JP2002541892A - 血液監視装置の改善した較正の方法 - Google Patents

血液監視装置の改善した較正の方法

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JP2002541892A JP2000611801A JP2000611801A JP2002541892A JP 2002541892 A JP2002541892 A JP 2002541892A JP 2000611801 A JP2000611801 A JP 2000611801A JP 2000611801 A JP2000611801 A JP 2000611801A JP 2002541892 A JP2002541892 A JP 2002541892A
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Abstract

(57)【要約】 生体内の測定における画定された光学パスの欠如は分析物の濃度の非侵襲的な測定に対して問題を提起する。これらの問題は複数の波長で作成された測定を組合すこと、通常の腎機能が血液中の水の濃度を厳しく制御するという事実を使用することにより緩和される。すなわち、動脈の血液の水の濃度はそのような測定の内部基準として使用することができる。測定は照射放射が伝達するパス長及び、照射放射が伝播するところの容量の散乱の特性が取り除かれるように処理される。この方法を使用することにより、動脈の血液の絶対的な濃度の測定のための改善した較正を作成することができ、それにより、動脈の血液のヘモグロビンやグルコース等の成分の絶対的な濃度測定を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、好まれるものとして近赤外線である、放射を利用した、溶液または
懸濁液（suspension）の成分の検出及び濃度の測定に関する。詳細に述べると、
本発明の方法はヘモグロビン及びその変異体や誘導体、グルコース、コレストロ
ール及びそれの結合物、麻薬、並びに臨床的または診断用の分析物等の成分の濃
度の、非侵襲的な測定のために開発された。これらの方法はこれらの測定を実施
するために血液を採取する必要がないので、特に、糖尿病患者の自宅でのグルコ
ースのレベルや、自宅で透析を行っている患者の尿素またはクレアチニンのレベ
ルの試験に対して有効である。本発明は各対象物に対する広範な（または、膨大
な）較正データを取得することを必要とせずに、絶対的な濃度を得るために、こ
れらの測定を較正する方法を提供する。
【０００２】 自宅での試験に加え、侵襲的な処置の使用を介して広まる可能性があるエイズ
や肝炎等の病気への懸念により、非侵襲的な臨床試験の処置の開発は重要になっ
てきている。
【０００３】 公表されている研究によると、生体内の血液の分析物の濃度の定量化の大きな
問題は、装置により得られた信号をどのように判断し、これらの信号からどのよ
うに、目的とする成分の濃度の絶対的な値を生成するかということである。濃度
レベルの評価のための従来の方法は血液や組織の適当に生成されたサンプルの、
同時的な、侵襲的な測定の組によって生成された値を使用して、適当な任意のア
ルゴリズムにより、装置からの信号を成分の濃度の評価値に変換することを含む
。変換された信号によって推定された濃度及び、侵襲的な測定によって推定され
た濃度の相関が高い場合、このようにして見つかった相関は目的とする成分のた
めの「較正曲線」として適用することができるだろう。しかしながら、このよう
にして生成された較正曲線は曲線を生成するために使用された範囲より広い、対
象物または被験者の範囲、または生理的状態の範囲では有効なものとはならない
。
【０００４】 データの相対的な傾向だけが目的であり、正確な較正が必要でない場合は、前
述の方法でも問題ないであろう。しかしながら、多くの場合は、較正データが有
効または入手可能でないか、成分濃度の比較的正確な推定が要求される。このよ
うな場合、全ての状態において、全ての対象物または被験者に適用可能な較正方
法が望まれる。
【０００５】 関連する多数の出版物は内部標準（internal standard）として水の使用を提
案している。水は近赤外線に対して吸収体であるので、一般的な方法は水の光学
的な効果を測定し、それを目的の成分の光学的な作用と比較する。例えば、Matc
herら（Phys. Med. Biol., 38,177,1993）は水を含む散乱媒体中で放射が伝播す
る「差動パス長（differential path length）」を推定するために水の吸収スペ
クトルの特定の特徴について説明している。しかしながら、調査された組織（人
間の前腕）内の水の濃度に対するそれらの較正は平均値に対して約１２％変動し
ている。他の出版物（Documenta Geigy, 7th edition, 1970）は目的の組織に依
存して、水の濃度が６０％から９０％の間で変化する可能性があることを示して
いる。
【０００６】 Jobsis（米国特許No.4,805,623）はサンプル内の既知の濃度を持った吸収体の
存在を使用して未知の濃度を推定する方法を説明している。しかしながら、Jobs
isの開示において、組織内の既知の濃度の吸収体は水である。Jobsisはその変動
量が約１５％であることを述べている。このように、水の濃度はMatcherらの開
示のものと同様に、不変性において欠点がある。Jobsisは普遍的な較正または基
準レベルとして利用するために十分なレベルの不変性を持ったいかなる水の使用
も開示していない。実際、Jobsisは「本発明の実施は透明な溶液での分光測光器
のデータ等のような、容認された規格での結果の解釈または変換、あるいは、容
認された規格が妥当でない場所、すなわち、脳等の不均一系の広範な（または、
膨大な）データベースの作成のどちらかの開発に大きく依存している」と述べて
いる。
【０００７】 Pologe（米国特許No.5,297,548）は顕著な吸収体：水、デオキシヘモグロビン
及びオキシヘモグロビンの相対的な量を決定するために、脈動性の信号を使用し
た、共通の光学的経路の同時的な測定の使用を開示している。Pologeは複数の対
象物または被験者に適用可能な普遍的な較正方法を生成するための装置の使用の
可能性については示していない。実際、Pologeはそのような装置の較正は実験的
に実施されるものであることを示している。
【０００８】 Carimら（米国特許No.5,553,615）及びKuestner（米国特許No.5,377,674）等
の他の研究者も非侵襲的な分析のための光学測定の使用を開示しており、そこに
おいて、１つまたは複数の検出器は水が主要な吸収種である波長に感度を持つ。
しかしながら、これらの開示のいずれも普遍的な較正または基準レベルを生成す
るための企てを開示してはいない。
【０００９】 上述の説明が示しているような、生体内の較正の問題の難しさは２つの要因の
組合せから生じている。第１に、組織または血管内に存在する何らかの吸収体の
物理的なパス長は未知であり、個人によって変化する。第２に、組織内の激しい
散乱及びそれの個人間の変動量は未知のパス長が対象物や波長と共に変化する要
因によって倍増することを生じさせる。この問題の解決はこれらの問題の両方の
考察を必要とする。
【００１０】 本発明人の実験室からのいくつかの特許は変動の原因のいくつかを減少させる
ことができ、より優れた精度を与える多様な方法を開示している。これらはクロ
モスコピー（Kromoscopy）として知られる基本的な方法を説明している米国特許
No.5,334,287、並びに、基本的なクロモスコピー（Kromoscopy）のシステム及び
方法の改善及び変形を説明している米国特許No.5,434,412、米国特許No.5,424,5
45、米国特許No.5,818,048、及び米国特許No.5,672,875を含む。上述の全ての特
許の開示は本願に参照として取り込まれる。これらの特許の多くは分析評価の改
善した感度及び精度のための方法に関するものであるが、生物学的なシステムは
非常に複雑であり、さらなる改良及び処理が必要である。
【００１１】 （発明の要約） 本発明の方法は腎臓及びそれに関連した調節システムが血液中に実質的に一定
の水の濃度を保持するといる生理学的な事実を利用する。これらの調整システム
は腎臓の濾過システムの両側の浸透圧の差を安定したレベルに保持し、それによ
り、溶液濾過の重要な機能に対して最大の制御を持った腎臓のシステムを提供し
ている。
【００１２】 この調節の結果、多様な技術によって測定される、血液中の水の濃度は１ミリ
リットルの血液中で約８３０−８６０グラムで変化し、その変動は平均レベルに
対し±１．８％である。対照的に、組織内の水の濃度は平均レベルに対し、最大
で±２０％変化する。この異例な血液の水の濃度の高い安定性は血液中の他の成
分の濃度を計算するために使用することが可能である。
【００１３】 本発明において、血液中の水の濃度に対するこの高い安定性の値は身体部分の
厚さ、その身体部分内の吸収領域の厚さ、及び身体部分の散乱の特性の全てへの
依存性を排除するような様式で、２つまたはそれ以上の波長での光学的な測定を
組み合わせることにより、普遍的な較正方法のために利用される。
【００１４】 これは、概略的に述べると、いくつかのタイプの、検出チャネルの出力の正規
化を利用することによって達成される。各検出チャネルに対して、出力信号は脈
拍酸素測定（pulse oximetry）で利用されているような方法で、心拡張時に生成
されるバックグラウンド出力に対して、心拍によって生成される示差出力（diff
erential output）を比較することによって、分別変調（fractional modulation
）にスケーリングされる。さらに、本発明は各検出チャネルの分別変調を全ての
検出チャネルまたは検出チャネルの特定のサブセットに含まれる水に特有な情報
に対する相対的な量に正規化する、複数の検出チャネルにわたる付加的な正規化
も含む。これにより、この正規化は結果として生じた（または、処理を行った）
データの水に特有な情報が厚さ、散乱、または脈拍の大きさの変化の影響にかか
わらず、一定のレベルで維持されるような様式で、検出チャネルの応答を表示（
または、表現）することを可能にする。この様式で表示（または、表現）された
データに存在する水に特有でない情報は主として、水の吸収率及び濃度に対する
、動脈の血液中で吸収を起こしている他の成分の水に対する相対的な吸収率及び
濃度の関数であり、そのような成分に対して量的な較正及び測定を実施すること
ができる。
【００１５】 １つの特に便利な実施例において、主として水に特有な情報を含む２つまたは
それ以上のチャネルまたは検出器の示度は他の検出チャネルからの出力を正規化
し、それにより濃度測定を達成するための手段を与えるために、（他の検出チャ
ネルとは）独立に使用される。目的とする分析物が水の吸収帯域と重なる吸収帯
域だけを持つ場合に特に便利なもう１つの実施例において、方法は全ての検出チ
ャネルから利用可能な水に特有な情報の全体（または、総計）に対する正規化を
与える。この正規化法は部分的に、動脈の脈拍の分別変調に対する一連の検出器
からの応答がＮ次元空間（ここで、Ｎは同時的で空間的に合致している検出チャ
ネルの数である）のベクトルとして理解することができ、操ることができるとい
う考えに基づいている。これらのベクトルの各々は試験管内の水に対する検出チ
ャネルの応答に関連したスカラーを使用して正規化することができる。較正のこ
れらの形式は感度及び精度を含む、必要な測定の正確さを改善する。
【００１６】 これらの実施例の全てにおいて、測定のこの組み合わせを得るための最初のス
テップは個々の光学測定を動脈の血圧がそれの心拡張での最小レベルのときに発
生する伝播の最大値と、動脈の血圧が心収縮での最大レベルのときに発生する伝
播の最小値との間の差の比として表現することである。光学測定を各検出チャネ
ルで分別変調にスケーリングすることにより、多様な光学チャネルの測定を後で
説明される多様な方法で組み合わせることができる。
【００１７】 複数の光学チャネルにわたる分別変調の正確な組み合わせが光学測定に厳密な
要求の組を必要することに注意しなければならない。第１に、サンプリングされ
る身体部分の状態は心周期により変化するが、測定は大きな肉体的な変化が起き
る前に行われなければならない。例えば、脈拍は通常１秒かかるので、毎秒２５
回以上の測定は生理的な変化を小さくするために十分に短い時間間隔であるだろ
う。第２に、測定の組み合わせの結果の精度は、身体部分を通過する情報源から
いくつかの検出器の各々への経路に、共通の光のパスが存在する場合に最大にな
る。第３に、正確な信号の組み合わせを生成するために、光学測定上の散乱の影
響は大きな入射角を持って検出器に到達する光を実質的に排除することによって
最小化されなければならない。好まれる実施例において、１０度以上の検出器の
光の入射角は最小化される。
【００１８】 上述の制約が守られたとき、結果としての測定の組み合わせは動脈の血液中の
水の濃度、動脈の血液中の他の成分の濃度、水の吸収係数、及び他の成分の吸収
係数による不利な影響が最小になる。測定はこれにより組織内の光の散乱係数、
静脈の血液成分、または身体部分の厚さに、実質的にに依存しないため、このこ
と（不利な影響が最小になること）は間違いない。
【００１９】 本発明は検出器から大きい角度の放射の影響を排除するための、いくつかの代
替的な構成を提供する。１つの実施例において、散乱された放射による検出器に
到達する信号への影響が最小にされる。その実施例はBlockら（米国特許No.5,67
2,875）により既に開示されており、そこにおいて、照射と検出器の立体角を制
限することにより、大きな角度で散乱されて検出器に到達する放射が、散乱され
ないで伝達されるか、小さい角度で散乱されて検出器に到達する放射に対して、
実質的に排除されることが開示されている。上述のデータ処理手段及びプロトコ
ルを使用し、そのような装置が利用された場合、組み合わされた結果の散乱係数
への依存は実質的に排除される。
【００２０】 Blockの米国特許No.5,672,875に開示されている第２の装置において、分極し
た放射（または、偏光）を生成し、その分極した放射（または、偏光）を身体部
分に照射するようにすることで、大きい角度で散乱されて検出器に到達する光が
最小にされる。大きい角度で散乱された放射はそのような散乱の結果、脱分極（
または、偏光解消）され、身体部分と検出器との間の光学パスに置かれた分析器
がそのような放射が検出器に到達するのを防ぐ。この第２の構成は散乱放射の付
加的な除去のために、照射と検出器との立体角を制限する方法に組み合わされて
もよい。
【００２１】 もう１つの構成において、小さな角度で散乱された放射または散乱されない放
射に対して、大きな角度で散乱された放射が推定される。この推定は検出器の組
に到達する全ての放射を実質的に同一のスペクトル応答と共に測定することによ
って実施される。各組の各要素は異なったスペクトル応答特性を持った検出器の
もう１つの組の対応する要素と共に共通の光のパスを保持する。そして、上述の
スペクトル応答にわたる組み合わせは要素ごとに実行することができる。対応す
る要素の幾何学的配置をシステムの光学的な軸に近づけることにより、直接伝達
する放射に対する大きい角度で散乱される放射の影響は最小になるだろう。複数
の要素のデータの適当な処理により、散乱の影響が無い場合に予想される比から
より良い推定なされることが可能になる。
【００２２】 本発明は血液中の目的物質の、非侵襲的な、生体内濃度測定の精度の改善のた
めの方法を提供する。方法は前記目的物質の吸収帯域を含むスペクトルにわたっ
て、測定場所に照射を生成する照射源を備えるステップを含む。測定場所は前記
照射によって照射され、前記測定場所から伝達または反射される放射が検出器の
配列によって検出される。好まれる実施例において、検出器配列は照射のために
使用されたスペクトルの異なった領域に顕著な最大スペクトル応答特性を持つ複
数の検出器を持つ。１つの実施例において、複数の検出器は血液中の他の成分に
対して大きな水の吸収帯域への応答を有するスペクトル特性を持った、少なくと
も第１の検出器及び第２の検出器を含む。前記検出器配列の検出器の各々は選択
された時間間隔にそれが受信した放射の量を示す出力信号を与える。方法はまた
、心収縮測定サイクル中に得られた値を心拡張測定サイクル中に得られた値と比
較することによって、動脈拍動の周期に対する出力信号の差の値を測定するステ
ップを含む。
【００２３】 これらの差の値は水の検出器の各々の出力信号から生成された示差出力（diff
erential output）信号に対する非水の検出器の出力信号から生成された示差出
力信号の、一連の比を生成するために使用される。これらの比は濃度測定の精度
を改善するための手段を与える。この検出器の同じ組を本発明の他の実施例に使
用することができるが、吸収帯域の明確な差が得られなければ、それは実用的で
はない。例えば、６００から１２００ｎｍのスペクトル領域に対するヘモグロビ
ン、デオキシヘモグロビン、及び水の吸収帯域はそれらが区別でき、第１の方法
が使用できるくらいに十分分離しているが、グルコースの測定に対しては、重な
る部分が非常に多く、異なる方法が必要とされる。詳細に述べると、吸収帯域の
重なりが増えるときには、スカラー正規化（scalar normalization）が望まれる
。
【００２４】 本発明の方法はクロモスコピー（Kromoscopy）的または非クロモスコピー（Kr
omoscopy）的（例えば、典型的な分光測光）の両方の測定システムに対して便利
であるが、上述された同時的で空間的に合致（congruence）している条件に合う
、クロモスコピー（Kromoscopy）システムと共に使用されたときに、特に有利で
ある。これらの条件を実質的に満足していれば、重ならないスペクトル感度を持
った検出チャネルを使用した光学測定により、本発明の方法が使用されてもよい
。あるいは、好まれるものとして、重なり合う応答を持った検出器と共に、広帯
域の照射放射または広帯域の検出器が使用されてもよい。代替的に、ＬＥＤ等の
複数の異なった照射源が米国特許No.5,424,545に説明されているような単体の検
出器からのコード化された応答と共に使用されてもよい。同様に、前述のクロモ
スコピー特許に説明されているような方法を使用した、一致照射（congruent il
lumination）及びサンプリング方法や、照射または検出器の立体角を制限するこ
とも、ここで説明される方法の一部として、またはそれに関連して使用すること
ができる。これらの方法のために必要な比率や比較はニューラルネット等のハー
ドウエアやコンピューターや他の計算機装置で動くソフトウェア等を使用して実
行することができる。これらの方法は人間の患者の生体内の、ヘモグロビンやグ
ルコース等の、血液中の成分の濃度を決定するために特に便利である。
【００２５】 ここで開示されている方法をこの測定に影響する全ての散乱及び干渉を説明す
るモデルシステムと共に使用することは理論的に可能であるが、そのようなモデ
ルシステムは必要ではない。本発明の方法は化学計量（chemometric）分析、す
なわち、特定の物理的表記に縛られない分析、にも同等に便利である。
【００２６】 本発明はまた、説明された方法を実行するためのシステムまたは装置も提供す
る。１つの実施例において、装置はその中核として、所望の精度を達成するため
に要求される較正を与える、水に応答する２つのチャネルを持つ。目的とする分
析物の吸収帯域が水の帯域と重なる部分を多く持つ場合、第２の好まれる実施例
で示されるように、水及びその分析物の両方に応答する複数のチャネルが利用さ
れてもよい。装置は単体の照射源及び、検出器の配列や異なったフィルターを持
った検出器等の、一連の検出器を使用してもよい。通常、動脈の脈拍の影響を区
別または分別するために十分高速な測定が可能な装置と共に、拍動性の測定が利
用される。さらに、特に、制限された立体角を持った、一致サンプリング（cong
ruent sampling）及び(または)一致照射（congruent illumination）装置が使用
されてもよい。
【００２７】 本発明の全ての部分の使用によって、未知のパス長の影響を最小化するような
方法で、共通光学パス上の同時的な測定を血液中の水の濃度の不変性と組み合わ
せることができる。したがって、動脈の血液中の一定な水の濃度、共通の光学パ
ス、及び散乱された放射の影響の最小化により、Jobsisの問題（変換可能な規格
の不足）が解決される。ここで、一定の水の濃度はPologeによって開示された処
理を使用して計算される相対的な濃度から絶対的な濃度を導き出すための、対象
物によって変化しない、既知の基準を与える。
【００２８】 したがって、本発明の長所は、全ての状況における、全ての患者に対する普遍
的な較正曲線を得るための方法を提供することである。これはさらに、任意のス
ペクトルのサブ領域に吸収体を持った動脈の血液の成分の絶対的な濃度の正確な
測定を可能にする。
【００２９】 本発明のもう１つの長所は本発明によって提供された方法が各対象物の成分の
侵襲的な測定を必要とせずに、特定の成分のための較正曲線を生成することがで
きることである。
【００３０】 本発明のもう１つの長所は本発明によって提供された方法が心臓の脈拍の大き
さの不規則性、及びそれによるパス長の変動による測定の変動性を減少すること
ができることである。
【００３１】 さらなるこの方法の長所は水及び目的の成分の両方が目的とするスペクトルの
サブ領域に測定可能な吸収体を持つこと、身体部分が測定可能な放射の量が検出
器に到達することが可能であること、及び心臓の圧力が検出器に到達する放射に
測定可能な変化を生成することの条件を除いて、方法が多様な光学的な構成を使
用して、全ての身体部分の非侵襲的な測定のために、多様なスペクトルサブ領域
で利用されてもよいことである。
【００３２】 本発明の方法の他の長所は以下の本発明の詳細な説明から明らかになるだろう
。
【００３３】 （発明の詳細な説明） 人間の血液は既知の濃度で存在する少なくとも1つの基準成分と共に、複数の
未知の濃度の検査用の成分を含んでいる。血液中の水の濃度は既知であり、個人
や時間に依存してほぼ不変であるので、基準成分として水を使用することは便利
である。しかしながら、以下に説明される方法は既知の濃度で存在する他のいか
なる成分にも適用することができるだろう。
【００３４】 方法は目的とする対象物の吸収帯域を含むスペクトル部分にわたって、測定場
所に照射放射を生成する照射源を提供するステップを含む。測定場所は前記照射
放射で照射され、前記測定場所から伝達、伝達反射（transflected）、または反
射された放射が検出器配列で検出される。好まれる実施例において、検出器配列
は照射のために使用されたスペクトルの異なった領域に顕著な最大スペクトル応
答特性を持つ複数の検出器を持つ。１つの実施例において、複数の検出器は血液
中の他の成分に対して大きな水の吸収帯域への応答を有するスペクトル特性を持
った、少なくとも第１の検出器及び第２の検出器を含む。前記検出器配列の検出
器の各々は選択された時間間隔にそれが受信した放射の量を示す出力信号を与え
る。方法はまた、動脈の脈拍の心収縮部分の間に得られた値を脈拍の心拡張部分
の間に得られた値と比較することによって、動脈拍動の周期に対する出力信号の
差の値を決定するステップを含む。
【００３５】 主に水に応答するチャネルを主に非水に応答するチャネルに対して比較する方
法は、良好な波長の分離が達成された場合、効果的である。例えば、オキシヘモ
グロビン（及びデオキシヘモグロビン）は６００−１１００ｎｍの範囲に顕著な
吸収体であるのに対し、水は１１００ｎｍより大きい波長の範囲に顕著な吸収体
である。したがって、ヘモグロビンが検出の対象である場合、比による方法を使
用してもよい。しかしながら、これはその主要な吸収帯域が１１００ｎｍの範囲
より大きいグルコースに対しては効果的でない。したがって、パス長の変動性及
び他の影響の問題を取り除くために、水を普遍的な標準（または、基準）とした
もう１つの方法が必要になる。
【００３６】 目的の成分の測定のために必要な全ての検出器において水が主要な吸収成分で
あるような場合には、測定で利用される検出チャネルの組に対して動脈の血液の
水の濃度の不変性を表示する方法が要求される。この表示は検出チャネルの組を
ベクトルの要素と考えることにより達成される。Ｎ個の検出器の出力をＮ次元空
間のベクトルを生成するために使用することができる。例えば、血液中の全ての
吸収成分によって生ずる、心臓の脈拍による各検出チャネルの分別変調の組を表
すベクトルＢを生体内で測定することができる。同様に、グルコースや他の目的
とする成分の吸収性を示すベクトルＧはＮ個の検出チャネルの各々で測定される
前記成分の試験管内の吸収率から生成することができ、各付加的な吸収成分はそ
れ自体の固有なベクトルを持つ。
【００３７】 開示された方法の基本となる前提はＮ次元空間の検出器からの目的の分析物の
ベクトルと水のベクトルの相対的な大きさ及び方向はそれらが試験管内にあると
きに、実質的に同じ方向及び大きさを維持するということである。これらの前提
に基づいて、生体内の測定のために利用されるのと同じ検出器の構成を使用して
水の試験管内の測定をとることができ、試験管内の水を表す水のベクトル、ｗ、
は同じＮ次元空間で決定することができる。定義により、ベクトルｗは単位ベク
トルであると考えられる（または、単位ベクトルとする）。Ｂとｗの内積Ｂ・ｗ
はベクトルＢを正規化するためのスカラーである。公式Ｂ／Ｂ・ｗにより正規化
が得られ、Ｂと同じ方向を持ち、２つの所望される性質を持ったベクトルＢが得
られる。第１に、Ｂの変化の唯一の要因が血圧または脈拍の他の変化によるパス
長の変動である場合、この方法によって計算されるＢの大きさ及び方向は変化し
ないであろう。第２に、Ｂの水の方向の成分は単位ベクトルｗである；Ｂの水の
方向の成分はＢ・ｗであるので、結果としてＢ・ｗ／Ｂ・ｗ＝１、すなわち、水の
方向の単位ベクトルｗとなる。
【００３８】 第１の性質はパス長の変化への依存性を排除し、第２の特性は血液の水の濃度
の不変性に関連した較正の普遍性を与える。この自己正規化（self normalizati
on）は従来技術の基準の測定とは異なり、全ての検出チャネルからの情報をＢの
測定のために使用することを可能にする。さらに、全ての目的の成分への応答を
同じ水で正規化されたスケールで表現するために、もう1つの成分Ｇを使用し、
Ｂと同様な操作を実施してもよい。一度これがなされると、目的の成分のどれか
を表すベクトルＧへ向かう、Ｂの方向の変化はその成分の濃度の増加を示すもの
として見ることができる。さらに、全てのベクトルのほぼ既知である水に対する
正規化は、そのように正規化された全てのベクトルの不変で相対的な方向及び大
きさの仮定により、ベクトルＢのそのようなずれを引き起こす濃度の変化の大き
さの計算を可能にする。
【００３９】 図１はこの方法を実施するために便利な光学システムを示している。光学シス
テムは一致サンプリング（congruent sampling）を達成するように、複数の検出
器装置を持った検出器と共に、照射及び検出の両方のためにコリメーティング光
学装置を利用する。放射源１０は、例えば７００−２５００ｎｍの照射等の、広
帯域のスペクトル照射を与えるように選択される。放射源１０からの放射は組織
２０に衝突する前に、コリメーティングレンズ１２を通過する。付加的な開口１
４はコリメーティングレンズ１２と共にコリメーティング光学装置の画定を援助
するために示されている。
【００４０】 放射は組織サンプル２０に伝達された後、領域画定開口２５を通って組織から
出て、収束レンズ３２、検出器装置４４Ａ、４４Ｂ、４４Ｃ及び４４Ｄから成る
検出器コリメーティング光学３０を通過する。ビームスプリッター及び検出器装
置は全ての検出装置４０がビームの一致サンプリングを与えるように配置される
。さらに詳細に述べると、ビームスプリッター及び検出器装置は再平行レンズ（
リコリメーティングレンズ）３６から全ての検出器装置４４へのパス長及び角度
が等しくなり、検出器装置４４が光学的に他の検出器装置に重なることができる
ように配置される。目的の分析物が水のスペクトル特性から分別可能なスペクト
ル特性を持つ場合、少なくとも２つの検出器装置４４は血液中の他の成分より大
きい水の吸収帯域に応答するスペクトル特性を持つことが望まれる。４つの検出
器装置が示されているが、検出器装置の数は変化してもよい。
【００４１】 動作中、広帯域源１０からの放射Ｉolは指２０を貫通し、そこで血液及び組織
の多様な成分と相互作用する。心拍及びそれによって脈動する血液流の結果とし
て、この相互作用は時間と共に変化する現象となる。図２Ａに示されているよう
に、心拍の心拡張の位相の間、入射される放射は指２０ｄの組織２０１ｄ、静脈
の血液２０２ｄ、及び動脈の血液２０３ｄと相互作用する。図２Ｂに示されてい
るように、心収縮の位相の間、指２０ｓの組織２０１ｓ及び静脈の血液２０２ｓ
の量は心拡張の位相のときとほぼ同じである。しかしながら、動脈の血液２０３
ｓの量は増大する。結果として、心収縮位相の間に出力される放射ＩSλは増え
た血液の量が付加的な吸収を生じさせる程度に、心拡張位相の間に出力される放
射ＩDλと異なる。
【００４２】 図３は本発明を実施するための異なった装置を示している。図３は一致サンプ
リングの変わりに一致照射（congruent illumination）を行うために反転された
図１のビームスプリッターの配列を使用するシステムを示している。４つの放射
源３１０Ａ、３１０Ｂ、３１０Ｃ及び３１０Ｄは組織サンプルを照射するめに使
用される。各放射源から放射される放射は組織３２０を照射するために、コリメ
ーティングレンズ（それぞれ、３１２Ａ、３１２Ｂ、３１２Ｃ及び３１２Ｄ）を
通り、ビームスプリッター３１６Ａ、３１６Ｂまたは３１６Ｃの１つで方向付け
される。組織３２０によって伝達される放射は検出器３４４に衝突する前に、収
束レンズ３３２及び開口３３４を通過する。選択的に、伝達された放射が検出器
３４４に衝突する前に、再平行化するために、付加的なレンズ３３６（図示せず
）を使用することもできる。放射源、コリメーティングレンズ及びビームスプリ
ッターは一致照射を与えるために配置され、各放射源は放射源から放射される放
射に異なった変調を与えるために、関連する変調器を備えてもよい。
【００４３】 この主の変調装置、及びその長所は米国特許No.5,424,545に詳細に説明されて
いる。簡単に述べると、そこから放射する関連した放射に異なった放射を与える
複数の変調器を使用し、さらに（変調周波数に基づいて信号を電子的に分離する
等の）検出器での変調分別の形式を使用して、検出器で放射を照射している源の
分別することを可能にし、それにより単体の検出器から生成される付加的な情報
を可能にする。例えば、放射源が異なった波長に対応している場合、波長の範囲
を測定する変調の使用により、単体の検出器によって、各波長の範囲で伝達され
た放射の強度の分別ができる。これは複数の検出器装置を必要とする上で説明さ
れたシステムの必要性を無くす。より良い結果を得るためには、同じ装置内で、
図３に示されている一致照射と図１に示されている一致サンプリングの両方が使
用されてもよい。同様に、装置の照射または検出のどちらかまたは両方に、異な
った波長の伝達を与えるフィルターホイール（filter wheel）を使用することも
できる。装置の照射または検出のどちらかまたは両方に、光の伝達のために光フ
ァイバーを使用することも可能である。
【００４４】 図４は血液サンプルを使用して測定された実際のヘモグロビンと、ここで説明
された生体内の、非侵襲的な方法及び装置の第１の実施例を使用して測定された
予想されるヘモグロビンの濃度を示している。実際のヘモグロビンの示度は１０
のサンプルに対して、Hemocue B-hemoglobin分析器（Mission Viejo, CA）で毛
細管の血液サンプルを使用して測定された。予想された値は指の爪の横に配置さ
れた光ファイバー入力と、指の反対側に配置された検出器による伝送モードで、
図１に示されているような装置を使用して測定された。最大伝達が１０６４ｎｍ
、１２００ｎｍ、１３００ｎｍ、及び１６２５ｎｍの付近に設定されたフィルタ
ーを個々の検出器の前に配置した、４つの一致ＩｎＧａＡｓ検出器が使用された
。１２００ｎｍ及び１３００ｎｍのフィルターは水のチャネルである。照射源は
持ち上げられた指の爪に焦点を合わせた光ファイバーを備えた、２．７Wのハロ
ゲン光源であった。指を心臓より高くすることにより、精度がより改善すると考
えられる。各検出器チャネルからの光学伝達データはMatlabソフトウェアによっ
て脈動性の変調値を得るための処理のために、HP3458Aマルチメーターによりデ
ジタル化され、Labviewソフトウェアを介してPentium（登録商標）PCに伝送され
る。
【００４５】 各（一回の）データは３０秒間または、通常の心臓の速さで約３０回の脈拍の
生データから成る。各（一回の）データからのデータは結果を生成するために使
用された４つの全ての可能なヘモグロビン対水のチャネルの比率を使用して、比
率の計算で使用された。図４には線形回帰分析が示されている。較正の標準誤差
は１３−１９ｇＨｂ／ｄｌの値で、０．２４ｇＨｂ／ｄｌであった。
【００４６】 本発明の長所はパルス酸素測定（pulse oximetry）で利用されているような、
分光側光に適用される。ヘモグロビンの吸収が非常に大きいので検出された強度
のショット雑音の制約は小さいが、容認角度の制約はより優れた線形性及び改善
した較正能力、並びに動き及び呼吸のアーティファクトの重大さ、及び普遍な較
正のための他の制限の低減を与える。
【００４７】 高いフォトン束の要求が重要な僅かな成分の分析に対し、本発明はそれがBloc
kの'265特許及びその親出願に説明されているような、広帯域及び広帯域重複（b
roadband overlapping）検出器の使用と組み合わされたときに、特に有利である
。
【００４８】 前述の説明は説明のためだけのものであり、本発明の範囲を制限することを意
図したものではない。本発明は請求の範囲によって規定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 複数の別個の検出器を使用して、複数の波長での血液の成分による吸収の測定
のための装置を示している。
【図２】 血液中の全ての成分の絶対的な濃度を決定するための、図１のプロセッサーに
よって実施されるステップを示している。
【図３】 複数の別個の光源及び単体の検出器を使用して、複数の波長での血液の成分
による吸収の測定のための装置を示している。
【図４】 血液サンプルからの予想されるヘモグロビンの濃度と図１の装置を使用して測
定されたヘモグロビンのグラフを示している。
【符号の説明】 １０ 放射源 １２ コリメーティングレンズ １４ 開口 ２０ 組織サンプル（指） ２５ 領域画定開口 ３０ 検出器コリメーティング光学 ３２ 収束レンズ ４４ 検出器装置 ２０２ 静脈の血液 ２０３ 動脈の血液 ３１６ ビームスプリッター ３２０ 組織 ３３２ 収束レンズ ３３４ 開口 ３４４ 検出器
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月２日（２００１．５．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ，ＫＲ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 血液中の目的の物質の濃度の生体内の非侵襲的な測定の精度
    を改善するための方法であって： 前記目的の物質の吸収帯域を含むスペクトルの部分にわたって照射放射を与え
    る、測定場所に照射放射を生成するために適合した照射源を備えること； 前記検査場所を前記照射放射で照射すること； 前記測定場所から伝達、反射伝達、または反射された放射を照射のために使用
    されたスペクトルの前記部分の異なった領域内に顕著な最大のスペクトル応答特
    性を持つ複数の検出器を持った検出器配列で検出すること； 前記検出器配列の前記検出器の各々が選択された時間間隔に受信した放射の量を
    示す出力信号を与えること； 前記出力信号の前記測定場所の血液中の動脈の脈動の周期に対して異なった値
    を決定することであって、前記異なった値が前記脈拍の心収縮部分の間に得られ
    た値と前記脈拍の心拡張部分の間に得られた値との比較であること；及び、 前記分別出力信号の水特有の測定に対する比較から成る応答であって、前記水
    特有の測定が前記検出器配列の少なくとも１つの部分を使用して生成された、測
    定サイクル中の前記血液中の水の量に関するものでる応答を生成すること； それにより、前記応答が前記濃度測定の精度を高めるための手段を与えること
    、 から成る方法。
  2. 【請求項２】 前記複数の検出器が前記血液中の他の成分より大きい水の吸
    収帯域への応答を持ったスペクトル特性を持った少なくとも１つの第１及び２検
    出器を含み、それにより前記比較のステップが非水の検出器の出力信号から生成
    された分別出力信号の前記水の検出器の出力信号から生成された分別出力信号に
    対する一連の比を比較することから成る、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記比較のステップが計算装置を使用して実行される、請求
    項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記比較のステップがニューラルネットワークを使用して実
    行される、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 血液中の目的の物質の濃度の非侵襲的な生体内測定のための
    システムであって： 測定場所に照射放射を生成する照射源であって、前記目的の物質の吸収帯域を
    含むスペクトルの部分にわたって照射を与える照射源； 前記測定場所から伝達、反射伝達、または反射された放射を検出するための検
    出器配列であって、照射のために使用されるスペクトルの前記部分の異なった領
    域内に顕著な最大のスペクトル応答特性を持つ複数の検出器を持った検出器配列
    ； 前記検出器配列の前記検出器の各々が選択された時間間隔に受信した放射の量を
    示す出力信号を与えること； 前記出力信号の前記測定場所の血液中の動脈の脈動の周期に対して異なった値
    を決定するための手段であって、前記異なった値が前記脈拍の心収縮部分の間に
    得られた値と前記脈拍の心拡張部分の間に得られた値との比較である手段；及び
    、 前記分別出力信号の水特有の測定に対する比較から成る応答であって、前記水
    特有の測定が前記検出器配列の少なくとも１つの部分を使用して生成された、測
    定サイクル中の前記血液中の水の量に関するものでる応答を生成するための手段
    、 から成るシステム。
  6. 【請求項６】 前記複数の検出器が前記血液中の他の成分より大きい水の吸
    収帯域への応答を持ったスペクトル特性を持った少なくとも１つの第１及び２検
    出器を含み、そこにおいて前記比較のステップが非水の検出器の出力信号から生
    成された分別出力信号の前記水の検出器の各々からの出力信号から生成された分
    別出力信号に対する一連の比を生成するための手段から成る、請求項５に記載の
    システム。
  7. 【請求項７】 前記精度を高める方法がさらに、前記検出器配列を使用して
    水の吸収の試験管内測定を取得すること、動脈の脈拍のための生体内測定の分別
    出力信号及び水の試験管内測定からに対応するベクトルを同じＮ次元空間に射影
    すること、前記Ｎ次元空間が前記検出器配列の各検出器の応答に対する次元から
    成り、前記分別出力信号ベクトルの水のベクトルへの射影の大きさに対応するス
    カラーを生成すること、及び、前記スカラーを使用して動脈の脈拍のための分別
    出力信号を正規化することのステップを含む、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 心拍の大きさの不規則性及び、それによるパス長の変動によ
    る血液中の目的の物質の非侵襲的な生体内の濃度測定の変動を減少させる方法で
    あって： 前記目的の物質の吸収帯域を含むスペクトルの部分にわたって照射放射を与え
    る、測定場所に照射放射を生成するために適合した照射源を備えること； 前記検査場所を前記照射放射で照射すること； 前記測定場所から伝達、反射伝達、または反射された放射を照射のために使用
    されたスペクトルの前記部分の異なった領域内に顕著な最大のスペクトル応答特
    性を持つ複数の検出器を持った検出器配列で検出すること； 前記検出器配列の前記検出器の各々が選択された時間間隔に受信した放射の量を
    示す出力信号を与えること； 前記出力信号の前記測定場所の血液中の動脈の脈動の周期に対して異なった値
    を決定することであって、前記異なった値が前記脈拍の心収縮部分の間に得られ
    た値と前記脈拍の心拡張部分の間に得られた値との比較であること；及び、 前記分別出力信号の水特有の測定に対する比較から成る応答であって、前記水
    特有の測定が前記検出器配列の少なくとも１つの部分を使用して生成された、測
    定サイクル中の前記血液中の水の量に関するものでる応答を生成すること； それにより、前記応答が心拍の大きさの不規則性及び、それによる前記濃度測
    定のパス長の変動による測定の変動を減少させるための手段を与えること、 から成る方法。
  9. 【請求項９】 前記複数の検出器が前記血液中の他の成分より大きい水の吸
    収帯域への応答を持ったスペクトル特性を持った少なくとも１つの第１及び２検
    出器を含み、それにより前記比較のステップが非水の検出器の出力信号から生成
    された分別出力信号の前記水の検出器の出力信号から生成された分別出力信号に
    対する一連の比を比較することから成る、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記心拍の大きさの不規則性及び、それによる前記濃度測
    定のパス長の変動による測定の変動を減少させるための方法がさらに、前記検出
    器配列を使用して水の吸収の試験管内測定を取得すること、動脈の脈拍のための
    生体内測定の分別出力信号及び水の試験管内測定からに対応するベクトルを同じ
    Ｎ次元空間に射影すること、前記Ｎ次元空間が前記検出器配列の各検出器の応答
    に対する次元から成り、前記分別出力信号ベクトルの水のベクトルへの射影の大
    きさに対応するスカラーを生成すること、及び、前記スカラーを使用して動脈の
    脈拍のための分別出力信号を正規化することのステップを含む、請求項８に記載
    の方法。
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