CN1629141A - 米力农的制备方法 - Google Patents
米力农的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1629141A CN1629141A CN 200310118445 CN200310118445A CN1629141A CN 1629141 A CN1629141 A CN 1629141A CN 200310118445 CN200310118445 CN 200310118445 CN 200310118445 A CN200310118445 A CN 200310118445A CN 1629141 A CN1629141 A CN 1629141A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- milrinone
- reaction
- synthetic method
- present
- ethanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ILRVKOYYFFNXDB-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=NC=C1 ILRVKOYYFFNXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- -1 alpha-cyano ethanamide Chemical compound 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000010861 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037543 Type 3 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明采用1-(4-吡啶基)-丙酮为原料与原甲酸三乙酯发生缩合反应,缩合物不经纯化直接与α-氰基乙酰胺发生环合反应得到米力农,其特征在于采用“一锅法”工艺,中间产物不经纯化。米力农是重要的化工产品,可用作强心类药物等。
Description
技术领域
本发明是对化合物米力农(1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4`-双吡啶]-5-甲腈)的制备方法,属化工和化学医药领域。
背景技术
米力农(Milirinone,1)系-1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4`-双吡啶]-5-甲腈的通用名称,其结构式为:
米力农是美国于1987年上市的第二代双吡啶类强心药物。米力农是氨力农(Amrinone)的同系物,对磷酸二酯酶III选择性更高,强心活性为氨力农的10~30倍,不良反应很少,且口服有效。因此,该药自上市以来,已有多家公司通过多条线路完成了米力农的制备。但普遍存在合成线路复杂、设备要求较高、原材料价格昂贵且不易得等缺点。最常用来制备米力农的方法是:首先以1-(4-吡啶基)-丙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)-乙烯基甲基酮,该产物经索氏提取器提取、纯化后,在甲醇钠-DMF体系中与α-氰基乙酰胺反应,制备米力农。
发明内容
本发明力图通过简化工艺流程,探索最佳反应溶剂、反应温度、反应时间,而力求得到一种操作简便、成本低、收率高、反应条件易于实现,适于工业化生产的制备米力农的方法。
本发明采用1-(4-吡啶基)-丙酮为原料,与原甲酸三乙酯发生缩合反应,缩合物不经纯化直接与α-氰基乙酰胺发生环合反应得到米力农,其特征在于采用“一锅法”工艺,中间产物不经纯化,于0℃~35℃,反应0.5~30小时。
本发明采用的溶媒是乙醇、四氢呋喃、甲醇钠-DMF体系,其中以乙醇为最佳。
本发明反应时温度控制在0℃~35℃,以15℃~25℃为宜,以20℃~25℃为最佳。反应时间0.5~30小时,以10~30小时为宜,以12~15小时最佳。
本发明是按照下述方法实现的:
1-(4-吡啶基)-丙酮在乙酸、乙酸酐的存在下与原甲酸三乙酯反应,经减压浓缩后加入一定量的乙醇,调节至规定pH值,与α-氰基乙酰胺发生环合反应,经N,N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶纯化得到米力农。
采用价廉易得的原甲酸三乙酯与1-(4-吡啶基)-丙酮反应,缩合物无须提纯,即直接溶于乙醇中与α-氰基乙酰胺反应制备米力农,简化了操作,减少了“三废”污染,收率可达60%-70%。
本发明革除了价格昂贵的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,以原甲酸三乙酯为缩合反应物,降低了成本;所得缩合产物无须提纯,直接与α-氰基乙酰胺反应制备米力农,简化了工艺过程。
①本工艺采用“一锅法”,反应缩合物不经纯化,直接用于米力农的合成,简化了操作,可控性强,减少了“三废”污染;②原料原甲酸三乙酯价廉易得;③以乙醇体系替代国外工艺路线中的甲醇钠-DMF体系,降低了生产成本,改善了操作环境;④反应总收率为60%-70%,高于已有技术50%的收率,适宜于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实验例来说明本发明。
实例1:
于3升三口瓶中投入1-(4-吡啶基)-丙酮147g、冰乙酸235ml、乙酐195ml、原甲酸三乙酯300ml,安上温度计,搅拌,于室温下连续反应15小时,减压浓缩后,依次加入乙醇1500ml,α-氰乙酰胺120g,0℃下以2N NaOH水溶液调pH≥10后,过滤,并用乙醇浸洗滤饼一次,抽干,干燥得粗产品181.2g,后用DMF重结晶,收集米力农精品151.8g,收率为66%。
实例2:
于3升三口瓶中投入1-(4-吡啶基)-丙酮100g、冰乙酸180ml、乙酐160ml、原甲酸三乙酯195ml,安上温度计,搅拌,于室温下连续反应15小时,减压浓缩后,依次加入四氢呋喃1000ml,α-氰乙酰胺90g,0℃下以2N NaOH水溶液调pH≥11后,过滤,并用乙醇浸洗滤饼一次,抽干,干燥得粗产品121g,后用DMF重结晶,收集米力农精品99.4g,收率为63.5%。
Claims (5)
1.一种以1-(4-吡啶基)-丙酮为原料与原甲酸三乙酯发生缩合反应,缩合物不经纯化直接与α-氰基乙酰胺发生环合反应制得米力农(1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4`-双吡啶]-5-甲腈)的方法,其特征在于采用“一锅法”工艺,中间产物不经纯化。
2.一种如权利要求1所说的米力农的合成方法,其特征在于采用的溶媒是乙醇、四氢呋喃、甲醇钠-DMF体系,其中以乙醇为最佳。
3.一种如权利要求1所说的米力农的合成方法,其特征在于本发明反应时温度控制在0℃~35℃,反应时间为0.5~30小时。
4.一种如权利要求1所说的米力农的合成方法,其特征在于本发明反应时温度以15℃~25℃为宜,反应时间以10~30小时为宜。
5.一种如权利要求1所说的米力农的合成方法,其特征在于本发明反应时温度以20℃~25℃为最佳,以12~15小时为最佳。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200310118445 CN1253439C (zh) | 2003-12-17 | 2003-12-17 | 米力农的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200310118445 CN1253439C (zh) | 2003-12-17 | 2003-12-17 | 米力农的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1629141A true CN1629141A (zh) | 2005-06-22 |
CN1253439C CN1253439C (zh) | 2006-04-26 |
Family
ID=34843794
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200310118445 Expired - Fee Related CN1253439C (zh) | 2003-12-17 | 2003-12-17 | 米力农的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1253439C (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102558044A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-07-11 | 方晏燕 | 米力农的结晶方法 |
CN103965101A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种高纯度米力农的制备方法 |
CN105037261A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-11 | 湖南赛隆药业有限公司 | 一种合成米力农的新方法 |
CN111377858A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
CN111484450A (zh) * | 2019-01-28 | 2020-08-04 | 上海隆盛化工有限公司 | 一种医药中间体米力农制备方法 |
CN113493410A (zh) * | 2020-03-20 | 2021-10-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的制备工艺 |
-
2003
- 2003-12-17 CN CN 200310118445 patent/CN1253439C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102558044A (zh) * | 2011-12-29 | 2012-07-11 | 方晏燕 | 米力农的结晶方法 |
CN103965101A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-08-06 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种高纯度米力农的制备方法 |
CN105037261A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-11 | 湖南赛隆药业有限公司 | 一种合成米力农的新方法 |
CN105037261B (zh) * | 2015-07-03 | 2017-11-24 | 湖南赛隆药业有限公司 | 一种合成米力农的方法 |
CN111377858A (zh) * | 2018-12-30 | 2020-07-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
CN111377858B (zh) * | 2018-12-30 | 2023-04-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的制备方法 |
CN111484450A (zh) * | 2019-01-28 | 2020-08-04 | 上海隆盛化工有限公司 | 一种医药中间体米力农制备方法 |
CN113493410A (zh) * | 2020-03-20 | 2021-10-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的制备工艺 |
CN113493410B (zh) * | 2020-03-20 | 2024-05-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米力农的制备工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1253439C (zh) | 2006-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1253439C (zh) | 米力农的制备方法 | |
CN103387537A (zh) | 一种化合物地喹氯胺的制备方法 | |
CN105085373A (zh) | 一种对阿普斯特产品的纯化方法 | |
CN104098548A (zh) | 一种Delafloxacin的精制方法 | |
CN1028170C (zh) | 喹啉的制备方法 | |
CN112094212A (zh) | 一种孟鲁司特钠侧链的制备方法 | |
CN101781264A (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
CN104086525B (zh) | 一种具有抗菌活性的螺[萘满酮-四氢噻吩]衍生物及合成方法和应用 | |
CN103508948A (zh) | 一种匹伐他汀钙的制备方法 | |
CN106631885A (zh) | 一种制备4‑甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法 | |
CN103804288A (zh) | 一种米力农的合成方法 | |
CN111925324B (zh) | 一种3-酰基喹啉类化合物的合成方法 | |
CN107382640B (zh) | β-芳基苯丙酮类化合物的合成方法 | |
CN102558145B (zh) | 巴洛沙星的制备方法 | |
CN106336378A (zh) | 一种喹啉‑2‑甲酸酯系列物的制备方法 | |
CN105037261B (zh) | 一种合成米力农的方法 | |
CN105418393B (zh) | 间位取代二苯甲酮类化合物的两步一锅合成方法 | |
CN101792433B (zh) | 一种1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因合成方法 | |
CN105272906B (zh) | 一种(z)-啶氧菌酯的制备方法 | |
CN105348139B (zh) | O‑3‑氯‑2‑丙烯基羟胺的合成工艺 | |
CN104250213B (zh) | 一种(e)-2-(2’-氯甲基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 | |
CN104447528B (zh) | 吡啶-2,3-二羧酸二乙酯的制备方法 | |
CN106234385A (zh) | 一种含苯并吡嗪结构的1,2,4‑三唑衍生物作为杀菌剂的应用 | |
JP2779626B2 (ja) | γ−ジャスモラクトンの製造法 | |
CN102924374A (zh) | 喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060426 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |