KR20020005697A

KR20020005697A - 혈액 모니터 장치의 개선된 보정 방법

Info

Publication number: KR20020005697A
Application number: KR1020017013369A
Authority: KR
Inventors: 하워드 이. 구더만
Original assignee: 옵틱스 엘피
Priority date: 1999-04-21
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2002-01-17
Also published as: AU4366800A; JP2002541892A; CA2369793A1; EP1178750A1; WO2000062661A1; US6442411B1

Abstract

본 발명은 혈액 모니터 장치의 개선된 보정 방법에 관한 것이다. 생체내 측정에 대한 한정된 광학 경로길이의 부재는 분석물 농도의 비침입성 측정에 문제를 야기한다. 이러한 문제들은 여러 파장에서의 측정값을 조합하고 일반적인 신장 기능이 전체 혈액내 물의 농도가 정밀하게 조절되도록 한다는 사실을 사용함으로써 감소될 수 있다. 그러므로, 동맥혈내 물 농도는 이러한 측정에 대한 내부 표준으로서 사용될 수 있다. 다음으로, 측정값은 조사 방사선에 의해 이동된 경로길이 및 조사 방사선이 전파한 부피의 산란 특성에 대한 농도의 의존성을 제거하기 위해 얻어진다. 이러한 방법을 사용함으로써, 동맥혈내 흡수 성분의 측정값에 대한 개선된 보정이 가능하고, 이에 따라 동맥혈내 헤모글로빈 및 글루코오스와 같은 성분의 절대 농도 측정값을 제공할 수 있다.

Description

혈액 모니터 장치의 개선된 보정 방법 {METHOD FOR IMPROVING CALIBRATION OF A BLOOD MONITORING INSTRUMENT}

더욱이, 헤모글로빈과 그 변이체 및 유도체, 글루코오스, 콜레스테롤과 그 합성물의 성분의 농도, 약물과용 및 다른 임상학적 및 진단학적 의미를 가진 분석물에 대한 비침입성 측정을 위한 방법이 개발되어 왔다. 이러한 방법이 이들 측정을 수행하기 위해 혈액의 회수를 필요로 하지 않기 때문에, 이들은 당뇨병내 글루코오스 및 요소 또는 가정내 투석을 수행하는 환자의 크레아티닌 레벨의 가정내 테스트에 특히 적합하다. 본 발명은 각각의 대상에 대한 광범위한 보정 데이터를 얻는 것을 필요로 함없이 절대 농도를 얻을 수 있도록 이러한 측정값을 보정하는 방법을 제공한다.

가정내 테스트에 부가하여, 침입성 과정을 사용함으로써 전파되는 AIDS 및 간염과 같은 다른 질병의 확산에 대한 두려움 때문에, 비침입성 임상학적 테스트 과정에 대한 개발이 중요 목표가 되어왔다.

발표된 보고서에서, 생체내 혈액 분석 농도의 수량화의 주된 관심사는 장치에 의해 발생된 신호를 취하는 방법과 원하는 성분 농도에 대한 절대값을 이러한 신호로부터 형성하는 방법인 것이다. 농도 레벨에 대한 현재의 평가 방법은 혈액 또는 조직으로부터 적절하게 취해진 샘플로부터 현재의 침입성 측정들에 의한 값을 사용하여 임의의 알고리즘에 의해 추정된 성분 농도로 이러한 신호를 변환하는 것을 포함한다. 만일 반전된 신호에 의해 추정된 농도 및 침입성 측정에 의해 추정된 농도가 상호관련을 가진다면, 발견된 상호관련성은 원하는 성분에 대한 "보정 곡선"으로서 받아들여질 것이다. 하지만, 형성된 보정 곡선은 곡선을 형성하는데 사용된 범위보다 대상 또는 생리학적 조건의 더 넓은 범위에 대해 유효할 필요는 없다.

데이터에서의 상대적 경향(trend)만이 필요한 경우, 정확한 보정은 덜 중요하고 이상의 방법이 적절하다. 하지만, 많은 경우, 보정 데이터가 입수될 수 없거나 또는 성분 농도에 대한 더 정확한 추정이 필요하다. 이 경우를 위해, 모든 조건하에서 모든 대상에게 적용할 수 있는 보정 방법이 필요하다.

다수의 관련 출간물들은 내부 표준으로서 물을 사용하고 있다. 물이 근적외선 영역에서 흡수체이기 때문에, 일반적인 근사법은 물의 광학 효과를 측정하고, 이를 원하는 성분의 광학 활성과 비교하는 것이다. 예를 들면, 마처 등(Phys.Med.Biol.,38,177,1993)은 물을 포함하는 산란 매체내 방사선에 의해 이동된 "차동 경로길이"를 추정하기 위해 물 흡수 스펙트럼의 소정 특성을 사용하는 것에 관해 개시하고 있다. 하지만, 이들 연구된 조직(사람의 전완)내 물의 농도에대한 계산은 평균값에서 대략 12%로 변한다. 다른 출간물(Documenta Geigy, 7^thedition, 1970)은 원하는 조직에 따라 물 농도가 60% 내지 90%로 변화될 수 있다는 것을 나타낸다.

조브시스(미국 특허 제4,805,623호)는 공지된 농도를 가진 흡수체의 샘플내 존재함을 사용함을 하여 미지의 농도를 추정하는 방법에 관해 개시하고 있다. 하지만, 조비시스의 설명에서, 공지된 농도의 흡수체는 조직내 물이다. 조비시스는 변동이 대략 15%라고 서술하고 있다. 따라서, 물의 농도는 마쳐 등에 의한 설명에서와 같이 일정성이 부족하다. 조브시스는 광범위한 보전 또는 기준 레벨로서 사용할 수 있기에 충분히 일정한 레벨을 가진 어떠한 물 농도를 사용하는 것에서 관해서 기재하고 있지 않다, 실제로, 조브시스는 "본 발명의 실행은 맑은 용액내 분광 광도 측정 데이터와 같은 수용된 표준의 견지에서 결과를 번역하는 수단의 개발 또는 수용된 표준이 관련되지 않는 즉, 뇌와 같은 이종 시스템에서 광범위한 데이터 베이스의 새로운 개발에만 의존한다"라고 기술하고 있다.

폴로그(미국특허번호 제5,297,548호)는 우세 흡수체: 물, 탈산소헤모글로빈 및 산소헤모글로빈의 상대량을 결정하기 위해 맥박 신호를 사용하는 일반적인 광학 경로상의 동시 측정의 사용에 관해 개시하고 있다. 폴로그는 다수의 대상에 적용할 수 있는 보편적인 보정 방법을 생성하기 위한 이러한 장치의 가능한 사용을 지시하지는 않는다. 실제로, 폴로그는 이러한 장치의 보정이 경험적으로 수행되는 것을 의도하고 있다고 개시하고 있다.

카림 등(미국특허번호 제5,553,615호) 및 퀴스트너(미국특허번호 제5,377,674호)와 같은 다른 연구자들 또한 하나 이상의 검출기가 주요 흡수종이 물인 파장에 민감한 비침입성 분석을 위한 광학 측정의 사용에 관해 개시하고 있다. 하지만, 이러한 특허 어디에도 보편적인 보정 또는 기준 레벨을 형성하고자하는 시도에 대해서는 개시하고 있지 않다.

상술된 바와 같이, 생체내 보정 문제의 어려움은 두 가지 요인이 조합되어 발생된다. 첫 번째는, 흡수체가 조직 또는 혈액내에 위치하는 물리적 경로길이가 알려지지 않으며 사람에 따라 변한다는 것이다. 두 번째는, 조직내에서의 강한 산란과 사람에 따른 변화는 미지의 경로길이가 파장과 대상에 따라 변하는 미지의 요인에 의해 가중되도록 한다는 것이다. 이를 해결하기 위한 방법은 이러한 문제점을 고려해야 할 것이다.

본 출원의 발명자들의 여러 특허 출원서에서는 변동의 몇몇 원인을 감소시키는 것을 보조하고 더 나은 정밀도를 제공하는 여러 방법이 개시되어 있다. 이들은 미국특허번호 제5,334,287호로, 이 특허는 현재 크로모스코피로서 공지된 기본 과정을 개시하고 있으며, 미국특허번호 제5,434,412호, 제5,424,545호, 제5,818,048호 및 제5,672,875호이고, 이들 모두는 기본 크로코스코피의 개선 및 변형을 개시하고 있다. 상기 모든 특허의 명세서가 여기서는 참조를 위해 인용된다. 이들 특허들이 감도 및 분석의 정밀도를 개선하는 방법에 관한 것이지만, 생물학적 시스템이 너무 복잡하여 추가의 변조 및 처리가 필요하다.

본 발명은 용액 또는 현탁액내 성분의 농도를 방사선 특히, 근적외선을 사용하여 검출 및 측정하는 것에 관한 것이다.

도 1은 다수의 개별 검출기를 사용하여 다수의 파장에서 혈액 성분에 의한 흡수를 측정하는 장치를 도시한다.

도 2는 혈액내 모든 성분의 절대 농도를 결정하기 위해 도 1의 프로세서에 의해 수행되는 단계를 도시한다.

도 3은 다수의 개별 광원 및 단일 검출기를 사용하여 다수의 파장에서 혈액 성분에 의한 흡수를 측정하는 장치를 도시한다.

도 4는 도 1의 장치를 사용하여 혈액 샘플로부터의 예상 헤모글로빈 농도 대 측정 헤모글로빈의 그래프를 도시한다.

본 발명에 따른 방법은 신장 및 관련 조절유전자 시스템이 혈액내에서 실질적으로 일정한 물 농도를 유지한다는 생리학적 사실을 사용한다. 이러한 조절유전자 시스템은 일정 레벨로 신장의 여과 시스템에 삼투압차를 유지하고 이에 따라 용질 여과의 중요 기능에 대한 최대 조절을 가진 신장 시스템을 제공한다.

이러한 조절의 결과로서, 여러 기술에 의해 측정된 혈액내 물 농도는 대략 혈액 1밀리리터당 830-860그램으로 변하고, 평균 레벨에 대해 ±1.8%의 편차를 가진다. 이와는 대조적으로, 조직내 물의 농도는 평균 레벨에 대해 ±20% 정도로 많이 변한다. 이러한 혈액 물 농도의 이례적인 높은 안정성은 혈액내 다른 성분의 농도를 계산하는데 사용될 수 있다.

본 발명에서, 이러한 혈액내 물의 농도의 높은 정된 값은 신체부위의 두께, 신체부의내 흡수 영역의 두께 및 신체부위내 산란 특성에 대한 농도의 의존성을 측정하기 위한 방식으로 둘 이상의 파장으로 수행되는 광학 측정을 조합함으로써 보편적인 보정 설계에서 사용될 수 있다.

일반적인 관점에서, 이는 검출 채널 출력의 여러 형태의 정규화를 사용함으로써 구현된다. 각각의 검출 채널에 대해, 출력 신호는 맥박 산소포화도측정법에서 사용되는 것과 같이 이완에서 생성된 백그라운드 출력과 심장 맥박에 의해 생성된 차동 출력을 비교함으로써 분별(fractional) 변조에 대해 스케일링된다. 추가로, 본 발명은 다수의 검출 채널에 대한 추가의 정규화를 고려하며, 이는 모든 검출 채널 및 상기 검출 채널의 특정 서브세트내에 포함된 물-특정 정보의 상대량에 대해 각각의 검출 채널내 부분(fractional) 변조를 정규화한다. 이러한 정규화는얻어지는 데이터내 물-특정 정보가 두께, 산란 또는 맥박 크기내 변화의 효과에도 불구하고 일정 레벨로 유지되도록 검출 채널 응답의 표현을 가능케 한다. 이러한 방식으로 표현된 데이터내에 남아있는 물을 제외한 다른 성분(non-water; 이하 "물 제외-"라 함)-특정 정보는 물에 대한 동맥혈내의 다른 흡수 성분의 상대 흡수율 및 농도의 함수이고, 양적 보정 및 측정이 이러한 성분에 대해 수행된다.

일 실시예에서, 주로 물-특정 정보를 포함하는 둘 이상의 채널 또는 검출기에서의 판독은 농도 측정을 달성하기 위해 다른 검출 채널로부터 출력을 정규화하는 수단을 제공하기 위해 분리된다. 원하는 분석물이 물과 중첩되는 흡수대역만을 가질 때 특히 사용 가능한 다른 실시예에서, 이러한 방법은 모든 검출 채널내에서 사용 가능한 물-특정 정보 전체에 대한 정규화를 제공한다. 이러한 정규화 방법은 부분적으로 검출기 시리즈로부터 동맥혈의 맥박내 부분 변조로의 응답이 이해될 수 있고 N차원 공간에서 벡터로서 동작한다는 개념에 기초하고, 여기서 N은 연립하며 부분적으로 합동인 검출기 채널의 수이다. 이러한 각각의 벡터는 생체내 물에 대한 검출기 채널의 응답과 관련된 스칼라를 사용하여 정규화될 수 있다. 이러한 형태의 보정은 감도 및 정밀도를 포함하여 필요한 측정의 정확도를 개선시킨다.

모든 이러한 실시예에서, 측정의 이러한 조합을 얻기 위한 최초 단계는 동맥혈압이 이완 최소 레벨일 때 생성되는 최대 투과율과 동맥혈압이 수축 최소 레벨일 때 생성되는 최소 투과율 사이의 차에 대한 비율로서 각각의 개별 광학 측정을 표현한다. 광학 측정이 각각의 검출 채널에서 부분 변조에 대해 스케일링되면, 여러 광학 채널내 측정은 여러 방식으로 조합될 수 있고, 이는 이하에서 설명될 것이다.

광학 채널에 대한 부분 변조의 정확한 조합이 광학 측정의 엄격한 세트의 필요조건을 부여한다는 것을 주목한다. 먼저, 심장 사이클을 통해 샘플링된 신체부위의 조건이 변하기 때문에, 측정은 어떠한 주요 물리적 변화가 발생하기 전에 이루어져야 한다. 예를 들면, 맥박이 일반적으로 대략 1초 동안 지속되기 때문에, 25 이상의 측정/초를 수행하는 것은 측정간의 생리학적 변화가 적은 충분히 짧은 시간 간격일 것이다. 두 번째로, 측정의 조합의 결과의 정확성은 신체부위를 통해 여러 검출기의 각각에 대해 광원으로부터의 공통 광 경로가 존재할 때 최대화된다. 세 번째로, 정확한 신호 조합을 생성하기 위해, 광학 측정에 대한 산란 효과는 큰 입사각으로 검출에 도달하는 광을 실질적으로 제거함으로써 최소화될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 10도 이상의 각도를 가진 검출기상의 광 입사는 최소화된다.

이상의 제약을 충족할 때, 측정의 결과적인 조합은 동맥혈내 물의 농도, 동맥혈의 다른 성분의 농도, 물의 흡수 계수 및 성분의 흡수 계수에 의한 역효과를 최소화한다. 이는 측정이 더이상 조직내 광 산란 계수, 정맥혈 성분 또는 신체부위의 두께에 실질적인 방식으로 의존하지 않기 때문이다.

본 발명은 검출기로부터 큰 각도의 방사선 효과를 배제하기 위한 여러 대안적인 구성을 제공한다. 일 실시예에서, 검출기에 도달하는 신호에 대한 산란 방사선의 영향이 최소화된다. 실시예들은 블록 등(미국특허번호 제5,6872,875호)에 의해 이미 개시되었고, 상기 특허는 조사(illumination)의 입체각을 제한하는 것과 작은 각도로 투과 또는 산란된 것에 비해 검출기에 큰 각도로 도달하는 산란하는 방사선을 실질적으로 제거하는 것에 관해 개시하고 있다. 만일 이러한 장치가 상술된 데이터 처리 수단 및 프로토콜을 사용함으로써 이용된다면, 산란 계수에 대란 조합된 결과의 의존성은 실질적으로 제거될 것이다.

블록의 미국특허번호 제5,672,875호에 또한 개시된 제 2 장치 구성에서, 검출기에 큰 각도로 도달하는 산란광의 조합은 편광된 방사선을 발생시켜 신체부위에 상기 편광된 방사선이 접촉하도록 함으로써 최소화된다. 큰 각도로 산란된 방사선은 이러한 산란의 결과로서 편광될 것이고, 신체부위와 검출기 사이의 광학 경로내 분석기의 중첩은 이러한 편광 소멸된 방사선이 검출기에 도달하는 것을 방지할 것이다. 이러한 두 번째 구성은 산란된 방사선의 추가의 방출을 위해 조사 및 검출의 제한된 입체각의 사용과 조합된다.

다른 구성에서, 적은 각도로 산란된 또는 산란되지 않은 것에 비해 큰 각도로 산란된 방사선의 조합이 추정될 수 있다. 이러한 추정은 실질적으로 동일한 스펙트럼 응답을 가진 검출기 세트에 도달하는 전체 방사선을 측정함으로써 수행된다. 각각의 세트의 각각의 엘리먼트는 다른 스펙트럼 응답 특성을 가진 다른 세트의 검출기의 해당 엘리먼트와 공통의 광 경로를 유지한다. 다음으로, 상술된 스펙트럼 응답에 대한 조합은 엘리먼트별(element-by-element) 기초에 따라 수행된다. 해당 엘리먼트의 기하학적 위치가 시스템의 광학축에 근접함에 따라, 직접 투과된 방사선과 비교하여 큰 산란각을 가진 방사선의 효과가 감소될 것이다. 다수의 엘리먼트 데이터의 적절한 처리가 산란 효과가 없을 때 예상되는 비율이 가능하도록 더 우수한 추정이 가능케 한다.

본 발명은 혈액내 원하는 물질의 비침입성 생체내 농도 측정의 정확성을 개선하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 원하는 물질의 흡수대역을 포함하는 스펙트럼 부분에 대한 특정 위치에 조사 방사선을 발생시키는 조사원을 제공하는 단계를 포함한다. 측정 위치는 조사원에 의해 조사되고 상기 측정으로부터 투과 또는 반사된 방사선은 검출기 어레이에 의해 검출된다. 바람직한 실시예에서, 검출기는 조사를 위해 사용된 스펙트럼의 상기 부분내 다른 영역에서의 현저하게 다른 스펙트럼 응답 특성을 가진 다수의 검출기를 가진다. 일 실시예에서, 다수의 검출기는 혈액내 다른 성분보다 물의 흡수대역에 더 잘 응답하는 스펙트럼 특성을 가진 적어도 제 1 및 제 2 검출기를 포함한다. 상기 검출기 어레이내 각각의 검출기는 선택된 시간 주기내에 수신하는 방사선양을 나타내는 출력 신호를 제공한다. 이러한 방법은 이완 측정 사이클 동안 얻어진 값과 확장 측정 사이클 동안 얻어진 값을 비교함으로써 동맥 맥박의 주기에 대한 출력 신호의 차동값을 결정하는 단계를 포함한다. 이러한 차동값은 물 제외-검출기의 출력 신호로부터 발생된 차동 출력 신호 대 각각의 물 검출기의 출력 신호로부터 발생된 차동 출력 신호의 비율들을 생성하는데 사용된다. 이러한 비율은 농도 측정의 정확성을 개선시키는 수단을 제공한다. 이러한 동일한 세트의 검출기가 본 발명의 다른 실시예에서 사용될 수 있지만, 흡수대역의 명확한 구별을 얻을 수 없다면 실용적이지 않다. 예를 들어, 600-1200nm의 스펙트럼 영역내 헤모글로빈, 탈산소헤모글로빈 및 물에 대한 흡수대역은 차별화되고 처음의 방법이 사용될 수 있기에 충분할 정도로 분리되지만, 글루코오스 결정에 대해서는 너무 중첩되기 때문에 다른 방법이 필요하다. 특히, 흡수대역의 중첩이 증가됨에 따라 스칼라 정규화가 바람직하다.

본 발명에 따른 방법은 크로모스코피 및 비-크로모스코피(예를 들면, 고전적 분광 광도 측정) 측정 시스템에 사용가능하지만, 상술된 동시성과 합동성의 조건을 만족하기 때문에 크로모스코피 시스템과 함께 사용될 때 특히 장점을 가진다. 비-중첩 스펙트럼 감도를 가진 검출 채널을 사용하는 광학 측정은 이들 조건이 충족되는 한 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 광대역 조사 방사선 또는 광대역 검출기가 사용되고, 바람직하게는 중첩 응답을 가진 검출기를 사용한다. 선택적으로, 미국특허번호 제5,424,54호에 개시된 바와 같이 단일 검출기로부터 코딩된 응답을 가진 LED와 같은 여러 다른 조사원이 사용가능하다. 유사하게, 언급된 크로모스코피 특허에서 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 합동 조사 및 샘플링 방법 및 조사 또는 검출의 입체각을 한정하는 것은 여기서 개시된 방법의 일부로서 또는 이러한 방법과 조합되어 사용된다. 이러한 방법에 필요한 비율 및 비교는 컴퓨터 또는 다른 계산장치에서 수행되는 신경망과 같은 하드웨어를 사용하여 수행된다. 이러한 방법은 환자의 생체내 헤모글로빈 또는 글루코오스와 같은 혈액 성분의 농도를 결정하는데 사용된다.

현재의 측정에 영향을 주는 모든 산란 및 간섭을 설명하는 모델 시스템을 가진 여기서 설명된 방법을 사용하는 것이 이론적으로는 가능하지만, 어떠한 모델 시스템도 필요하지 않다. 본 발명에 따른 방법은 케모메트리(chemometry) 분석 즉, 특정 물리적 표현에 얽매이지 않는 분석으로 동일하게 사용가능하다.

본 발명은 기술된 방법을 수행하기 위한 시스템 및 방법을 제공한다. 일 실시예에서, 이러한 장치는 중심부에 2개의 물-응답 채널을 가지며, 원하는 정확성을구현하기 위한 보정을 제공한다. 만일 원하는 분석물의 흡수대역이 물의 대역과 너무 많이 중첩된다면, 물과 분석물 모두에 응답하는 다수의 대역이 사용되어야 하며, 이는 제 2 바람직한 실시예에 개시되어 있다. 상기 장치는 단일 조사원 및 검출기 어레이 또는 다른 필터를 가진 검출기와 같은 검출기 시리즈를 사용한다. 일반적으로, 장치가 동맥 맥박 효과를 차동화하고 분리하기에 충분히 빠른 측정이 가능하다면 맥박 측정이 사용된다. 추가로, 합동 샘플링 및/또는 조사 장치 특히, 제한된 입체각을 가진 장치가 사용된다.

본 발명의 모든 요소를 사용함으로써, 공통 광학 경로에 대한 동시 측정이 미지의 경로길이의 효과를 최소화하는 방식으로 혈액내 물 농도의 변화와 조합될 수 있다. 따라서, 동맥혈내 일정 물 농도, 공통 광학 경로 및 산란된 방사선의 효과의 최소화가 조브시스의 문제점(번역가능한 표준의 결여)을 해결하며, 폴로그에 의해 개시된 과정을 사용하여 계산된 상대 농도로부터 절대 농도를 얻기 위해 일정 물 농도가 공지된 대상-불변 기준을 제공한다.

따라서, 본 발명의 장점은 모든 환자 및 모든 조건하에서 보편적인 보정 곡선을 얻기 위한 방법을 제공한다는 것이다. 이는 다시 주어진 스펙트럼 서브-영역내 흡수율을 가진 동맥혈 성분의 절대 농도의 정확한 측정을 허용한다.

본 발명의 다른 장점은 각각의 대상내 성분의 비침입성 측정을 필요로함없이 특정 성분을 위한 보정 곡선을 형성하는 것이 가능한 방법이 제공된다는 것이다.

본 발명의 다른 장점은 심장 맥박 진폭 및 결과적인 경로길이 변화내 불규칙성 때문에 측정 변동을 감소시키는 방법이 제공된다는 것이다.

본 발명의 또다른 장점은 여러 광학 구성을 사용하며, 여러 신체부위중 임의 부위에 대한 비침입성 측정을 위한 여러 스펙트럼 서브-영역에서 원하는 물과 성분 모두 원하는 스펙트럼 서브-영역내 측정 가능한 흡수율을 가진다는 요구조건에 의해서만 제한되어 사용된다는 것, 신체부위가 검출기에 도달하는 방사선의 측정가능한 양을 허용한다는 것 및 심장압력이 검출기에 도달하는 방사선내 측정 가능한 변화를 생성한다는 것이다.

본 발명의 다른 장점 및 그에 다른 방법은 이하의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.

사람의 혈액은 알려진 농도로 존재하는 적어도 하나의 기준 성분을 가진 미지의 농도로 존재하는 다수의 테스트 성분을 포함한다. 혈액내 물의 농도가 인구밀도와 시간에 대해 알려져 있으며 거의 변화되지 않기 때문에, 기준 성분으로서 물을 사용하는 것이 편리하다. 하지만, 이하에서 설명되는 방법은 알려진 농도로 존재하는 어떠한 성분에도 적용할 수 있다.

상기 방법은 원하는 물질의 흡수대역을 포함하는 스펙트럼 부분에 대한 측정 위치에 조사 방사선을 발생시키는 조사원을 제공하는 단계를 포함한다. 측정 위치는 상기 조사 방사선으로 조사되고, 상기 측정 위치로부터 투과, 굴절 또는 반사된 방사선은 검출기 어레이에 의해 검출된다. 바람직한 실시예에서, 검출기 어레이는 조사에 사용된 스펙트럼의 상기 부분의 다른 영역내 개별 최대 스펙트럼 응답 특성을 가진 다수의 검출기를 가진다. 일 실시예에서, 다수의 검출기는 혈액내 다른 성분보다 물의 흡수대역에 더 큰 응답성을 가진 스펙트럼 특성을 가진 적어도 제 1 검출기 및 제 2 검출기를 포함한다. 상기 검출기 어레이내 각각의 검출기는 선택된 시간 주기내에서 수신하는 방사선양을 나타내는 출력 신호를 제공한다. 이러한 방법은 또한 동맥 맥박의 확장 부분 동안 얻어진 값과 맥박의 이완 부분 동안 얻어진 값을 비교함으로써 동맥 맥박의 주기에 대한 출력 신호의 차이값을 결정하는 단계를 포함한다.

우수한 파장 분리가 구현될 수 있다면, 우세한 물-응답 채널을 우세한 물 제외-응답 채널과 비교하는 방법이 효과적이다. 예를 들면, 산소헤모글로빈 (및 탈산소헤모글로빈)은 600-1100nm 범위에서 우세한 흡수체이지만, 물은 1100nm 이상의 파장 범위에서 우세한 흡수체이다. 따라서, 비율 방법은 헤모글로빈 농도가 구해진다면 사용될 수 있다. 하지만, 이는 1100nm 범위 이상에서 주 흡수율을 가지는글루코오스에 대해서는 효과적이지 않다. 따라서, 파장 변동 및 어떠한 다른 간섭 문제를 제거하기 위해 보편적인 표준으로서 물을 사용하는 다른 방법이 필요하다.

물이 원하는 합동성을 가진 측정에 필요한 모든 방향으로 우세한 흡수 성분일 경우, 측정내 사용된 검출기 채널 세트에 대한 동맥혈의 물 농도의 일정성을 나타내는 방법이 필요하다. 이러한 표현은 벡터의 엘리먼트로서 검출 채널 세트의 고려에 의해 달성된다. N개의 검출기의 출력은 N-차원 공간내 벡터를 발생시키는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 혈액내 모든 흡수 성분에 의한 심장 맥박에 의해 각각의 검출기 채널내 부분 변조 세트를 나타내는 벡터B가 생체내에서 측정된다. 유사하게 글루코오스 또는 원하는 다른 성분의 흡수율을 나타내는 벡터G는 각각의 N개의 검출기 채널에서 측정된 바와 같이 상기 성분의 생체내 흡수율로부터 발생되고; 각각의 추가의 흡수 성분은 자신만의 유일한 벡터를 가진다. 개시된 방법의 제반 가정은 원하는 분석물의 벡터와 N-차원 공간내 검출기로부터 물의 벡터의 상대 크기와 방향이 생체내에서와 같이 동일한 상대 방향 및 크기를 유지하도록 한다는 것이다. 이러한 가정에 기초하여, 물의 생체내 측정은 생체내 측정에서 사용되는 동일한 검출기 구성을 사용하여 수행될 수 있고, 동일한 N-차원 공간내에서 생체내 물을 나타내는 물 벡터w가 결정될 수 있다. 정의에 의하면, 벡터w는 단위 벡터이다.B와w의 도트곱B·w는 벡터B를 정규화하는데 사용될 수 있는 스칼라이다. 정규화는B/B·w의 공식에 의해 얻어지고,B와 동일한 방향이지만 두 개의 원하는 특성은 벡터 B 를 야기한다. 가장먼저,B에서의 변화에 대한 유일한 이유가 혈압내 변화 및 맥박 크기내 다른 변화로 인한 경로길이내 변화라면, 이러한 방법에 의해 계산된 B 의 크기 및 방향은 변화되지 않을 것이다. 두 번째로, 물 방향내 B 의 성분이 단위 벡터w일 것이고; 물 방향내 B 의 성분은 B ·w이며, 그 결과B·w/B·w=1이다 즉, 물 방향의 단위 벡터는w이다. 제 1 특성은 경로길이 변화에 대한 의존성을 제거하는 목표를 달성하고, 제 2 특성은 혈액내 물 농도의 일정성과 관련된 보정의 보편성을 제공한다. 이러한 자기 정규화는 모든 검출 채널로부터의 정보가 종래기술의 기준 측정과는 달리 B 의 측정에서 사용될 수 있도록 한다. 다른 성분G를 사용할 수도 있으며, 동일한 물-정규화된 스케일에 대해 원하는 모든 성분의 응답을 표현하기 위해B와 유사한 동작을 수행한다. 이를 달성하면, 원하는 성분을 나타내는 벡터 G 를 향하는 B 의 방향에서의 변화가 그 성분의 농도에서의 증가를 나타내도록 명확하게 표현될 수 있다. 더욱이, 이렇게 정규화된 모든 벡터의 일정한 상대 방향 및 크기의 가정에 따른 관점에서 물의 대략적으로 알려진 농도로의 모든 벡터의 정규화는 벡터 B 내 이러한 쉬프트를 야기하는 농도 변화의 크기가 계산될 수 있도록 한다.

도 1은 본 발명에 따른 방법을 수행하는 광학 시스템을 도시한다. 이러한 광학 시스템은 조사 및 검출을 위한 조준 광학계를 사용하고, 합동성을 가진 샘플링이 달성되도록 위치하는 다수의 검출기 유니트를 가진 검출기를 포함한다. 방사선원(10)은 예를 들면, 700-2500nm 조사인 넓은 스펙트럼 조사를 제공하도록 선택된다. 방사선원(10)으로부터의 방사선은 조직(20)을 가격하기 전에 조준 렌즈(12)를 통과한다. 광학 개구(14)는 조준 렌즈(12)와 관련된 조준 광학계를 한정하는 것을 보조하는 것으로 도시된다.

일단 방사선이 조직 샘플(20)을 통과하여 개구를 한정하는 영역(25)을 통해 조직으로부터 출사하면, 발산 렌즈(32), 개구(34) 및 재조준 렌즈(36)로 구성된 검출기 조준 광학계(30)를 통과한다. 이러한 형태의 조준 광학계는 망원경 및 원하는 광을 조준하는 다른 장치에서 통상적으로 사용된다. 조준 광학계(30) 특히, 재조준 렌즈(36)를 출사한 조준된 빔은 빔 분할기 시리즈(42A, 42B, 42C)를 통과하여 4개의 검출기 유니트(44A, 44B, 44C, 44D)에 도달한다. 빔 분할기와 검출기 유니트는 전체 검출 유니트(40)가 빔의 합동 샘플링을 제공하도록 배치된다. 특히, 빔 분할기와 검출기 유니트는 검출기 유니트(44)에 대한 재조준 렌즈(36)로부터의 경로길이와 각도가 다른 것에 광학적으로 중첩되도록 배치된다. 만일 원하는 분석물이 물의 스펙트럼 특성과는 차동적이 되도록 할 수 있는 스펙트럼 특성을 가진다면, 적어도 2개의 검출기 유니트(44)는 혈액의 다른 성분에 비해 물의 흡수대역에 대한 응답성이 더 크도록 하는 스펙트럼 특성을 가져야만 한다. 비록 4개의 검출기 유니트가 도시되었지만, 정확한 수는 변할 수 있다.

동작시, 광대역 방사선원(10)으로부터의 방사선 I₀₁은 손가락(20)을 통과하고, 여기서 혈액 및 조직내 여러 성분과 상호작용을 한다. 심장맥박과 그에 따른 맥박 혈류의 결과로서, 이러한 상호작용은 시간-변화 현상이다. 도 2A에 도시된 바와 같이, 심장맥박의 이완 상태 동안, 입사 방사선은 손가락(20d)의 조직(201d), 정맥혈(202d) 및 동맥혈(203d)과 상호작용을 한다. 도 2B에 도시된 바와 같이 수축 상태 동안, 손가락(20s)내 조직(201s)과 정맥혈(202s)의 양은 대략 이완 상태에서 존재했던 것과 동일하다. 하지만, 동맥혈(203s)의 양은 증가된다. 결과적으로, 수축 상태 동안의 출력 방사선 I_Sλ은 여분의 혈액량이 추가의 흡수를 이끄는 정도로 이완 상태 동안의 출력 방사선 I_Dλ와 다르다.

도 3은 본 발명의 실행에 사용되는 다른 장치를 도시한다. 도 3은 합동성 샘플링을 제외한 합동성 조사에 대해 역전된 도 1의 빔 분할기 어레이를 사용하는 시스템을 도시한다. 4개의 방사선원(310A, 310B, 310C, 310D)이 조직 샘플을 조사하는데 사용된다. 각각의 방사선원으로부터 방출되는 방사선은 조준 렌즈(312A, 312B, 312C, 312D)를 통과하여, 빔 분할기(316A, 316B, 316C)중 하나에 의해 재지향되어 조직(320)을 조사한다. 조직(320)에 의해 투과된 방사선은 발산 렌즈(332)를 통과하고, 검출기(344)를 가격하기 전에 개구(334)를 통과한다. 선택적으로, 추가의 렌즈(336)(도시 안됨)가 검출기(344)를 가격하기 전에 투과된 방사선을 재조준하는데 사용될 수 있다. 방사선원, 조준 렌즈 및 빔 분할기는 합동 조준을 제공하도록 배치되고, 각각의 분리 방사선원은 방사선원으로부터 방출된 방사선에 다른 변조를 제공하는 해당 변조기를 가진다. 이러한 형태의 변조 장치 및 그에 따른 장점은 미국특허번호 제5,424,545호에 상세히 개시된다. 간략하게, 각각이 그들로부터 방출된 해당 방사선에 대해 다른 변조를 제공하는 다수의 변조기를 사용함으로써 그리고 (변조 주파수에 기초하여 신호를 전기적으로 분리시키는 것과 같은) 검출기에서 차동 변조 형태를 사용함으로써 조사 방사선원의 검출기에서 차동을 야기하는 방법이 제공되고, 이에 따라 추가의 정보가 단일 검출기로부터 발생되도록 한다. 예를 들면, 방사선원이 여러 파장을 방출한다면, 단일 검출기는 파장 범위를 결정하도록 변조를 사용하여 각각의 파장 범위에서 투과된 방사선의 강도를 차동화할 수 있다. 이는 다수의 검출기 유니트를 필요로 하는 상술된 시스템의 필요성을 제거한다. 개선된 결과로서, 도 3에 도시된 합동 조사 및 도 1에 도시된 합동 샘플링 모두 동일한 장치에서 사용될 수 있다. 유사하게, 다른 파장 투과를 제공하는 필터 휠이 장치의 조사면 또는 검출면에서 사용될 수 있다. 장치의 조사면 또는 검출면상에 광을 투과시키는 광섬유 광학계를 사용하는 것 또한 가능하다.

도 4는 혈액 샘플을 사용하여 측정된 바와 같이 실제 헤모글로빈에 대한, 여기서 설명된 생체내 비침입성 방법 및 장치의 제 1 실시예를 사용하여 구성된 예상 헤모글로빈 농도의 도표이다. 실제 헤모글로빈 값은 10개의 샘플에 대해 헤모큐 B-헤모글로빈 분석기(캘리포니아 미션 비에조)상에서 모세관 혈액을 사용하여 측정된다. 예상값은 손톱에 인접하여 위치하는 광섬유 입력을 가진 투과 모드에서 도 1에 도시된 것과 같은 장치 및 손가락의 반대쪽에 위치하는 검출기를 사용하여 결정된다. 4개의 합동 InGaAs 검출기가 사용되고, 개별 검출기 이전에 1064nm, 1200nm, 1300nm 및 1625nm 근방에서 최대 투과율을 가진 필터를 포함한다. 1200nm 및 1300nm 필터는 물 채널이다. 조사원은 상승된 손톱상에 집광되는 광섬유 출력을 가진 2.7W 할로겐 광원이다. 심장 위로 손가락을 들어올리는 것 또한 정확성을 개선시키는 것으로 나타난다. 각각의 검출기 데이터로부터의 광학 투과 데이터는 HP3458A 멀티미터에 의해 디지털화되고 매트랩 소프트웨어에 의한 맥박 변조값을 유도하기 위한 사전-처리를 위해 랩뷰 소프트웨어를 통해 펜티엄 PC에 전송된다.

각각의 데이터 실행은 표준 심장맥박율에서 30초의 처리되지 않은 데이터 또는 대략 30 심장 맥박로 구성된다. 각각의 실행으로부터의 데이터는 비율 계산에 사용되었고, 물 검출 채널에 한 모든 4가지 가능한 헤모글로빈 비율은 결과를 발생시키는 사용된다. 선형 회귀(regression) 분석이 도 4에 도시된다. 보정의 표준 에러는 13-19gHb/dl 범위의 값에서 0.24gHb/dl였다.

본 발명의 장점은 맥박 산소포화도 측정법에서 사용되는 것과 같은 분광 광도 측정 시스템에 적용될 수 있다. 헤모글로빈의 흡수가 너무 크기 때문에서 검출된 강도상의 쇼트-노이즈(shot-noise)제약이 낮은 반면, 수용각 제한은 더 큰 선형성과 개선된 보정 및 운동과 호흡하는 인공물의 심각성과 보정의 보편성에 대한 다른 제한을 감소시킨다.

높은 광자 플럭스 필요조건이 중요한 트레이스 성분의 분석에 있어서, 본 발명은 블록의 '265 특허와 특허 명세서에서 개시된 바와 같이, 광대역 및 광대역 중첩 검출기를 사용하는 것과 조합될 때 특히 바람직하다.

이상의 설명은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 설명을 위한 것이다. 본 발명은 이하의 청구범위를 통해 한정된다.

Claims

혈액내 원하는 물질의 비침입성 생체내 농도 측정의 정확성을 개선시키는 방법으로서,

측정 위치에 조사 방사선을 발생시키는 조사원을 제공하는 단계를 포함하는데, 상기 조사원은 상기 원하는 물질의 흡수대역을 포함하는 스펙트럼의 일부에 조사 방사선을 제공하며;

상기 조사 방사선을 상기 측정 위치에 조사하는 단계;

상기 측정 위치로부터 투과, 굴절 또는 반사된 방사선을 검출기 어레이로 검출하는 단계를 포함하는데, 상기 검출기 어레이는 조사를 위해 사용된 상기 스펙트럼의 일부의 다른 영역내에서 개별 최대 스펙트럼 응답 특성을 각각 가진 다수의 검출기를 구비하며, 상기 검출기 어레이내 상기 각각의 검출기는 선택된 시간 주기내에 수신하는 방사선양을 나타내는 출력 신호를 제공하며;

상기 측정 위치내 상기 혈액의 동맥 맥박 주기에 대한 상기 출력 신호의 차동값을 결정하는 단계를 포함하는데, 상기 차동값은 상기 맥박의 수축 동안 얻어진 값과 상기 맥박의 이완 동안 얻어진 값을 비교한 값이며; 및

물-특정 측정값에 대한 상기 차동 출력 신호의 비교값을 포함하는 응답을 발생시키는 단계를 포함하며, 상기 물-특정 측정값은 측정 사이클 상기 혈액내 물의 양과 상호관련되며 상기 검출기 어레이의 적어도 일부를 사용하여 발생되며,

상기 응답은 상기 농도 측정의 정확성을 개선시키는 수단을 제공하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 다수의 검출기는 상기 혈액내 다른 성분보다 물의 흡수대역에 더 큰 응답성을 가진 스펙트럼 특성을 가지는 적어도 제 1 검출기 및 제 2 검출기를 포함하며, 상기 비교 단계는 물 제외-검출기의 출력 신호로부터 발생된 차동 출력 신호 대 상기 물 검출기의 출력 신호로부터 발생된 차동 출력 신호의 비율 시리즈에 비교하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 비교 단계는 계산 장치를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 비교 단계는 신경망을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
혈액내 원하는 물질의 농도를 비침입성 생체내 측정하는 시스템으로서,

측정 위치에 조사 방사선을 발생시키며, 상기 원하는 물질의 흡수대역을 포함하는 스펙트럼의 일부에 조사 방사선을 제공하는 방사선원;

상기 측정 위치로부터 투과, 굴절 또는 반사된 방사선을 검출하며, 조사에 사용된 상기 스펙트럼의 일부의 다른 영역내에서 개별 최대 스펙트럼 응답 특성을 가진 다수의 검출기를 구비하는 검출기 어레이를 포함하는데, 상기 검출기 어레이내 상기 각각의 검출기는 선택된 시간 주기내에 수신하는 방사선양을 나타내는 출력 신호를 제공하며;

상기 측정 위치내 혈액의 동맥 맥박 주기에 대한 상기 출력 신호의 차동값을 결정하는 수단을 포함하는데, 상기 차동값은 상기 맥박의 수축 동안 얻어진 값과 상기 이완 동안 얻어진 값의 비교값을 가지며; 및

물-특정 측정값에 대한 상기 차동 출력 신호의 비교값을 포함하는 응답을 발생시키는 수단을 포함하며, 상기 물-특정 측정값은 측정 사이클 동안 상기 혈액내 물의 양과 상호관련되며 상기 검출기 어레이의 적어도 일부를 사용하여 발생되는 시스템.
제 5항에 있어서, 상기 다수의 검출기 어레이는 상기 혈액내 다른 성분보다 물의 흡수대역에 더 큰 응답성을 가진 스펙트럼 특성을 가진 적어도 제 1 검출기 및 제 2 검출기를 포함하며, 상기 비교값은 물 제외-검출기의 출력 신호로부터 발생된 차동 출력 신호 대 상기 물 검출기로부터의 출력 신호로부터 발생된 차동 출력 신호의 비율의 시리즈를 발생시키는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
제 1항에 있어서, 상기 방법은:

상기 검출기 어레이를 사용하여 물 흡수율의 생체내 측정값을 구하는 단계;

상기 검출기 어레이내 각각이 검출기의 응답에 대한 차원을 가진 동일한 N-차원 공간에서 생체내 측정값 및 생체내 물 측정값으로부터의 동맥 맥박에 대한 차동 출력 신호에 해당하는 벡터를 투영하는 단계;

물 벡터상에 차동 출력 신호 벡터를 투영한 크기에 해당하는 스칼라를 발생시키는 단계; 및

상기 스칼라를 사용하여 동맥 맥박에 대한 차동 출력 신호를 정규화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
혈액내 원하는 물질의 비침입성 생체내 농도 측정에서 심장 맥박 진폭의 불규칙성 및 그에 따른 경로길이 변화로 인한 측정값 변동을 감소시키는 방법으로서,

측정 위치에 조사 방사선을 발생시키는 조사원을 제공하는 단계를 포함하는데, 상기 조사원은 상기 원하는 물질의 흡수대역을 포함하는 스펙트럼의 일부에 조사 방사선을 제공하며;

상기 조사 방사선을 상기 측정 위치에 조사하는 단계;

상기 측정 위치로부터 투과, 굴절 또는 방사선을 검출기 어레이로 검출하는 단계를 포함하는데, 상기 검출기 어레이는 조사를 위해 사용된 상기 스펙트럼의 일부의 다른 영역내에서 개별 최대 스펙트럼 응답 특성을 각각 가진 다수의 검출기를 구비하며, 상기 검출기 어레이내 상기 각각의 검출기는 선택된 시간 주기내에 수신하는 방사선양을 나타내는 출력 신호를 제공하며;

상기 측정 위치내 상기 혈액의 동맥 맥박 주기에 대한 상기 출력 신호의 차동값을 결정하는 단계를 포함하는데, 상기 차동값은 상기 맥박의 수축 동안 얻어진 값과 상기 맥박의 이완 동안 얻어진 값을 비교한 값이며; 및

물-특정 측정값에 대한 상기 차동 출력 신호의 비교값을 포함하는 응답을 발생시키는 단계를 포함하며, 상기 물-특정 측정값은 측정 사이클 동안 상기 혈액내 물의 양과 상호관련되며 상기 검출기 어레이의 적어도 일부를 사용하여 발생되며,

상기 응답은 상기 농도 측정값에서 심장 맥박 진폭의 불규칙성 및 그에 따른 경로길이 변화로 인한 측정값 변동을 감소시키는 수단을 제공하는 방법.
제 8항에 있어서, 상기 다수의 검출기는 상기 혈액내 다른 성분보다 물의 흡수대역에 더 큰 응답성을 가진 스펙트럼 특성을 가지는 적어도 제 1 검출기 및 제 2 검출기를 포함하며, 상기 비교 단계는 물 제외-검출기의 출력 신호로부터 발생된 차동 출력 신호 대 상기 물 검출기의 출력 신호로부터 발생된 차동 출력 신호의 비율 시리즈에 비교하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서,

상기 방법은:

상기 검출기 어레이를 사용하여 물 흡수율의 생체내 측정값을 구하는 단계;

상기 검출기 어레이내 각각이 검출기의 응답에 대한 차원을 가진 동일한 N-차원 공간에서 생체내 측정값 및 생체내 물 측정값으로부터의 동맥 맥박에 대한 차동 출력 신호에 해당하는 벡터를 구하는 단계;

물 벡터상에 차동 출력 신호 벡터를 투영한 크기에 해당하는 스칼라를 발생시키는 단계; 및

상기 스칼라를 사용하여 동맥 맥박에 대한 차동 출력 신호를 정규화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.