KR100603948B1 - 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염, 그의제조법 및 그의 용도 - Google Patents

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염, 그의제조법 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 Ⅰ
(화학식 Ⅰ)
Figure 112004020136448-pct00024
[식중, X는 -CH(OH)- 또는 -CO-를 나타냄. R1은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타냄. R2는 수산기 또는 저급 알콕시기를 나타냄. R3 및 R4 중 하나는 아미노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 리신의 R기 측쇄를 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 구아니디노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 아르기닌의 R기 측쇄를 나타냄. R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타냄.]로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염, 그의 제조방법 및 그의 용도를 제공하는 것이다.
치주병, 펩티드 유도체, 단백질 분해 효소

Description

펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염, 그의 제조법 및 그의 용도{PEPTIDE DERIVATIVE, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE THEREOF}
본 발명은, 신규한 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염, 그의 제조법 및 그의 용도에 관한 것이다.
많은 치주병은 치주 국소에 상재하는 미생물에 의해 야기되는 일종의 감염증으로 여겨지고 있다. 그 중에서도, 특히 그램 음성 혐기성 균주인 포르피로모나스ㆍ진지발리스(Porphyromonas gingivalis, 이하, 「P. 진지발리스」라 약칭함)가 성인성 치주염, 급속 진행성 치주염에 있어서 가장 중요한 병인균임이 분명한 것으로 알려져 있다(J. Clin. Periodontol., 15, 85-93, 1988, 동 316-323, 1988, J. Dent. Res., 63, 441-451, 1984). 최근, P. 진지발리스가 생산하는 프로테아제 군이 콜라겐을 비롯한 치주 조직 성분이나 생체 방어계에 관여하는 혈청 단백질을 분해하는 것으로 알려져 있고, P. 진지발리스의 병원성과 깊은 관계가 있는 것으로 밝혀져 있다(Greiner D., Mayrand D. : Biology of the Species Porphyromonas Gingivalis, Edited by Shah H. N., Mayrand D. and Genco R. J., pp227-243, CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo, 1993).
P. 진지발리스가 생산하는 트립신 유사 프로테아제 활성을 가지는 단백질 분해 효소에는 수종류가 알려져 있지만, 그들 중, Lys-진지파인(Lys-gingipain, 이하 「KGP」라 약칭함)과 Arg-진지파인(Arg-gingipain, 이하 「RGP」라 약칭함)이 주요 단백질 분해 효소이며, 이들 효소는 고분자 키니노겐(kininogen)이나 피브리노겐(fibrinogen)에 대해 높은 분해 활성이 있는 것으로 알려져 있고, 균의 정착, 치주병의 발현이나 치주 조직의 파괴에 관여하는 것으로 여겨지고 있다(J. Biol. Chem., 269, 406-411, 1994).
종래부터 치주병의 예방 및 치료에는 세균의 생육을 저해하는 약제, 예를 들면, 테트라사이클린, 미노사이클린 등의 항생 물질, 카모마일 팅크제(chamomile tincture), 라타니아 팅크제(rhatany tincture) 등의 천연물, 시클로헥사딘, 트라넥삼산(tranexamic acid) 등이 이용되어 왔다. 그러나, 이들 약제에는 안전성에 문제가 있거나, 불쾌한 냄새를 수반하는 등의 다양한 문제가 남아있다. 또한, 일본국 특허공개 평5-97708호 공보에는 ATPase 저해제, 시스테인 프로테아제 저해제 등을 유효 성분으로 하는 치주병 치료제가, 일본국 특허공개 평11-139947호 및 일본국 특허공개 제2000-191487호 공보에는 매트릭스 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease) 저해제를 유효 성분으로 하는 구강용 조성물이 개시되어 있지만, 상기 치료제나 상기 조성물의 항치주병 효과는 만족스러운 것이 아니다. 또한, 최근, RGP의 선택적인 저해제로서, 일본국 특허공개 평11-335274호 공보에 기재된 말 라바리콘 C(malabaricon C), 일본국 특허공개 평11-228526호 공보에 기재된 아르기닌 유도체가 공지되어 있고, KGP의 선택적인 저해제로서는, 조직 배양 공학, 27(9), 343-347, 2001에 기재된 리신 유도체가 공지되어 있다.
그러나, 이러한 보고에는, KGP 및 RGP 둘 다의 효소를 동시에 저해하는 화합물은 기재되어 있지 않다.
본 발명의 목적은, KGP 및 RGP 둘 다의 효소를 강력하게 저해하는 활성을 가지는, 치주병의 예방제 및 치료제 등으로서 유용한 신규 화합물 및 그의 제조법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은, KGP 및 RGP 둘 다의 효소에 대한 신규한 저해제, 치주병용 약제 및 구강용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은, 치주병의 신규한 예방 방법 및 치료 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또다른 목적은, 이하의 기재에 의해 분명해질 것이다.
본 발명자는, 치주병의 발생과 진행에 P. 진지발리스가 밀접하게 관여하고 있고, P. 진지발리스에 의해 유발되는 치주병에 관여하는 성분으로서 단백질 분해 효소인 KGP 및 RGP 둘 다의 효소가 기여하는 것에 착안하여, 효과적인 치주병의 예방제 및 치료제를 수득하기 위해 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 단백질 분해 효소인 KGP 및 RGP 둘 다의 활성을 강력하게 저해하는 신규한 펩티드 유도체를 발 견하였다. 본 발명은, 이러한 새로운 사실에 기초하고, 더욱 다양한 검토를 거듭하여 완성된 것이다.
본 발명은, 이하의 KGP 및 RGP 둘 다의 효소에 대하여 저해 작용을 가지는 신규 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염, 그의 제조법 및 그의 용도를 제공하는 것이다.
1. 하기 화학식 Ⅰ
Figure 112004020136448-pct00001
[식중, X는 -CH(OH)-, 또는 -CO-를 나타냄. R1은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타냄. R2는 수산기 또는 저급 알콕시기를 나타냄. R3 및 R4 중 하나는 아미노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 리신의 R기 측쇄를 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 구아니디노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 아르기닌의 R기 측쇄를 나타냄. R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타냄.]로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염.
2. 상기 화학식 Ⅰ에 있어서 X가 -CO-인, 상기 1항에 따른 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염.
3. 상기 화학식 Ⅰ에 있어서 X는 -CO-이고, R1은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기이며, R2는 수산기 또는 저급 알콕시기이고, R3 및 R4 중 하나는 리신의 R기 측쇄이며, R3 및 R4 중 다른 하나는 구아니디노기가 니트로기로 보호되어 있어도 좋은 아르기닌의 R기 측쇄이고, R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 아랄킬기인, 상기 2항에 따른 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염.
4. 상기 화학식 Ⅰ에 있어서 X는 -CO-이고, R1은 벤질옥시카르보닐기이며, R2는 수산기 또는 t-부톡시기이고, R3는 리신의 R기 측쇄이며, R4는 구아니디노기가 니트로기로 보호된 아르기닌의 R기 측쇄이고, R5는 수소 원자이며, R6는 페네틸기인, 상기 3항에 따른 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염.
5. 하기 화학식 Ⅰ
(화학식 Ⅰ)
Figure 112004020136448-pct00002
[식중, X는 -CH(OH)- 또는 -CO-를 나타냄. R1은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타냄. R2는 수산기 또는 저급 알콕시기를 나타냄. R3 및 R4 중 하나는 아미노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 리신의 R기 측쇄를 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 구아니디노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 아르기닌의 R기 측쇄를 나타냄. R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타냄.]로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 방법이며, 하기 단계(ⅰ)로 나타내어지는 제조방법.
(ⅰ) 하기 화학식 Ⅱ
Figure 112004020136448-pct00003
(식중, R1 및 R3는 상기와 동일함. R2a는 저급 알콕시기를 나타냄.)로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 Ⅲ
Figure 112004020136448-pct00004
(식중, R4, R5 및 R6는 상기와 동일함.)으로 표시되는 화합물을 축합 반응시키는 것에 의한, 하기 화학식 Ⅰ-a
Figure 112004020136448-pct00005
(식중, R1, R2a, R3, R4, R5 및 R6는 상기와 동일함.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염의 제조법.
6. 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 방법이며, 하기 단계(ⅱ)로 나타내어지는 제조방법.
(ⅱ) 상기 화학식 Ⅰ-a로 표시되는 화합물을 산화하는 것에 의한, 하기 화학식 Ⅰ-b
Figure 112004020136448-pct00006
(식중, R1, R2a, R3, R4, R5 및 R6는 상기와 동일함.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염의 제조법.
7. 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 방법이며, 하기 단계(ⅲ)으로 나타내어지는 제조방법.
(ⅲ) 상기 화학식 Ⅰ-a로 표시되는 화합물 또는 화학식 Ⅰ-b로 표시되는 화합물을 산처리하는 것에 의한, 하기 화학식 Ⅰ-c
Figure 112004020136448-pct00007
(식중, X, R1, R3, R4, R5 및 R6는 상기와 동일함.)으로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염의 제조법.
8. 상기 1항에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종을 유효 성분으로 하는 Arg- 진지파인 및 Lys-진지파인의 저해제.
9. 상기 1항에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종을 유효 성분으로 하는 치주병용 약제.
10. 상기 1항에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종 및 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 구강용 조성물.
11. 인간을 포함하는 포유동물에, 상기 8항에 따른 Arg-진지파인 및 Lys-진지파인의 저해제의 유효량을 투여하는 치주병의 예방방법.
12. 인간을 포함하는 포유동물에, 상기 9항에 따른 치주병용 약제의 유효량을 투여하는 치주병의 예방방법.
13. 인간을 포함하는 포유동물에, 상기 10항에 따른 구강용 조성물의 유효량을 투여하는 치주병의 예방방법.
14. 치주병을 가진 인간을 포함하는 포유동물에, 상기 8항에 따른 Arg-진지파인 및 Lys-진지파인의 저해제의 유효량을 투여하는 치주병의 치료방법.
15. 치주병을 가진 인간을 포함하는 포유동물에, 상기 9항에 따른 치주병용 약제의 유효량을 투여하는 치주병의 치료방법.
16. 치주병을 가진 인간을 포함하는 포유동물에, 상기 10항에 따른 구강용 조성물의 유효량을 투여하는 치주병의 치료방법.
17. 상기 1항에 따른 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이 루어진 군에서 선택된 적어도 1종의, 상기 8항에 따른 Arg-진지파인 및 Lys-진지파인의 저해제의 제조를 위한 용도.
18. 상기 1항에 따른 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종의, 상기 9항에 따른 치주병용 약제의 제조를 위한 용도.
19. 상기 1항에 따른 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종의, 상기 10항에 따른 구강용 조성물의 제조를 위한 용도.
상기 화학식 Ⅰ에 있어서, R1으로 표시되는 아미노기의 보호기로서는, 생체 및 합성 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 통상 이용되는 아미노기의 보호기, 예를 들면, T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience Publication, John-Wiley & Sons, New York, 1981, pp218-287에 기재된 보호기가 적당하다. 구체적으로는, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬옥시카르보닐기, 치환 술포닐기, 아세틸기, 벤질기, 1-아다만틸옥시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기로서는, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐기(Cbz); p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-에톡시벤질옥시카르보닐기 등의 치환기로서 탄소수 1~4의 저급 알콕시기를 1~3개 가지는 벤질옥시카르보닐기; p-니트 로벤질옥시카르보닐기 등의 치환기로서 니트로기를 1개 가지는 벤질옥시카르보닐기; p-브로모벤질옥시카르보닐기, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐기 등의 치환기로서 할로겐 원자를 1~3개 가지는 벤질옥시카르보닐기; 디페닐메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
치환기를 가져도 좋은 저급 알킬옥시카르보닐기로서는, 예를 들면, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기(Boc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기 등의 치환기로서 할로겐 원자를 1~3개 가져도 좋은 탄소수 2~7의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬옥시카르보닐기를 들 수 있다.
치환 술포닐기로서는, 예를 들면, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 메탄술포닐기 등의 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기가 1~3개 치환되어도 좋은 페닐기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기 등이 1개 치환된 술포닐기를 들 수 있다.
R1으로 표시되는 아미노기의 보호기로서 바람직한 것은, 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬옥시카르보닐기이며, 보다 바람직한 것은 치환기로서 저급 알콕시기, 니트로기 또는 할로겐 원자를 가져도 좋은 벤질옥시카르보닐기, 또는 치환기로서 할로겐 원자를 가져도 좋은 탄소수 2~7의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬옥시카르보닐기이며, 더욱 바람직한 것은 벤질옥시카르보닐기 또는 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기이다.
R2로 표시되는 저급 알콕시기로서는, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기 등의 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시기를 들 수 있고, 바람직한 것은 t-부톡시기이다.
R3 또는 R4로 표시되는 리신의 R기 측쇄란, 리신의 α-탄소 원자에 결합하고 있는 측쇄 또는 잔기로서, 4-아미노부틸기를 의미한다. 상기 R기 측쇄의 아미노기는 보호기로 보호되어 있어도 좋다. 그러한 보호기로서는, 상술한 아미노기의 보호기를 예시할 수 있고, 바람직한 것은 상술한 치환기로서 할로겐 원자를 1~3개 가져도 좋은 탄소수 2~7의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬옥시카르보닐기이며, 보다 바람직한 것은 치환되지 않은 탄소수 2~7의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬옥시카르보닐기이고, 더욱 바람직한 것은 t-부톡시카르보닐기이다.
아르기닌의 R기 측쇄란, 아르기닌의 α-탄소 원자에 결합하고 있는 측쇄 또는 잔기로서, 3-구아니디노프로필기이다. 상기 R기 측쇄의 구아니디노기는 보호기로 보호되어 있어도 좋다. 그러한 보호기로서는, 생체 및 합성 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 통상 이용되는 구아니디노기의 보호기, 예를 들면, T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", A Wiley-Interscience Publication, John-Wiley & Sons, New York, 1981, pp218-287에 기재된 보호기가 적당하다. 구체적으로는, 니트로기; 파라톨루엔술포닐기, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술포닐기 등의 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기가 1~3개 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기가 1~6개 치환되어 있어도 좋은 크로만기 등이 1개 치환된 술포닐기; 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 1-아다만틸옥시카르보닐기 등의 아랄킬기, 아다만틸기 등이 1개 치환된 옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 니트로기이다.
R5 또는 R6으로 표시되는 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기 등의 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기를 들 수 있고, 바람직한 것은 메틸기 또는 에틸기이다.
아랄킬기로서는, 예를 들면, 페닐-C1-C6 알킬기, 특히 벤질기, 페네틸기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물에 있어서 바람직한 화합물로서는, X가 -CO-인 화합물이다. 보다 바람직한 것은, X는 -CO-이고, R1은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 아랄킬옥시카르보닐기이며, R2는 수산기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시기이고, R3 및 R4 중 하나는 리신의 R기 측쇄이며, R 3 및 R4 중 다른 하나는 구아니디노기가 니트로기로 보호되어 있어도 좋은 아르기닌의 R 기 측쇄이고, R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 아랄킬기인 화합물이다. 더욱 바람직한 것은, X는 -CO-이고, R1은 벤질옥시카르보닐기이며, R2는 수산기 또는 t-부톡시기이고, R3는 리신의 R기 측쇄이며, R4는 구아니디노기가 니트로기로 보호된 아르기닌의 R기 측쇄이고, R5는 수소 원자이며, R6는 페네틸기인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용된 염으로서는 특별한 제한은 없고, 약학적으로 허용된 산을 작용시킨 산 부가염(acid addition salts)을 들 수 있으며, 예를 들면, 염산염, 황산염 등의 무기산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 아세트산염, 타르타르산염, 말레인산염, 푸말산염, 숙신산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용된 염은, 수화물로 대표되는 용매화물의 형태이어도 좋다.
또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 아미노산은, L-체, D-체 중 어느 것이어도 좋고, 바람직한 것은 L-체이다.
또한, 본 발명의 화합물에는, 그것을 구성하는 비대칭 탄소에 의한 거울상 이성질체(enantiomers) 또는 부분 입체 이성질체(diastereoisomers)가 존재하지만, 모두 본 발명에 포함된다. 그리고, 그들을 통상의 방법으로 광학 분할하여 이용하여도 좋고, 이성체 혼합물인 채로 이용하여도 좋다.
상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 본 발명의 화합물은, 이하의 반응식 1에 따라 제 조할 수 있다.
Figure 112004020136448-pct00008
(식중, R1, R3, R4, R5, R6은 상기와 동일함. R 2a는 저급 알콕시기임).
R2a로 표시되는 저급 알콕시기로서는, 상술한 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시기를 들 수 있고, 바람직한 것은 메톡시기, 에톡시기, t-부톡시기이다.
단계 (ⅰ): 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물과, 일본국 특허공개 평11-228526호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 상기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 공지의 화합물을, 적당한 용매 중에서 축합 반응시키는 것에 의해, 상기 화학식 Ⅰ-a로 표시되는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
상기 축합 반응으로서는, 공지 관용의 방법을 이용할 수 있고, 예를 들면, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 축합제를 이용하는 방법 또는 그러한 축합제에 더욱 첨가제(예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등)를 가하는 방법, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 이용하는 혼합산 무수물법, 아지 드법, 활성 에스테르법 등을 이용할 수 있다.
상기 축합 반응에 이용할 수 있는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 디옥산, 아세트산 에틸, N-메틸피롤리돈 등을 예시할 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물의 사용량은, 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물에 대하여, 0.5~10배 몰량 정도, 바람직하게는 1~5배 몰량 정도이다. 축합제의 양으로서는, 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물에 대하여, 0.5~10배 몰량 정도, 바람직하게는 1~5배 몰량 정도이다. 반응 시간은 0.3~100시간 정도이며, 바람직하게는 0.5~20시간 정도이다. 또한, 반응 온도는 -20~100℃ 정도이며, 바람직하게는 0~40℃ 정도이다. 본 단계에서 수득한 화합물은 단리하거나 단리하지 않고, 다음 단계에 사용할 수 있다.
Figure 112004020136448-pct00009
(식중, R1, R2a, R3, R4, R5, R6는 상기와 동일함).
단계 (ⅱ): 반응식 1에서 수득한 상기 화학식 Ⅰ-a로 표시되는 화합물을 적당한 용매 중에서 산화 반응시키는 것에 의해, 상기 화학식 Ⅰ-b로 표시되는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
상기 산화 반응에는 공지 관용의 방법이 이용될 수 있고, 예를 들면, 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagents)을 이용하는 데스-마틴 산화, 디메틸 술폭시드/1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염/디클로로아세트산을 이용하는 개량 모팻 산화(improved Moffat oxidation), N-tert-부틸페닐술핀이미도일 클로라이드 산화 등의 방법이 이용될 수 있다.
상기 산화 반응에 사용할 수 있는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 디옥산, 아세트산에틸, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈 등을 예시할 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 산화 시약의 양으로서는, 상기 화학식 Ⅰ-a로 표시되는 화합물에 대하여, 0.3~100배 몰량 정도, 바람직하게는 1~10배 몰량 정도이다. 반응 시간은 0.1~100시간 정도이고, 바람직하게는 0.5~50시간 정도이다. 반응 온도는 -78~100℃ 정도이며, 바람직하게는 0~40℃ 정도이다. 본 단계에서 수득한 화합물은, 단리하거나 단리하지 않고, 다음 단계에 이용할 수 있다.
Figure 112004020136448-pct00010
(식중, X, R1, R3, R4, R5, R6는 상기와 동일함).
단계 (ⅲ): 반응식 1 또는 2에서 수득한 화합물 Ⅰ-a 또는 Ⅰ-b를 적당한 용매 중에서, 또는 용매없이 산으로 처리하는 것에 의해, 상기 화학식 Ⅰ-c로 표시되는 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응에 이용할 수 있는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, 클로로포름, 염화 메틸렌, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸 등을 예시할 수 있다. 산으로서는, 염산, 황산 등의 미네랄산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 예시할 수 있다. 반응에 이용하는 산의 양은, 화합물 Ⅰ-a 또는 Ⅰ-b에 대하여, 1~1,000배 몰량 정도이며, 바람직하게는 1~100배 몰량 정도이다. 반응 시간은 0.5~50시간 정도이다. 반응 온도는 0~100℃ 정도이며, 바람직하게는 0~30℃ 정도이다.
상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004020136448-pct00011
(식중, R1, R2a, R3는 상기와 동일함. R7은 저급 알콕시기임).
R7로 표시되는 저급 알콕시기로서는, 상술한 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상 의 저급 알콕시기를 들 수 있고, 바람직한 것은 메톡시기, 에톡시기, t-부톡시기이다.
단계 (ⅳ): 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅴ로 표시되는 공지 화합물을 적당한 용매 중에서 축합 반응시키는 것에 의해, 화학식 Ⅵ으로 표시되는 화합물을 합성할 수 있다.
상기 축합 반응으로서는 공지 관용의 방법을 이용할 수 있고, 예를 들면, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 축합제를 이용하는 방법 또는 그러한 축합제에 첨가제(예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 등)를 더 가하는 방법, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 이용하는 혼합산 무수물법, 아지드법, 활성 에스테르법 등을 이용할 수 있다.
상기 축합 반응에 이용할 수 있는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 디옥산, 아세트산 에틸, N-메틸피롤리돈 등을 예시할 수 있고, 이들을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용하여도 좋다. 상기 화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물의 사용량은, 상기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물에 대하여 0.5~10배 몰량 정도, 바람직하게는 1~5배 몰량 정도이다. 축합제의 양으로서는, 상기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물에 대하여 0.5~10배 몰량 정도, 바람직하게는 1~5배 몰량 정도이다. 반응 시간은 0.3~100시간 정도이고, 바람직하게는 0.5~20시간 정도이다. 또한, 반응 온도는 -10~100℃ 정도이며, 바람직하게는 0~40℃ 정도이다. 본 단계에 서 수득한 화합물은, 단리하거나 단리하지 않고 다음 단계 (ⅴ)에 사용할 수 있다.
상기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 국제 공개 WO 98/50420호 공보, 일본국 특허공개 평11-228526호 등에 기재된 공지 화합물을 공지 관용의 아미노기 탈보호 반응(deprotection reaction)시키는 것에 의해 수득할 수 있다. 탈보호 반응으로서는, 예를 들면, 접촉 환원법(catalytic hydrogenation), 트리메틸실릴아이오다이드 또는 트리에틸실란 등을 작용시키는 방법을 들 수 있고, 접촉 환원법에 사용할 수 있는 촉매로서는 팔라듐-탄소, 염화 팔라듐 등을 들 수 있다. 상기 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물은, 전구체인 화합물의 보호기의 종류에 따라 탈보호의 조건이 달라지기 때문에, 유리 상태(free state) 또는 염으로서 수득한다. 염의 종류로서는, 축합 반응에 관여하지 않는 것이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, 염산염, 황산염 등의 미네랄산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염이다.
단계 (ⅴ): 상기 단계 (ⅳ)에서 수득한 화합물(화학식 Ⅵ)을 적당한 용매 중에서 염기를 이용하여 가수분해하는 것에 의해 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다. 반응에 이용할 수 있는 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 용매이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 등을 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등을 이용할 수 있다. 염기의 양으로서는 상기 화학식 Ⅵ으로 표시되는 화합물에 대하여, 1~10배 몰량 정도, 바람직하게는 1~2배 몰량 정도이다. 반응 시간은 0.3~100시간 정도이 며, 바람직하게는 0.5~20시간 정도이다. 또한, 반응 온도는 0~100℃ 정도이며, 바람직하게는 0~40℃ 정도이다. 본 단계에서 수득한 화합물은, 단리하거나 단리하지 않고 반응식 1에 사용할 수 있다.
상기 각 방법에 의해 수득한 본 발명의 화합물 및 각 화합물은, 재결정, 증류, 각종 컬럼 크로마토그래피 등의 합성 화학 분야에서 통상 사용되는 분리 정제 수단으로 정제 가능하다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염은, 치주병의 발생과 진행에 밀접하게 관련된 P. 진지발리스가 생산하는 단백질 분해 효소인 KGP 및 RGP를 강력하게 저해한다. 또한, 본 발명의 펩티드 유도체는, 그의 구성 성분에 천연에 존재하는 안전성이 높은 아미노산 또는 그의 유도체로 이루어진 생체 대사 산물도 포함되므로, 극히 안전성이 높은 것으로 생각된다.
따라서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염은, 그것을 유효 성분으로 하는 Lys-진지파인 및 Arg-진지파인 둘 다의 효소의 저해제 및 치주병용 약제로서 유용하다. 여기서, 상기 저해제 및 치주병용 약제는, 모두, 치주병의 예방제 및 치료제로서 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염은, 이것과 약학적으로 허용된 담체를 함께 함유하는 구강용 조성물로서도 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 펩티드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 허용된 담체와 배합하여, 구강용 겔 제제, 구강용 점막 부착성 연고, 구 강 연고(oral pastes), 치주낭 삽입제(periodontal-pocket intercalating agents), 잇몸 부착 제제 등의 구강용 제제 또는 치약, 구강 세정액, 츄잉검, 타블렛, 캔디, 트로키 등의 구강 위생제로서 투여할 수 있다. 여기서, 구강 조성물은, 치주병의 예방제 및 치료제로서 사용할 수 있다.
약학적으로 허용된 담체로서는, 그의 제형에 따라 통상 사용되는 적당한 성분을 사용할 수 있고, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 플래티넘 베이스(platinum base), 오이드라지트 L(Eudragit L), 아르긴산 나트륨, 아르긴산 프로필렌 글리콜에스테르, 풀룰란, 트라가칸트(tragacanth), 크산탄 검(xanthan gum), 키토산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 에틸, 디메틸아미노 아세테이트, 아세트산 셀룰로오스, 콜라겐, 아테로콜라겐 (atherocollagen), 젤라틴, 글리세린, 트리아세틴, 마크로골 400, 폴리소르베이트 60, 스테아린산 폴리옥실 40, 파라옥시벤조산 부틸, 에탄올, 세탄올, 모노스테아린산 글리세린, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 제2인산 칼슘, 카라기난, 디옥틸 술포숙신산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 도데실벤젠술폰산 나트륨, 히노키티올(hinokitiol), 알란토인(allantoin), 글리시리진(glycyrrhizin), 아라비아 고무, 전분, 옥수수 전분, 사카린, 사카린 나트륨, 스테비오사이드, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 스테아린산 마그네슘, 인산 1칼륨, 인산 2칼륨, 멘톨, 유칼립투스 오일, 페퍼민트, 스페아민트, 색소, 향료, 플루오르화 나트륨, 모노플루오로인산 나트륨의 플루오르화물, 염화 리소자임, 아줄렌(azulene) 등의 항염증제, 염화 나트륨 등의 통상 사용되는 성분을 적당히 배합할 수 있다.
본 발명의 펩티드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용된 염을 유효 성분으로 함유하는 Lys-진지파인 및 Arg-진지파인의 저해제, 치주병용 약제 및 구강용 조성물을 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 방법으로서는, 유효 성분을 0.001 중량% 이상 정도, 바람직하게는 0.01~20중량% 정도 함유하는 제제의 적량을 통상 1일 1회 이상 삽입, 도포, 세정 등에 사용하면 좋다.
본 발명의 Lys-진지파인 및 Arg-진지파인의 저해제, 치주병용 약제 및 구강용 조성물을 치료제로서 사용하는 경우의 사용량으로서는, 용법, 환자의 연령, 성별 기타의 조건, 질환의 정도에 따라 적당히 선택할 수 있다. 인간의 경우, 통상 유효 성분으로 하는 본 발명의 화합물의 양은, 하루에 체중 1kg 당 0.001~100㎎ 정도이며, 바람직하게는 0.005~10㎎ 정도이다.
또한, 본 발명의 Lys-진지파인 및 Arg-진지파인의 저해제, 치주병용 약제 및 구강용 조성물을 예방제로서 사용하는 경우의 사용량으로서는, 용법, 연령, 성별 기타의 조건에 따라 적당히 선택할 수 있다. 인간의 경우, 통상 유효 성분으로 하는 본 발명의 화합물의 양은, 하루에 체중 1kg 당 0.001~100㎎ 정도이며, 바람직하게는 0.005~10㎎ 정도이다.
이하, 참고예, 실시예, 제제예 및 시험예를 들어 본 발명을 보다 한층 구체 적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다. 한편, 각 예에 있어서 Me는 메틸기를, Boc은 t-부톡시카르보닐기를, Cbz는 벤질옥시카르보닐기를, t-Bu는 t-부틸기를, Ph는 페닐기를 각각 나타낸다. 또한, 아미노산의 약호는, 일반적으로 사용되는 IUPAC의 방법에 준한다.
참고예 1
반응식 4에 나타낸 화학식 Ⅵ으로 표시되는 화합물에 포함되는 하기 화학식 Ⅵ-a의 화합물을 합성하였다.
Figure 112004020136448-pct00012
국제공개 WO 98/50420호 공보에 기재된 방법에 준하여 합성한 공지 화합물인 (3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-7-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시헵탄산 메틸에스테르(Cbz-Lys(Boc)ψ[CHOHCO]-OMe) 21g(49.5mmol)의 메탄올-클로로포름(10: 1) 혼합 용액 1,000㎖에 10% 팔라듐-탄소 4g을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 45분간 교반하여, 리신 상의 아미노기의 보호기인 벤질옥시카르보닐기를 제 거하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 단리 정제하지 않고 N,N-메틸포름아미드(DMF) 525㎖에 용해시켰다. 이 용액에, 빙냉하에서, N-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산-γ-tert-부틸에스테르(Cbz-Glu(O-t-Bu)-OH) 20g (59.4mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 8.7g(64.3mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 11.4g(59.4mmol), N-메틸모르폴린 13.5g(134mmol)을 가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 종료 후, 10% 시트르산 수용액을 가하여 pH=3으로 조정하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 잔여분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 3:2 ~ 1:1)로 분리 정제하여, 표기 화합물인 부분 입체 이성질체 혼합물 18.3g(수율 60%)을 백색 분체로 수득하였다. 이하에 물성값을 나타낸다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.67(0.3H, d, J=8.8 Hz), 7.54(0.7H, d, J=9.0 Hz), 7.40-7.25(6H, m), 6.73(1H, m), 5.69(0.3H, d, J=5.9 Hz), 5.53(0.7H, d, J=5.6 Hz), 5.02(2H, m), 4.11-3.96(3H, m), 3.61 & 3.56(3H, s), 2.87(2H, m), 2.20(2H, m), 1.83(1H, m), 1.66(1H, m), 1.59-1.06(6H, m), 1.38(9H, s), 1.36(9H, s)
Mass(FAB(+)): 610 (M+H)+
성상: 백색 분체
융점: 101~103℃
참고예 2
반응식 4에 나타낸 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물에 포함되는 하기 화학식 Ⅱ-a의 화합물을 합성하였다.
Figure 112004020136448-pct00013
참고예 1에서 수득한 화합물 3.53g(5.76mmol)의 테트라히드로푸란(THF) 용액 100㎖에 수산화리튬 1수화물 270mg(6.43mmol)의 수용액 10㎖를 빙냉하에서 가하고, 1시간 교반한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후 감압 하에서 농축하고, 잔여분에 10% 시트르산 수용액을 가하여 pH=3으로 조정한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 표기 화합물 3.5g(수율 100%)을 백색 분체로서 수득하였다. 이하에 물성값을 나타낸다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.45(1H, brs), 7.49-7.31(7H, m), 6.74(1H, m), 5.38(0.3H, d, J=5.8 Hz), 5.26(0.7H, d, J=5.8 Hz), 5.01(1H, q, J=12.4 Hz), 4.04-3.85(4H, m), 2.86(2H, m), 2.19(2H, m), 1.90-0.90(8H, m), 1.40-1.36(18H, s×2)
Mass(FAB(-)): 596 (M+H)+, 594(M-H)-
성상: 백색 분체
융점: 48~50℃
실시예 1
하기 화학식 Ⅶ의 본 발명의 화합물을 합성하였다.
Figure 112004020136448-pct00014
참고예 2에서 수득한 화합물 263mg(0.44mmol)의 DMF 용액 4㎖에, 빙냉하에서, 일본국 특표 평8-502493호 공보에 기재된 6-니트로구아니디노-(3S)-아미노-2-히드록시헵탄산 N-페네틸아미드(H-Arg(NgNO2)-CH(OH)-CONHCH2CH2 Ph)의 염산염 172mg (0.44mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 63mg(0.46mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 89mg(0.46mmol), N-메틸모르폴린 89mg(0.88mmol)을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 후 10% 시트르산 수용액을 가하여 pH=3으로 조정한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 20:1)로 분리 정제를 행하여, 표기 화합물인 부분 입체 이성질체 혼합물 190mg(수율 46%)을 비결정으로서 수득하였다. 이하에 물성값을 나타낸다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.50(0.5H, m), 8.25-7.17(14.5H, m), 6.75-6.58(1H, m), 6.01-5.75(2H, m), 4.99(2H, m), 4.25-3.82(5H, m), 3.48-2.97(4H, m), 2.91-2.65(4H, m), 2.20(2H, m), 1.95-1.58(2H, m), 1.52-1.11(28H, m)
Mass(FAB(+)): 952 (M+Na)+, 968(M+K)+
성상: 비결정
실시예 2
하기 화학식Ⅷ의 본 발명의 화합물을 합성하였다.
Figure 112004020136448-pct00015
실시예 1에서 수득한 화합물 105mg(0.11mmol)의 염화 메틸렌 용액 2㎖에 데스-마틴 시약 144mg(0.34mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 20% 아황산 수소 나트륨 수용액을 가하고, 5분간 교반한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 잔여분을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 40:1)로 분리 정제하여 표기 화합물 101mg(수율 97%)을 비결정으로 수득하였다. 이하에 물성값을 나타낸다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.10-8.00(3H, m), 7.55-7.15(12H, m), 6.80-6.62(1H, m), 5.06-4.94(3H, m), 4.18-3.91(2H, m), 3.21-2.65(8H, m), 2.29-2.18(2H, m), 1.86-0.98(30H, m)
LC/Mass ES(+): 925 (M+), ES(-): 924(M-H)-
성상: 비결정
실시예 3
하기 화학식 Ⅸ의 본 발명의 화합물을 합성하였다.
Figure 112004020136448-pct00016
실시예 2에서 수득한 화합물 75mg(0.08mmol)에 4N 염산-아세트산 에틸 용액 2㎖을 가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 무수 에테르를 가하면, 백색 침전이 생성된다. 이것을 여과하여 취하고, 침전물을 무수 에테르로 세정하여 표기 화합물 59mg(수율 90%)을 비결정으로 수득하였다. 이하에 물성값을 나타낸다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 9.10-8.30(3H, m), 7.75(3H, brs), 7.60-7.11(12H, m), 6.80-6.60(1H, m), 5.06-4.95(3H, m), 4.20-3.95(2H, m), 3.20-2.61(8H, m), 2.31-2.18(2H, m), 1.86-1.00(12H, m)
Mass(FAB(+)): 770 (M+H)+, 768 (M-H)-
성상: 비결정
제제예 1 구강용 연고제
실시예 1의 본 발명의 화합물 1.0
백색 바셀린 10.0
폴리아크릴산 나트륨 3.0
유동 파라핀 잔여량
전체량 100.0(중량%)
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 구강용 연고제를 조제하였다.
제제예 2 치약제
제2 인산 칼슘 42.0
글리세린 19.0
카라기난 0.9
라우릴 황산 나트륨 1.2
사카린 1.0
실시예 2의 본 발명의 화합물 1.0
파라 옥시 벤조산 부틸 0.005
향료 1.0
물 잔여량
전체량 100.0(중량%)
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 치약제를 조제하였다.
제제예 3 트로키제
아라비아 고무 6.0
글루코오스 72.0
락토오스 19.0
실시예 3의 본 발명의 화합물 1.5
모노플루오로인산 나트륨 0.7
향료 1.0
물 잔여량
전체량 100.0(중량%)
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 트로키제를 조제하였다.
제제예 4 츄잉검
아세트산 비닐 수지 20.0
폴리이소부틸렌 3.0
탄산 칼슘 2.0
소르비톨 55.0
만니톨 15.0
실시예 3의 본 발명의 화합물 4.0
향료 1.0
전체량 100.0(중량%)
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 츄잉검을 조제하였다.
제제예 5 가글제
에탄올 20.0
폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자유 3.0
폴리에틸렌 글리콜 2.0
글리세린 10.0
사카린 나트륨 0.02
실시예3의 본 발명의 화합물 0.5
향료 0.2
물 잔여량
전체량 100.0(중량%)
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 가글제를 조제하였다.
제제예 6 구강 세정제
에탄올 30.0
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 라우레이트 1.0
폴리옥시에틸렌(40) 경화 피마자유 0.5
수산화 나트륨 0.05
사카린 나트륨 0.05
실시예 3의 본 발명의 화합물 0.5
향료 0.5
물 잔여량
전체량 100.0(중량%)
통상의 방법에 따라, 상기 배합 비율로 구강 세정제를 조제하였다.
시험예 1: KGP 및 RGP에 대한 저해 활성의 측정
Lys-진지파인(KGP) 및 Arg-진지파인(RGP)에 대한 저해 활성의 측정은, Cbz-His-Glu-Lys-MCA 및 Cbz-Phe-Arg-MCA를 기질로 하여, 각각 Abe의 방법(Journal Biochemistry, 1998년, 123권, 305-312) 및 Kadowaki의 방법(Journal Biological Chemistry, 1994년, 269권, 21371-21378)에 따라 행하였다. 구체적으로는, 50mM의 L-시스테인을 100㎕, 0.1M 인산 나트륨 완충액(pH 7.5)을 200㎕, 0.05% Brij35(상품명, Aldrich사 제, 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴에테르)를 함유하는 12.3nM의 KGP 또는 RGP 용액을 20㎕, 증류수 80㎕, 및 본 발명의 화합물인 디메틸술폭시드 용액 100㎕를 혼합하고, 37℃에서 5분간 프리-인큐베이션하였다. 그 후, 20μM의 Cbz-His-Glu-Lys-MCA(KGP에 대한 것) 또는 Cbz-Phe-Arg-MCA(RGP에 대한 것)을 포함하는 0.1% 디메틸술폭시드 용액 500㎕를 가하고, 40℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 그 후, 10mM의 아이오도 아세트아미드를 함유하는 아세트산 완충액(pH 5.0)을 가하여 효소 반응을 정지시키고, 380nm에서 여기될 때까지 460nm에서 형광 강도(F)를 측정하였다. 대조군으로서, 본 발명의 화합물을 함유하지 않은 디메틸술폭시드 용액 100㎕를 화합물 용액 대신 가하여, 동일하게 형광 강도(F0)를 측정하였다. 효소 저해 활성은 하기식으로 산출하였다.
효소 저해 활성(%) = [1-(F/F0)]×100
시험 결과를 표1에 나타낸다.
화합물 (실시예 번호) 농도 (mol/ℓ) 효소 저해 활성(%)
KGP RGP
3 10-4 100.0 99.4
10-5 99.9 96.8
10-6 99.9 81.1
표 1에 의해, 본 발명의 화합물은 KGP 및 RGP 둘 다의 효소에 대하여 우수한 저해 활성을 가지는 것으로 판명되었다.
본 발명의 화합물은, 그램 음성 혐기성 간균인 포르피로모나스ㆍ진지발리스 (Porphyromonas gingivalis)가 생산하는 Lys-진지파인(KGP) 및 Arg-진지파인(RGP) 둘 다의 효소 활성을 저해하므로, 예를 들면, 치주병의 예방약 또는 치료약으로 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 Ⅰ
    (화학식 Ⅰ)
    Figure 112006034448070-pct00017
    [식중, X는 -CH(OH)- 또는 -CO-를 나타냄. R1은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타냄. R2는 수산기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시기를 나타냄. R3 및 R4 중 하나는 아미노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 리신의 R기 측쇄를 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 구아니디노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 아르기닌의 R기 측쇄를 나타냄. R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기 또는 페닐-C1~C6 알킬기를 나타냄.]
    로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에 있어서, X가 -CO-인
    펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에 있어서, X는 -CO-이고, R1은 수소 원자 또는 치환기를 가져도 좋은 페닐-C1~C6 알킬옥시카르보닐기이며, R2는 수산기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시기이고, R3 및 R4 중 하나는 리신의 R기 측쇄이며, R3 및 R4 중 다른 하나는 구아니디노기가 니트로기로 보호되어 있어도 좋은 아르기닌의 R기 측쇄이고, R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 페닐-C1~C6 알킬기인
    펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에 있어서, X는 -CO-이고, R1은 벤질옥시카르보닐기이며, R2는 수산기 또는 t-부톡시기이고, R3는 리신의 R기 측쇄이며, R4는 구아니디노기가 니트로기로 보호된 아르기닌의 R기 측쇄이고, R5는 수소 원자이며, R6는 페네틸기인
    펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염.
  5. 하기 화학식 Ⅰ
    (화학식 Ⅰ)
    Figure 112006034448070-pct00018
    [식중, X는 -CH(OH)- 또는 -CO-를 나타냄. R1은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타냄. R2는 수산기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시기를 나타냄. R3 및 R4 중 하나는 아미노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 리신의 R기 측쇄를 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 구아니디노기가 보호기로 보호되어 있어도 좋은 아르기닌의 R기 측쇄를 나타냄. R5 및 R6는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알킬기 또는 페닐-C1~C6 알킬기를 나타냄.] 로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계 (ⅰ);
    (ⅰ) 하기 화학식 Ⅱ
    (화학식 Ⅱ)
    Figure 112006034448070-pct00019
    (식중, R1 및 R3는 상기와 동일함. R2a는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지상의 저급 알콕시기를 나타냄.)로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 Ⅲ
    (화학식 Ⅲ)
    Figure 112006034448070-pct00020
    (식중, R4, R5 및 R6는 상기와 동일함.)으로 표시되는 화합물을 축합 반응시키는 것에 의하여, 하기 화학식 Ⅰ-a
    (화학식 Ⅰ-a)
    Figure 112006034448070-pct00021
    (식중, R1, R2a, R3, R4, R5 및 R6는 상기와 동일함.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  6. 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계 (ⅱ);
    (ⅱ) 상기 화학식 Ⅰ-a로 표시되는 화합물을 산화하는 것에 의하여, 하기 화학식 Ⅰ-b
    (화학식 Ⅰ-b)
    Figure 112004020136448-pct00022
    (식중, R1, R2a, R3, R4, R5 및 R6는 상기와 동일함.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  7. 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 방법으로서, 하기 단계 (ⅲ);
    (ⅲ) 상기 화학식 Ⅰ-a로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 Ⅰ-b로 표시되는 화합물을 산처리하는 것에 의하여, 하기 화학식 Ⅰ-c
    (화학식 Ⅰ-c)
    Figure 112004020136448-pct00023
    (식중, X, R1, R3, R4, R5 및 R6는 상기와 동일함.)로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염을 제조하는 단계
    를 포함하는 제조방법.
  8. 제1항에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종을 유효 성분으로 하는 Arg-진지파인 및 Lys-진지파인의 저해제.
  9. 제1항에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종을 유효 성분으로 하는 치주병용 약제.
  10. 제1항에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 펩티드 유도체 및 그의 약학적으로 허용된 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 1종 및 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 구강용 조성물.
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