CN1642478A - 不抽血的血液成分值测量装置及方法 - Google Patents

Abstract

本发明的不抽血血液成分测量装置，包括对生物体13照射包含多种波长的光的光源11、检测所述光透过所述生物体或所述生物体上漫反射后的光的受光器14、对该受光器的输出信号供给的在不同时刻透过所述生物体或在其上反射的光的光谱进行分析的光谱进分析装置15、根据该光谱分析装置15测量的在所述不同时刻的光的光谱发生差分光谱的差分处理装置18、及输入该差分处理装置18的输出数据并输出血糖值的血糖值预测装置21，利用不抽血的方法测量包括生物体内血糖值在内的血液成分值。

Description

不抽血的血液成分值测量装置及方法

技术领域

本发明涉及测量包括血糖值在内的血液生化成分值的装置及方法，尤其涉及不从生物体采血以不侵入体内方式测量血中血糖值等不抽血(noninvasive)的血液成分测量装置及方法。

背景技术

近些年里，作为生活习惯疾病的代表受到关注的糖尿病由于高龄化及生活方式的变化等原因，患者日趋增多。现在常规的做法是抽取微量的血测量血糖值(葡萄糖浓度)，但是人们强烈地希望能减轻这种方法带来的痛苦与不便。另外，其它的血液生化成分值除了抽血化验血液以外别无他法。

另一方面，由于使用近红外区域光的非侵入式的测量对生物体的危险性非常低，同时有可能对现有的测量中不能测量的项目进行测量，故而这些均备受关注，例如葡萄糖也在该波长区域具有由其构成分子所固有的吸收波段，所以已报导了各种方法(参考文献：尾崎幸洋编著，实用光谱法系列丛书No4「光谱学在医学上的应用」，IPC)。

例如，根据参考文献，提出让红外光照射指尖、并利用计算机计算处理其透射光来求血糖值的方法。但是由于用这种方法根据所得的透射光估计血中葡萄糖的量是非常困难的，所以还提出了采用多变量解析进行该项估计的方法。

但是，由于近红外区域中葡萄糖固有的吸收波段和蛋白质等其它成分的吸收光区域重叠在一起，难以将只由葡萄糖产生的吸光特性和其它物质的吸光特性分离开来，所以在测量精度、测量重复性等方面均有问题，还未到能实用的地步。

另外，作为上述采用多变量解析的葡萄糖测量方法在上述参考文献中有如下的报告。该方法是对溶于血清中的葡萄糖样品照射两种波长区域1325nm-1800nm和2035nm-2375nm的光，测量红外光谱，并用化学测量法中的一种即PLS法测量血清中的葡萄糖。

但是，这种方法如报告中所述，测量中采用0.5mm光程长的石英容器，按照透射法使用NIRSystem公司生产的近红外光谱装置，是采用石英容器的测量，并不是对生物体照射光进行测量的不抽血测量法。

利用上述现有的吸光分析的不抽血血糖值测量法，由于葡萄糖的吸收波段和骨骼、静脉、肌肉等生物体内的其它组织成分的吸收区域重叠，难以分离，不能正确的测量，所以无法付诸实用。

因而，本发明为解决上述的问题而提出，目的在于提供一种能简便、高精度地测量包括血糖值在内的不抽血血糖值测量装置及方法。

发明内容

本申请的不抽血血液成分值测量装置，包括将包含多种波长在内的光照射生物体用的光源；检测透过所述生物体，或在所述生物体上反射的光的受光器；对该受光器的输出信号供给的在不同的时刻透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光的光谱进行分析的光谱分析装置；根据该光谱分析装置测量的在所述不同时刻的光的光谱发生差分光谱的差分光谱发生装置；及输入该差分光谱发生装置的输出数据、并输出血液成分值的血液成分值预测装置。

另外，在本发明的不抽血血液成分值测量装置中，所述血液成分值预测装置包括将血液成分值已知的多个全血样本的光谱数据作为说明变量、将血液成分值作为目标变量的多变量回归分析模型，将从血液成分值已知的血液得到的所述差分光谱数据作为所述说明变量输入该多变量回归分析模型，利用所述多变量回归分析模型算出所述目标变量，将其作为血液成分值输出。

另外，本发明的不抽血血糖成分值测量装置，包括将包含多种波长的光照射生物体用的光源；检测透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光的受光器；对该受光器的输出信号供给的在不同时刻透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光的光谱进行分析的光谱分析装置；根据该光谱分析装置测量的在所述不同时刻的光的光谱发生差分光谱的差分光谱发生装置；及输入该差分光谱发生装置的输出数据、并输出血糖值的血糖值预测装置。

再有，在本发明的不抽血血糖值测量装置中，所述血糖值预测装置由输入其血糖值已知的多个全血样本的光谱数据作为说明变量、输出血糖值作为目标变量的多变量回归分析模型构成，将从血液成分值已知的血液得到的所述差分光谱数据作为所述说明变量输入该多变量回归分析模型，利用所述多变量回归分析模型算出所述目标变量，将其作为血糖值输出。

本发明的不抽血血液成分值测量方法，包括将包含多种波长的光照射生物体的步骤；检测透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光后变换成电信号的步骤；采用所述变换后的电信号分析在不同时刻透过所述生物体、或在其上反射的光的光谱的步骤；根据在所述不同时刻的光的光谱产生差分光谱的步骤；及根据该差分光谱预测对应的血液成分值的步骤。

另外，本发明的不抽血血糖值测量方法中，预测所述血糖值的步骤采用输入血糖值已知的多个全血样本的光谱数据作为说明变量输出血糖值作为目标变量的多变量回归分析模型，将从血糖值未知的血液得到的所述差分光谱数据作为说明变量输入该模型，输出供给血糖值作为目标变量。

附图说明

图1为表示本发明的不抽血血糖值测量装置的构成方框图。

图2为表示图1的血糖值预测装置所用的分析预测模型构筑方法的流程图。

图3为生物体内动脉容积脉动波形图。

图4为表示图1的光谱分析装置输出的光谱示例的波形图。

图5为说明图1的血糖值预测装置动作用的示意图。

图6为说明本发明原理用的透过生物体的光的特性的示意图。

图7为说明本发明的其它实施例的构成图。

具体实施方式

以下，利用附图详细说明本发明的实施例。在以下的实施例中，对测量血糖值作为血液成分的情况进行说明，但是，本发明对存在于动脉血中血糖值以外的血液成分、即具有吸光特性及漫反射特性的其它物质的浓度测量也适用。

图1为表示本发明不抽血血糖值测量装置的构成方框图。

本发明的不抽血血糖值测量装置如图1所示，设置发出近红外波长区域、例如具有800nm至2400nm波长的光的光源11。该光源11发出的光通过有源分光器12将照射例如指尖或耳朵等生物体13。有源分光器12将光源11发出的光在其全部波长区域中例如以3nm的波长间隔依次分光，扫描输出约530个不同波长的光。上述波长区域内的波长扫描在生物体13内动脉波形的1个周期内反复进行20次左右。即该有源分光器12以约50ms的间隔依次对近红外区域的光扫描，照射生物体13。透过生物体13的光利用配置在和光源11相反一侧的受光器14受光，变换成电信号。

受光器14的输出信号供光谱分析装置15，这里，生成对于光源11的每种波长由受光器14的输出组成的吸收光谱。即和受光器14的输出信号一起，将检测从光源11射入生物体13的光的强度、也就是入射光强度I0并变换成电信号的传感器16的输出供给光谱分析手段15。这里，如以后将叙述的那样，计算出与透过生物体13的各波长λ的光的强度、也就是透射光强度I之比(I/I₀)即吸光度，由此生成吸收光谱。该吸收光谱如前所述，通过有源分光器12每秒20次的扫描，每秒生成20幅吸收光谱。

光谱分析装置15得到的吸收光谱的数据存于光谱数据存储装置17中。该光谱数据存储装置17按照先进先出的次序逐一存储保存光谱分析装置15在几秒钟里的输出数据。

从该光谱数据存储装置17读出的光谱数据供给差分处理装置18，这里将如以后所述的那样，生成利用不同时刻吸收光谱间对应波长的吸光度之差构成的差分光谱。

光谱分析装置15、光谱数据存储装置17及差分处理装置18与有源分光部12的每秒20次的扫描同步进行，这些装置之间的同步利用向这些装置供给同步信号的定时装置19来进行。

差分处理装置18生成的差分光谱数据存在差分光谱存储装置20中。该差分光谱存储装置20也按照先进先出方式逐一存储保持几秒钟里的差分处理装置18的输出数据。

从该差分光谱存储装置20读出的差分光谱数据输入血糖值预测装置21。血糖值预测装置21如以后所述，是一种从输入的差分光谱数据中利用多变量解析法之一即偏最小2乘解析分析法(Partial Least Squares Regression以后称为PLS法)进行多变量解析来预测血糖值的装置。即，该血糖值预测装置21采用多个具有已知血糖的全血样本，构筑作为利用PLS法算出血糖值的软件数学模型。

图2为表示图1示出的作为软件数学模型的血糖值预测装置21的构成方法的概念图。已知血糖值的样本31为放进多个石英容器(未图示)中的预先知道葡萄糖的浓度而且各种浓度互相稍微错开的血液。该样本31的多个全血样本是例如从7名健康的成年男性身上直接进行采血，将其作为基础在各种葡萄糖浓度范围30-450mg/dl内，形成如36、54…、486mg/dl那样相隔18mg/dl的不同的浓度，同时血液中的白蛋白浓度或血细胞比容浓度也不同。这些样本31利用图1示出的光源11、分光器12、受光器14、及光谱分析装置15组成的光谱分析器分别生成吸收光谱32。上述吸收光谱32的数据X和对应的n个已知的血糖值yn33一起，决定PLS回归分析预测模型34。即吸收光谱32的数据X为对于不同的m个(约530个)分光波长的吸光度，将其用x₁、x₂、…、x_m表示，则采用这些变量能用以下的行列式近似n个已知的血糖值y₁、y₂、…、y_n。

式1

将采用所述样本溶液的吸收光谱数据代入该行列式，用PLS法决定行列式的系数值。通过这样得到血糖值推测模型。这里，PLS法如下式所示，是作为说明变量考虑到潜在变量T_PLS的相关、而且是尽量多利用X所含信息的方法。

$\left.\begin{array}{c}y=\mathrm{Tq}+f\\ X={\mathrm{TP}}^T+E\\ S=y^{T}T\end{array}\right\}$ 式2

式中T：潜在变量

q：潜在变量回归系数

E、f：X、y的残差

P：输入(Loading)矩阵

S：y和T的协方差

具体为，将n个已知血糖值样本的各血糖值y₁、y₂、…、y_n及各分光波长的吸光度值x₁、x₂、…、x_n输入市售的利用PLS法进行回归分析的计算机应用软件(例如，商品名称：MATLAB)，决定式(2)的P及潜在变量T的回归系数q。由此，得到PLS法的回归分析预测模型(血糖值运算模型)34。然后，将从不知血糖值的血液中得到的新的各分光波长的吸光度值x₁、x₂、…、x_m作为数据输入，根据在模型生成时决定的P，计算新的T。上述新的各分光波长的吸光度值x₁、x₂、…、x_m作为从前述的差分光谱存储装置20读出的差分光谱数据而输入。采用这一新的T和模型生成时决定的q，求出血糖值的预测值y_i。

接着参照图3及图4说明上述构成的本发明的不抽血血糖值测量装置的动作和血糖值的测量步骤。

如图1所示，利用有源分光器12以每秒20次的速度反复扫描输出光源11发出的光，将其照射生物体13。受光器14接受透过生物体13的光，利用光谱分析装置15以40～50ms的间隔各测量一个吸收光谱。直至下一个光谱测量时刻之前，将测好的光谱数据存在光谱数据存储装置20中。图3表示生物体内动脉容积的脉动波形，横轴表示时间，纵轴表示动脉血流量(容积脉动波)。图中的时刻t₁、t₂、…、t_n表示有源分光器12的波长的扫描开始时刻，n在这里为20。这样得到的各时刻t₁、t₂、…、t_n的吸收光谱如图5所示。图中横轴为波长，纵轴为吸光度。

接着，图1的差分处理装置18根据各时刻t₁、t₂、…、t_n的吸收光谱中根据任意两个时刻、例如动脉血波形的前沿时刻t₁和峰值时刻t_i的吸收光谱，生成差分光谱。

图5为表示图1的血糖值预测装置21的动作示意图。图5(a)中表示上述差分光谱的一示例。图中横轴为波长，纵轴表示吸光度之差。表示该差分光谱的图形曲线画出t₃和t₆的各吸收光谱的各波长上的吸光度之差。

图5(b)中的(S1)、(S2)、…、(Sm)为m个已知血糖值全血样本的吸收光谱。

图6(a)所示的差分光谱数据输入血糖预测装置21。血糖值预测装置21中还装有表示m个已知血糖值全血样本的吸收光谱图5(b)的(S1)、(S2)、…、(Sm)及与它们对应的血糖值的关系的数学式即PLS回归分析模型。血糖值预测装置21将从差分光谱存储装置20作为输入数据提供的差分光谱和样本溶液的吸收光谱作比较，将具有最相似的吸收光谱的样本溶液的血糖值作为推定血糖值输出。

已表明，这样通过采用差分光谱作为血糖值预测装置21的输入数据，能高精度预测血糖值。其理由利用图6说明。图6为表示射向生物体13的入射光强度I₀、和透射光强度I₁、I₂、以及生物体内的吸光量间关系的示意图。图中也表示图4示出过的动脉血波形P。图6中，例如动脉血波形P在最低值t＝t₁处的透射光强度I₁为(入射光强度I₀)-(最小流量的动脉血层上的吸收光量I₃)-(静脉血层上的吸收光量I₄)-(血液以外的生物体组织层上的吸收光量I₅)。另外，动脉最大流量t＝t₂处的透射光强度I₂为(入射光强度I₀)-(最小流量的动脉血层上的吸收光量I₆)-(静脉血层上的吸收光量I₄)-(血液以外的生物体组织层上的吸收光量I₅)，这两种光谱的差分将除去分别公共含有的静脉血层上的吸收光量I₄和血液以外的生物体组织层上的吸收光量I₅后的动脉的脉动吸收光量即脉动分量ΔI的光谱抽出。因此，在图1的光谱分析装置15或光谱数据存储装置17的吸收光谱中虽然包括静脉血、或血液以外的生物体组织的吸光分量，但差分处理装置18生成的差分光谱成为只取决于动脉血的吸光分量的吸收光谱。因此，这一差分光谱因不含静脉血、或血液以外的生物体组织产生的吸光分量，所以能除去上述干扰因素的影响，从而能使高精度的不抽血血糖值测量装置付诸实用。

在利用上述生物体13的测定来生成差分光谱中，在采用动脉波形在1次心跳中变成最大流量和最小流量的各自光谱的差分时，是以1次心跳进行1次血糖值推定运算，血糖值的输出也是1次心跳输出1次。但是，由于光谱数据在心跳1次期间反复测量近20次，所以也能一边将时刻次序错开，一边将相邻的两个时刻的差分光谱取出作为连续差分光谱，并利用它们推算血糖值。这时，可以设想到，由于相邻时刻的光谱变化微小，差分光谱的信噪比降低，血糖值推算结果的误差(残差)也增大。因此，也能对上述的差分光谱进行时序平均化处理后输入血糖值预测装置21，或者利用血糖值预测装置21将依次算出的血糖值按照时间平均或移动平均等统计处理方法进行平滑处理，使测量结果能显而易见地进行显示。

还有，以上说明的实施例中，虽然是测量透过生物体13的透射光的光谱，但不限于透射光，也可测量来自生物体13的反射光光谱。图7为表示这一例子的部分说明图，和图1相同的构成部分标注同一标号，其详细说明省略。如图中所示，该实施例中，受光器13相对于生物体13配置在和光源11相同的一侧，接受反射光。而且通过将该受光器13的输出信号供给图1示出的光谱分析装置15，从而能和上述实施例同样地测量血糖值。

另外，图1及图7示出的实施例中，是用有源分光器12对光源11来的光分光后照射生物体13，但也可以将光源11来的光照射生物体13后的透射光或漫反射光进行分光后分析光谱。例如将只对特定的波长有灵敏度的多个受光器排列在一起，通过利用它们受光，从而能分光。

另外，上述实施例中，血糖值预测装置21使用的是PLS法的模型，但同样也能采用多变量回归分析法中的一种、即式(3)示出的主成分回归分析法(Principal Components Regression以下称为PCR法)的模型。利用PCR法构筑的回归分析血糖值计算模型能用以下的式(3)表示

$\left.\begin{array}{c}y=\mathrm{Tb}+f\\ =t_1{b}_1+t_2{b}_2+\·\·\·+t_n{b}_n\end{array}\right\}$ 式3

式中T：主成分的分数(score)

b：主成分分数回归系数

即使目标变量的y与全血样本31的已知血糖值对应，对说明变量x应用该全血样本31的光谱数据决定式(3)的主成分分数T及主成分分数回归系数b，构筑多变量回归分析血糖值计算模型。通过将未知血糖值的差分光谱数据输入设定该主成分分数回归系数b的血糖值预测装置21，就能计算血糖值的预测值ya并输出。

再在上述的实施例中，在构筑回归分析预测模型(血糖值计算模型)34之际，血糖值已知的样本31分别注入多个石英容器中，利用图1示出的光源11、分光器12、受光器14及光谱分析装置15组成的光谱分析器对它们进行分析，生成吸收光谱数据x₁、x₂、…、x_m。但是，上述吸收光谱数据x₁、x₂、…、x_m也能利用血糖值已知的多个生物体，利用由图1示出的光源11直至差分光谱存储装置的装置得到的差分光谱数据。

还有，上述的实施例的说明是对血糖值的测量作了例示，但是对于动脉血中存在的具有吸光特性及漫反射特性的其它物质的浓度测量，只要进行与该物质的吸光特性及漫反射特性相对应的波长区域的光谱测量、和用成为该物质标准的浓度的样本决定PLS法或PCR法的多变量回归分析浓度计算手段的计算回归系数，采用和本实施例同样的构成和步骤，就能同样地预测计算动脉血中存在的该物质的浓度。

如上所述，根据本发明的不抽血血液成分值测量装置及方法，通过近红外光照射指尖等，能够免去采血时的痛苦与麻烦，高精度并迅速地测量生物体内血液的血液成分值。

另外，根据本发明，如前所述可以利用动脉血脉动分量的差分光谱，但也可以使组织内血液容积产生变化、例如利用静脉压迫法使血液(静脉血)容积发生变化来进行差分光谱分析。通过这样，能排除其它生物体组织成分的影响，以高精度、高灵敏度测量血液成分值。

Claims (25)

1.一种不抽血血液成分值测量装置，其特征在于，包括

将包含多种波长在内的光照射生物体用的光源；

检测透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光的受光器；

对该受光器的输出信号供给的在不同的时刻透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光的光谱进行分析的光谱分析装置；

根据该光谱分析装置测量的在所述不同时刻的光的光谱发生差分光谱的差分光谱发生装置；及

输入该差分光谱发生装置的输出数据、并输出血液成分值的血液成分值预测装置。

2.如权利要求1所述的不抽血血液成分值测量装置，其特征在于，

所述血液成分值预测装置包括将血液成分值已知的多个全血样本的光谱数据作为说明变量、将血液成分值作为目标变量的多变量回归分析模型，将从血液成分值已知的血液得到的所述差分光谱数据作为所述说明变量输入该多变量回归分析模型，利用所述多变量回归分析模型算出所述目标变量，将其作为血液成分值输出。

3.如权利要求2所述的不抽血血液成分值测量装置，其特征在于，

所述多变量回归分析模型是利用PLS法或PCR法的回归分析模型。

4.如权利要求3所述的不抽血血液成分值测量装置，其特征在于，

所述多种全血样本的各血液成分值在包括生理浓度区域的浓度范围内以规定的间隔排列。

5.如权利要求4所述的不抽血血液成分值测量装置，其特征在于，

所述包含多种波长的光为近红外区域的光。

6.如权利要求5所述的不抽血血液成分值测量装置，其特征在于，

所述包含多种波长的光为属于800nm至2400nm波长区域的间隔3nm的波长。

7.如权利要求6所述的不抽血血液成分值测量装置，其特征在于，

所述包含多种波长的光中利用有源分光器将发出所述近红外区域的光的光源来的光分光后产生。

8.如权利要求7所述的不抽血血液成分值测量装置，其特征在于，

所述有源分光器按照约50ms的周期对所述近红外区域的光分光。

9.一种不抽血血糖值测量装置，其特征在于，包括

将包含多种波长的光照射生物体用的光源；

检测透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光的受光器；

对该受光器的输出信号供给的在不同时刻透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光的光谱进行分析的光谱分析装置；

根据该光谱分析装置测量的在所述不同时刻的光的光谱发生差分光谱的差分光谱发生装置；及

输入该差分光谱发生装置的输出数据、并输出血糖值的血糖值预测装置。

10.如权利要求9所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述血糖值预测装置由输入其血糖值已知的多个全血样本的光谱数据作为说明变量、输出血糖值作为目标变量的多变量回归分析模型构成，将从血糖值已知的血液得到的所述差分光谱数据作为所述说明变量输入该多变量回归分析模型，利用所述多变量回归分析模型算出所述目标变量，将其作为血糖值输出。

11.如权利要求10所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述多变量回归分析模型为利用PLS法或PCR法的回归分析模型。

12.如权利要求11所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述多种全血样本的各血糖值在包括生理浓度区域的浓度范围内按照规定的间隔排列。

13.如权利要求12所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述包含多种波长的光为近红外区域的光。

14.如权利要求12所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述含多种波长的光为属于800nm至2400nm波长区域的间隔3nm的波长。

15.如权利要求14所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述包含多种波长的光是利用有源分光器将发出所述近红外区域的光的光源来的光分光后产生。

16.如权利要求15所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述有源分光器以约50ms的周期对所述近红外区域的光分光。

17.如权利要求12所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述多种全血样本含有包括白蛋白在内的蛋白质。

18.如权利要求17所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述白蛋白的浓度为3.0～6.0g/dl。

19.如权利要求18所述的不抽血血糖值测量装置，其特征在于，

所述多种全血样本包括具有不同血细胞比容值的血液。

20.一种不抽血血糖值测量方法，其特征在于，包括

将包含多种波长的光照射生物体的步骤；

检测透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光后变换成电信号的步骤；

采用所述变换后的电信号分析在不同时刻透过所述生物体、或在其上反射的光的光谱的步骤；

根据在所述不同时刻的光的光谱产生差分光谱的步骤；及

根据该差分光谱预测对应的血糖值的步骤。

21.如权利要求20所述的不抽血血糖值测量方法，其特征在于，

预测所述血糖值的步骤采用输入血糖值已知的多种全血样本的光谱数据作为说明变量、输出血糖值作为目标变量的多变量回归分析模型，将从血糖值未知的血液得到的所述差分光谱数据作为说明变量输入该模型，输出供给血糖值作为目标变量。

22.如权利要求21所述的不抽血血糖值测量方法，其特征在于，

所述多变量回归分析模型为利用PLS法或PCR法构筑的模型。

23.一种不抽血血糖值测量方法，其特征在于，包括

将包含多种波长的光照射生物体的步骤；

检测透过所述生物体、或在所述生物体上反射的光后变换成电信号的步骤；

采用所述变换后的电信号分析在不同时刻透过所述生物体、或在其上反射的光的光谱的步骤；

根据在所述不同时刻的光的光谱产生差分光谱的步骤；及

根据该差分光谱预测对应的血糖值的步骤。

24.如权利要求23所述的不抽血血糖值测量方法，其特征在于，

预测所述血糖值的步骤采用输入血糖值已知的多种全血样本的光谱数据作为说明变量、输出血糖值作为目标变量的多变量回归分析模型，将从血糖值未知的血液得到的所述差分光谱数据作为说明变量输入该模型，输出供给血糖值作为目标变量。

25.如权利要求24所述的不抽血血糖值测量方法，其特征在于，

所述多变量回归分析模型用PLS法或PCR法构成。

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