
中枢神经系统疾病不同程度地影响着大量人群。一般来说，这类疾病的一类主要特征包括明显的认知性或记忆性损害，表现为原有水平的机能显著退化。例如，痴呆以几种认知性损害，包括明显的记忆缺乏为特征，并且其可以单独存在，或作为各种疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病及多发性硬化等的主要特征。其它中枢神经系统疾病包括妄想(delerium)、或在短时间内发生的意识紊乱、健忘症、或在无其它中枢神经系统损害情况下发生的离散性(discreet)记忆损伤。
2.1IMIDSTM
为了提供能安全有效地治疗与TNF-α异常产生有关的疾病的化合物，已经进行了大量研究。参见，例如，Marriott，J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller等人，Journal of MedicinalChemistry 39(17)：3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 8：2669-2674(1998)。一些研究集中于根据其强效抑制由LPS刺激的PBMC产生TNF-α的能力来选择的一组化合物。L.G.Corral，等人，Ann.Rheum.Dis.58：(SupplI)1107-1113(1999)。称为IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫调节药物的这些化合物不仅强效地抑制TNF-α的生成，还表现出对LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12生成的抑制作用。LPS诱导的IL6也受免疫调节化合物抑制，出处同上。这些化合物是LPS诱导的IL10的强效刺激因子。IMiDsTM的具体例子包括但不限于公开在G.W.Muller等人的美国专利号6,281,230和6,316,471中的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。
2.2.肌萎缩性侧索硬化症
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，在美国一般称为鲁盖瑞氏症，是一种影响上位和下位运动神经元的神经变性疾病，使失去神经支配的肌肉日渐衰弱。Nature，1993，364(6435)362。由于运动神经元变性，它们不再向通常产生肌肉运动的肌肉纤维发送冲动。ALS经常在40～70岁的人群中发生。ALS的早期症状经常包括渐进性肌肉衰弱，特别是与胳膊、大腿、讲话、吞咽和呼吸有关的肌肉。同样地，ALS会引起讲话含糊和呼吸困难。除了脊髓萎缩外，病理特征包括前神经根收缩。Brain Res.Bull，1993，30(3-4)，359-64。
有三类ALS：散发性ALS，占所有ALS病例的90-95％；家族性ALS，在家族中发生多次，占所有病例的5～10％；和关岛ALS，在20世纪50年代在关岛和太平洋托管领土中发现的ALS具有极高的发病率。在5年的发作期内，ALS通常引起全身瘫痪和呼吸性衰竭。在诊断后的18个月内，50％ALS患者死亡。
目前，利鲁唑(RilutekTM)，一种谷氨酸盐抑制剂，是唯一批准用于治疗ALS的药物，没有其它治疗ALS的药物，并且没有试剂在预防这种疾病的发展方面具有稳定的效果。目前使用的大多数疗法集中在ALS症状的控制。然而，由于这些药物的副作用和不受人欢迎的剂量要求，因此极其需要能够治疗ALS和其症状的新方法和化合物。
2.3帕金森病
帕金森病(PD)是第二常见的神经变性疾病，影响约1％的50岁以上的人群。Polymeropoulos等，1996，Science 274：1197-1198。约一百万美国人患有PD，且每年有50,000人诊断患有该疾病。Olson，L.，2000，Science 290：721-724。由于PD的早期症状可能没有被觉察到，因此也许有多达5-10％的60岁以上的个体可能患有这种疾病。Olson，L.，2000，Science 290：721-724。
自二十世纪六十年代就已经知道，在大脑的黑质纹状体通路中多巴胺神经元的损失引起PD的运动异常性特征。PD的典型发作发生在中年到晚年成人中，伴随着渐进性临床特征。PD的一些身体表现包括休息性震颤、肌肉强直、姿势不稳定及痴呆。PD的病理学特征包括黑质(SN)中的多巴胺能神经元损失和在大脑的各区域中存活的神经元中存在细胞内包涵体或Lewy小体。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。引人注意的是，许多其它疾病具有帕金森病的运动特征。PD的运动症状通常认为是因为黑质中的多巴胺或多巴胺能神经元缺乏或机能障碍。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.6：1687-1691。也有证据表明分子伴侣特别是热激蛋白HSP70和HSP40可在PD的发展中具有作用。Auluck等，2002，Science 295：865-868。
关于PD的病因学存在许多争议，有证据表明该疾病与遗传和环境因素均有关。对948个PD病例的基本家庭进行研究发现，存在影响发作年龄的、罕见的主要孟德尔遗传基因。Maher等，2002，Am.J.Med.Genet.109：191-197。该研究也表明存在影响易感性的基因。其它证据也表明，环境因素可能比遗传因素对PD具有更显著的影响。Calne等，1987，Canad.J.Neurol.Sci.14：303-305。研究人员得出结论：大多数PD病例是由因为变老而产生的缓慢而持续的神经元损失加上环境因素引起的。Calne，D.B.和Langston，J.W.，1993，Lancet II：1457-1459。尽管病理学仍然不清楚，但是很可能遗传和环境因素均对PD有影响，且环境因素对遗传易感性起作用而导致该疾病。近来帕金森病动物模型的证据显示抗炎性试剂抑制了多巴胺能细胞的死亡。McGeer等，2001，B.C.Med.J.43：138-141。
虽然帕金森病目前还不能治愈，但是传统治疗已集中于响应脑中多巴胺损失的作用。当发现该化合物可减轻PD症状，从而改善受影响个体的生活质量时，用多巴胺前体，即左旋多巴来治疗成为治疗选择。不幸的是，已知长期给予左旋多巴会产生副作用。Caraceni等，1994，Neurology，41：380。已经开发了治疗PD的各种策略。MPTP，已知为特异性地损害多巴胺神经元的神经毒素，通常用作研究PD作用的模型。在一项研究中，研究人员用慢病毒载体传递神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)到一周前用MPTP处理过的恒河猴的纹状体和SN中。Kordower等，2000，Science 290：767-773。已知GDNF在帕金森病的非人灵长类模型中对变性黑质纹状体神经元有营养作用。该研究结果表明，GDNF提高了老年猴的多巴胺能功能并且逆转了功能缺失和防止了用MPTP处理过的猴的黑质纹状体退化。还注意到GDNF治疗逆转了MPTP处理过的猴的运动缺陷。该研究还得出结论：GDNF传递可防止黑质纹状体退化并诱导PD灵长类模型的神经元再生。Kordower等，2000，Science 290：767-773。
另一项研究使用电抑制和下丘脑(subthalmic)核(STN)的药理学沉默(pharmacologic silencing)，显示了基底神经节网络活性的改变可以提高PD中的运动网络活性，这推定是通过抑制SN中的神经元的激发活性来实现的。Luo等，2002，Science 298：425-429。研究人员使用腺相关病毒在大鼠STN中用谷氨酸脱羧酶(GAD)来转导兴奋性谷氨酰胺能神经元，以证明上述改变对毒性损伤的多巴胺能细胞具有神经保护作用。引人关注地是，转基因大鼠也显示出帕金森病表型的显著改善。
2.4阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是日益盛行的神经变性形式，在65岁以上人群中占痴呆症全部病例总数的大约50％-60％。它目前影响全世界估计1500万人且由于老龄化人口的相对增加，在接下来的20-30年中其流行性可能会增加。阿尔茨海默病是进行性疾病，从临床症状发作到死亡的平均时间为约8.5年。脑区域中与高级精神功能有关的锥体神经元的死亡及神经元神经键的损失引起典型症状，表现为认知功能总体和进行性损伤(Francis等，1999，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 66：137-47)。阿尔茨海默病是世界上老年性和早老性痴呆的最普通形式，临床上认作持续进行性痴呆，表现为记忆、智力功能的缺失增加和语言混乱(Merritt，1979，A Textbook of Neurology，第6版，pp.484-489 Lea & Febiger，Phladelphia)。该疾病本身通常缓慢且隐伏发展，同样地影响全世界的两性。它起始于轻度的不适行为、不加辨别的陈述、易怒、倾向于夸张、欣快症和工作表现恶化；发展成操作判断衰退、洞察力丧失、抑郁症和新近记忆缺失；终止于严重定向力障碍和精神错乱、步行运用不能、全身性强直和失禁(Gilroy & Meyer，1979，Medical Neurology，pp.175-179 MacMillanPublishing Co.)。
还不知道阿尔茨海默病的病因。遗传贡献的证据来自几个重要的发现，例如家族发病率、家系分析、单卵和双卵双胞胎研究及该疾病与唐氏综合征的关系(参见Baraitser，1990，The Genetics of NeurologicalDisorders，第2版，pp.85-88)。然而，该证据还远不是确定性的，且很清楚还需要一个或多个其它因素。在一些临死的阿尔茨海默病患者脑中发现铝浓度升高(Crapper等，1976，Brain，99：67-80)，一个病例报告证明在阿尔茨海默病患者的组织中锰水平显著提高(Banta &Markesberg，1977，Neurology，27：213-216)，这表明高水平的这些金属可能是神经毒性的且会导致发生阿尔茨海默病。引人关注的是发现铝离子主要与最可能显示阿尔茨海默病中神经纤维缠结的脑区域中的核染色质有关。然而，从统计学的观点来看，正常脑和阿尔茨海默病脑之间铝水平的绝对差别远不令人信服。最近发现，编码微管相关蛋白τ复合物的mRNA的转录剪接具有缺陷(参见Kosik，1990，Curr.Opinion CellBiol.，2：101-104)和/或这些蛋白存在不适当的磷酸化作用(Grundke-Igbak等，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83：4913-4917；Wolozin & Davies，1987，Ann.Neurol.22：521-526；Hyman等人，1988，Ann.Neurol.，23：371-379；Bancher等人，1989，Brain Res.，477：90-99)。而且，乙酰胆碱合成所涉及的酶的减少导致使人们将阿尔茨海默病作为胆碱能系统故障(Danes & Moloney，1976，Lancet，ii：1403-14)。然而，即使胆碱能神经元几乎全部处于阿尔茨海默病危险中，这些酶活性的减少似乎对变性过程本身来说是次要的而不是因果相关。
目前，对于阿尔茨海默病没有有效的疗法，且没有试剂在预防该疾病发展方面稳定有效。当前使用的多数疗法集中在AD症状的控制上。这些策略使用了抗精神病药以及精神安定药和乙酰胆碱酯酶抑制剂。然而，由于这些药物的副作用和不受人欢迎的剂量要求，因此极其需能够治疗AD及其症状的新方法和化合物。
3.发明概述
本发明包括治疗或预防中枢神经系统疾病及相关疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。中枢神经系统疾病包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、其它神经免疫疾病如妥瑞氏症、妄想、或在短时间内发生的意识紊乱、和健忘症、或在无其它中枢神经系统损害情况下发生的离散性记忆损伤。本发明还包括控制神经变性性中枢神经系统疾病的方法(例如，延长它们处于症状缓解状态的时间)，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。这些方法各自包括具体的剂量或剂量方案，包括周期性治疗。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病，优选ALS的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒，其包含一种或多种本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
在本发明的具体实施方案中，使用、给予一种或多种IMiDs或将其与一种或多种第二活性成分一起配制来治疗、预防或控制中枢神经系统疾病，优选ALS。第二活性成分的实例包括但不限于多巴胺激动剂、左旋多巴、用于增强左旋多巴治疗的化合物例如单胺氧化酶抑制剂(MAO)和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、乙酰胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸盐抑制剂、金刚胺、抗胆碱能药、止吐药及其它中枢神经系统疾病的标准治疗剂。在另一个实例中，第二活性成分为抗炎性试剂，包括但不限于非甾体抗炎药(NSAIDs)、PDE-4抑制剂、Jun N末端激酶抑制剂、甲氨蝶呤、来氟米特、抗疟药及柳氮磺吡啶、金盐、糖皮质激素、免疫抑制剂和其它帕金森病和相关疾病的标准治疗剂。
4.发明详述
本发明的第一个实施方案包括治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，包括ALS，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。中枢神经系统疾病包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，帕金森病；运动徐缓；肌肉强直；帕金森震颤；帕金森步态；运动冻结；抑郁症；痴呆症；睡眠障碍；姿势不稳定；运动机能减退性障碍；CNS和外围神经炎症；synuclein障碍；多系统萎缩；纹状体黑质变性；橄榄体脑桥小脑萎缩；Shy-Drager综合征；具有帕金森病特征的运动神经元病；Lewy小体痴呆症；τ(Tau)病理学障碍；进行性核上麻痹；皮质基底变性；额颞性痴呆；淀粉样蛋白病变性疾病；伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病；可具有帕金森病特征的遗传病；威尔逊(Wilson)病；Hallervorden-Spatz病；Chediak-Hagashi病；SCA-3脊髓小脑性共济失调；X-遗传性(linked)张力障碍性帕金森病；亨廷顿舞蹈病；蛋白酶转染性因子疾病；运动过度性障碍；舞蹈症；颤搐；张力障碍性震颤；痉挛性疾病，包括但不限于妥瑞氏症；CNS创伤及肌阵挛。具体的中枢神经系统疾病是肌萎缩性侧索硬化症。
本发明另一个实施方案包括控制中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明另一个实施方案包括一种治疗、预防和/或控制中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，及治疗或预防有效量的第二活性试剂。尽管不受理论的限制，相信这些试剂的组合使用可减少或消除与一些免疫调节化合物有关的不良反应，因此可以允许给予患者较大量的免疫调节化合物和/或增加患者的依从性。还相信免疫调节化合物可以减少或消除与一些常规ALS试剂有关的不良反应，因此可以允许给予患者较大量的药物和/或增加患者的依从性。
本发明的另一个实施方案包括逆转、减少或避免与向患有中枢神经系统疾病或相关疾病的患者给与常规中枢神经系统疾病治疗有关的不良反应的方法，该方法包括给予需要这种逆转、减少或避免的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中该药物组合物适用于肠胃外、经口或透皮给药且其量足以治疗或预防中枢神经系统疾病，优选ALS，或改善其症状或抑制该疾病的发展。
本发明还包括单一单位剂型，该单一单位剂型包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
第二活性试剂可为大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。第二活性试剂的实例包括但不限于细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂例如拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成试剂、微管稳定剂、凋亡诱导剂、烷基化试剂和Physician′s Desk Reference 2002中所述的其它常规化疗剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；抗病毒药；抗真菌药；抗生素；抗炎药；免疫调节剂；免疫抑制剂例如环孢菌素；及其它用于ALS或帕金森病患者的已知或常规药物。具体的第二活性试剂包括但不限于用于ALS的利鲁唑，用于帕金森病的多巴胺激动剂或拮抗剂或用于阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
本发明还包括试剂盒，该试剂盒包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分。
4.1免疫调节化合物
本发明的化合物可以商购得到，也可以根据本文公开的专利或专利出版物中描述的方法制备得到。此外，可不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准的有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。在本发明中使用的化合物包括免疫调节化合物，其是外消旋的、立体异构富集的或立体异构纯的，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
在本发明中使用的优选化合物是具有小于约1,000g/mol分子量的小有机分子，并且不是蛋白质、肽、低聚核苷酸、低聚糖或其它大分子。
除非另有说明，本发明所使用的术语″免疫调节化合物″和″ImiDsTM″(Celgene公司)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12并部分抑制IL6产生的有机小分子。具体的免疫调节化合物如下文所述。
TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α导致细胞内不同范围的信号发生事件。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论限制，本发明所使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞共刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选具有抗炎特性，并有效共刺激T细胞。而且，不受理论限制，本发明所使用的免疫调节化合物可以直接通过激活细胞因子和直接对自然杀伤(“NK”)细胞发挥作用，并提高NK细胞产生有益的细胞因子，例如但不限于IFN-γ的能力。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于：取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利号5,929,117中公开的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利号5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美国专利号5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；在吲哚啉环4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美国专利号6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)，其描述于美国专利号6,458,810中；在美国专利号5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环状酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利号6,281,230和6,316,471中描述的那些；和异吲哚-酰亚胺化合物，例如美国专利申请号09/972,487(于2001年10月5日提交)、美国专利申请号10/032,286(于2001年11月21日提交)和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每个专利和专利申请在此整体引入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利5,635,517中所述，该专利被纳入本文作为参考。这些化合物具有结构I：
其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，特别是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于：
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利号6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和国际专利申请号PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中描述的那些，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中：
X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3、R4各自独立地是卤素、1～4个碳原子的烷基或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，和R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；
R5是氢或1～8个碳原子的烷基；
R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苄基或卤素；
前提是如果X和Y是C＝O并且(i)R1、R2、R3、R4都是氟或(ii)R1、R2、R3、R4之一是氨基，则R6不是氢。
代表性的这类化合物具有下式：
Figure A20048004220800202
Figure A20048004220800211
其中，R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请公开号2003/0096841和2003/0045552以及国际专利申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II：
Figure A20048004220800212
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中：
X和Y之一是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；
R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；
n是0或1；和
*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H或(C1-C8)烷基；和
R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。
在其它具体的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或
Figure A20048004220800231
在式II的化合物的其它实施方案中，R1是
其中，Q是O或S，R7每次出现独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或邻近的R7可一起形成双环烷基或芳基环。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具体的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
该类化合物的其它例子包括但不限于：[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请号2002/0045643，国际公开号WO 98/54170，和美国专利号6,395,754中，它们都被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III：
Figure A20048004220800251
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中：
X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；
R是H或CH2OCOR′；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R′是R7-CHR10-N(R8R9)；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基；和
*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004220800261
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；
R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004220800262
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保护的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；和
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004220800271
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；
R5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如上文所定义；和
R6是含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
所述化合物的具体例子具有下式：
其中：
X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；
R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；
R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和
R10是氢、1-8个碳原子的烷基或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利申请号5,635,517，其纳入本文作为参考)。该化合物可获自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有以下化学结构：
化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构：
Figure A20048004220800282
在另一个实施方案，本发明具体的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶形式，例如公开在2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723和2004年9月3日提交的对应美国非临时申请10/934,863中的晶形A、B、C、D、E、F、G和H，其在此均引入本文作为参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形A是非溶剂化的结晶物，其可以从非水性溶剂体系中得到。晶形A的X-射线粉末衍射图在约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。晶形A的弱吸湿或不吸湿，是至今发现的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的热力学最稳定的无水多晶形。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形B是半水合结晶物，其可以从各种溶剂体系中得到，包括但不限于己烷、甲苯和水。晶形B的X-射线粉末衍射图在约16、18、22和27度2θ处包含明显峰，DSC曲线在约146和268℃出现吸热，通过热台显微实验证实是脱水和熔融。互变研究表明，晶形B在水性溶剂体系中转化成晶形E，在丙酮和其它无水体系中转化成其它形式。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形C是半溶剂化结晶物，其可以从溶剂例如但不限于丙酮中得到。晶形C的X-射线粉末衍射图在约15.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。晶形C在低于约85％RH下不吸湿，但是在高相对湿度下可以转化成晶形B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形D是结晶的溶剂化多晶形物，其从乙腈和水的混合物中制备。晶形D的X-射线粉末衍射图在约27和28度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。晶形D弱吸湿或不吸湿，但是当在高相对湿度下压力下，一般会转化成晶形B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形E是二水合的结晶物，其可通过使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成浆料，并在约9∶1的丙酮∶水的溶剂体系中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。晶形E的X-射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。晶形E在丙酮溶剂体系中可以转化成晶形C，在THF溶剂体系中可以转化成晶形G。在水性溶剂体系中，晶形E是最稳定的形式。晶形E的反溶解实验表明，当在约125℃加热约5分钟时，晶形E可以转化成晶形B。在175℃加热约5分钟时，晶形B可以转化成晶形F。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形F是非溶剂化的结晶物，其可通过使晶形E脱水得到。晶形F的X-射线粉末衍射图在约19、19.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形G是非溶剂化的结晶物，其可以从晶形B和E在溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)中的浆料中得到。晶形G的X-射线粉末衍射图在约21、23和24.5度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形H是部分水合的结晶物(约0.25摩尔)，其可通过使晶形E暴露在0％相对湿度中得到。晶形H的X-射线粉末衍射图在约15、26和31度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些，这两个专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004220800311
其中，Y是氧或H2，和
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基，或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利号5,798,368中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004220800312
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，其公开于美国专利号6,403,613中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
其中
Y是氧或H2，
R1和R2中的一个为卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、烷基或苄基。
该化合物的具体例子具有下式：
其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，
R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。具体的例子包括但不限于1-氧代-2(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4甲基异吲哚啉。
其它代表性的化合物具有下式：
其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，
R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和
R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。
具体实例包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在吲哚啉环4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉，其描述于美国专利号6,380,239和于2004年7月28日提交的共同未决美国申请号10/900,270中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004220800332
其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是氢、含有1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、含有1-6个碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6个碳原子的酰基；且n的值为0、1或2；条件是，如果X1是氨基且n是1或2，则R1和R2都不是羟基；以及其盐。
其它代表性的化合物具有下式：
其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2。
具体例子包括但不限于分别具有如下结构的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体：
代表性的其它化合物具有下式：
Figure A20048004220800351
其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、1～6个碳原子的烷基或NH-Z，X1或X2的另一个是氢；R1和R2各自独立地是羟基或NH-Z；R3是1～6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或1～6个碳原子的烷基或酰基；并且n的值为0、1或2；以及其盐。
具体例子包括但不限于别具有如下结构的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸，2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸，和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、和立体异构体：
Figure A20048004220800352
该化合物的其它具体例子具有下式：
Figure A20048004220800361
其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；
R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；
R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和
n的值为0、1或2；
条件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，则R1和R2不是羟基；和
如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004220800362
其中，X1和X2之一是含有1-6个碳原子的烷基；
R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；
R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和
n的值为0、1或2；和
如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于：在2-位用2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美国专利号6,458,810中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式：
Figure A20048004220800371
其中：
用*表示的碳原子构成手性中心；
X是-C(O)-或-CH2-；
R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3；
R2是氢、含有1-8个碳原子的烷基或卤素；和
R3是氢；
含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；
含有3-18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；
苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中
R4是氢；
含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；
含有3-18个碳原子的环烷基；
苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；或
苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书公开专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，马来酸，山梨酸，乌头酸，水杨酸，邻苯二甲酸，栓塞酸(embolic acid)，庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本发明所使用的术语″溶剂化物″指本发明的化合物或其盐，还包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂。如果溶剂是水，那么该溶剂化物是水合物。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
除非另有说明，本发明所使用的术语″立体异构体″包括所有对映体/立体异构纯的和对映体/立体异构富集的本发明化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语“立体异构体纯的”或“对映体纯的”是指化合物包括一种立体异构体且基本上不含有该化合物的相反立体异构体或对映体。例如，当化合物含有80％、90％、或95％或更多的一种立体异构体和20％、10％、或5％或更少的相反立体异构体时，该化合物是立体异构体或对映体纯的。在某些情况下，当本发明的化合物相对于特定的手性中心是约80％ee(对映体过量)或更大，优选等于或大于90％ee，更优选相对于特定的手性中心为95％ee时，则该化合物被认为相对于手性中心是光学活性的或立体异构体/对映体纯的(即，基本上R-型或基本上S-型)。
除非另有说明，本发明所使用的术语“立体异构体富集的”或“对映体富集的”包括本发明化合物的立体异构体的外消旋混合物以及其它混合物(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。本发明的各种免疫调节化合物含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映体混合物存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的本发明特定免疫调节化合物的对映异构体的混合物。可以不对称合成或使用标准技术例如手性柱或手性拆分剂拆分这些异构体。例如参见：Jacques，J.等人，Enantimoers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolitions，268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性成分
如上所述，第二活性成分或活性试剂可与免疫调节化合物，特别是用于治疗或控制中枢神经系统疾病的常规药物或治疗剂一起用于本发明的方法和组合物中。特定的第二活性试剂还在细胞中体外或体内刺激定型红祖细胞的分裂和分化。
在一个实施方案中，第二活性成分可与免疫调节化合物一起给药。在具体的实施方案中，第二活性成分是利鲁唑。在一个实施方案中，第二活性成分为多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非诺多潘(fenodolpam)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片(Sinemet CR)或Symmetrel。
在另一个实施方案中，与免疫调节化合物一起给药的第二活性成分为MAO抑制剂，例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼及异卡波肼。
在另一个实施方案中，与免疫调节化合物一起给药的第二活性成分为COMT抑制剂，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋。
在另一个实施方案中，与免疫调节化合物一起给药的第二活性成分为乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟(diacetylmonoxim)、endrophonium、吡斯的明及地美溴铵。
在又一个实施方案中，与免疫调节化合物一起给药的第二活性成分为抗炎性试剂，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆或倍他米松及其它糖皮质激素。
在再一个实施方案中，与免疫调节化合物一起给药的第二活性成分为止吐药，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
4.3治疗和控制方法
本发明方法包括预防、治疗和/或控制中枢神经系统疾病，优选ALS、帕金森病、神经免疫疾病如妥瑞氏症、或阿尔茨海默病的方法。除非另有说明，否则本文所使用的术语“预防”包括但不限于抑制或防止与中枢神经系统疾病有关的症状。中枢神经系统疾病包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；进行性运动退化；CNS创伤；运动机能减退性障碍；运动徐缓；运动迟钝；运动缺乏；灵巧性损害；发音过弱；单调发声；肌肉强直；隐蔽性面容；减少眨眼；弯曲体态；行走时手臂摆动减少；细小字体病；帕金森震颤；帕金森步态；姿势不稳定；慌张步态；动作冻结；认知、情感、感觉、睡眠或自主功能骚乱；痴呆症；抑郁及睡眠障碍。除非另有说明，否则本文所使用的术语“治疗”是指中枢神经系统疾病，优选帕金森病或相关疾病的症状发作后给予组合物，然而“预防”是指症状发作前给药，特别是有中枢神经系统疾病，优选帕金森病或相关疾病患病危险的患者发作前给药。除非另有说明，本文所使用的术语“控制”包括在曾经患有中枢神经系统疾病的患者中防止中枢神经系统疾病的症状复发，延长曾经患有中枢神经系统疾病的患者处于症状缓解状态的时间，和/或在具有中枢神经系统疾病患病风险的患者中防止中枢神经系统疾病发生。
在一个具体的实施方案中，预防、治疗和/或控制的中枢神经系统疾病不是帕金森病，而是阿尔茨海默病、痴呆症、抑郁症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、神经免疫疾病或CNS创伤。
本发明包括治疗或预防中枢神经系统疾病，优选ALS、帕金森病或阿尔茨海默病的方法。在一个实施方案中，本发明的方法被用于治疗或预防与运动有关的疾病，包括但不限于进行性运动退化、缓慢执行或运动徐缓、运动缺乏或运动不能、损害精细运动控制和手指灵活性的运动障碍及运动徐缓的其它表现，例如但不限于发音过弱和单调发音。在另一个实施方案中，本发明的方法被用于治疗或预防与肌肉强直有关的疾病，包括但不限于抗被动运动的均衡增加、中断被动运动及强直与张力障碍的组合。在一个具体的实施方案中，本发明的方法被用于治疗与帕金森病或相关疾病有关的炎症。在本发明的又一个实施方案中，本发明的方法被用于治疗或预防类似于帕金森震颤的疾病，包括但不限于面部震颤、颌震颤、舌震颤、体态震颤、及静止时出现而运动时减弱的其它震颤。在另一个实施方案中，本发明的方法用于治疗或预防步态方面的疾病，包括但不限于帕金森步态、曳行、碎步、趋向于整体转动及慌张步态的那些步态。在本发明的另一个实施方案中，本发明的方法被用于治疗或预防的非运动症状包括但不限于情感障碍、认知障碍、感觉障碍、睡眠障碍、痴呆及抑郁症。在本发明的其它实施方案中，用本发明的方法治疗或预防继发形式的帕金森病，包括但不限于药物诱发的帕金森综合征、血管性帕金森综合征、多系统萎缩症、进行性核上麻痹、伴有初期τ病变的疾病、皮层基底神经节变性、伴有痴呆的帕金森综合征、运动过度性障碍、舞蹈症、亨廷顿舞蹈病、张力障碍、威尔逊病、妥瑞氏症、特发性震颤、肌阵挛及迟发性运动障碍。在本发明的其它实施方案中，用本发明方法治疗或预防的其它中枢神经系统疾病包括但不限于阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和CNS创伤。
本发明包括的方法包括给予患有或可能患有中枢神经系统疾病的患者(例如人)本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
另一种方法包括给予1)本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性试剂或活性成分。该第二活性试剂的实例在本文中有公开(参见，例如4.2节)。
向患者给予免疫调节化合物和第二活性试剂可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。优选的沙利度胺的给药途径为口服。优选的本发明的第二活性试剂或成分的给药途径对本领域所属技术人员来讲是已知的。参见，例如，Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本发明的一个实施方案中，对本文所描述的病症所推荐的免疫调节化合物的日剂量范围为每天约1mg至约10,000mg，一天一次单剂量给药，或优选一天以分开剂量给药。更具体地说，该日剂量以相等的分开剂量每日两次给予。具体地说，日剂量范围应在每日约1mg至约5,000mg范围内，更具体地说，在每日约10mg至约2,500mg之间，在每日约100mg至约800mg之间，在每日约100mg至约1,200mg之间，或在每日约25mg至约2,500mg之间。在控制患者时，治疗应以较低剂量开始，也可以每日约1mg至约2,500mg开始，并且如果必要增加到每日最高约200mg至约5,000mg，以单剂量或分开剂量给予，这取决于患者的整体反应。在一个特定的实施方案中，免疫调节化合物优选一天以两分开剂量给予约400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量。
在另一个实施方案中，免疫调节化合物与第二活性试剂联合给药。该第二活性试剂每日一次或两次、以约1mg至约1,000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg或约50mg至约200mg的量经口、静脉内或皮下给药。该第二活性试剂的具体量将取决于所使用的具体药物、被治疗或控制的疾病、中枢神经系统疾病的严重性和阶段、及免疫调节化合物和任何同时给予患者的任选的其它活性试剂的量。
在一些实施方案中，将本发明的预防性或治疗性试剂周期性地给予患者。周期性疗法包括给予第一试剂一段时间，接着给予该试剂和/或第二试剂一段时间并重复该顺序给药。周期性疗法可以降低对一种或多种治疗形成抗性，避免或减少该治疗之一的副作用，和/或提高治疗的功效。
在一个优选的实施方案中，以约24周的周期、每天约一次或两次给予预防性或治疗性试剂。一个周期可包括给予治疗性或预防性试剂和至少一(1)或三(3)周的休息。给药周期的数量为约1至约12个周期，更典型地为约2至约10个周期，且还更典型地为约2至约8个周期。
4.4药物组合物和单一单位剂型
药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性成分。因此，本发明药物组合物和剂型包含本发明所公开的活性成分(例如免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分)。本发明公开了任选的其它活性成分(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，《药物稳定性：原则和实践》(Drug Stability：Principles & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者给药的途径。然而，典型的剂型包含约1mg-约1,200mg的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。典型的剂型包含约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包含约400、800或1,200mg的免疫调节化合物。典型的剂型包含约1mg-约1000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg第二活性成分。当然，第二活性成分的具体量将取决于所用的具体活性成分、所治疗或控制的疾病或病症类型以及免疫调节化合物和任何任选的同时给予患者的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性成分与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性成分的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓择剂型
本发明活性成分可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来提高免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型
本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒
本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性成分的给药过程。
典型的本发明试剂盒包含由本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药组成的剂型。本发明的试剂盒还可以包含其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限于本文所述的那些(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
4.4.6中枢神经系统疾病的周期疗法
在一个特定的实施方案中，周期性地给予患中枢神经系统疾病的患者免疫调节化合物。周期性治疗包括给予第一试剂一段时间，接着给予该试剂和/或第二试剂一段时间并重复该顺序给药。周期性治疗可减少对一种或多种治疗形成抗性，避免或减少治疗之一的副作用，和/或改善该治疗的效果。
在一个具体的实施方案中，在约24周的周期中、每天约一次或两次给予约400、800或1200mg量的预防或治疗性试剂。一个周期可包含给予治疗或预防性试剂和至少休息一(1)、二(2)或三(3)周。给药周期的数量为约1至约12个周期，更典型地为从约2至约10个周期，且还更典型地为从约2至约8个周期。
5.实施例
以下实施例是为了举例说明本发明，不对本发明的范围产生任何限制。
5.1肌萎缩性侧索硬化症的研究
用小鼠研究了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在肌萎缩性侧索硬化症模型中的作用。向过表达Cu、Zn-超氧化物歧化酶的人突变型(G93A)的雄性转基因小鼠(mSOD1)(Science，302，113-117，2003)给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，每天一次或两次，持续14天。与参考化合物利鲁唑比较，测量运动神经元的救济或存活的延长来评价3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的抗ALS活性。
5.2帕金森病的研究
用小鼠研究了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在帕金森病模型中的作用。给雄性C57/BL6小鼠注射MPTP(30mg/kg，i.p.)，每天一次，持续7天。给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，每天一次或两次，持续14天。在第28天，除去纹状体(striata)，在高氯酸中匀化并离心。移出上清夜并用反相HPLC和电化学检测来分析多巴胺和其它一元胺例如5-羟色胺。与参考化合物司来吉兰比较，评价3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的抗帕金森病活性。
5.3阿尔茨海默病的研究
用大鼠PC12嗜铬细胞瘤细胞研究了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在阿尔茨海默病模型中的作用。PC12细胞在多巴胺、D1多巴胺受体激动剂、腺苷、腺苷A2a受体激动剂、尼古丁、或α-7烟碱乙酰胆碱受体激动剂及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的存在下培养。24小时后，收获细胞上清夜并用Ellman方法(Hawkins和Knittle，Anal Chem 44：416-417，1972)检测乙酰胆碱酯酶活性。与参考化合物他克林比较，评价3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的乙酰胆碱酯酶活性抑制水平。
5.4中枢神经系统疾病中的周期疗法
在24周周期的第一天，给患ALS的患者输入血液制品。在第10天，开始给予800mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在第30天，输入血液制品。在第34天，停止给予800mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在第59天，开始给予400mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
在此所述的本发明的实施方案仅是举例说明本发明的范围。参考所附的权利要求可以更好地理解本发明的整个范围。

Claims (21)

1.治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.控制中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是
4.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节化合物是
Figure A2004800422080002C2
5.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫调节化合物是
Figure A2004800422080002C3
6.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫调节化合物是
Figure A2004800422080003C1
7.如权利要求1所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病为帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；进行性运动减弱；神经免疫疾病；CNS创伤；伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病；运动徐缓；alkinesia；损害精细运动控制和手指灵活性的运动障碍；发音过弱；单调发声；强直；张力障碍；帕金森病相关性炎症；面部、颌、舌、姿势的震颤；帕金森步态；曳行；碎步；慌张步态；情感、认知、感觉、睡眠障碍；痴呆症；抑郁症；药物诱发的帕金森综合征；血管性帕金森综合征；多系统萎缩；进行性核上麻痹；伴有初期τ病变的疾病；皮层基底神经节变性；伴有痴呆的帕金森综合征；运动过度性障碍；舞蹈症；亨廷顿舞蹈病；张力障碍；威尔逊病；妥瑞氏症；特发性震颤；肌阵挛；或迟发性运动障碍。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病为帕金森病；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化症；进行性运动减弱；神经免疫疾病；CNS创伤；伴有帕金森综合征的阿尔茨海默病；运动徐缓；alkinesia；损害精细运动控制和手指灵活性的运动障碍；发音过弱；单调发声；强直；张力障碍；帕金森病相关性炎症；面部、颌、舌、姿势的震颤；帕金森步态；曳行；碎步；慌张步态；情感、认知、感觉、睡眠障碍；痴呆症；抑郁症；药物诱发的帕金森综合征；血管性帕金森综合征；多系统萎缩；进行性核上麻痹；伴有初期τ病变的疾病；皮层基底神经节变性；伴有痴呆的帕金森综合征；运动过度性障碍；舞蹈症；亨廷顿舞蹈病；张力障碍；威尔逊病；妥瑞氏症；特发性震颤；肌阵挛；或迟发性运动障碍。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是肌萎缩性侧索硬化症。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是肌萎缩性侧索硬化症。
11.治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分。
12.控制中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予需要这种控制的患者预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是帕金森病。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述中枢神经系统疾病是帕金森病。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述第二活性成分是利鲁唑、多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚胺、乙酰胆碱酯酶抑制剂、止吐药或抗炎性试剂。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述第二活性成分是利鲁唑、多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚胺、乙酰胆碱酯酶抑制剂、止吐药或抗炎性试剂。
17.如权利要求1、2、11、或12中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物的立体异构体是R或S对映异构体。
18.减少或避免与向患有中枢神经系统疾病的患者给予第二活性成分有关的不良作用的方法，所述方法包括给予需要这种减少或避免的患者一定量的所述第二活性成分和治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
19.药物组合物，所述药物组合物包含治疗、预防或控制中枢神经系统疾病有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和载体。
20.药物组合物，所述药物组合物包含治疗、预防或控制中枢神经系统疾病有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述第二活性成分是利鲁唑、多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂(MAO)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚胺、乙酰胆碱酯酶抑制剂、止吐药或抗炎性试剂。
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