CN1622953A - 肽衍生物及其药学上可接受的盐、其制造法及用途 - Google Patents

肽衍生物及其药学上可接受的盐、其制造法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1622953A
CN1622953A CNA02822647XA CN02822647A CN1622953A CN 1622953 A CN1622953 A CN 1622953A CN A02822647X A CNA02822647X A CN A02822647XA CN 02822647 A CN02822647 A CN 02822647A CN 1622953 A CN1622953 A CN 1622953A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acceptable salt
pharmacy acceptable
formula
peptide derivant
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA02822647XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1274712C (zh
Inventor
山本健二
须田悦
浅尾哲次
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyushu University NUC
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1622953A publication Critical patent/CN1622953A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1274712C publication Critical patent/CN1274712C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为－CH(OH)－或－CO－；R1为氢或氨基保护基；R2为羟基或低级烷氧基；R3和R4之一为氨基可以被保护基保护的赖氨酸的侧链(R基)，R3和R4的另一个为胍基可以被保护基保护的精氨酸的侧链(R基)；以及R5和R6可以相同或不同，并且为氢、低级烷基或芳烷基。

Description

肽衍生物及其药学上可接受的盐、其制造法及用途
技术领域
本发明涉及新的肽衍生物及其药学上可接受的盐，以及其制造法和用途。
背景技术
大多数牙周病被认为是常驻牙周区域的固有微生物引起的一种感染病。其中，已知特别是称为牙龈卟啉单胞菌(porphyromonasgingivalis)(以下简记为“P.gingivalis”)的革兰氏阴性厌氧菌为引起成人牙周炎和急进型牙周炎的重要病原菌(J.Clin.Periodontol.，15，85-93，1988；316-323，1988；J.Dent.Res.，63，441-451，1984)。近年来，已知由P.gingivalis产生的蛋白酶分解牙周组织成分如胶原蛋白和身体自然防御系统涉及的血清蛋白，并且已知该蛋白酶与P.gingivalis的病原性密切相关(Greiner D.，Mayrand D.：Biology of the SpeciesPorphyromonas Gingivalis，Shah H.N.，Mayrand D.和Genco R.J.，227-243页，CRC出版社，Boca Raton，Ann Arbor，London，Tokyo，1993)。
已知几种由P.gingivalis产生的具有胰岛素样蛋白酶活性的蛋白水解酶。其中，Lys-gingipain(以下简记为“KGP”)和Arg-gingipain(以下简记为“RGP”)是主要的蛋白水解酶。这些酶已知具有高的消化活性，分解高分子量激肽原和纤维蛋白原，被认为与细菌附着、牙周病的发作和牙周组织破坏有关(J.Biol.Chem.，269，406-411，1994)。
通常，使用抑制细菌生长的药物预防和治疗牙周病。这样的药物的例子包括抗生素如四环素和二甲胺四环素；天然药物如白花母菊酊剂和拉坦尼根酊剂；cyclohexadine、凝血酸等。但是，这些药物存在安全问题或其它问题如不愉快的气味。日本未审专利公报No.1993-97708号披露了含有ATP酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂等作为有效成分的牙周病治疗剂。日本未审专利公报No.1999-139947和2000-191487号披露了含有基质金属蛋白抑制剂作为有效成分的口腔用组合物。但是，该治疗剂和组合物的抗牙周病效果不能令人满意。近来已知的选择性抑制RGP的抑制剂是日本未审专利公报No.1999-335274号记载的malabaricon C和日本未审专利公报No.1999-228526号记载的精氨酸衍生物。已知Tissue Culture Engineering，27(9)，343-347，2001记载的赖氨酸衍生物是能够选择性抑制KGP的抑制剂。
但是，这些公报没有记载能够同时抑制KGP和RGP两种酶的化合物。
发明的公开
本发明的目的是提供一种对KGP和RGP两种酶具有强抑制活性，从而可以用作牙周病的预防剂或治疗剂，并提供其制造方法。
本发明的另一个目的是提供一种能够抑制KGP和RGP两种酶的新抑制剂，牙周病用药物制剂和口腔用组合物。
本发明的另一个目的是提供一种预防或治疗牙周病的新方法。
本发明的其它目的和特征根据以下的描述将更加明显。
为制造牙周病的有效预防和治疗剂，本发明人着眼于以下几点进行广泛而深入的研究：P.gingivalis在牙周病的发作和发展中起着重要作用；和蛋白水解酶KGP和RGP均促进由P.gingivalis引起的牙周病。结果，本发明人发现了一种能够强有力地抑制KGP和RGP二蛋白酶的酶活性的新的肽衍生物。本发明人基于以上发现进行了进一步的研究，并完成了本发明。
本发明提供以下对KGP和RGP二酶均具有抑制活性的新的肽衍生物、其药学上可接受的盐、及其制造方法和用途。
1.一种式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐：
其中X为-CH(OH)-或-CO-；R1为氢或氨基保护基；R2为羟基或低级烷氧基；R3和R4之一为氨基可以被保护基保护的赖氨酸的侧链(R基)，R3和R4的另一个为胍基可以被保护基保护的精氨酸的侧链(R基)；以及R5和R6可以相同或不同，并且为氢、低级烷基或芳烷基。
2.根据第1项的式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-CO-。
3.根据第2项的式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-CO-；R1为氢或可以具有取代基的芳烷基氧羰基；R2为羟基或低级烷氧基；R3和R4之一为赖氨酸的侧链(R基)，R3和R4的另一个为胍基可以被硝基保护的精氨酸的侧链(R基)；以及R5和R6可以相同或不同，并且为氢或芳烷基。
4.根据第3项的式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-CO-；R1为苄氧羰基；R2为羟基或叔丁氧基；R3为赖氨酸的侧链(R基)；R4是胍基可以被硝基保护的精氨酸的侧链(R基)；R5为氢；以及R6为苯乙基。
5.一种制造式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A0282264700101
其中X为-CH(OH)-或-CO-；R1为氢或氨基保护基；R2为羟基或低级烷氧基；R3和R4之一为氨基可以被保护基保护的赖氨酸的侧链(R基)，R3和R4的另一个为胍基可以被保护基保护的精氨酸的侧链(R基)；以及R5和R6可以相同或不同，并且为氢、低级烷基或芳烷基，
该方法包括以下步骤(i)：
(i)将下式(II)的化合物与下式(III)的化合物缩合，生成式(I-a)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，
其中R1和R3的定义同上，R2a为低级烷氧基，
其中R4、R5和R6的定义同上，
Figure A0282264700111
其中R1、R2a、R3、R4、R5和R6的定义同上。
6.一种制造式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤(ii)：
(ii)将上式(I-a)的化合物氧化，生成式(I-b)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2a、R3、R4、R5和R6的定义同上。
7.一种制造式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤(iii)：
(iii)用酸处理式(I-a)或(I-b)的化合物，生成式(I-c)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure A0282264700113
其中X、R1、R3、R4、R5和R6的定义同上。
8.一种Arg-gingipain和Lys-gingipain抑制剂，其含有选自由上述第1项所述的式(I)表示的肽衍生物或其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为有效成分。
9.一种牙周病用药物制剂，其含有选自由上述第1项所述的式(I)表示的肽衍生物或其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为有效成分。
10.一种口腔用组合物，其含有药学上可接受的载体和选自由上述第1项所述的式(I)表示的肽衍生物或其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种。
11.一种预防牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的上述第8项所述的Arg-gingipain和Lys-gingipain抑制剂。
12.一种预防牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的上述第9项所述的牙周病用药物制剂。
13.一种预防牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的上述第10项所述的口腔用组合物。
14.一种治疗牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的上述第8项所述的Arg-gingipain和Lys-gingipain抑制剂。
15.一种治疗牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的上述第9项所述的牙周病用药物制剂。
16.一种治疗牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的上述第10项所述的口腔用组合物。
17.上述第1项所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐在制备上述第8项所述的Arg-gingipain和Lys-gingipain抑制剂中的应用。
18.上述第1项所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐在制备上述第9项所述的牙周病用药物制剂中的应用。
19.上述第1项所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐在制备上述第10项所述的口腔用组合物中的应用。
在式(I)中，R1表示的氨基保护基没有特别的限制，只要不对活生物和合成反应产生不利影响即可。通常使用的氨基保护基，如T.W.Greene“有机合成中的保护基(Protective groups in Organic Synthesis)”，A Wiley-Interscience Publication，John-Wiley & Sons，New York，1981，218-287页中记载的那些是适合的。具体例子包括可以具有取代基的芳烷基氧羰基、可以具有取代基的低级烷氧羰基、取代的磺酰基、乙酰基、苄基、1-金刚烷基氧羰基、环戊基氧羰基等。
可以具有取代基的芳烷基氧羰基的例子包括苄氧羰基(Cbz)；被1～3个C1-4低级烷氧基取代的苄氧羰基如对甲氧基苄氧羰基和对乙氧基苄氧羰基；被硝基取代的苄氧羰基如对硝基苄氧羰基；被1～3个卤原子取代的苄氧羰基如对溴苄氧羰基和2，4-二氯苄氧羰基；二苯基甲氧羰基等。
可以具有取代基的低级烷氧羰基的例子包括可以被1～3个卤原子取代的C2-7直链或支链低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基。
被取代的磺酰基的例子包括具有一个取代基如C1-6直链或支链低级烷基或可以被1～3个C1-6直链或支链低级烷基取代的苯基的磺酰基，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。
优选R1表示的氨基保护基为可以具有取代基的芳烷基氧羰基或可以具有取代基的烷氧羰基。特别优选的是可以被低级烷氧基、硝基或卤素取代的苄氧羰基、或可以被卤素取代的C2-7直链或支链低级烷氧羰基。更优选的是苄氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基。
R2表示的低级烷氧基的例子包括C1-6直链或支链低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。优选叔丁氧基。
R3和R4表示的赖氨酸的侧链(R基)是指与赖氨酸的α-碳原子键合的侧链或残基，即4-氨基丁基。该侧链(R基)的氨基可以被保护基保护。有用的氨基保护基的例子为上述的氨基保护基。优选氨基保护基为可以被1～3个卤原子取代的C2-7直链或支链低级烷氧羰基。特别优选的是未取代的C2-7直链或支链低级烷氧羰基。更优选叔丁氧羰基。
精氨酸的侧链(R基)是指与精氨酸的α-碳原子键合的侧链或残基，即3-胍基丙基。该侧链(R基)的胍基可以被保护基保护。保护基没有特别的限制，只要不对活生物或合成反应产生不利影响即可。通常使用的氨基保护基，如T.W.Greene“有机合成中的保护基(Protectivegroups in Organic Synthesis)”，A Wiley-Interscience Publication，John-Wiley & Sons，New York，1981，218-287页中记载的那些是适合的。具体例子包括硝基；被一个取代基如可以被1～3个C1-6直链或支链低级烷基取代的苯基、或可以被1～6个C1-6直链或支链低级烷基取代的色原烷取代的磺基，如对甲苯磺酰基和2，2，5，7，8-五甲基色原烷-6-磺酰基；和被一个取代基如芳烷基或金刚烷基取代的氧羰基，如苄氧羰基、苯乙基氧羰基和1-金刚烷基氧羰基。优选硝基。
R5和R6表示的低级烷基的例子是C1-6直链或支链低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-乙基丁基等。优选甲基和乙基。
芳烷基的例子包括苯基-C1-6烷基，特别是苄基和苯乙基。
在式(I)的化合物中，优选X为-CO-的那些化合物。特别优选X为-CO-；R1为氢或可以被取代的芳烷基氧羰基；R2为羟基或C1-6直链或支链低级烷氧基；R3和R4之一为赖氨酸的侧链(R基)，并且R3和R4的另一个为胍基可以被硝基保护的精氨酸的侧链(R基)；R5和R6可以相同或不同，并且为氢或芳烷基的那些化合物。特别优选的化合物是X为-CO-；R1为苄氧羰基；R2为羟基或叔丁氧基；R3为赖氨酸的侧链(R基)；R4为胍基可以被硝基保护的精氨酸的侧链(R基)；R5为氢和R6为苯乙基的那些化合物。
本发明的化合物的药学上可接受的盐没有特别的限制。其例子包括通过使本发明的化合物与药学上可接受的酸反应而生成的酸加合盐。具体例子包括无机酸盐如盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐如甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和甲磺酸盐、本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以是以溶剂化物如水合物的形式。
构成本发明的化合物的氨基酸可以是L-或D-氨基酸。优选L-氨基酸。
根据分子结构中的不对称碳，本发明的化合物可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有这些对映异构体或非对映异构体都包括在本发明的范围内。这样的化合物可以异构体混合物直接利用、或者通过常规技术进行光学拆分后利用。
式(I)的化合物可以通过以下反应路线制备。
[反应路线]
Figure A0282264700161
其中，R1、R3、R4、R5和R6的定义同上；R2a为低级烷氧基。
R2a表示的低级烷氧基的例子包括C1-6直链或支链低级烷氧基，优选甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
步骤(i)：本发明的式(I-a)化合物可以通过将式(II)的化合物与根据日本未审专利1999-228526号公报记载的方法合成的式(III)的已知化合物在适当的溶剂中缩合来合成。
缩合反应可以通过常规方法进行。有用的方法包括，例如，使用缩合剂如N，N-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等的方法；除缩合剂外还使用添加剂(例如，1-羟基苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺等)的方法；使用氯甲酸异丁酯等的混合酸酐法；叠氮化物法；活性酯法等。
在缩合反应中可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可。有用的溶剂包括，例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等。这些溶剂可以单独使用或至少两种组合使用。相对于每摩尔式(II)化合物，式(III)化合物的量为约0.5～约10摩尔，优选约1～约5摩尔。相对于每摩尔式(II)化合物，缩合剂的量为约0.5～约10摩尔，优选约1～约5摩尔。反应时间为约0.3～约100小时，优选约0.5～约20小时。反应温度为约-20℃～约100℃，优选约0℃～约40℃。该步骤得到的化合物可以分离或不分离用于下一反应步骤。
[反应步骤2]
Figure A0282264700171
其中，R1、R2a、R3、R4、R5和R6的定义同上。
步骤(ii)：本发明的式(I-b)化合物可以通过在适当的溶剂中氧化反应路线1得到的式(I-a)化合物来合成。
氧化反应可以通过常规方法进行。有用的方法包括，例如，使用Dess-Martin试剂的Dess-Martin氧化；使用二甲亚砜/1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐/二氯乙酸的改良Moffat氧化；和使用N-叔丁基苯基亚硫酰亚胺基(sulfinimidoyl)氯化物的氧化。
氧化反应中可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可。有用的溶剂包括，例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等。这些溶剂可以单独使用或至少两种组合使用。相对于每摩尔式(I-a)化合物，氧化剂的量为约0.3～约10摩尔，优选约1～约10摩尔。反应时间为约0.1～约100小时，优选约0.5～约50小时。反应温度为约-78℃～约100℃，优选约0℃～约40℃。该步骤得到的化合物可以分离或不分离用于下一反应步骤。
[反应路线3]
其中，X、R1、R3、R4、R5和R6的定义同上。
步骤(iii)：本发明的式(I-c)的化合物可以通过在适当的溶剂中或在不存在溶剂的条件下，用酸处理反应路线1或2得到的式(I-a)或(I-b)的化合物而得到。
该反应中可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可。有用的溶剂包括，例如，氯仿、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃和乙酸乙酯。有用的酸包括，例如，无机酸如盐酸和硫酸；和有机酸如三氟乙酸和对甲苯磺酸。相对于每摩尔式(I-a)或(I-b)的化合物，反应中酸的用量为约1～约1000摩尔，优选约1～约100摩尔。反应时间为约0.5～约50小时。反应温度为约0℃～约100℃，优选约0℃～约30℃。
式(II)的化合物例如可以根据以下反应路线4制备：
[反应路线4]
Figure A0282264700182
其中，R1、R2a和R3的定义同上；R7为低级烷氧基。
R7表示的低级烷氧基的例子包括上述的C1-6直链或支链低级烷氧基。优选甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
步骤(iv)：本发明的式(VI)的化合物可以通过将式(IV)的化合物与已知的式(V)化合物在适当的溶剂中缩合来制备。
缩合反应可以通过常规方法进行。有用的方法包括，例如，使用缩合剂如N，N-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等的方法；除缩合剂外还使用添加剂(例如，1-羟基苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺等)的方法；使用氯甲酸异丁酯等的混合酸酐法；叠氮化物法；和活性酯法。
在缩合反应中可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可。有用的溶剂包括，例如，N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮等。这些溶剂可以单独使用或至少两种组合使用。相对于每摩尔式(IV)化合物，式(V)化合物的量为约0.5～约10摩尔，优选约1～约5摩尔。相对于每摩尔式(IV)化合物，缩合剂的量为约0.5～约10摩尔，优选约1～约5摩尔。反应时间为约0.3～约100小时，优选约0.5～约20小时。反应温度为约-20℃～约100℃，优选约0℃～约40℃。该步骤得到的化合物可以分离或不分离用于下一反应步骤(v)。
式(IV)的化合物可以通过例如将WIPO公报WO98/50420号记载的已知化合物进行常规的氨基脱保护反应而得到。有用的脱保护反应包括，例如，催化氢化；使用三甲基甲硅烷基碘化物或三乙基硅烷的方法等。作为在催化还原法中可用的催化剂包括，例如，钯-碳、氯化钯等。由于脱保护条件随前体化合物的保护基的类型而不同，因此式(IV)的化合物可以以游离态或盐形式得到。这样的盐没有特别的限制，只要其不参与缩合反应即可。其具体例子包括无机酸盐如盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐如对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。
步骤(v)：式(II)的化合物可以通过在适当的溶剂中用碱水解上述步骤(iv)中得到的化合物(VI)而得到。该反应中可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可。例如，水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、四氢呋喃等可以单独使用或者至少两种组合使用。有用的碱的例子包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。相对于每摩尔式(VI)的化合物，碱量为约1～约10摩尔，优选约1～约2摩尔。反应时间为约0.3～100小时，优选约0.5～约20小时。反应温度为约0～约100℃，优选约0～约40℃。该步骤得到的化合物可以经分离或不分离用于反应路线1。
通过上述方法得到的本发明的化合物和其它上述的化合物可以通过通常用于化学合成领域的分离和纯化技术进行纯化，例如重结晶、蒸馏和各种柱色谱技术。
本发明的式(I)的肽衍生物和其药学上可接受的盐强有力地抑制通过与牙周病的发作和进展密切相关的P.gingivalis产生的蛋白水解酶KGP和RGP。另外，本发明的肽衍生物由安全性极高的天然氨基酸或其衍生物构成。因此，肽衍生物及在体内产生的其代谢产物也被认为具有极高安全性。
因此，式(I)的肽衍生物及其药学上可接受的盐作为Lys-gingipain和Arg-gingipain抑制剂和牙周病用药物制剂的有效成分是有用的。这样的Lys-gingipain和Arg-gingipain抑制剂和牙周病用药物制剂可以用作牙周病的预防剂和治疗剂。
式(I)的肽衍生物及其药学上可接受的盐也可以与药学上可接受的载体一体使用，以制备口腔用组合物。本发明的肽衍生物或其药学上可接受的盐可以与药学上接受的载体混合并作为口腔用制剂如口腔用凝胶制剂、口腔用粘膜附着性软膏、口腔糊剂、牙周袋插入剂、齿龈附着制剂等；和口腔卫生剂如洁齿剂、洗口液、口香糖、片剂、糖果、锭剂等给用。口腔用组合物可以用作牙周病的预防剂或治疗剂。
有用的药学上可接受的载体包括根据其剂型通常使用的适当的载体。具体例子包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、液体石蜡、白凡士林、铂基(platinumbase)、Eudragit L、海藻酸钠、丙二醇海藻酸酯、茁霉多糖、黄芪胶、黄原胶、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸乙酯、二甲基氨基乙酸酯、乙酸纤维素、胶原蛋白、atherocollagen、明胶、甘油、甘油三乙酸酯、聚乙二醇400、多乙氧基醚60、硬脂酸40聚烃氧基酯、对羟基苯甲酸丁酯、乙醇、十六醇、甘油单硬脂酸酯、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、角叉菜胶、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、扁柏酚、尿囊素、甘草皂苷、阿拉伯胶、淀粉、玉米淀粉、糖精、糖精钠、甜菊苷、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、硬脂酸镁、磷酸二氢钾、磷酸氢钾、薄荷醇、桉树油、胡椒薄荷、绿薄荷、色素、香料、氟化钠、一氟磷酸钠等氟化物、氯化溶菌酶、甘菊环等抗炎症剂、和氯化钠等通常使用的成分。
当各自含有本发明的肽衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的口腔病用药物制剂或口腔用组合物的Lys-gingipain和Arg-gingipain抑制剂给予包括人的哺乳动物时，可用的给用方法是将有效成分含量为至少约0.001重量％、优选约0.01～约20重量％的制剂以适量通常一天一次以插入、涂布或清洗的方式使用。
当本发明的Lys-gingipain和Arg-gingipain抑制剂、牙周病用药物制剂或口腔用组合物作为治疗剂使用时，剂量可以根据给药方式、病人的年龄、性别和其它条件、疾患的程度适当选择。当给予人时，本发明的有效成分化合物的剂量通常为约0.001～约100mg/kg体重/天，优选约0.005～约10mg/kg/天。
当本发明的Lys-gingipain和Arg-gingipain抑制剂、牙周病用药物制剂或口腔用组合物作为预防剂使用时，剂量可以根据给药方式、人或其它哺乳动物的年龄、性别和其它条件适当选择。当给予人时，本发明的有效成分化合物的剂量通常为约0.001～约100mg/kg体重/天，优选约0.005～约10mg/kg/天。
实施发明的最佳方式
提供以下参考例、实施例、制剂例和试验例更详细地说明本发明，但本发明的不限于这些实施例。在实施例中，Me表示甲基；Boc表示叔丁氧羰基；Cbz表示苄氧羰基；t-Bu表示叔丁基；和Ph表示苯基。氨基酸的缩写根据一般使用的IUPAC-IUB的推荐。
参考例1
合成了反应路线4所示的式(VI)的化合物所包括的以下化合物。
Figure A0282264700221
在含有21克(49.5毫摩尔)(3S)-3-苄氧羰基氨基-7-叔丁氧羰基氨基-2-羟基庚酸甲酯(Cbz-Lys(Boc)ψ[CHOHCO]-OMe)即根据WO98/50420记载的方法制备的已知化合物的1000ml混合甲醇/氯仿(10∶1)溶液中加入4克10％钯-碳。将所得的混合物在氢气氛中在室温下搅拌3小时45分钟以从赖氨酸的氨基上除去苄氧羰基保护基。反应结束后，滤掉不溶物。浓缩滤液，然后不进行分离和纯化而溶于525ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。在冰冷却的条件下在该溶剂中加入20克(59.4毫摩尔)N-苄氧羰基-L-谷氨酸γ-叔丁酯(Cbz-Glu(O-t-Bu)-OH)、8.7克(64.3毫摩尔)1-羟基苯并三唑、11.4克(59.4毫摩尔)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和13.5克(134毫摩尔)N-甲基吗啉，并在室温下搅拌混合物14小时。反应结束后，加入10％柠檬酸水溶液将pH调至3，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。顺序用饱和食盐水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸掉溶剂并通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2～1∶1)分离纯化残余物，得到18.3克所需化合物的非对映异构体混合物，为白色粉末(收率60％)。以下是该混合物的物性值。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.67(0.3H，d，J＝8.8Hz)，7.54(0.7H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.25(6H，m)，6.73(1H，m)，5.69(0.3H，d，J＝5.9Hz)，5.53(0.7H，d，J＝5.6Hz)，5.02(2H，m)，4.11-3.96(3H，m)，3.61 & 3.56(3H，s)，2.87(2H，m)，2.20(2H，m)，1.83(1H，m)，1.66(1H，m)，1.59-1.06(6H，m)，1.38(9H，s)，1.36(9H，s)
质谱(FAB(+))：610(M+H)+
性状：白色粉末
m.p.：101～103℃。
参考例2
合成了反应路线4所示的式(II)化合物所包括的以下化合物。
在冰冷却条件下，在3.53克(5.76毫摩尔)参考例1得到的化合物的四氢呋喃(THF)溶液100ml中加入270毫克(6.43毫摩尔)氢氧化锂一水合物的水溶液(10ml)。在冰冷却的条件下将混合物搅拌1小时，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，减压浓缩反应混合物。在残余物中加入10％柠檬酸水溶液将pH调至3，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸掉溶剂，得到3.5克所需化合物，为白色粉末(收率100％)。以下是该化合物的物性值。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.45(1H，br s)，7.49-7.31(7H，m)，6.74(1H，m)，5.38(0.3H，d，J＝5.8Hz)，5.26(0.7H，d，J＝5.8Hz)，5.01(1H，q，J＝12.4Hz)，4.04-3.85(4H，m)，2.86(2H，m)，2.19(2H，m)，1.90-0.90(8H，m)，1.40-1.36(18H，sx2)
质谱(FAB(-))：596(M+H)+，594(M-H)-
性状：白色粉末
m.p.：48～50℃。
实施例1
合成了以下的本发明的化合物。
Figure A0282264700241
在冰冷却条件下，在参考例2得到的化合物263毫克(0.44毫摩尔)的DMF溶液4ml中加入日本未审专利公报号1996-502493记载的6-硝基胍基-(3S)-氨基-2-羟基庚酸N-苯乙基酰胺(H-Arg(NgNO2)-CH(OH)-CONHCH2CH2PH)的盐酸盐172毫克(0.44毫摩尔)1-羟基苯并三唑63毫克(0.46毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐89毫克(0.46毫摩尔)和N-甲基吗啉89毫克(0.88毫摩尔)，并将所得的混合物在室温搅拌3.5小时。反应结束后，加入10％柠檬酸水溶液将pH调至3，然后用乙酸乙酯萃取。顺序用饱和食盐水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸掉溶剂并通过硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)分离纯化残余物，得到190毫克所需化合物的非对映异构体混合物，为无定形固体(收率46％)。以下是该混合物的物性值。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.50(0.5H，m)，8.25-7.17(14.5H，m)，6.75-6.58(1H，m)，6.01-5.75(2H，m)，4.99(2H，m)，4.25-3.82(5H，m)，3.48-2.97(4H，m)，2.91-2.65(4H，m)，2.20(2H，m)，1.95-1.58(2H，m)，1.52-1.11(28H，m)
质谱(FAB(+))；952(M+Na)+，968(M+K)+
性状：无定形。
实施例2
合成了以下本发明的化合物。
Figure A0282264700251
在实施例1得到的化合物105毫克(0.11毫摩尔)的二氯甲烷溶液2ml中加入Dess-Martin试剂144毫克(0.34毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入20％亚硫酸氢钠水溶液。搅拌混合物5分钟，用乙酸乙酯萃取。顺序用饱和食盐水溶液、5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，蒸掉溶剂，并通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝40∶1)分离纯化残余物，得到101毫克所需的化合物，为无定形固体(收率97％)。以下是该化合物的物性值。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.10-8.00(3H，m)，7.55-7.15(12H，m)，6.80-6.62(1H，m)，5.06-4.94(3H，m)，4.18-3.91(2H，m)，3.21-2.65(8H，m)，2.29-2.18(2H，m)，1.86-0.98(30H，m)
LC/质谱ES(+)；925(M+)，ES(-)；924(M-H)-
性状：无定形。
实施例3
合成了以下本发明的化合物。
在实施例2得到的化合物75毫克(0.08毫摩尔)中加入2ml 4N盐酸-乙酸乙酯溶液，将混合物在室温搅拌40分钟。在反应混合物中加入无水乙醚，通过过滤收集生成的白色沉淀并用无水乙醚清洗，得到59毫克所需化合物，为无定形固体(收率90％)。以下是该化合物的物性值。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.10-8.30(3H，m)，7.75(3H，br s)，7.60-7.11(12H，m)，6.80-6.60(1H，m)，5.06-4.95(3H，m)，4.20-3.95(2H，m)，3.20-2.61(8H，m)，2.31-2.18(2H，m)，1.86-1.00(12H，m)
质谱(FAB(+))；770(M+H)+，768(M-H)-
性状：无定形。
制剂例1    口腔用软膏剂
实施例1得到的本发明的化合物                    1.0
白凡士林                                       10.0
聚丙烯酸钠                                     3.0
液体石蜡                                       余量
总量                                           100.0(重量％)
通过常规方法根据以上配方制备了口腔用软膏剂。
制剂例2    洁齿剂
磷酸氢钙                                       42.0
甘油                                           19.0
角叉菜胶                                       0.9
十二烷基硫酸钠                                 1.2
糖精                                           1.0
实施例2得到的本发明的化合物                    1.0
对羟基苯甲酸丁酯                               0.005
香料                                           1.0
水                                             余量
总量                                           100.0(重量％)
通过常规方法根据以上配方制备了洁齿剂。
制剂例3    锭剂
阿拉伯胶                                       6.0
葡萄糖                                         72.0
乳糖                                           19.0
实施例3得到的本发明的化合物                     1.5
一氟磷酸钠                                      0.7
香料                                            1.0
水                                              余量
总量                                            100.0(重量％)
通过常规方法根据以上配方制备了锭剂。
制剂例4    口香糖
聚乙酸乙烯酯                                    20.0
聚异丁烯                                        3.0
碳酸钙                                          2.0
山梨醇                                          55.0
甘露醇                                          15.0
实施例3得到的本发明的化合物                     4.0
香料                                            1.0
总量                                            100.0(重量％)
通过常规方法根据以上配方制备了口香糖。
制剂例5    含漱剂
乙醇                                            20.0
聚氧乙烯(60)硬化蓖麻油                          3.0
聚乙二醇                                        2.0
甘油                                            10.0
糖精钠                                          0.02
实施例3得到的本发明的化合物                     0.5
香料                                            0.2
水                                              余量
总量                                            100.0(重量％)
通过常规方法根据以上配方制备了含漱剂。
制剂例6    嗽口水
乙醇                                           30.0
聚氧乙烯(20)失水山梨醇月桂酸酯                 1.0
聚氧乙烯(40)硬化蓖麻油                         0.5
氢氧化钠                                       0.05
糖精钠                                         0.05
实施例3得到的本发明的化合物                    0.5
香料                                           0.5
水                                             余量
总量                                           100.0(重量％)
通过常规方法根据以上配方制备了嗽口水。
试验例1    对KGP及RGP的抑制活性的测定
通过Abe等人的方法(Journal Biochemistry，1998，123卷，305-312)，使用Cba-His-Glu-Lys-MCA作为底物测定了对Lys-gingipain(KGP)的抑制活性。通过Kadowaki等人的方法(Journal BiologicalChemistry，1994，269卷，21371-21378)，使用Cba-Phe-Arg-MVA作为底物，测定了对Arg-gingipain(RGP)的抑制活性。更具体地，通过以下方法进行测定：将50mM L-半胱氨酸100μl、0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)200μl、12.3nM含有0.05％“Brij35”(商品名，Aldrich制，聚氧乙烯(23)月桂基醚)的KGP或RGP溶液20μl、蒸馏水80μl和本发明化合物的二甲亚砜溶液100μl混合，并在37℃预温育5分钟。然后，加入含有20μM Cbz-His-Glu-Lys-MCA(KGP用)或Cbz-Phe-Arg-MCA(RGP用)的0.1二甲亚砜溶液500μl，然后在40℃温育10分钟。然后加入含有10mM碘乙酰胺的乙酸缓冲液(pH5.0)终止酶反应。测定了在380nm激发的460nm的荧光强度(F)。作为对照，使用不含本发明化合物100μl二甲亚砜溶液代替化合物溶液，并且同样地测定了荧光强度(F0)。通过下式计算酶抑制活性：
酶抑制活性(％)＝[1-(F/F0)]×100
表1示出了试验结果。
表1
  化合物(实施例号)   浓度(mol/l)   酶抑制活性(％)
  KGP   RGP
    3     10-4   100.0   99.4
    10-5   99.9   96.8
    10-6   99.9   81.1
表1显示本发明的化合物对KGP和RGP两酶具有优良的抑制活性。
本发明化合物抑制由革兰氏阴性厌氧菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)产生的Lys-gingipain(KGP)和Arg-gingipain(RGP)两酶的活性，因此例如作为牙周病的预防或治疗剂是有用的。

Claims (19)

1.一种式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐：
其中X为-CH(OH)-或-CO-；R1为氢或氨基保护基；R2为羟基或低级烷氧基；R3和R4之一为氨基可以被保护基保护的赖氨酸的侧链(R基)，R3和R4的另一个为胍基可以被保护基保护的精氨酸的侧链(R基)；以及R5和R6可以相同或不同，并且为氢、低级烷基或芳烷基。
2.根据权利要求1的式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-CO-。
3.根据权利要求2的式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-CO-；R1为氢或可以具有取代基的芳烷基氧羰基；R2为羟基或低级烷氧基；R3和R4之一为赖氨酸的侧链(R基)，R3和R4的另一个为胍基可以被硝基保护的精氨酸的侧链(R基)；以及R5和R6可以相同或不同，并且为氢或芳烷基。
4.根据权利要求3的式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，其中X为-CO-；R1为苄氧羰基；R2为羟基或叔丁氧基；R3为赖氨酸的侧链(R基)；R4是胍基可以被硝基保护的精氨酸的侧链(R基)；R5为氢；以及R6为苯乙基。
5.一种制造式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
Figure A028226470003C1
其中X为-CH(OH)-或-CO-；R1为氢或氨基保护基；R2为羟基或低级烷氧基；R3和R4之一为氨基可以被保护基保护的赖氨酸的侧链(R基)，R3和R4的另一个为胍基可以被保护基保护的精氨酸的侧链(R基)；以及R5和R6可以相同或不同，并且为氢、低级烷基或芳烷基，
该方法包括以下步骤(i)：
(i)将下式(II)的化合物与下式(III)的化合物缩合，生成式(I-a)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，
其中R1和R3的定义同上，R2a为低级烷氧基，
Figure A028226470003C3
其中R4、R5和R6的定义同上，
Figure A028226470004C1
其中R1、R2a、R3、R4、R5和R6的定义同上。
6.一种制造式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤(ii)：
(ii)将上式(I-a)的化合物氧化，生成式(I-b)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure A028226470004C2
其中R1、R2a、R3、R4、R5和R6的定义同上。
7.一种制造式(I)的肽衍生物或其药学上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤(iii)：
(iii)用酸处理式(I-a)或(I-b)的化合物，生成式(I-c)的肽衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure A028226470004C3
其中X、R1、R3、R4、R5和R6的定义同上。
8.一种Arg-gingipain和Lys-gingipain抑制剂，其含有选自由权利要求1所述的式(I)表示的肽衍生物或其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为有效成分。
9.一种牙周病用药物制剂，其含有选自由权利要求1所述的式(I)表示的肽衍生物或其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种作为有效成分。
10.一种口腔用组合物，其含有药学上接受的载体和选自由权利要求1所述的式(I)表示的肽衍生物或其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种。
11.一种预防牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的权利要求8所述的Arg-gingipain和Lys-gingipain抑制剂。
12.一种预防牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的权利要求9所述的牙周病用药物制剂。
13.一种预防牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的权利要求10所述的口腔用组合物。
14.一种治疗牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的权利要求8所述的Arg-gingipain和Lys-gingipain抑制剂。
15.一种治疗牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的权利要求9所述的牙周病用药物制剂。
16.一种治疗牙周病的方法，包括给予包括人的哺乳动物以有效量的权利要求10所述的口腔用组合物。
17.权利要求1所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐在制备权利要求8所述的Arg-gingipain和Lys-gingipain抑制剂中的应用。
18.权利要求1所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐在制备权利要求9所述的牙周病用药物制剂中的应用。
19.权利要求1项所述的肽衍生物或其药学上可接受的盐在制备权利要求10所述的口腔用组合物中的应用。
CNB02822647XA 2001-11-16 2002-11-14 肽衍生物及其药学上可接受的盐、其制造法及用途 Expired - Fee Related CN1274712C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP352012/2001 2001-11-16
JP2001352012 2001-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1622953A true CN1622953A (zh) 2005-06-01
CN1274712C CN1274712C (zh) 2006-09-13

Family

ID=19164244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB02822647XA Expired - Fee Related CN1274712C (zh) 2001-11-16 2002-11-14 肽衍生物及其药学上可接受的盐、其制造法及用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7067476B2 (zh)
EP (1) EP1445262B1 (zh)
JP (1) JP4006598B2 (zh)
KR (1) KR100603948B1 (zh)
CN (1) CN1274712C (zh)
AT (1) ATE338057T1 (zh)
AU (1) AU2002343783B2 (zh)
CA (1) CA2465080A1 (zh)
DE (1) DE60214414T2 (zh)
WO (1) WO2003042237A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101260086B (zh) * 2007-03-06 2011-08-10 中国科学院上海药物研究所 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂及其制备方法和用途
JP5397851B2 (ja) * 2009-05-21 2014-01-22 Ｎｓマテリアルズ株式会社 ペプチド誘導体又はその塩の製造方法
WO2017201322A1 (en) * 2016-05-19 2017-11-23 Cortexyme, Inc. Treatment of osteoarthritis with gingipain blocking agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0597708A (ja) 1991-10-02 1993-04-20 Lion Corp 歯周病治療剤
JPH11139947A (ja) 1997-11-11 1999-05-25 Sunstar Inc マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤含有口腔用組成物
JP3873429B2 (ja) 1998-02-20 2007-01-24 大鵬薬品工業株式会社 ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びその用途
JPH11335274A (ja) 1998-03-20 1999-12-07 Sagami Chem Res Center アルギンギパイン阻害剤、歯周病菌生育阻害剤および抗歯周病剤
JP2000191487A (ja) 1998-12-29 2000-07-11 Sunstar Inc マトリクスメタロプロテア―ゼ阻害用口腔剤組成物及び飲食品組成物
ATE420067T1 (de) 2000-11-06 2009-01-15 Univ Kyushu Nat Univ Corp Peptid-derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablensalze, verfahren zur herstellung von beiden und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1274712C (zh) 2006-09-13
EP1445262A1 (en) 2004-08-11
DE60214414D1 (de) 2006-10-12
US7067476B2 (en) 2006-06-27
EP1445262A4 (en) 2005-06-15
JPWO2003042237A1 (ja) 2005-03-10
EP1445262A8 (en) 2004-10-27
ATE338057T1 (de) 2006-09-15
KR20050044448A (ko) 2005-05-12
KR100603948B1 (ko) 2006-07-24
US20040214780A1 (en) 2004-10-28
JP4006598B2 (ja) 2007-11-14
CA2465080A1 (en) 2003-05-22
EP1445262B1 (en) 2006-08-30
DE60214414T2 (de) 2007-02-22
AU2002343783B2 (en) 2007-01-18
WO2003042237A1 (fr) 2003-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1044236C (zh) 含取代二嗪基噁唑烷酮类化合物及含其的药物组合物和用途
CN1040985C (zh) 苯并氮杂䓬类化合物的制备方法
CN1192219A (zh) 可逆的半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CN1176080C (zh) 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途
CN1274288A (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1040054A (zh) 具有生物活性的新化合物及其制备方法
CN1430599A (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1190424C (zh) 含喹啉的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1163494C (zh) 碳青霉烯衍生物、其用途及其中间体化合物
CN1294578A (zh) 新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺
CN1274712C (zh) 肽衍生物及其药学上可接受的盐、其制造法及用途
CN1212835C (zh) 含异羟肟酸酯的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1130347C (zh) 2,3－亚甲基－氨基酸化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1056420A (zh) 制备含2-甲氧基甲基-青霉烯衍生物的药用组合物方法
CN1278821A (zh) 作为中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的吡咯并吡咯酮衍生物
CN1194006A (zh) 利用双加氧酶生物转化与化学步骤相结合的茚向无任何立体异构体的(is)－氨基－(2r)－茚满醇的转化
CN1394199A (zh) 肽衍生物及其可药用的盐,其制备方法和用途
CN1378538A (zh) 二氮芳辛－二酮衍生物及其作为类胰蛋白酶抑制剂的应用
CN1104209A (zh) 2，4-二氨基-3-羟基羧酸衍生物
CN1121713A (zh) 丝氨酸衍生物
CN1033379A (zh) 羟基嘧啶的酰基衍生物及其制备方法
CN1486298A (zh) 兴奋性氨基酸前体药物
CN1152921A (zh) 吡啶并[3，2，1-i，j][3，1]苯并噁嗪衍生物
CN86108770A (zh) 抗菌素tan—749化合物及其制备
CN1348443A (zh) N－取代－n′－取代脲衍生物及含有它的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Second inventor

Correct: Egami Kosuke

False: Xu Tianyue

Number: 37

Page: 850

Volume: 22

CI03 Correction of invention patent

Correction item: Second inventor

Correct: Egami Kosuke

False: Xu Tianyue

Number: 37

Page: The title page

Volume: 22

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: THE SECOND INVENTOR; FROM: SUDA YUE TO: SUDA YUEGUANG

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: THE SECOND INVENTOR; FROM: SUDA YUE TO: SUDA YUEGUANG

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION KYRSHU UNIVERSITY

Free format text: FORMER OWNER: TAIHO PHARMACEUTICAL CO. LTD.

Effective date: 20080801

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20080801

Address after: Fukuoka

Patentee after: Kyushu University

Address before: Tokyo, Japan, Japan

Patentee before: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060913

Termination date: 20131114