JPWO2003079900A1 - 非観血血液成分値測定装置及び方法 - Google Patents
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Abstract
本発明の非観血血液成分測定装置は、複数の波長を含む光を生体１３に照射する光源１１と、前記光が前記生体を透過し、または前記生体で散乱反射した後の光を検出する受光器１４と、この受光器の出力信号が供給され、前記生体を異なる時刻に透過し、または反射した光のスペクトルを分析するスペクトル分析装置１５と、このスペクトル分析装置１５で測定された前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生するる差分処理装置１８と、この差分処理装置１８の出力データが入力され、血糖値を出力する血糖値予測装置２１とを備え、非観血的手法により生体内の血糖値を含む血液成分値を測定するものである。
Description
技術分野
本発明は、血糖値を含む血液生化学成分値を測定する装置及び方法に関し、特に、生体から採血することなく非侵襲で血中の血糖値等を測定する非観血血液成分測定装置及び方法に関する。
近年生活習慣病の代表として注目されている糖尿病は、高齢化及び生活スタイルの変化等から、増加の一途を辿っている。従来は、微量の採血を行って血糖値（グルコース濃度）測定を行うのが一般的であるが、これに伴う苦痛と煩わしさの軽減が強く望まれている。また、他の血液生化学成分値は採血による血液検査以外に方法はなかった。
一方、近赤外領域の光を使用した無侵襲的測定が、生体に対する危険性が非常に低いことや、従来の測定では測定不可能な項目の測定できる可能性があることから注目を集めており、例えば、グルコースもこの波長域においてその構成分子に由来する固有吸収帯を持っているため、種々の方法が報告されている（参考文献：尾崎幸洋編著、実用分光法シリーズＮｏ．４「分光学の医学応用」、アイピーシ）。
例えば、参考文献によれば、赤外光を指先に照射し、その透過光をコンピュータにより演算処理して血糖値を求める方法が提案されている。しかしこの方法では、得られた透過光から血中のグルコースの量を見積もることは非常に困難であるため、この見積もりを多変量解析を用いて行う方法も提案されている。
しかし、近赤外領域におけるグルコース固有の吸収帯がタンパク質等の他の成分の吸光領域と重なり、グルコースのみに由来する吸光特性と他の物質の吸光特性との分離が困難であるため、測定精度や測定の再現性等に問題があり、未だ実用化に至っていない。
また、上述の多変量解析を用いたグルコース測定方法としては上記参考文献には次のように報告されている。この方法は、血清中に溶けたグルコースサンプルに対し、１３２５ｎｍ−１８００ｎｍと２０３５ｎｍ−２３７５ｎｍの２つの波長領域の光を照射して赤外スペクトルを測定し、ケモメトリックス法の１つであるＰＬＳ法を用いて血清中のグルコースを測定するものである。
しかしこの方法は、測定には０．５ｍｍの光路長の石英セルを用いて透過法でＮＩＲＳｙｓｔｅｍ社製の近赤外分光装置を使用したと報告されているように、石英セルを用いた測定であり、生体に光を照射して測定する非観血測定法ではない。
上述した従来の吸光分析を利用する非観血血糖値測定法では、グルコースの吸収帯が骨、静脈、筋肉等生体内における他の組織成分の吸収領域と重なり、分離が困難で正確な測定ができないため、実用化できなかった。
したがって本発明は上記の問題点を解決し、簡便で高精度の血糖値を含む非観血血糖値測定装置及び方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明の非観血血液成分値測定装置は、複数の波長を含む光を生体に照射するための光源と、前記生体を透過し、または前記生体で反射した光を検出する受光器と、この受光器の出力信号が供給され、前記生体を異なる時刻に透過し、または前記生体で反射した光のスペクトルを分析するスペクトル分析装置と、このスペクトル分析装置で測定された前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生する差分スペクトル発生装置と、この差分スペクトル発生装置の出力データが入力され、血液成分値を出力する血液成分値予測装置とを備えたことを特徴とする非観血血液成分値測定装置。
また、本発明の非観血血液成分値測定装置においては、前記血液成分値予測装置は、血液成分値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータを説明変数とし、血液成分値を目的変数とする多変量回帰分析モデルを備え、この多変量回帰分析モデルに、血液成分値が既知である血液から得られた前記差分スペクトルデータを前記説明変数として入力し、前記目的変数を前記多変量回帰分析モデルにより算出し、これを血液成分値として出力することを特徴とするものである。
また、本発明の非観血血糖値測定装置は、複数の波長を含む光を生体に照射するための光源と、前記生体を透過し、または前記生体で反射した光を検出する受光器と、この受光器の出力信号が供給され、前記生体を異なる時刻に透過し、または前記生体で反射した光のスペクトルを分析するスペクトル分析装置と、このスペクトル分析装置で測定された前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生する差分スペクトル発生装置と、この差分スペクトル発生装置の出力データが入力され、血糖値を出力する血糖値予測装置とを備えたことを特徴とするものである。
さらに、本発明の非観血血糖値測定装置においては、前記血糖値予測装置は、その血糖値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータが説明変数として入力され、目的変数として血糖値を出力する多変量回帰分析モデルにより構成され、この多変量回帰分析モデルに、血液成分値が既知である血液から得られた前記差分スペクトルデータを前記説明変数として入力し、前記目的変数を前記多変量回帰分析モデルにより算出し、これを血糖値として出力することを特徴とするものである。
本発明の非観血血液成分値測定方法は、複数の波長を含む光を生体に照射するステップと、前記生体を透過、または前記生体で反射した光を検出して電気信号に変換するステップと、前記変換された電気信号を用いて前記生体を異なる時刻に透過または反射した光のスペクトルを分析するステップと、前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生するステップと、この差分スペクトルから対応する血液成分値を予測するステップとを備えたことを特徴とするものである。
また、本発明の非観血血糖値測定方法においては、前記血糖値を予測するステップは、その血糖値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータが説明変数として入力され、目的変数として血糖値を出力する、多変量回帰分析モデルを用い、このモデルに血糖値が未知の血液から得られた前記差分スペクトルデータを説明変数として入力し、目的変数として血糖値を出力として供給することを特徴とするものである。
発明の詳細な説明
以下、本発明の実施例を図面により詳細に説明する。以下の実施例においては、血液成分として血糖値を測定する場合について説明するが、本発明は、動脈血中に存在する血糖値以外の血液成分であって、吸光特性及び散乱反射特性を有する他の物質の濃度の測定についても適用できる。
第１図は、本発明の非観血血糖値測定装置の構成を示すブロック図である。
本発明の非観血血糖値測定装置は、図１に示すように、近赤外波長領域、例えば８００ｎｍから２４００ｎｍの波長を有する光を発光する光源１１が設けられる。この光源１１からの光はアクティブ分光器１２を介してたとえば指尖や耳朶などの生体１３に照射される。アクティブ分光器１２は光源１１からの光をその全波長領域に亘って例えば３ｎｍの波長間隔で順次分光し、約５３０個の異なる波長の光を走査出力するものである。上記の波長領域内での波長走査は、生体１３内の動脈波形の１周期内で例えば２０回程度繰返して行われる。すなわちこのアクティブ分光器１２は、約５０ｍｓの間隔で近赤外領域の光を順次走査して生体１３に照射する。生体１３を透過した光は光源１１と反対側に配置された受光器１４により受光され、電気信号に変換される。
受光器１４の出力信号はスペクトル分析装置１５に供給され、ここで光源１１の波長毎の受光器１４の出力からなる吸光スペクトルが作成される。すなわち、スペクトル分析手段１５には、受光器１４の出力信号とともに、光源１１から生体１３に入射する光の強度、すなわち入射光強度Ｉ０を検出して電気信号に変換するセンサ部１６の出力が供給される。ここでは後述するように、生体１３を透過した各波長λにおける光の強度、すなわち透過光強度Ｉとの比（Ｉ／Ｉ０）である吸光度が算出され、これによって吸光スペクトルが作成される。この吸光スペクトルは、前述したように、アクティブ分光器１２の毎秒２０回の走査により、毎秒２０個の吸光スペクトルが作成される。
スペクトル分析装置１５により得られた吸光スペクトルのデータはスペクトルデータ記憶装置１７に記憶される。このスペクトルデータ記憶装置１７はスペクトル分析装置１５の数秒間分の出力データを、ファーストイン・ファーストアウトで逐次記憶保持する。
このスペクトルデータ記憶装置１７から読み出されたスペクトルデータは差分処理装置１８に供給され、ここで後述するように、異なる時刻における吸光スペクトル間の対応する波長における吸光度の差により構成される差分スペクトルが作成される。
スペクトル分析装置１５、スペクトルデータ記憶装置１７および差分処理装置１８は、アクティブ分光部１２の毎秒２０回の走査に同期して行われるが、これらの各装置間の同期はこれらの装置に同期信号を供給するタイミング装置１９により行われる。
差分処理装置１８により作成された差分スペクトルデータは差分スペクトル記憶装置２０に記憶される。この差分スペクトル記憶装置２０も数秒間分の差分処理装置１８の出力データを、ファーストイン・ファーストアウトで逐次記憶保持する。
この差分スペクトル記憶装置２０から読み出された差分スペクトルデータは、血糖値予測装置２１に入力され。血糖値予測装置２１は、後述するように、入力された差分スペクトルデータから、多変量解析法の１つである偏最小２乗解析分析法（Ｐａｒｔｉａｌ Ｌｅａｓｔ Ｓｑｕａｒｅｓ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ、以下ではＰＬＳ法という。）を用いた多変量解析により、血糖値を予測する装置である。すなわち、この血糖値予測装置２１は、多数の既知の血糖値を有する全血サンプルを用い、ＰＬＳ法により血糖値を算定するソフトモデルとして構築される。
第２図は、第１図に示したソフトモデルとしての血糖値予測装置２１の構成方法を示す概念図である。既知血糖値サンプル３１は、複数個の石英セル（図示せず）に充填された、グルコース濃度が予め知られており、かつ、互いに少しずつ異なる濃度の血液である。このサンプル３１は、例えば、健常成人男性７人から直接採血を行い、これをベースとして各々グルコース濃度範囲３０−４５０ｍｇ／ｄｌの間で３６、５４、…、４８６ｍｇ／ｄｌのように、１８ｍｇ／ｄｌずつ異なるとともに、血液中のアルブミン濃度あるいはヘマトクリット濃度が異なる多数の全血サンプルとした。これらのサンプル３１はそれぞれ、図１に示した光源１１、分光器１２、受光器１４およびスペクトル分析装置１５からなる分光分析器により、吸光スペクトル３２が作成される。これらの吸光スペクトル３２のデータＸは、対応するｎ個の既知の血糖値ｙｎ３３とともにＰＬＳ回帰分析予測モデル３４が決定される。すなわち、吸光スペクトル３２のデータＸは、異なるｍ個（約５３０個）の分光波長に対する吸光度であり、これらをｘ１、ｘ２、…、ｘｍで表し、これらの変数を用いてｎ個の既知の血糖値ｙ１、ｙ２、…、ｙｎを次の行列式で近似する。
この行列式に、前記サンプル溶液を用いた吸光スペクトルデータを代入し、ＰＬＳ法を用いて行列式の係数値を決定する。これによって血糖値推測モデル式が得られる。ここで、ＰＬＳ法は次式で示されるように、説明変数として潜在変数ＴＰＬＳの相関を考慮し、かつ、Ｘに含まれる情報をなるべく多量に利用する手法である。
具体的には、市販のＰＬＳ法による回帰分析コンピュータアプリケーションソフト（例えば、商品名：ＭＡＴＬＡＢ）に、ｎ個の既知血糖値サンプルの各血糖値ｙ１、ｙ２、…、ｙｎ及び各分光波長の吸光度値ｘ１、ｘ２、…、ｘｍを入力して、式２のＰおよび潜在変数Ｔの回帰係数ｑを決定する。これによって、ＰＬＳ法による回帰分析予測モデル（血糖値算定モデル）３４が得られる。次に、血糖値が未知の血液から得られた新しい各分光波長の吸光度値ｘ１、ｘ２、…、ｘｍをデータとして入力すると、モデル作成時に決定されたＰに基づいて、新たなＴが計算される。これらの新しい各分光波長の吸光度値ｘ１、ｘ２、…、ｘｍは、前述した差分スペクトル記憶装置２０から読み出された差分スペクトルデータとして入力される。この新たなＴとモデル作成時に決定されたｑを用いて血糖値の予測値ｙｉが求められる。
次に以上のように構成された本発明の非観血血糖値測定装置の動作および血糖値の測定手順を、第３図および第４図を参照して説明する。
第１図に示すように、光源１１からの光をアクティブ分光器１２により、毎秒２０回の速度で繰り返し走査し、これを生体１３に照射する。生体１３を透過した光を受光器１４で受光して、スペクトル分析装置１５により、４０〜５０ｍｓ間隔で各１個の吸光スペクトルが測定される。測定されたスペクトルデータは、次のスペクトル測定タイミングまでにスペクトルデータ記憶装置２０に記憶される。第３図は生体１３内の動脈容積脈波形を示し、横軸は時間、縦軸は動脈血流量（容積脈波）を示している。同図の時刻ｔ１、ｔ２、…、ｔｎは、アクティブ分光器１２による波長の走査開始時刻を示し、ｎはここでは２０である。このようにして得られた各時刻ｔ１、ｔ２、…、ｔｎにおける吸光スペクトルは、第５図に示される。同図の横軸は波長、縦軸は吸光度を示している。
次に第１図の差分処理装置１８は、各時刻ｔ１、ｔ２、…、ｔｎにおける吸光スペクトルから任意の２つの時刻、例えば、動脈血波形の立ち上がり時刻ｔ１とピーク時刻ｔｉにおける吸光スペクトルから差分スペクトルを作成する。
第５図は、第１図の血糖値予測装置２１の動作を示す模式図である。同図の（ａ）には、上記の差分スペクトルの一例が示されている。同図の横軸は波長、縦軸は吸光度の差を示している。この差分スペクトルを表すグラフ曲線は、ｔ３とｔ６における各吸光スペクトルの各波長における吸光度の差をプロットしたものである。
第５図（ｂ）の（Ｓ１）、（Ｓ２）、…、（Ｓｍ）は、ｍ個の既知血糖値全血サンプルの吸光スペクトルである。
血糖値予測装置２１には、第６図（ａ）に示される差分スペクトルデータが入力される。血糖値予測装置２１には、また、ｍ個の既知血糖値全血サンプルの吸光スペクトル第５図（ｂ）の（Ｓ１）、（Ｓ２）、…、（Ｓｍ）とこれらに対応する血糖値の関係を示す数式である、ＰＬＳ回帰分析モデルが組み込まれている。血糖値予測装置２１は、差分スペクトル記憶装置２０から入力データとして与えられた差分スペクトルとサンプル溶液の吸光スペクトルとを比較し、最も類似する吸光スペクトルを有するサンプル溶液の血糖値を推定血糖値として出力する。
このように、血糖値予測装置２１の入力データとして差分スペクトルを用いることにより、高い精度で血糖値の予測ができることが判明した。その理由を図６により説明する。第６図は生体１３への入射光強度Ｉ０と、透過光強度Ｉ１、Ｉ２および生体内での吸光量との関係を示す模式図である。同図にはまた、第４図に示した動脈血波形Ｐも表示されている。同図において、例えば、動脈血波形Ｐが最定値となるｔ＝ｔ１における透過光度強度Ｉ１は、（入射光強度Ｉ０）−（最小流量の動脈血層での吸収光量Ｉ３）−（静脈血層での吸収光量Ｉ４）−（血液以外の生体組織層での吸収光量Ｉ５）である。また、動脈の最大流量となるｔ＝ｔ２における透過光度強度Ｉ２は、（入射光強度Ｉ０）−（最小流量の動脈血層での吸収光量Ｉ６）−（静脈血層での吸収光量Ｉ４）−（血液以外の生体組織層での吸収光量Ｉ５）となって、この２つのスペクトルの差分は、それぞれに共通に含まれる静脈血層での吸収光量Ｉ４および血液以外の生体組織層での吸収光量Ｉ５を除去した、動脈の脈動の吸収光量である拍動成分ΔＩのスペクトルを抽出する。したがって、第１図のスペクトル分析装置１５あるいはスペクトルデータ記憶装置１７における吸光スペクトルには、静脈血や血液以外の生体組織による吸光成分が含まれるが、差分処理装置１８で作成した差分スペクトルは、動脈血の吸光成分のみに依存する吸光スペクトルとなる。したがって、この差分スペクトルは、静脈血や血液以外の生体組織による吸光成分が含まれないため、これらの妨害因子の影響を除去することができ、これによって高精度な非観血血糖値測定装置の実用化が可能となった。
ところで、上述の生体１３の測定による差分スペクトル作成において、動脈波形の１心拍中の最大流量と最小流量になるそれぞれのスペクトルの差分を採る場合は、１心拍で１回の血糖値算定演算を行い、血糖値の出力も１心拍に１回である。しかし、スペクトルデータは１心拍間に２０回近く繰返し測定されるため、隣接する２つの時刻における差分スペクトルを順次時刻をずらせながら連続差分スペクトルとして取り出し、これらを用いて血糖値算定演算を行うこともできる。この場合、隣接時刻のスペクトルの変化が微小で差分スペクトルの信号雑音比が低下して、血糖値算定演算の結果のばらつき（残差）も大きくなることが予想される。したがって、これらの差分スペクトルに対して時系列平均化を行って血糖値予測装置２１に入力するか、あるいは、血糖値予測装置２１により、次々に算出される血糖値を時間平均、または移動平均などの統計的処理で平滑化をして測定結果を見易くして測定結果を表示することも可能である。
なお、以上説明した実施例においては、生体１３からの透過光のスペクトルを測定したが、透過光に限らず、生体１３からの反射光のスペクトルを測定してもよい。第７図はこの例を示す部分説明図であり、第１図と同じ構成部分には同じ符号を付して詳細な説明は省略する。図示のように、この実施例では、受光器１３は生体１３に対して、光源１１と同じ側に配置され、反射光を受光する。そしてこの受光器１３の出力信号を図１に示すスペクトル分析装置１５に供給することにより、上記の実施例と同様に血糖値を測定することができる。
また、第１図および第７図に示した実施例では、光源１１からの光をアクティブ分光器１２で分光した後、生体１３に照射したが、光源１１からの光を生体１３に照射した後の透過光、または散乱反射光を分光してスペクトル分析してもよい。例えば、特定の波長にのみ感度を有する受光器を多数配列し、これらによって受光することにより分光することができる。
また、上述の実施例では、血糖値予測装置２１としてＰＬＳ法を適用したモデルを用いたが、同じく多変量回帰分析法の一つである、式３に示す主成分回帰分析法（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ、以下ではＰＣＲ法という。）によるモデルを用いることもできる。ＰＣＲ法により構築される回帰分析血糖値算定モデルは、下の式２で表される。
すなわち、目的変数のｙに全血サンプル３１の既知の血糖値を対応させ、説明変数のｘにその全血サンプル３１のスペクトルデータを適用して、式３の主成分スコアＴ及び主成分スコア回帰係数ｂを決定して、多変量回帰分析血糖値算定モデルを構築する。未知の血糖値の差分スペクトルデータをこの主成分スコア回帰係数ｂが設定された血糖値予測装置２１に入力することにより、血糖値の予測値ｙａが演算され出力される。
さらに、上述の実施例においては、回帰分析予測モデル（血糖値算定モデル）３４を作成に際して、血糖値が既知のサンプル３１はそれぞれ複数個の石英セルに充填し、これらを第１図に示した光源１１、分光器１２、受光器１４およびスペクトル分析装置１５からなる分光分析器により、吸光スペクトルデータｘ１、ｘ２、…、ｘｍを作成した。しかし、これらの吸光スペクトルデータｘ１、ｘ２、…、ｘｍは、血糖値が既知の複数の生体を用い、第１図に示した光源１１から差分スペクトル記憶装置にいたる装置により得られた、差分スペクトルデータを用いることもできる。
さらに、上述の実施例の説明は、血糖値の測定について示したが、動脈血中に存在する吸光特性及び散乱反射特性を有する他の物質の濃度の測定についても、その物質の吸光特性、散乱反射特性に対応した波長帯のスペクトル測定と、その物質の標準となる濃度のサンプルでＰＬＳ法またはＰＣＲ法による多変量回帰分析濃度算定手段の算定回帰係数の決定とを行い、本実施例と同様の構成と手順を行えば、動脈血中に存在するその物質の濃度が同様に予測算定できる。
以上、説明したように本発明の非観血血液成分値測定装置及び方法によれば、指先等に近赤外光を照射することにより、採血に伴う苦痛や煩わしさを感ずること無く、生体内血液の血液成分値を高い精度で迅速に測定することができる。
また、本発明によれば、前述したように、動脈血拍動成分を用いた差分スペクトルを利用してもよいが、組織内血液容積変化、例えば、静脈圧迫法を用いて血液（静脈血）容積変化を生じさせて、差分スペクトル分析を行ってもよい。これにより、他の生体組織成分の影響を排除し、高精度かつ高感度で血液成分値を測定できる。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の非観血血糖値測定装置の構成を示すブロック図である。
第２図は第１図における血糖値予測装置に用いられる分析予測モデルの構築方法を示すフローチャートである。
第３図は生体内の動脈容積脈波形図である。
第４図は第１図におけるスペクトル分析装置の出力であるスペクトルの例を示す波形図である。
第５図は第１図における血糖値予測装置の動作を説明するための図である。
第６図本発明の原理を説明するための、生体を透過した光の性状の模式図である。
第７図は本発明の他の実施例を示す構成図である。
本発明は、血糖値を含む血液生化学成分値を測定する装置及び方法に関し、特に、生体から採血することなく非侵襲で血中の血糖値等を測定する非観血血液成分測定装置及び方法に関する。
近年生活習慣病の代表として注目されている糖尿病は、高齢化及び生活スタイルの変化等から、増加の一途を辿っている。従来は、微量の採血を行って血糖値（グルコース濃度）測定を行うのが一般的であるが、これに伴う苦痛と煩わしさの軽減が強く望まれている。また、他の血液生化学成分値は採血による血液検査以外に方法はなかった。
一方、近赤外領域の光を使用した無侵襲的測定が、生体に対する危険性が非常に低いことや、従来の測定では測定不可能な項目の測定できる可能性があることから注目を集めており、例えば、グルコースもこの波長域においてその構成分子に由来する固有吸収帯を持っているため、種々の方法が報告されている（参考文献：尾崎幸洋編著、実用分光法シリーズＮｏ．４「分光学の医学応用」、アイピーシ）。
例えば、参考文献によれば、赤外光を指先に照射し、その透過光をコンピュータにより演算処理して血糖値を求める方法が提案されている。しかしこの方法では、得られた透過光から血中のグルコースの量を見積もることは非常に困難であるため、この見積もりを多変量解析を用いて行う方法も提案されている。
しかし、近赤外領域におけるグルコース固有の吸収帯がタンパク質等の他の成分の吸光領域と重なり、グルコースのみに由来する吸光特性と他の物質の吸光特性との分離が困難であるため、測定精度や測定の再現性等に問題があり、未だ実用化に至っていない。
また、上述の多変量解析を用いたグルコース測定方法としては上記参考文献には次のように報告されている。この方法は、血清中に溶けたグルコースサンプルに対し、１３２５ｎｍ−１８００ｎｍと２０３５ｎｍ−２３７５ｎｍの２つの波長領域の光を照射して赤外スペクトルを測定し、ケモメトリックス法の１つであるＰＬＳ法を用いて血清中のグルコースを測定するものである。
しかしこの方法は、測定には０．５ｍｍの光路長の石英セルを用いて透過法でＮＩＲＳｙｓｔｅｍ社製の近赤外分光装置を使用したと報告されているように、石英セルを用いた測定であり、生体に光を照射して測定する非観血測定法ではない。
上述した従来の吸光分析を利用する非観血血糖値測定法では、グルコースの吸収帯が骨、静脈、筋肉等生体内における他の組織成分の吸収領域と重なり、分離が困難で正確な測定ができないため、実用化できなかった。
したがって本発明は上記の問題点を解決し、簡便で高精度の血糖値を含む非観血血糖値測定装置及び方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明の非観血血液成分値測定装置は、複数の波長を含む光を生体に照射するための光源と、前記生体を透過し、または前記生体で反射した光を検出する受光器と、この受光器の出力信号が供給され、前記生体を異なる時刻に透過し、または前記生体で反射した光のスペクトルを分析するスペクトル分析装置と、このスペクトル分析装置で測定された前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生する差分スペクトル発生装置と、この差分スペクトル発生装置の出力データが入力され、血液成分値を出力する血液成分値予測装置とを備えたことを特徴とする非観血血液成分値測定装置。
また、本発明の非観血血液成分値測定装置においては、前記血液成分値予測装置は、血液成分値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータを説明変数とし、血液成分値を目的変数とする多変量回帰分析モデルを備え、この多変量回帰分析モデルに、血液成分値が既知である血液から得られた前記差分スペクトルデータを前記説明変数として入力し、前記目的変数を前記多変量回帰分析モデルにより算出し、これを血液成分値として出力することを特徴とするものである。
また、本発明の非観血血糖値測定装置は、複数の波長を含む光を生体に照射するための光源と、前記生体を透過し、または前記生体で反射した光を検出する受光器と、この受光器の出力信号が供給され、前記生体を異なる時刻に透過し、または前記生体で反射した光のスペクトルを分析するスペクトル分析装置と、このスペクトル分析装置で測定された前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生する差分スペクトル発生装置と、この差分スペクトル発生装置の出力データが入力され、血糖値を出力する血糖値予測装置とを備えたことを特徴とするものである。
さらに、本発明の非観血血糖値測定装置においては、前記血糖値予測装置は、その血糖値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータが説明変数として入力され、目的変数として血糖値を出力する多変量回帰分析モデルにより構成され、この多変量回帰分析モデルに、血液成分値が既知である血液から得られた前記差分スペクトルデータを前記説明変数として入力し、前記目的変数を前記多変量回帰分析モデルにより算出し、これを血糖値として出力することを特徴とするものである。
本発明の非観血血液成分値測定方法は、複数の波長を含む光を生体に照射するステップと、前記生体を透過、または前記生体で反射した光を検出して電気信号に変換するステップと、前記変換された電気信号を用いて前記生体を異なる時刻に透過または反射した光のスペクトルを分析するステップと、前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生するステップと、この差分スペクトルから対応する血液成分値を予測するステップとを備えたことを特徴とするものである。
また、本発明の非観血血糖値測定方法においては、前記血糖値を予測するステップは、その血糖値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータが説明変数として入力され、目的変数として血糖値を出力する、多変量回帰分析モデルを用い、このモデルに血糖値が未知の血液から得られた前記差分スペクトルデータを説明変数として入力し、目的変数として血糖値を出力として供給することを特徴とするものである。
発明の詳細な説明
以下、本発明の実施例を図面により詳細に説明する。以下の実施例においては、血液成分として血糖値を測定する場合について説明するが、本発明は、動脈血中に存在する血糖値以外の血液成分であって、吸光特性及び散乱反射特性を有する他の物質の濃度の測定についても適用できる。
第１図は、本発明の非観血血糖値測定装置の構成を示すブロック図である。
本発明の非観血血糖値測定装置は、図１に示すように、近赤外波長領域、例えば８００ｎｍから２４００ｎｍの波長を有する光を発光する光源１１が設けられる。この光源１１からの光はアクティブ分光器１２を介してたとえば指尖や耳朶などの生体１３に照射される。アクティブ分光器１２は光源１１からの光をその全波長領域に亘って例えば３ｎｍの波長間隔で順次分光し、約５３０個の異なる波長の光を走査出力するものである。上記の波長領域内での波長走査は、生体１３内の動脈波形の１周期内で例えば２０回程度繰返して行われる。すなわちこのアクティブ分光器１２は、約５０ｍｓの間隔で近赤外領域の光を順次走査して生体１３に照射する。生体１３を透過した光は光源１１と反対側に配置された受光器１４により受光され、電気信号に変換される。
受光器１４の出力信号はスペクトル分析装置１５に供給され、ここで光源１１の波長毎の受光器１４の出力からなる吸光スペクトルが作成される。すなわち、スペクトル分析手段１５には、受光器１４の出力信号とともに、光源１１から生体１３に入射する光の強度、すなわち入射光強度Ｉ０を検出して電気信号に変換するセンサ部１６の出力が供給される。ここでは後述するように、生体１３を透過した各波長λにおける光の強度、すなわち透過光強度Ｉとの比（Ｉ／Ｉ０）である吸光度が算出され、これによって吸光スペクトルが作成される。この吸光スペクトルは、前述したように、アクティブ分光器１２の毎秒２０回の走査により、毎秒２０個の吸光スペクトルが作成される。
スペクトル分析装置１５により得られた吸光スペクトルのデータはスペクトルデータ記憶装置１７に記憶される。このスペクトルデータ記憶装置１７はスペクトル分析装置１５の数秒間分の出力データを、ファーストイン・ファーストアウトで逐次記憶保持する。
このスペクトルデータ記憶装置１７から読み出されたスペクトルデータは差分処理装置１８に供給され、ここで後述するように、異なる時刻における吸光スペクトル間の対応する波長における吸光度の差により構成される差分スペクトルが作成される。
スペクトル分析装置１５、スペクトルデータ記憶装置１７および差分処理装置１８は、アクティブ分光部１２の毎秒２０回の走査に同期して行われるが、これらの各装置間の同期はこれらの装置に同期信号を供給するタイミング装置１９により行われる。
差分処理装置１８により作成された差分スペクトルデータは差分スペクトル記憶装置２０に記憶される。この差分スペクトル記憶装置２０も数秒間分の差分処理装置１８の出力データを、ファーストイン・ファーストアウトで逐次記憶保持する。
この差分スペクトル記憶装置２０から読み出された差分スペクトルデータは、血糖値予測装置２１に入力され。血糖値予測装置２１は、後述するように、入力された差分スペクトルデータから、多変量解析法の１つである偏最小２乗解析分析法（Ｐａｒｔｉａｌ Ｌｅａｓｔ Ｓｑｕａｒｅｓ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ、以下ではＰＬＳ法という。）を用いた多変量解析により、血糖値を予測する装置である。すなわち、この血糖値予測装置２１は、多数の既知の血糖値を有する全血サンプルを用い、ＰＬＳ法により血糖値を算定するソフトモデルとして構築される。
第２図は、第１図に示したソフトモデルとしての血糖値予測装置２１の構成方法を示す概念図である。既知血糖値サンプル３１は、複数個の石英セル（図示せず）に充填された、グルコース濃度が予め知られており、かつ、互いに少しずつ異なる濃度の血液である。このサンプル３１は、例えば、健常成人男性７人から直接採血を行い、これをベースとして各々グルコース濃度範囲３０−４５０ｍｇ／ｄｌの間で３６、５４、…、４８６ｍｇ／ｄｌのように、１８ｍｇ／ｄｌずつ異なるとともに、血液中のアルブミン濃度あるいはヘマトクリット濃度が異なる多数の全血サンプルとした。これらのサンプル３１はそれぞれ、図１に示した光源１１、分光器１２、受光器１４およびスペクトル分析装置１５からなる分光分析器により、吸光スペクトル３２が作成される。これらの吸光スペクトル３２のデータＸは、対応するｎ個の既知の血糖値ｙｎ３３とともにＰＬＳ回帰分析予測モデル３４が決定される。すなわち、吸光スペクトル３２のデータＸは、異なるｍ個（約５３０個）の分光波長に対する吸光度であり、これらをｘ１、ｘ２、…、ｘｍで表し、これらの変数を用いてｎ個の既知の血糖値ｙ１、ｙ２、…、ｙｎを次の行列式で近似する。
次に以上のように構成された本発明の非観血血糖値測定装置の動作および血糖値の測定手順を、第３図および第４図を参照して説明する。
第１図に示すように、光源１１からの光をアクティブ分光器１２により、毎秒２０回の速度で繰り返し走査し、これを生体１３に照射する。生体１３を透過した光を受光器１４で受光して、スペクトル分析装置１５により、４０〜５０ｍｓ間隔で各１個の吸光スペクトルが測定される。測定されたスペクトルデータは、次のスペクトル測定タイミングまでにスペクトルデータ記憶装置２０に記憶される。第３図は生体１３内の動脈容積脈波形を示し、横軸は時間、縦軸は動脈血流量（容積脈波）を示している。同図の時刻ｔ１、ｔ２、…、ｔｎは、アクティブ分光器１２による波長の走査開始時刻を示し、ｎはここでは２０である。このようにして得られた各時刻ｔ１、ｔ２、…、ｔｎにおける吸光スペクトルは、第５図に示される。同図の横軸は波長、縦軸は吸光度を示している。
次に第１図の差分処理装置１８は、各時刻ｔ１、ｔ２、…、ｔｎにおける吸光スペクトルから任意の２つの時刻、例えば、動脈血波形の立ち上がり時刻ｔ１とピーク時刻ｔｉにおける吸光スペクトルから差分スペクトルを作成する。
第５図は、第１図の血糖値予測装置２１の動作を示す模式図である。同図の（ａ）には、上記の差分スペクトルの一例が示されている。同図の横軸は波長、縦軸は吸光度の差を示している。この差分スペクトルを表すグラフ曲線は、ｔ３とｔ６における各吸光スペクトルの各波長における吸光度の差をプロットしたものである。
第５図（ｂ）の（Ｓ１）、（Ｓ２）、…、（Ｓｍ）は、ｍ個の既知血糖値全血サンプルの吸光スペクトルである。
血糖値予測装置２１には、第６図（ａ）に示される差分スペクトルデータが入力される。血糖値予測装置２１には、また、ｍ個の既知血糖値全血サンプルの吸光スペクトル第５図（ｂ）の（Ｓ１）、（Ｓ２）、…、（Ｓｍ）とこれらに対応する血糖値の関係を示す数式である、ＰＬＳ回帰分析モデルが組み込まれている。血糖値予測装置２１は、差分スペクトル記憶装置２０から入力データとして与えられた差分スペクトルとサンプル溶液の吸光スペクトルとを比較し、最も類似する吸光スペクトルを有するサンプル溶液の血糖値を推定血糖値として出力する。
このように、血糖値予測装置２１の入力データとして差分スペクトルを用いることにより、高い精度で血糖値の予測ができることが判明した。その理由を図６により説明する。第６図は生体１３への入射光強度Ｉ０と、透過光強度Ｉ１、Ｉ２および生体内での吸光量との関係を示す模式図である。同図にはまた、第４図に示した動脈血波形Ｐも表示されている。同図において、例えば、動脈血波形Ｐが最定値となるｔ＝ｔ１における透過光度強度Ｉ１は、（入射光強度Ｉ０）−（最小流量の動脈血層での吸収光量Ｉ３）−（静脈血層での吸収光量Ｉ４）−（血液以外の生体組織層での吸収光量Ｉ５）である。また、動脈の最大流量となるｔ＝ｔ２における透過光度強度Ｉ２は、（入射光強度Ｉ０）−（最小流量の動脈血層での吸収光量Ｉ６）−（静脈血層での吸収光量Ｉ４）−（血液以外の生体組織層での吸収光量Ｉ５）となって、この２つのスペクトルの差分は、それぞれに共通に含まれる静脈血層での吸収光量Ｉ４および血液以外の生体組織層での吸収光量Ｉ５を除去した、動脈の脈動の吸収光量である拍動成分ΔＩのスペクトルを抽出する。したがって、第１図のスペクトル分析装置１５あるいはスペクトルデータ記憶装置１７における吸光スペクトルには、静脈血や血液以外の生体組織による吸光成分が含まれるが、差分処理装置１８で作成した差分スペクトルは、動脈血の吸光成分のみに依存する吸光スペクトルとなる。したがって、この差分スペクトルは、静脈血や血液以外の生体組織による吸光成分が含まれないため、これらの妨害因子の影響を除去することができ、これによって高精度な非観血血糖値測定装置の実用化が可能となった。
ところで、上述の生体１３の測定による差分スペクトル作成において、動脈波形の１心拍中の最大流量と最小流量になるそれぞれのスペクトルの差分を採る場合は、１心拍で１回の血糖値算定演算を行い、血糖値の出力も１心拍に１回である。しかし、スペクトルデータは１心拍間に２０回近く繰返し測定されるため、隣接する２つの時刻における差分スペクトルを順次時刻をずらせながら連続差分スペクトルとして取り出し、これらを用いて血糖値算定演算を行うこともできる。この場合、隣接時刻のスペクトルの変化が微小で差分スペクトルの信号雑音比が低下して、血糖値算定演算の結果のばらつき（残差）も大きくなることが予想される。したがって、これらの差分スペクトルに対して時系列平均化を行って血糖値予測装置２１に入力するか、あるいは、血糖値予測装置２１により、次々に算出される血糖値を時間平均、または移動平均などの統計的処理で平滑化をして測定結果を見易くして測定結果を表示することも可能である。
なお、以上説明した実施例においては、生体１３からの透過光のスペクトルを測定したが、透過光に限らず、生体１３からの反射光のスペクトルを測定してもよい。第７図はこの例を示す部分説明図であり、第１図と同じ構成部分には同じ符号を付して詳細な説明は省略する。図示のように、この実施例では、受光器１３は生体１３に対して、光源１１と同じ側に配置され、反射光を受光する。そしてこの受光器１３の出力信号を図１に示すスペクトル分析装置１５に供給することにより、上記の実施例と同様に血糖値を測定することができる。
また、第１図および第７図に示した実施例では、光源１１からの光をアクティブ分光器１２で分光した後、生体１３に照射したが、光源１１からの光を生体１３に照射した後の透過光、または散乱反射光を分光してスペクトル分析してもよい。例えば、特定の波長にのみ感度を有する受光器を多数配列し、これらによって受光することにより分光することができる。
また、上述の実施例では、血糖値予測装置２１としてＰＬＳ法を適用したモデルを用いたが、同じく多変量回帰分析法の一つである、式３に示す主成分回帰分析法（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ、以下ではＰＣＲ法という。）によるモデルを用いることもできる。ＰＣＲ法により構築される回帰分析血糖値算定モデルは、下の式２で表される。
さらに、上述の実施例においては、回帰分析予測モデル（血糖値算定モデル）３４を作成に際して、血糖値が既知のサンプル３１はそれぞれ複数個の石英セルに充填し、これらを第１図に示した光源１１、分光器１２、受光器１４およびスペクトル分析装置１５からなる分光分析器により、吸光スペクトルデータｘ１、ｘ２、…、ｘｍを作成した。しかし、これらの吸光スペクトルデータｘ１、ｘ２、…、ｘｍは、血糖値が既知の複数の生体を用い、第１図に示した光源１１から差分スペクトル記憶装置にいたる装置により得られた、差分スペクトルデータを用いることもできる。
さらに、上述の実施例の説明は、血糖値の測定について示したが、動脈血中に存在する吸光特性及び散乱反射特性を有する他の物質の濃度の測定についても、その物質の吸光特性、散乱反射特性に対応した波長帯のスペクトル測定と、その物質の標準となる濃度のサンプルでＰＬＳ法またはＰＣＲ法による多変量回帰分析濃度算定手段の算定回帰係数の決定とを行い、本実施例と同様の構成と手順を行えば、動脈血中に存在するその物質の濃度が同様に予測算定できる。
以上、説明したように本発明の非観血血液成分値測定装置及び方法によれば、指先等に近赤外光を照射することにより、採血に伴う苦痛や煩わしさを感ずること無く、生体内血液の血液成分値を高い精度で迅速に測定することができる。
また、本発明によれば、前述したように、動脈血拍動成分を用いた差分スペクトルを利用してもよいが、組織内血液容積変化、例えば、静脈圧迫法を用いて血液（静脈血）容積変化を生じさせて、差分スペクトル分析を行ってもよい。これにより、他の生体組織成分の影響を排除し、高精度かつ高感度で血液成分値を測定できる。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の非観血血糖値測定装置の構成を示すブロック図である。
第２図は第１図における血糖値予測装置に用いられる分析予測モデルの構築方法を示すフローチャートである。
第３図は生体内の動脈容積脈波形図である。
第４図は第１図におけるスペクトル分析装置の出力であるスペクトルの例を示す波形図である。
第５図は第１図における血糖値予測装置の動作を説明するための図である。
第６図本発明の原理を説明するための、生体を透過した光の性状の模式図である。
第７図は本発明の他の実施例を示す構成図である。
Claims (25)
- 複数の波長を含む光を生体に照射するための光源と、前記生体を透過し、または前記生体で反射した光を検出する受光器と、この受光器の出力信号が供給され、前記生体を異なる時刻に透過し、または前記生体で反射した光のスペクトルを分析するスペクトル分析装置と、このスペクトル分析装置で測定された前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生する差分スペクトル発生装置と、この差分スペクトル発生装置の出力データが入力され、血液成分値を出力する血液成分値予測装置とを備えたことを特徴とする非観血血液成分値測定装置。
- 前記血液成分値予測装置は、血液成分値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータを説明変数とし、血液成分値を目的変数とする多変量回帰分析モデルを備え、この多変量回帰分析モデルに、血液成分値が既知である血液から得られた前記差分スペクトルデータを前記説明変数として入力し、前記目的変数を前記多変量回帰分析モデルにより算出し、これを血液成分値として出力することを特徴とする請求項１記載の非観血血液成分値測定装置。
- 前記多変量回帰分析モデルは、ＰＬＳ法またはＰＣＲ法による回帰分析モデルであることを特徴とする請求項２記載の非観血血液成分値測定装置。
- 前記複数の全血サンプルの各血液成分値は、生理的な濃度領域を含む濃度範囲内で、所定の間隔で配列されていることを特徴とする請求項３記載の非観血血液成分値測定装置。
- 前記複数の波長を含む光は、近赤外領域の光であることを特徴とする請求項４記載の非観血血液成分値測定装置。
- 前記複数の波長を含む光は、８００ｎｍから２４００ｎｍの波長帯に属する、３ｎｍ間隔の波長であることを特徴とする請求項５記載の非観血血液成分値測定装置。
- 前記複数の波長を含む光は、前記近赤外領域の光を発生する光源からの光をアクティブ分光器により分光して発生することを特徴とする請求項６記載の非観血血液成分値測定装置。
- 前記アクティブ分光器は、約５０ｍｓの周期で前記近赤外領域の光を分光することを特徴とする請求項７記載の非観血血液成分値測定装置。
- 複数の波長を含む光を生体に照射するための光源と、前記生体を透過し、または前記生体で反射した光を検出する受光器と、この受光器の出力信号が供給され、前記生体を異なる時刻に透過し、または前記生体で反射した光のスペクトルを分析するスペクトル分析装置と、このスペクトル分析装置で測定された前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生する差分スペクトル発生装置と、この差分スペクトル発生装置の出力データが入力され、血糖値を出力する血糖値予測装置とを備えたことを特徴とする非観血血糖値測定装置。
- 前記血糖値予測装置は、その血糖値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータが説明変数として入力され、目的変数として血糖値を出力する多変量回帰分析モデルにより構成され、この多変量回帰分析モデルに、血液成分値が既知である血液から得られた前記差分スペクトルデータを前記説明変数として入力し、前記目的変数を前記多変量回帰分析モデルにより算出し、これを血糖値として出力することを特徴とする請求項９記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記多変量回帰分析モデルは、ＰＬＳ法またはＰＣＲ法による回帰分析モデルであることを特徴とする請求項１０記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記複数の全血サンプルの各血糖値は、生理的な濃度領域を含む濃度範囲内で、所定の間隔で配列されていることを特徴とする請求項１１記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記複数の波長を含む光は、近赤外領域の光であることを特徴とする請求項１２記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記複数の波長を含む光は、８００ｎｍから２４００ｎｍの波長帯に属する、３ｎｍ間隔の波長であることを特徴とする請求項１２記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記複数の波長を含む光は、前記近赤外領域の光を発生する光源からの光をアクティブ分光器により分光して発生することを特徴とする請求項１４記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記アクティブ分光器は、約５０ｍｓの周期で前記近赤外領域の光を分光することを特徴とする請求項１５記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記複数の全血サンプルは、アルブミンを含むたんぱく質を含んでいることを特徴とする請求項１２記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記アルブミンの濃度は３．０〜６．０ｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項１７記載の非観血血糖値測定装置。
- 前記複数の全血サンプルは、異なるヘマトクリット値を有する血液を含んでいることを特徴とする請求項１８記載の非観血血糖値測定装置。
- 複数の波長を含む光を生体に照射するステップと、前記生体を透過、または前記生体で反射した光を検出して電気信号に変換するステップと、前記変換された電気信号を用いて前記生体を異なる時刻に透過または反射した光のスペクトルを分析するステップと、前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生するステップと、この差分スペクトルから対応する血液成分値を予測するステップとを備えたことを特徴とする非観血血液成分値測定方法。
- 前記血糖値を予測するステップは、その血糖値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータが説明変数として入力され、目的変数として血糖値を出力する、多変量回帰分析モデルを用い、このモデルに血糖値が未知の血液から得られた前記差分スペクトルデータを説明変数として入力し、目的変数として血糖値を出力として供給することを特徴とする請求項２０記載の非観血血液成分値測定方法。
- 前記多変量回帰分析モデルは、ＰＬＳ法またはＰＣＲ法により構成することを特徴とする請求項２１記載の非観血血液成分値測定方法。
- 複数の波長を含む光を生体に照射するステップと、前記生体を透過、または前記生体で反射した光を検出して電気信号に変換するステップと、前記変換された電気信号を用いて前記生体を異なる時刻に透過または反射した光のスペクトルを分析するステップと、前記異なる時刻における光のスペクトルから差分スペクトルを発生するステップと、この差分スペクトルから対応する血糖値を予測するステップとを備えたことを特徴とする非観血血糖値測定方法。
- 前記血糖値を予測するステップは、その血糖値が既知である複数の全血サンプルのスペクトルデータが説明変数として入力され、目的変数として血糖値を出力する、多変量回帰分析モデルを用い、このモデルに血糖値が未知の血液から得られた前記差分スペクトルデータを説明変数として入力し、目的変数として血糖値を出力として供給することを特徴とする請求項２３に記載の非観血血糖値測定方法。
- 前記多変量回帰分析モデルは、ＰＬＳ法またはＰＣＲ法により構成することを特徴とする請求項２４記載の非観血血糖値測定方法。
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