CN1637407A - 用于检测微流体的荧光检测仪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种超小型荧光检测仪，能够实时检测具有预定体积并位于一种微流体芯片上的微室中进行的反应。所述荧光检测仪用于实时检测微流体芯片中进行的PCR扩增，所述微流体芯片具有容积预定的微室；所述荧光检测仪包括产生激发光束的光源，能够将具有预定光点直径的激发光束照到所述微室的第一光学系统，第一检测仪，和第二光学系统，它将来自所述微室中具有预定光点直径的激发光束的荧光束反射到所述第一检测仪。相应地，所述荧光检测仪设计为使光源发射的光线聚焦在所述第一反光镜和物镜之间。因此，物镜传送的激发光束形成的光点直径较大，使得所述激发光束可照射在所述微流体芯片的整个微室上，由此在更大的面积内检测荧光束。

Description

用于检测微流体的荧光检测仪
技术领域
本发明涉及微流体(microfluidics)，更具体地，涉及能够检测微流体设备中的微流体反应的超小型荧光检测仪。
背景技术
微流体芯片(microfluid chip)是能够通过使用覆盖层(cover)覆盖(covering)微通道结构而容纳并操作痕量流体的芯片，所述微通道结构是通过诸如光蚀刻技术(photolithography)，热模压技术(hot embossing)，或模塑技术(plastic molding)等微处理技术产生的。所述微流体芯片可减少消耗的试剂量并缩短分析的时间。
具体地，当DNA变性，退火和延伸需要不同的温度，就像在聚合酶链反应(PCR)中那样时，这类反应通过重复温度循环来进行。在这种情形下，小的反应体积和大的面积可迅速传递微室(micro chamber)中的温度，并由此减少温度循环所需的时间。
多种方法可实时检测PCR；然而，目前优选荧光检测。已为荧光检测发展出了各种方法，例如使用染料的方法和TaqMan(R)法。在使用染料的方法中，使用染料例如SYBR绿I(SYBR Green I)，它能与PCR中产生的双链DNA结合而增强荧光。在TaqMan(R)法中，使用能够结合在PCR所用两种引物之间而不是一种引物的DNA序列作为探针，且荧光团和猝灭剂(quencher)连接在该探针的两个末端。当利用DNA合成中使用的Taq聚合酶的外切核酸酶活性切割该探针时，结合在所述荧光团和猝灭剂之间的DNA被切下，且因此破坏了所述荧光团和猝灭剂之间的键。此时，分析发射出的荧光。
其间，1999年7月27日授权的美国专利5,928,907“System for Real TimeDetection of Nucleic Acid Amplification Products”(授予Applied Biosystems)公开了使用光纤(optical fiber)在管(tube)中检测荧光的方法作为检测荧光的方法之一。在该例中，一个检测仪能检测多根管。然而，必须使用昂贵的具有良好的凝聚性的光源例如激光，来收集激发光束(excitation beam)用于在光纤上激发荧光(exciting fluorescence)。此外，还需要精确的光学仪器，因此增加了设备的价格。
在2002年4月9日授权的美国专利6,369,893“Multi-Channel OpticalDetection System”(授予Cepheid)公开的方法中，激发区(excitation block)和检测区是分开的。荧光激发通过激发区内的LED进行，荧光信号在检测区中检测，所述检测区与激发区成90度角。因此，该设备对模块化(modularization)有利。
然而，由于为了成90度角地进行激发和检测，激发和检测在菱形管(diamond-shaped tube)的侧壁上进行，故所述管必须有足够的壁厚度。因此，样品管的容积必须是25μl或更大。
发明内容
本发明提供了超小型荧光检测仪，它能实时检测微室内流经的微流体的反应，所述微室具有预定的容积并位于微流体芯片上。
本发明一个方面提供了用于实时检测微流体芯片中PCR扩增的荧光检测仪，所述芯片具有预定体积的微室，该荧光检测仪包括光源，第一光学系统(a first optical system)，第一检测仪，和第二光学系统。其中，所述光源产生激发光束，所述第一光学系统能够对所述微室发出具有预定的光点直径(spot size)的激发光束，所述第二光学系统将源自微室中激发光束的荧光束反射到第一检测仪。
第一光学系统包括第一滤光镜(filter)，第一透镜(lens)，第一反光镜(mirror)，以及物镜(objective len)。其中，第一滤光镜传送激发光束的短波长成分；第一透镜位于光源和第一滤光镜之间并聚集(collect)激发光束；第一反光镜传送第一滤光镜传来的激发光束中具有预定波长的成分并反射来自微室的荧光束；物镜使第一反光镜传来的激发光束具有预定的光点直径。
激发光束可通过第一透镜聚集，以便在物镜前方产生聚焦点(focal point，F)。
第二光学系统包括第二反光镜，第二滤光镜，和第二透镜。其中，第二反光镜将第一反光镜反射的荧光束反射到第一检测仪；第二滤光镜传送该荧光束的长波长成分；第二透镜将第二滤光镜传来的荧光束收集到第一检测仪。
第一反光镜具有第一侧面(first side)和第二侧面(second side)。第一侧面可具有涂层，它传送激发光束并反射其上形成的荧光束；第二侧面可以透过激发光束和荧光束。
第一反光镜可具有第一侧面和第二侧面。第一侧面可具有涂层，它传送其上形成的激发光束；第二侧面可具有涂层，它传送激发光束并反射其上形成的荧光束。
第二反光镜可反射具有第一波长的荧光束部分，并传送具有第二波长的荧光束部分。
可将SYBR绿I作为染料加入微室中，用于在聚合酶链反应(PCR)中产生荧光。
可将SYBR绿I加入微室中，实时监控编码乙型肝炎病毒的DNA的PCR扩增。
可将至少两种染料加入微室中，使得荧光束具有至少两种波长。
附图说明
通过详细叙述示例性实施方案，并参考以下附图，本发明的上述和其他特征和优点将更明显：
图1是微流体芯片的透视图，该芯片在根据本发明实施方案检测微流体的荧光检测仪中使用。
图2是根据本发明一个实施方案检测微流体的荧光检测仪的示意图。
图3是根据本发明另一实施方案检测微流体的荧光检测仪的示意图。
图4A显示了实时监控DNA扩增的设备在不同时间的反应温度图(profile)。
图4B显示了根据本发明实施方案使用荧光检测仪在DNA扩增中实时检测的荧光信号。
图5显示了根据本发明实施方案用荧光检测仪测量的荧光的降低，这是由于微流体芯片中温度升高导致DNA解链(melt)而造成的。
发明详述
微流体芯片，以及根据本发明实施方案使用该微流体芯片检测微流体反应的荧光检测仪，都参考附图进行更详细描述。
根据图1，微流体芯片100包括上层(upper substrate)110和下层(lowersubstrate)112，其中所述上层具有加样孔(sample supply hole)106和出样孔(sample discharge hole)108。微加热器(micro heater)102与下层112相连，以便控制反应温度。微室(micro chamber)105和微通道(micro channel)103将加样孔106和出样孔108连通，所述微室105和微通道103都是利用光蚀刻技术(photolithography)，热模压技术(hot embossing)，或模塑技术(plasticmolding)在上层110或下层112中形成的。
上层110和下层112通过阳极联结(anodic bonding)，热联结(thermalbonding)，或者通过粘合剂联结(bonding by means of an adhesive)来相连，以便储存流体。微流体芯片100可利用微加热器102控制反应温度，所述加热器在硅(silicone)表面有成型的金属(patterned metal)，微加热器102与下层112连接。下层112可由硅，金属，或具有高热传导性的塑料组成，以便更易于传导温度。上层110可由透明材料(例如透明塑料)组成，以便更易于检测荧光。
微室105，即微芯片100中用于检测的中央部分，比加样孔106和出样孔108宽，使得所供样品的检测体积可达到最大。微芯片100中央区中形成的微室105的宽度是1mm或更宽。
图2示意了根据本发明一个实施方案的荧光检测仪。
根据图2，荧光检测仪200包括光源202，例如发光二极管(light emittingdiode)，第一透镜204和第二透镜236，第一滤光镜206和第二滤光镜234，第一反光镜208和第二反光镜232，物镜210，微芯片220，和光电二极管(photodiode)240，所述光电二极管240具有作用区(active region)242。
光源202产生的光被第一透镜204聚集，在物镜210前方产生聚焦点(F)。第一滤光镜206位于第一透镜204和该聚焦点(F)之间，以便去除光源202产生的光中的长波长成分，这种成份干扰荧光。第一滤光镜206被称为透激发光束滤光镜(excitation beam pass filter)，它由透短波长光的滤光镜组成，也称带通(bandpass)滤光镜。
透过第一滤光镜206的光中，只有具有预定波长成分的光通过位于第一滤光镜206和物镜210之间的第一反光镜208被传送到物镜210。具有其它波长成分的光被反射到第二反光镜232。因此，具有其它波长成分而非预定波长成分的激发光束并不入射到微流体芯片220上。第一反光镜208由分色镜(dichroic mirror)组成。
第一反光镜208传送的激发光束通过物镜210以预定的光点直径照射到微流体芯片220的微室225上。
微流体芯片220的微室225中聚合酶链反应(PCR)的荧光信号如下检测。
实施例1
为从编码乙型肝炎病毒的靶DNA的起始浓度开始，实时监测该靶DNA的PCR扩增，用于检测荧光束的PCR主混合物(master mixture)的组成如下表1所示。
表1
组分 终浓度 体积
5×缓冲液(2.5×BD，2.5mM MgCl2，0.2μg/μl BSA) 1× 5μl
1×SYBR(分子探针) 0.15× 3.75μl
dNTP(10mM) 0.2mM 0.5μl
去离子水 8.96μl
Genotech引物混合物(各30pmol/μl，20μm) 0.8μm 1μl
聚合酶(polymerisation enzyme)(Taq pol.2.5U/0.8μl，UNG 0.3U/0.8μl) 0.1U 0.8μl
DNA质粒 5μl
总体积 25μl
根据表1制备PCR溶液，取1μl注射到图1所示微流体芯片100的加样孔106内，并通过微通道103引入微室105。
然后，将荧光检测仪对准微流体芯片100的微室105，并根据图4A所示的温度图加热微加热器102。根据以下表2描述的PCR温度条件，在各种热循环下进行试验。
表2
 步骤     项目  维持温度(℃)  维持时间(秒)  重复(循环)
 1 初始UNG     50     120     1
初始DNA变性     89     60
 2 DNA变性     91     1     50
退火     65     15
检测时间     保持     8
    测定     5
图4B显示了荧光信号，它是根据本发明的实施方案，在DNA扩增期间，使用所述荧光检测仪实时监测的。
在图4B中，显示了依赖于DNA质粒复制数的荧光束值，它是在热循环期间在光电二极管中实时检测到的。换言之，该图显示了相对于不同的PCR循环数的荧光束，它是在退火阶段保持8秒后测连续5秒所得出的。
根据图4B，PCR过程中DNA的量以几何级数增加(geometricalprogression)，即当DNA数低于检测限时，荧光束无法检测到，它以直线形式射出，然后当DNA扩增到至少检测限时，荧光束随循环的增多而以几何级数增加，由此检测荧光。
一个具体循环(a particular cycle)后，反应速率开始下降，其中待反应的dNTP的浓度下降，且荧光束的增加率降低，从而显示典型的S曲线。随初始DNA质粒的复制数增加，开始以几何级数增加的循环减少。
实施例2
当使用SYBR绿I实时检测PCR时，需要制作出造成DNA变性的解链曲线，以便确定PCR所扩增的DNA是否所需的位点。
图5显示了由于DNA随微流体芯片中温度升高而解链所造成的荧光降低，其使用所述荧光检测仪来检测。
图5中明显可见，当在温度升高的同时实时检测荧光时，扩增的DNA的双链可以根据温度解螺旋(untwist)并转化成单链，由此降低荧光信号。对这种信号的分析提供了DNA的解链温度，由此决定了扩增的DNA的双链的长度。
下表3描述了获得解链曲线的实验条件。
表3
步骤 项目  维持温度(℃)  维持时间(秒)  重复(循环)
解链 起始温度                     60
终止温度                     90
等变率(ramping ratio)                     0.1℃/秒
再看图2，由于光源202产生激发光束，微室225中的样品发射出荧光束，且该荧光束入射到物镜210上，然后由物镜210聚集。聚集的荧光束被第一反光镜208反射到第二反光镜232，然后被第二反光镜232反射到第二滤光镜234。
第二滤光镜234采用传送长波长成分的滤光镜，或带通滤光镜，作为荧光束传送滤光镜。
然后，第二透镜236将第二滤光镜234传送的荧光束聚集到光电二极管240的作用区242，然后检测电信号。
图3是根据本发明另一实施方案的荧光检测仪300的示意图。
图3所示的根据本发明另一实施方案的荧光检测仪300包括，光源302；第一到第三透镜304，336，338；第一到第三滤光镜306，307，309；第一和第二反光镜308，311；第一和第二光电二极管340，344；物镜310；和微流体芯片320。
图2显示的荧光检测仪200设计为检测一道荧光束，而图3显示的荧光检测仪300构建成同时检测至少两道荧光束。
尽管SYBR绿I染料根据本发明一个实施方案用于检测编码乙型肝炎病毒基因的DNA，当同时使用染料例如羧基荧光素(carboxyfluorescein)(FAM)和羧基四甲基罗丹明(carboxytetramethylrhodamine)(TAMRA)来检测编码其它基因的DNA时，可使用荧光检测仪300。
具体地，第一反光镜308将至少两种染料产生的具有不同波长的所有荧光束反射到第二反光镜311。
第二反光镜311导致具有第一波长的荧光束途经第二滤光镜307和第二透镜336而入射到第一光电二极管340的作用区342。
与此同时，具有第二波长的荧光束由第二反光镜311传送到第三滤光镜309。然后，第三滤光镜309所传送的具有第二波长的荧光束途经第三透镜338而入射到第二光电二极管344的作用区346。如此一来，荧光检测仪300可检测至少两道荧光束。
光源302采用具有约470nm的峰值波长的蓝色发光二极管(LED)，传送短波长光的分色镜作为透短波长光滤光镜，在第一滤光镜306中用作透激发光束滤光镜。
由于分色镜不允许具有长波长的光以约0-1％的透射比(transmittance)透过(这样也是不利的)，因此使用至少两层分色镜来降低背景信号。
此外，在照射光透过滤光镜(radiation light pass filter)的情况下，可使用一或两层传送长波长光的分色镜，或者可进一步使用分开传送(separatelytransmiting)长波长光的有色玻璃滤光镜，来降低由于检测途经该滤光镜到达光电二极管的激发光束所引起的背景信号的升高。
根据本发明一个实施方案的第一反光镜具有第一和第二侧面。第一侧面具有涂层，该涂层传送激发光束并反射在该涂层上形成的荧光束；第二侧面可透过所述激发光束和荧光束。但也可在第一侧面上涂覆传送激发光束的涂层，并在第二侧面上涂敷传送激发光束和反射荧光束的涂层，以此来改造第一反光镜。
如上述，根据本发明的实施方案，设计了一种荧光检测仪，使得光源发射的光聚焦在第一反光镜和物镜之间。相应地，该物镜传送的激发光束形成较大的光点直径，使得激发光束可照射微流体芯片的整个微室，从而在更大的面积内检测荧光束。
因此，根据本发明的实施方案构建荧光检测仪时，易于将激发光束和微室相对，且不再另外需要用于控制其它光学组件(optical parts)的仪器组件(instrumental part)，从而降低生产成本。
本发明参照示例性实施方案进行了具体显示和描述，但本领域技术人员应理解，可以在不偏离以下权利要求限定的本发明的精神和范畴的前提下，在形式和细节上进行各种改变。

Claims (13)

1.一种荧光检测仪，用于实时检测微流体芯片中进行的PCR扩增，所述微流体芯片具有体积预定的微室，所述荧光检测仪包括：
光源，其产生发射光束；
第一光学系统，其能够将具有预定的光点直径的激发光束照射到所述微室；
第一检测仪；和
第二光学系统，其将荧光束反射到该第一检测仪，所述荧光束来自所述微室中具有预定光点直径的激发光束。
2.权利要求1的荧光检测仪，其中所述第一光学系统包括：
第一滤光镜，其传送激发光束的短波长成分；
第一透镜，其位于光源和第一滤光镜之间并聚集激发光束；
第一反光镜，其传送第一透镜传送的激发光束的预定波长成分，并反射来自微室中的荧光束；和
物镜，其使得第一反光镜传送的激发光束具有预定的光点直径。
3.权利要求2的荧光检测仪，其中激发光束由第一透镜收集，以便在物镜前方产生聚集点(F)。
4.权利要求2的荧光检测仪，其中第一反光镜具有第一侧面和第二侧面，且第一侧面具有涂层用于传送激发光束并反射其上形成的荧光束；第二侧面可透过所述激发光束和荧光束。
5.权利要求2的荧光检测仪，其中第一反光镜具有第一侧面和第二侧面，且第一侧面具有涂层用于传送其上形成的激发光束；第二侧面具有涂层用于传送激发光束并反射荧光束。
6.权利要求2的荧光检测仪，其中第二光学系统包括：
第二反光镜，其将第一反光镜反射的荧光束反射到第一检测仪；
第二滤光镜，其传送该荧光束的长波长成分；
第二透镜，其将第二滤光镜传送的荧光束聚集到第一检测仪。
7.权利要求6的荧光检测仪，其中第二反光镜反射具有第一波长的荧光束部分，并传送具有第二波长的荧光束部分。
8.权利要求7的荧光检测仪，进一步包括：
第二检测仪；
第三滤光镜，其传送具有第二波长的荧光束的长波长成分；和
第三透镜，其将第二反光镜传送的具有第二波长的荧光束聚集到第二检测仪。
9.权利要求7的荧光检测仪，其中将至少两种染料加入所述微室中，使得产生具有至少两种波长的荧光束。
10.权利要求9的荧光检测仪，其中所述至少两种染料选自SYBR绿I，FAM，和TAMRA。
11.权利要求1的荧光检测仪，其中聚合酶链反应(PCR)在所述微室中进行，且加入了嵌入剂(intercalating agent)或TaqManTM作为染料，用于在PCR过程中产生荧光束。
12.权利要求11的荧光检测仪，其中的嵌入剂是SYBR绿I。
13.权利要求12的荧光检测仪，其中加入SYBR绿I来实时监测编码乙型肝炎病毒的DNA的PCR扩增。
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