KR102410011B1

KR102410011B1 - 비침습 혈당치 측정방법 및 비침습 혈당치 측정장치

Info

Publication number: KR102410011B1
Application number: KR1020177023639A
Authority: KR
Inventors: 히로아키 이시자와; 쇼헤이 고야마
Original assignee: 고쿠리츠 다이가쿠 호진 신슈 다이가쿠
Priority date: 2015-03-13
Filing date: 2016-02-19
Publication date: 2022-06-16
Also published as: US10426386B2; WO2016147795A1; CN107405114A; KR20170129705A; KR102433302B1; US20180008175A1; CN107405114B; EP3269305A1; EP3269305B1; JP6544751B2; EP3269305A4; KR20220084207A; ES2928760T3; JPWO2016147795A1

Abstract

비침습 혈당치 측정장치(1)는, 피험자의 가속도맥파를 측정하는 FBG센서(4)를 구비한 맥파측정부(2)와, 측정된 가속도맥파의 파형정보로부터 미리 정한 상관관계에 의거하여, 당해가속도맥파의 측정 시점의 상기 피험자의 혈당치를 산출하는 데이터 처리부(3)를 구비하고 있다. 상관관계는, 침습 측정법에 의하여 측정한 혈당치를 목적변수로 하고, 동시에 측정한 가속도맥파를 설명변수로 하여, PLS 회귀분석을 해서 구축된 검량선이다. 침습 혈당치 측정법과 같은 정도의 측정 정밀도로 혈당치를 측정할 수 있는 비침습 혈당치 측정장치를 실현할 수 있다.

Description

비침습 혈당치 측정방법 및 비침습 혈당치 측정장치{NON-INVASIVE BLOOD GLUCOSE LEVEL MEASUREMENT METHOD AND NON-INVASIVE BLOOD GLUCOSE LEVEL MEASUREMENT DEVICE}

본 발명은, 피험자(被驗者)로부터 측정된 가속도맥파(加速度脈波)를 이용해서 당해 피험자의 혈당치를 측정 가능한 비침습 혈당치 측정방법(非侵襲血糖値測定方法) 및 장치(裝置)에 관한 것이다.

당뇨병(糖尿病)의 예방, 치료상에서 혈당치측정은 필수적이다. 혈당치의 자기측정(自己測定)(SMBG : Self Monitoring of Blood Glucose)은, 지금까지는 일반적으로 천자(穿刺 ; 속이 빈 가는 침을 찔러 몸속의 액체를 뽑아내는 일)에 의하여 혈액을 채취하고, 효소전극법(酵素電極法) 등의 혈당치센서(血糖値sensor)로 측정함으로써 이루어지고 있다. 이러한 침습 혈당치 측정방법은, 혈액채취에 있어서의 피험자의 심리적 부담이 있다. 또한 천자나 전극 등의 자재를 한번 사용하고 버림으로써 경제적 부담을 무시할 수 없어, 의료비증대의 요인의 하나가 되고 있다.

지금까지, 침습 혈당치 측정법의 모든 문제를 해결하는 비침습 혈당치 측정법의 연구개발이 진행되고 있다. 그 하나로서, 분광분석(分光分析)에 의한 비침습 측정법이 검토되어 오고 있다. 본 발명자 등은, 특허문헌1에 있어서 분광분석에 의하여 혈당치를 측정하는 생체정보 측정장치(生體情報測定裝置)를 제안하고 있다. 또한 광학적 방법(光學的方法)에 더하여, 혈액의 유체역학적 특성(流體力學的特性)을 고려해서 혈당치를 측정하는 시스템이 제안되어 있지만, 실용단계에는 이르지 않고 있다.

: 일본국 공개특허 특개2012-191969호 공보

종래에 있어서 제안되어 있는 광학적 방법 등의 비침습 혈당치 측정방법은, 측정정밀도 면에서 실용상의 요구를 안정적으로 충족시키지 못하는 경우가 있다. 또한 장치비용 면에서 실용상의 요구를 충족시키지 못하는 경우가 많다.

본 발명의 과제는, 분광분석을 사용하지 않고 혈당치를 측정할 수 있는 비침습 혈당치 측정방법 및 장치를 제공하는 것에 있다.

또한 본 발명의 과제는, 침습 혈당치 측정법과 같은 정도의 측정정밀도에 의하여 혈당치를 측정할 수 있는 염가(廉價)의 구성의 비침습 혈당치 측정방법 및 장치를 제공하는 것에 있다.

본 발명자는, 파이버 브랙 그레이팅 센서(fiber bragg grating sensor)(이하에서, FBG센서라고 부른다) 등의 센서에 의하여 관측할 수 있는 사람의 가속도맥파에, 동맥혈의 밀도 등에 의존하여 변화하는 성분이 포함되어 있는 것에 착안하여, 측정된 가속도맥파의 파형패턴의 특징으로부터 그 측정시점의 혈당치정보를 추출할 수 있다는 식견(識見)을 얻었다.

본 발명의 비침습 혈당치 측정방법 및 장치는, 이러한 식견에 의거하여 이루어진 것으로서, 피험자의 가속도맥파를 측정하고, 측정한 가속도맥파의 파형정보로부터, 침습 측정법에 의하여 측정한 혈당치와 동시에 측정한 가속도맥파 사이의 상관관계에 의거하여, 피험자의 혈당치정보를 추출하는 것을 특징으로 하고 있다.

즉 본 발명의 비침습 혈당치 측정방법은, 피험자로부터 측정한 가속도맥파의 파형정보로부터, 미리 정한 가속도맥파와 혈당치의 상관관계에 의거하여 피험자의 가속도맥파의 측정시의 혈당치를 구하는 혈당치 산출스텝을 포함하고, 상기 상관관계는, 상기 피험자 혹은 다른 피험자로부터, 침습 측정법에 의하여 측정한 혈당치인 제1혈당치와, 당해 제1혈당치의 측정과 동시에 측정한 가속도맥파인 제1가속도맥파의 사이가 상관관계인 것을 특징으로 하고 있다.

본 발명자 등은, 침습 측정법(관혈식의 측정법)에 의한 혈당치(국제규격 ISO15197에 준거하는 침습형 혈당 자기측정기에 의한 측정치)를 목적변수로 하고 동시에 측정한 가속도맥파를 설명변수로 하여, PLS 회귀분석을 한 바, 소정의 검량 정밀도를 갖는 검량선을 작성할 수 있는 것을 확인하였다. 또한 이 검량선의 검증에 있어서도 소정의 혈당치의 예측정밀도가 얻어지는 것을 확인하였다. 본 발명의 측정방법에 의하면, 가속도맥파의 측정부와, 미리 설정된 검량선을 사용해서 혈당치정보의 추출을 하는 데이터 처리부로 이루어지는 염가의 구성의 측정장치를 실현할 수 있다.

본 발명에 있어서, FBG센서를 사용함으로써 직접 가속도맥파를 측정할 수 있다. 또한 혈당치 산출스텝은, 침습 측정법에 의하여 측정한 혈당치를 목적변수로 하고, 동시에 측정한 가속도맥파를 설명변수로 하여, 미리 회귀 분석을 해서 구축된 검량선, 특히 PLS 회귀분석을 함으로써 구축된 검량선에 의거해서 할 수 있다.

이 경우에는, 혈당치 측정정밀도를 높이기 위하여, 검량선을 구축하기 위한 설명변수로서, 상기의 제1가속도맥파의 규격화 맥파를 사용하는 것이 바람직하다. 규격화 맥파로서, 제1가속도맥파에 대하여, 그 파형변위의 규격화와 그 파형길이의 규격화를 해서 얻어지는 1펄스(1pulse)의 파형 데이터를 사용할 수 있다. 마찬가지로, 혈당치측정을 위하여 피험자로부터 측정한 가속도맥파도, 마찬가지로 규격화해서 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명자 등은, 침습 측정법에 의한 혈당치를 목적변수로 하고, 동시에 측정한 가속도맥파를 설명변수로 하여, PLS 회귀분석을 한 바, 혈당치범위 80 ~ 178mg/dl에서, 검량정밀도가 ±5mg/dl의 검량선을 작성할 수 있음을 확인하였다. 이 검량선의 검증에 있어서도 동등한 혈당치 예측정밀도를 얻을 수 있음을 확인하였다.

또한 FBG센서를 이용함으로써 가속도맥파는 20kHz의 고시간분해능, 서브미크론 이하의 고감도로 검출할 수 있고, 광학적 방법에 의한 종래의 비침습 측정법에 의한 검량선 정밀도를 상회하는 것도 확인하였다. 또한 검출된 검량선의 인자(factors)는, 가속도맥파의 전파속도가 변화되는 위치에서 큰 기여를 하고 있어, 타당한 것이다라고 생각된다.

본 발명에 의하면, 가속도맥파를 사용한 새로운 방법에 의하여 혈당치를 측정할 수 있는 비침습 혈당치 측정방법 및 장치를 실현할 수 있다. 또한 본 발명에 의하면, 가속도맥파를 사용하여 침습 혈당치 측정법과 같은 정도의 측정 정밀도로 혈당치를 측정할 수 있는 비침습 혈당치 측정방법 및 장치를 실현할 수 있다. 또한 본 발명에 의하면, 가속도맥파를 사용하여 종래의 침습 혈당치 측정방법, 광학적 방법 등의 비침습 혈당치 측정방법에 비해서 염가의 구성의 비침습 혈당치 측정방법 및 장치를 실현할 수 있다.

도1은, 본 발명의 실시형태에 관한 비침습 혈당치 측정장치의 개략적인 구성도이다.
도2a는, 실험예1의 규격화방법1에 의한 규격화 맥파를 나타내는 그래프이다.
도2b는, 실험예1의 규격화방법1의 경우의 혈당치 예측결과를 나타내는 그래프, 및 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 도표이다.
도2c는, 실험예1의 규격화방법1의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.
도2d는, 실험예1의 규격화방법2에 의한 규격화 맥파를 나타내는 그래프이다.
도2e는, 실험예1의 규격화방법2의 경우의 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프, 및 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 도표이다.
도2f는, 실험예1의 규격화방법2의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.
도3a는, 실험예2에 있어서 규격화방법1에 의하여 규격화해서 잘라낸 파형, 및 최소 샘플링점수에서 길이를 정돈한 파형을 나타내는 그래프이다.
도3b는, 실험예2의 각각의 파형의 경우의 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이다.
도3c는, 실험예2의 각각의 파형의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 도표이다.
도3d는, 실험예2의 각각의 파형의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.
도3e는, 실험예2에 있어서 규격화방법2에 의하여 규격화해서 샘플링점수가 5000점 및 10000점에서 잘라낸 파형을 나타내는 그래프이다.
도3f는, 실험예2의 각각의 파형의 경우의 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이다.
도3g는, 실험예2의 각각의 파형의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 도표이다.
도3h는, 실험예2의 각각의 파형의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.
도4a는, 실험예3의 피험자의 규격화 맥파를 나타내는 그래프이다.
도4b는, 실험예3의 경우의 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이다.
도4c는, 실험예3의 검량선의 구축 및 검증결과를 나타내는 도표이다.
도4d는, 실험예3의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.
도5a는 실험예4의 서로 다른 샘플링점수에서 잘라낸 3개의 파형의 각각을 나타내는 그래프이다.
도5b는, 실험예4의 서로 다른 샘플링점수에서 잘라낸 3개의 파형의 각각의 경우의 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이다.
도5c는, 실험예4의 서로 다른 샘플링점수에서 잘라낸 3개의 파형의 각각의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 도표이다.
도5d는, 실험예4의 서로 다른 샘플링점수에서 잘라낸 3개의 파형의 각각의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.
도6a는, 실험예5의 규격화방법1, 2에 의하여 규격화한 팔꿈치의 파형을 나타내는 그래프이다.
도6b는, 실험예5의 규격화방법1, 2에 의하여 규격화한 팔꿈치의 파형의 각각의 경우의 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이다.
도6c는, 실험예5의 규격화방법1, 2에 의하여 규격화한 팔꿈치의 파형의 각각의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 도표이다.
도6d는, 실험예5의 규격화방법1, 2에 의하여 규격화한 팔꿈치의 파형의 각각의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.
도7a는, 실험예6에 있어서의 손목 및 팔꿈치의 맥파의 생파형을 나타낸다.
도7b는 실험예6에 있어서의 생파형을 사용했을 경우의 각각에 관한 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이다.
도7c는, 실험예6에 있어서의 생파형을 사용했을 경우의 각각에 관한 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 도표이다.
도7d는 실험예6에 있어서의 생파형을 사용했을 경우의 각각에 관한 로딩결과를 나타내는 그래프이다.

이하에서, 도면을 참조하여 본 발명을 적용한, 가속도맥파를 사용한 비침습 혈당치 측정장치의 실시형태에 관하여 설명한다.

[측정장치의 개요]

도1은, 본 실시형태에 관한 비침습 혈당치 측정장치의 개략적인 구성도이다. 비침습 혈당치 측정장치(非侵襲血糖値測定裝置)(1)(이하, 혈당치 측정장치(1)라고 부른다)는, 피험자(被驗者)의 가속도맥파(加速度脈波)를 측정하는 맥파측정부(脈波測定部)(2), 측정된 가속도맥파의 파형패턴(波形pattern)의 특징으로부터 피험자의 혈당치정보(血糖値情報)를 추출하는 데이터 처리부(data 處理部)(3), 및 조작·표시부(20)를 갖고 있다. 또한 이하의 설명에 있어서, 특히 언급이 없는 한, 맥파는 가속도맥파를 의미하는 것으로 한다.

맥파측정부(2)는, FBG센서(FBG sensor)(4)와, FBG센서(4)에 입사되는 기준광(基準光)을 쏘는 광원(光源)(5)과, FBG센서(4)로부터의 반사광(反射光)을 검출하는 광검출기(光檢出器)(6)를 구비하고 있고, 광검출기(6)의 검출결과에 의거하여 데이터 처리부(3)는 피험자의 혈당치를 산출한다. FBG센서(4)는, 피험자의 맥파를 측정하는 부위, 예를 들면 손목의 내측위치, 팔꿈치의 내측위치 등에 부착해서 사용된다.

FBG센서(4)는, 본 예에서는 FBG센서1 및 FBG센서2를 구비하고, 이들로부터의 반사광은, 서큘레이터(circulator)(7)를 통하여, 마하젠더 간섭계(Mach-Zehnder 干涉計)(8)로 인도된다. 마하젠더 간섭계(8)로부터의 출력광(出力光)은 광검출기(6)에 의하여 검출된다. 마하젠더 간섭계(8)는, 반사광을 입사측(入射側)의 빔스플리터(beam splitter)(9)에 의하여 광로차이(光路差異)가 있는 2개의 광로로 분리하고, 출사측(出射側)의 빔스플리터(10)에 의하여 분리된 2개의 광로를 다시 1개로 포개서 간섭광(干涉光)을 만들어낸다. 코히런트광(coherent光 ; 간섭성의 빛)은 광로차이에 따라 간섭무늬가 발생하므로, 간섭무늬의 패턴을 측정함으로써 FBG센서(4)에 발생한 브랙파장(Bragg波長)의 변화를 산출하여 찌그러짐의 변화, 즉 맥파를 검출할 수 있다.

이하에서, 맥파측정부(2)의 각 부의 제원을 나타낸다.

광원(5) : ASE(Amplified Spontaneous Emission)광

FGB센서(4) :

브랙파장

FBG센서1 : 1550±0.5nm

FBG센서2 : 1560±0.5nm

FBG센서1, 2의 길이 : 5mm

파이버(fiber) 지름 : 145μm

파이버 코어지름 : 10.5μm

파이버 소재 : 실리콘 글라스(silicon glass)

광검출기(6) : InGaAs PIN PD

파장해상도 : ±0.1pm

데이터 처리부(3)는 데이터 해석부(data 解析部)(11)를 구비하고 있다. 데이터 해석부(11)에는, 침습 측정법(侵襲測定法)(관혈식(觀血式)의 측정법)에 의하여 측정된 혈당치를 목적변수(目的變數)로 하고, 동시에 측정한 가속도맥파를 설명변수(說明變數)로 하여, PLS 회귀분석(PLS 回歸分析)을 해서 구축된 검량선이 미리 기억 유지되어 있다. 데이터 해석부(11)는 검량선에 의거하여, 맥파측정부(2)에 의하여 측정되는 가속도맥파로부터 피험자의 혈당치를 예측(추정)한다. 데이터 처리부(3)는 마이크로 컴퓨터를 중심으로 구성되고, 기억 유지되어 있는 해석용 프로그램을 실행함으로써 데이터 해석부(11)로서 기능을 한다.

혈당치 측정장치(1)는 데이터 해석부(11)에 검량선이 미리 기억 유지된다. 검량선은, 상기와 같이 침습 측정법에 의하여 측정한 혈당치를 목적변수로 하고, 동시에 측정한 가속도맥파를 설명변수로 하여, PLS 회귀분석을 해서 구축된 것이다. 검량선으로서는, 혈당치 측정대상의 피험자로부터 사전에 얻어진 것이 사용된다. 이 대신에, 다른 피험자로부터 사전에 얻어진 검량선을 사용하는 것도 가능하다.

혈당치측정에 있어서는, 예를 들면 혈당치 측정대상의 피험자에게, 안정상태로 측정부위인 손목이 심장과 같은 높이가 되도록, 위를 보고 반듯이 누운 자세를 잡게 한다. 이 상태에서, 피험자의 일방의 손목의 요골동맥(橈骨動脈) 위에, FBG센서(4)를 의료용 테이프 등으로 고정하여, 소정의 샘플링 주기로 소정의 기간에 걸쳐서 가속도맥파를 측정한다.

측정한 가속도맥파 데이터는 데이터 처리부(3)로 받아들어져 소정의 데이터 처리가 실시된다. 데이터 처리는, 검량선의 구축 시에 있어서의 가속도맥파에 대한 처리와 마찬가지이다.

예를 들면 데이터 처리부(3)에서는, 우선 노이스(noise)의 제거를 위하여, 가속도맥파 데이터를, 소정의 통과대역(通過帶域), 예를 들면 0.5~5Hz의 통과대역의 밴드패스필터(band pass filter)(도면에는 나타내지 않는다)로 통과시킨다. 다음에 노이즈 제거 후의 가속도맥파 데이터를, 1펄스의 맥파부분으로 나누기 위하여, 가속도맥파 데이터에 포함되어 있는 각 피크(peak)를 기준점으로 하여 1펄스로 잘라낸다. 잘라내진 다수 개의 1펄스 가속도맥파 데이터를 평균하여 1펄스 분의 평균 맥파 데이터를 산출한다. 이 평균 맥파 데이터에 대하여, 그 진폭(파형의 변위)의 규격화(規格化) 및 길이(샘플링점수)의 규격화를 실시한다.

데이터 처리부(3)의 데이터 해석부(11)에서는, 규격화한 1펄스 분의 평균 맥파 데이터로부터, 기억 유지되어 있는 검량선을 사용하여 피험자의 가속도맥파 측정시의 혈당치를 산출한다. 산출된 혈당치 데이터는, 예를 들면 조작·표시부(20)에 보내져서, 그 표시화면상에 표시된다.

혈당치 측정장치(1)에 의한 혈당치 측정방법의 유효성을 확인하기 위하여, 본 발명자 등은 각종 실험을 하였다. 그들 중 일부의 실험예를 이하에 열기(列記)한다.

[실험예1 : 손목의 가속도맥파의 해석 1]

(실험방법 및 해석방법)

FBG센서(4)를 피험자의 우측 손목의 요골동맥 위에 의료용 테이프로 부착하여, 피험자의 맥파를 측정하였다. 맥파의 측정과 동시에, 혈당계(제품명 「Free Style Precision Pro」, Abbot Japan 株式會社의 제품)에 의하여 피험자의 혈당치를 측정하여, 측정치를 참조 혈당치(參照血糖値)라고 하였다. 피험자는 20대 남성 1명이며, 맥파의 측정조건은 다음과 같다.

샘플링 주파수 : 20kHz

측정시간 : 자동혈압계의 측정 시작으로부터 종료까지

측정횟수 : 80회

측정시 피험자의 상태·자세 : 안정상태에 있어서 위를 보고 반듯이 누운 자세로서, 측정부위를 심장과 같은 높이의 위치에 유지

측정에 있어서는, 노이즈 제거를 위하여 통과대역 0.5~5Hz의 밴드패스필터를 사용하였다. 또한 신체동작에 의한 노이즈를 제거하기 위하여, 이하에 설명하는 것과 같이 평균맥파를 사용하였다.

즉 각 측정에 있어서 얻어진 노이즈 제거 후의 맥파에 대하여, 거기에 나타나는 각 피크를 기준점으로 하여 1펄스마다 잘라내서 복수의 1펄스 맥파로 하고, 이들을 평균하여 1펄스 분의 평균맥파를 생성하였다. 본 실험에서는 측정 횟수가 80회이므로, 80개의 1펄스 분의 평균맥파를 생성하였다.

또한 각 측정에 있어서, 얻어진 평균맥파의 피크높이와 길이의 차이가 오차요인이 되므로, 이것을 제거하기 위하여 이하에 설명하는 것과 같이 평균맥파에 규격화 처리를 하고, 규격화한 평균맥파를 사용하였다.

다음에 측정한 맥파의 파형(규격화 후의 평균맥파의 파형)과 동시에 측정된 혈당치의 상관관계를 해석하기 위하여, 각 참조혈당치를 목적변수로 해서 참조혈당치의 각각과 동시에 측정된 맥파를 설명변수로 하여, PLS 회귀분석에 의하여 회귀모델(검량선)을 구축하였다. 또한 회귀모델의 구축에 사용하지 않은 데이터 세트를 사용해서 회귀모델의 검증을 하였다. 회귀모델의 구축에 사용한 데이터수는 60이고, 나머지의 20을 회귀모델의 검증에 사용하였다.

(가속도맥파의 규격화방법)

맥파(평균맥파)의 규격화방법으로서, 파형변위(波形變位)만의 규격화(규격화방법1), 및 파형변위와 샘플링점수(파장(波長))의 쌍방의 규격화(규격화방법2)의 2가지를 사용하였다.

규격화방법1 : 맥파의 피크를 1, 최소치를 0이라고 하였다. 또 80회의 측정에 의하여 얻어진 80개의 1펄스의 평균맥파 중 최소 샘플링점수로, 이들의 맥파의 길이를 정돈하였다.

규격화방법2 : 상기의 파형변위의 규격화에 더하여, 맥파의 길이를, 20000점의 샘플링점수로 정돈하였다.

(실험결과1-1)

도2a는, 규격화방법1에 의하여 맥파를 규격화해서 얻어진 규격화 맥파(규격화된 평균맥파)의 규격화 파형변위를 나타내는 그래프이다. 도2b(가)는 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이며, 도2b(나)는 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 설명도이다. 또한 도2c는 로딩결과(loading結果)를 나타내는 그래프이다.

여기에서 도2b(가)에 나타나 있는 그래프는, 둥글게 나타내는 검량선의 구축 데이터와 네모지게 나타내는 검증 데이터를, 에러그리드(error grid) 분석법(EGA법)에 의거하는 에러그리드 위로 플롯(plot)한 것이다. 에러그리드에 있어서의 횡축은 참조혈당치를 나타내고, 종축은 예측혈당치를 나타낸다.

대각선은 참조혈당치와 예상혈당치와의 일치를 나타내고 있어, 플롯이 대각선의 상방에 있을 때에는 예측혈당치가 과대평가되어 있는 것을 나타내고, 플롯이 대각선의 하방으로 있을 때에는 예측혈당치가 과소평가되어 있는 것을 나타낸다. 에러그리드에 있어서 A영역은, 예측혈당치가 20%밖에 벗어나지 않는 영역이다. 또한 참조혈당치가 70mg/dl보다 낮은 A영역의 부분은, 저혈당치(<70mg/dl)인 것을 나타내는 영역이다. B영역은, 예측혈당치가 상방과 하방으로 참조혈당치에 대하여 20%보다 크게 벗어나고 있지만 양성(良性)의 치료가 이루어지는 영역을 나타낸다. C영역은, 바람직한 혈당치 레벨을 지나치게 수정하는 영역을 나타낸다. D영역은 잘못을 검출하는 「위험한 실패」를 범하게 되는 영역을 나타내고, E영역은 「잘못된 치료」가 되는 영역을 나타낸다.

(실험결과1-2)

도2d는, 규격화방법2에 의하여 맥파를 규격해서 얻어진 규격화 맥파의 규격화 파형변위를 나타내는 그래프이며, 도2e(가)는 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이며, 도2e(나)는 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 설명도이다. 도2f는 로딩결과를 나타내는 그래프이다.

실험결과1-1 및 1-2에 의해, 규격화방법2의 쪽이, 규격화방법1보다 고정밀도로 혈당치를 예측할 수 있었다. 도2c, 도2f으로부터, 규격화 파형변위의 피크의 하강이나 제2파의 상승에서, 로딩(loading)의 값이 커지고 있다. 혈당치변화는 혈액점도에 영향을 끼치는 요인의 하나이므로, 혈당치변화는 용적맥파의 속도에 영향이 있다고 생각된다. FBG센서(4)로 측정한 맥파는 가속도맥파이므로, 그 가속도맥파의 경사의 부분에서 로딩의 값이 커지고 있다고 생각된다.

[실험예2 : 손목의 가속도맥파의 해석 2]

(실험방법 및 해석방법)

실험예1의 경우와 동일한 피험자의 우측 손목의 요골동맥 위로 FBG센서(4)를 의료용 테이프로 부착하여, 맥파를 측정하였다. 또한 맥파의 측정과 동시에 혈당계(제품명 「Free Style Precision Pro」, Abbot Japan 株式會社의 제품)에 의하여 혈당치를 측정하여, 측정치를 참조혈당치라고 하였다. 맥파의 측정조건은 다음과 같다.

샘플링 주파수 : 10kHz

측정시간 : 자동혈압계의 측정 시작으로부터 종료까지

측정횟수 : 80회

측정에 있어서는, 노이즈 제거를 위하여 통과대역 0.5~5Hz의 밴드패스필터를 사용하였다. 또한 각 측정에서 얻어진 맥파를 1펄스의 맥파로 잘라내고, 복수의 1펄스의 맥파를 얻어서, 이것들을 평균하여 평균맥파를 생성하였다.

측정한 맥파(평균맥파)의 파형과 혈당치의 상관관계를 해석하기 위하여, 각 참조혈당치를 목적변수로 하고 참조혈당치의 각각과 동시에 측정된 맥파를 설명변수로 하여, PLS 회귀분석에 의하여 회귀모델(검량선)을 구축하였다. 회귀모델의 구축에 사용하지 않은 데이터 세트를 사용해서 회귀모델의 검증을 하였다. 회귀모델의 구축에 사용한 데이터수는 60이고, 나머지의 20을 회귀모델의 검증에 사용하였다.

(가속도맥파의 규격화방법 및 잘라내는 방법)

맥파의 규격화방법은, 규격화방법1(파형변위의 규격화), 및 규격화방법2(파형변위와 샘플링점수의 규격화)의 2가지를 사용하였다.

규격화방법1 : 맥파의 피크를 1, 최소치를 0이라고 하였다. 또 최소 샘플링점수로 이들의 맥파의 길이를 정돈하였다.

규격화방법2 : 파형변위의 규격화에 더하여, 맥파의 길이를, 10000점의 샘플링점수로 정돈하였다.

맥파의 잘라내기 방법으로는, 그 파형을 상기와 같이 규격화한 후에, 샘플링점수가 5000점으로 규격화 파형을 잘랐다.

해석에서는, 규격화방법1로 규격화해서 얻어진 규격화 파형을 샘플링점수가 5000점으로 잘라낸 것, 및 최소 샘플링점수에서 길이를 정돈한 것, 그리고 규격화방법2로 규격화해서 얻어진 규격화 파형을 샘플링점수가 5000점으로 잘라낸 것, 및 10000점으로 길이를 정돈한 합계 4종류를 사용하였다.

(실험결과2-1)

도3a(가), (나)는, 규격화방법1에 의하여 규격화해서 5000점으로 잘라낸 규격화 맥파의 규격화 파형변위, 및 최소 샘플링점수로 길이를 정돈한 규격화 파형변위를 나타내는 그래프이다. 도3b(가), (나)는 각각의 경우의 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이며, 도3c(가), (나)는 각각의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 설명도이다. 또한 도3d(가), (나)는 각각의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.

(실험결과2-2)

도3e(가), (나)는, 규격화방법2에 의하여 규격화해서 5000점으로 잘라낸 규격화 맥파, 및 10000점수로 길이를 정돈하였을 경우의 규격화 맥파를 나타내는 그래프이다. 도3f(가), (나)는 각각의 경우의 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이며, 도3g(가), (나)는 각각의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 설명도이다. 또한 도3h(가), (나)는 각각의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다.

실험예1의 경우와 마찬가지의 실험결과가 얻어졌다. 즉 실험결과 2-1 및 2-2로부터, 규격화방법2 쪽이 규격화방법1보다 고정밀도로 혈당치를 예측할 수 있었다.

[실험예3 : 손목의 가속도맥파의 해석 3]

(실험방법, 해석방법)

실험예1, 2의 경우의 피험자와는 다른 20대의 남성피험자에 대해서 실험을 하였다. FBG센서를 피험자의 우측 손목의 요골동맥 위로 의료용 테이프로 고정해서 맥파를 측정하였다. 또한 맥파의 측정과 동시에, 혈당계(제품명 「Free Style Precision Exceed H」, Abbot Japan 株式會社의 제품)에 의하여 혈당치를 측정하여, 측정치를 참조혈당치라고 하였다. 맥파의 측정조건은 다음과 같다.

샘플링 주파수 : 10kHz

측정시간 : 혈당계에 의한 측정시작으로부터 15초간

측정횟수 : 60회

측정시 피험자의 상태·자세 : 안정상태에서 측정부가 심장과 같은 높이가 되도록 위를 보고 반듯이 누운 자세

측정한 맥파를, 노이즈 제거를 위하여, 통과대역 0.5~5Hz의 밴드패스필터로 통과시켰다. 또한 노이스 제거 후의 맥파의 피크를 기준점으로서, 1펄스로 잘라냈다. 복수의 1펄스의 맥파를 얻어서, 이것들을 평균하여 평균맥파를 생성하였다. 신체동작에 의한 노이스를 감소하기 위하여서, 잘라낸 1펄스의 맥파를 평균하였다. 일반성인의 맥박수의 평균은 60bpm이므로, 1회의 측정에서는, 약 15개의 1펄스맥파가 잘라내진다. 이들의 맥파를 평균하여, 60회의 평균맥파를 산출하였다.

또한 맥파의 피크높이와 길이의 차이가 오차요인(誤差要因)이 되므로, 실험예1, 2의 경우에 있어서의 규격화방법2와 같이, 평균맥파의 최초의 점(피크)을 1, 최소치를 0으로 하는 파형변위의 규격화와, 샘플수를 10000점으로 하는 길이의 규격화를, 평균맥파에 대하여 실시하였다.

규격화에 의하여 얻어진 규격화 맥파를 설명변수로, 참조혈당치를 목적변수로 하여, PLS 회귀분석에 의하여 검량선을 구축하고, 혈당치를 산출하였다.

(실험결과)

도4a에 피험자의 규격화 맥파를 나타내고, 도4b에 혈당치 산출결과를 나타내고, 도4c의 테이블에는 검량선의 구축 및 검증결과를 나타내고, 도4d에 PLS 회귀분석의 로딩결과를 나타낸다. 도4b 및 도4c에 의해, 상관관계가 높아서 SEP, SEC 모두 작고, 검증결과는 전부 A영역으로 수습되었다.

[실험예4 : 가속도맥파의 잘라내기 위치의 검토]

실험예1, 2, 3의 로딩결과(도2c, 도2f, 도3d, 도3h, 도4d)로부터, 지금까지의 피험자의 누구에 있어서도, 샘플링점수 6000점까지의 규격화 맥파의 전반부분에서 로딩의 값이 커지고 있다. 이로부터 규격화 맥파의 전반부분이 혈당치계측에 유효하다고 생각된다.

로딩으로부터 혈당치 예측에 유효한 부분을 확인하기 위하여, 맥파의 잘라내기 위치를 바꾸어서 해석을 하였다. 사용한 맥파를, 손목에 있어서의 규격방법2로 규격화한 규격화 맥파의 파형으로 하여, 샘플링 주파수를 20kHz로 하였다. 잘라내기를, 샘플링점수가 10000점, 15000점 및 19000점의 3개의 다른 위치에서 하였다. 이외의 측정조건은 실험예1의 경우와 동일하다.

도5a(가), (나), (다)에, 잘라내기 후의 규격화 맥파의 각각을 나타내고, 도5b(가), (나), (다)에 각각의 경우에 관한 혈당치의 예측결과를 나타내고, 도5c(가), (나), (다)에 각각의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내고, 도5d(가), (나), (다)에 각각의 경우의 로딩결과를 나타낸다.

어떤 경우에 있어서도, 규격화 맥파와 혈당치의 사이에 높은 상관관계가 확인되어, 혈당치를 고정밀도로 예측할 수 있다는 것이 확인되었다. 규격화 맥파의 전반부분인 샘플링점수가 6000점 정도까지의 부분을 포함하도록 규격화 맥파의 잘라내기를 함으로써, 혈당치를 고정밀도로 예측할 수 있다고 생각된다.

[실험예5 : 팔꿈치의 가속도맥파의 해석)

실험예1, 2, 3에서는 손목의 맥파를 사용해서 해석을 하였다. 손목이외의 위치에서 측정한 맥파를 사용한 혈당치측정의 유효성을 확인하기 위하여, 본 실험에서는, 실험1, 2에 있어서의 경우와 동일한 피험자에 대하여 팔꿈치의 맥파를 측정하고, 측정한 맥파를 사용해서 같은 해석을 하였다.

규격화방법은, 손목의 경우와 마찬가지로, 파형변위의 규격화(규격화방법1)와, 파형변위 및 샘플링점수의 규격화(규격화방법2)의 2가지를 채용하였다. 또한 측정의 샘플링 주파수를 10kHz로 하였다. 이외의 측정조건은 실험예1의 경우와 마찬가지이다.

도6a(가), (나)에, 규격화방법1, 2에 의하여 규격화한 각각의 파형을 나타내고, 도6b(가), (나)에 각각의 경우에 관한 혈당치의 예측결과를 나타내고, 도6c(가), (나)에 각각의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내고, 도6d(가), (나)에 각각의 경우의 로딩결과를 나타낸다.

팔꿈치에서 측정한 맥파의 규격화 맥파에 관해서도 혈당치와의 사이에 소정의 상관관계가 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한 규격화방법2의 쪽이 규격화방법1보다 고정밀도로 혈당치를 예측할 수 있었다.

[실험예6 : 손목과 팔꿈치의 생파형(生波形)의 해석)

측정된 맥파의 규격화가 혈당치측정의 정밀도향상에 유효한 것을 확인하기 위하여, 본 실험에서는, 측정된 가속도맥파의 생파형을 사용해서 혈당치측정을 하였다.

즉 본 실험에서는, 실험예1, 2와 마찬가지로 하여 손목과 팔꿈치의 쌍방에 있어서 맥파를 측정하였다. 측정된 손목과 팔꿈치의 맥파에 있어서 규격화를 하지 않은 생파형을 사용하여 해석을 하였다. 샘플링 주파수는 10kHz로 하였다. 이외의 측정조건은 실험예1의 경우와 마찬가지이다.

도7a(가), (나)에, 손목 및 팔꿈치의 맥파의 생파형을 나타낸다. 도7b(가), (나)는 각각의 경우에 관한 혈당치의 예측결과를 나타내는 그래프이다. 도7c(가), (나)는 각각의 경우의 검량선의 구축결과 및 검증결과를 나타내는 도표이다. 도7d(가), (나)는 각각의 경우의 로딩결과를 나타내는 그래프이다. 생파형으로부터 얻어진 검량선을 사용했을 경우와 비교하여, 측정된 맥파의 규격화 맥파를 사용하는 것이 유효하다고 확인되었다.

[가속도맥파를 사용한 혈당치 측정방법의 범용성]

상기의 실험예는, 동일한 피험자에 대해서 검량선을 구축하고, 그것을 검증하였다. 어떤 피험자에 대해서 혈당치 산출용의 검량선을 구축하고, 구축한 검량선을 사용하여 별도의 피험자의 맥파로부터 혈당치를 측정할 수도 있다. 이 경우에 있어서도, 소정의 정밀도로 혈당치를 측정할 수 있다.

[기타의 실시형태]

(맥파센서)

상기의 혈당치 측정장치(1)는 FBG센서(4)를 사용해서 맥파를 측정하고 있다. FBG센서 이외의 맥파센서를 사용해서 가속도맥파를 직접적으로 측정 할 수도 있다. 또한 용적맥파를 측정해서 측정맥파를 2차 미분하여 가속도맥파를 구하고, 이것에 의거하여 혈당치를 측정할 수도 있다.

맥파센서로서는, 광전식, 기계식, 임피던스식(impedance式), 스트레인 게이지식(strain gauge式)의 4타입이 종래부터 알려져 있다. 이들의 맥파센서를 사용할 수 있지만, 고정밀도로 맥파를 검출할 수 있는 센서를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면 고감도 감압센서(高感度感壓sensor)(L-시리즈·센서, 핀란드국 EMFiT사의 제품), 촉각센서(觸覺sensor)(T4000/6000시리즈, 미국 fresher profile systems사의 제품) 등을 사용할 수 있다.

(가속도맥파와 혈당치와의 상관관계의 산출법)

상기의 실시예에서는, 회귀분석법으로서 PLS 회귀분석법을 사용하고 있다. 이외의 회귀 분석법을 사용하여 침습 측정법에 의하여 측정한 혈당치와 동시에 측정한 가속도맥파의 사이의 상관관계를 구하는 것도 가능하다.

(맥파측정부위)

상기의 실험예에서는, 손목 및 팔꿈치의 부위에 있어서 맥파를 측정하고 있다. 맥파의 측정부위로서는 이외의 부위이더라도 좋다.

Claims

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피험자(被驗者)의 맥파 또는 가속도맥파를 측정하는 맥파측정부(脈波測定部)와,
측정된 상기 가속도맥파 또는 측정된 상기 가속도맥파로부터 연산된 가속도맥파와 혈당치(血糖値)와의 사이의 소정의 상관관계(相關關係)를 기억 유지하는 기억부와,
상기 가속도맥파의 파형정보(波形情報)로부터, 상기 상관관계를 사용하여 상기 피험자의 혈당치를 구하는 데이터 처리부(data 處理部)를
구비하고 있고,
상기 상관관계는, 상기 피험자 혹은 상기 피험자와 다른 피험자로부터, 침습 측정법(侵襲測定法)에 의하여 측정한 혈당치인 제1혈당치(第1血糖値)와 상기 제1혈당치의 측정과 동시에 측정한 가속도맥파인 제1가속도맥파(第1加速度脈波)와의 사이의 상관관계이고,
상기 상관관계는, 상기 제1혈당치를 목적변수(目的變數)로 하고, 상기 제1가속도맥파를 설명변수(說明變數)로 하여, PLS 회귀분석(PLS 回歸分析)을 해서 구축된 검량선이며,
상기 데이터 처리부는, 상기 검량선을 사용해서 상기 혈당치를 산출하는 데이터 해석부(data 解析部)를 구비하고 있는 것을
특징으로 하는 비침습 혈당치 측정장치(非侵襲血糖値測定方法).
제5항에 있어서,
상기 맥파측정부는 파이버 브랙 그레이팅 센서를 구비하고 있는 비침습 혈당치 측정장치.
삭제
제5항 또는 제6항에 있어서,
상기 데이터 해석부는, 상기 맥파측정부에 의하여 측정된 가속도맥파의 규격화 맥파를 사용해서 상기 검량선으로부터 상기 혈당치를 산출하고,
상기 규격화 맥파는, 상기 가속도맥파에 대하여, 그 파형변위의 규격화와, 그 파형길이의 규격화를 해서 얻어지는 1펄스의 파형 데이터인
비침습 혈당치 측정장치.