CN1613464A - 一种外用消炎止痒的液体药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种外用消炎止痒的液体药物组合物，该组合物包括1)药效物质由丹皮酚和丁香油组成；2)所用的可药用辅料包括可药用的复合溶剂。本发明所涉及的可药用复合溶剂可以显著提高丹皮酚透过角质层的速率及透过量，并可显著增加丹皮酚在皮肤活性组织(活性表皮、真皮层)的存储量，使主要药效物质能快速、持久的发挥药效。
Description
发明领域 本发明涉及一种含丹皮酚、丁香油的液体药物组合物，该组合物为皮肤用药，可消炎止痒，用于湿疹、皮炎、皮肤瘙痒、蚊臭虫叮咬红肿等各种皮肤疾患，对过敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果。
背景技术 丹皮酚(Paeonol，Pae)为中药牡丹皮(芍药科植物牡丹Paeonia suffruticosa的根皮)和徐长卿(萝摩科植物徐长卿Cynanchum paniculatum的全草)的主要活性成分，具有保护心肌、降血压、镇痛、镇静、解热、抗菌、抗变态反应等作用(《中药现代研究与应用》第三卷P2369)。据李时珍《本草纲目》记载：丹皮辛能散、苦能泄、寒能清、色赤能去血分，有香鼠之性，入肝胆心肾三焦血分，能惊血散血，凡血分风热瘀滞等症。临床实践表明，中医热证的概念除了与现代医学中的非特异性炎症具有密切关系外，还与某些变态反应性疾病具有内在的联系。动物试验表明，丹皮酚(75-150mg/kg×5d，ip)显著抑制豚鼠Forssman皮肤血管炎反应、大鼠反向皮肤过敏反应、大鼠主动和被动Arthus型足跖肿账，50-200mg·kg·d-1(ip)对羊红细胞、牛血清白蛋白诱导的小鼠迟发型足跖肿胀，对2，4-二硝基氟苯引起的小鼠接触性皮炎均有明显的抑制作用(巫冠中，杭秉茜，杭静霞，等.丹皮酚的抗变态反应作用.中国药科大学学报1990：21：103-106.)。另有文献显示，丹皮酚在体外1∶15000浓度溶液对大肠杆菌、枯草杆菌，1∶2000对金黄色葡萄球菌具有明显抑制作用，对流感病毒及常见致病性皮肤真菌亦有抑制作用(王浴生.中药药理与应用.北京：人民卫生出版社，1983：903)。
丁香油为桃金娘科植物丁香的干燥花蕾中提取的挥发油，油中主要含有丁香油酚(Eugenol)、乙酰丁香油酚、β-石竹烯(β-Caryophyllene)、律草烯(Humulene)、苯甲醛及胡椒酚(Chavicol)等。丁香叶油为从丁香叶中提出的挥发油，丁香油与丁香叶油的成分相似(《中国现代研究与应用》第一卷)。丁香酚是丁香油及丁香叶油中主要有效成分之一。有报道丁香能抑制葡萄球菌及结核杆菌的生长，丁香油及丁香酚在一定浓度下，于试管内能完全阻止布氏杆菌的发育，对同心性毛癣菌、嗜血杆菌、百日咳杆菌及部分真菌亦有抑制作用，且这类菌对丁香油及丁香酚无耐药性；丁香油还有驱虫、镇静、镇痛、局部麻醉等作用(《中药现代研究与应用》第一卷)。而丁香油本身也可做为透皮促进剂，促进其它药物的透皮吸收。
刘春海、杨永华等在《伤痛酊乙醇浓度对丹皮酚透皮吸收的影响》(《中成药》2001年第23卷第10期)中，描述了按处方量对芙蓉叶、徐长卿等中药材按制备工艺进行渗漉，将渗漉液用乙醇分别调至不同的醇含量，以丹皮酚含量为考察指标，采用体外扩散池法对丹皮酚的累积渗透量进行比效。但文中仅考察了药物透过皮肤的总量，并未对皮肤中真正起到止痒效果的药物的存储量进行考察。
马云淑、赵浩如等在《丹皮酚及其磷脂复合物的体外透皮初步研究》(《云南中医中药杂志》1999年第20卷第4期)中，研究了丹皮酚及其磷脂复合物的体外透皮过程，对丹皮酚经全皮的透过量进行了检测。其丹皮酚在50％乙醇溶液中单位面积透过率(μg/mg·cm2)与本发明试验数据基本吻合，明显低于本发明中丹皮酚在复合溶剂中的透过率。且此篇文献并未对药物透过角质层、真皮层或皮肤贮存量等进行深入研究。
宋玉华、杜光焰等在《不同浓度的氮酮对鼻宁滴鼻剂透皮吸收的影响》(《解放军药学学报》1999年第5期第15卷)中，考察了不同浓度氮酮作为透皮促进剂对该滴鼻剂中的丹皮酚透过量及透过速率的影响。因为鼻宁滴鼻剂为鼻粘膜给药，因此无丹皮酚在皮肤各层累积量的相关数据。
申请号为95111515.6的《止痛消肿贴膏》专利中，是将丹皮酚与药用载体制成外用橡胶膏贴剂，未提及在动物离体皮肤透皮吸收试验中，有效成分的透过、吸收及分布情况。
Mimura K，Baba S.在《试验动物同位素示踪法对丹皮酚经皮吸收的研究》(Radioisotopes.1983 Jan；32(1)：7-12.)中，将丹皮酚制成亲水膏体敷于基布上，贴在动物背部皮肤，采用C14标记法进行兔、猪、鼠的尿中代谢研究。试验中未提及药物在皮肤中的分布及代谢情况。
周梅华等在《异丁香酚的离体透皮吸收研究》中，研究了异丁香酚经小鼠离体皮肤的渗透性，但未见有关丁香酚透皮吸收方面的报道。
目前检索到的含有丹皮酚的制剂有丹皮酚注射液(上海第一生化药业公司第一制药厂，沪卫药准字(1995)第001063号)、丹皮酚软膏、丹皮酚片剂以及其它复方制剂。丹皮酚注射液有消炎作用，用于类风湿性关节炎，临床已证实疗效较好。丹皮酚软膏(丹皮酚霜)(标准号WS3-B-1900-95)，临床上用于各种湿疹、皮炎、皮肤瘙痒、蚊臭虫叮咬红肿等各种皮肤疾患，对过敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果。每支10g的丹皮酚软膏中含丹皮酚0.5g、丁香油0.07ml，作为抗过敏药，具有消炎止痒作用。丹皮酚片每片含丹皮酚40mg，为镇痛药，临床上用于类风湿性关节炎的消炎止痛。经检索未发现丹皮酚及丁香油与适宜可药用辅料制成的外用液体药物组合物，也未发现这方面的研究记载。
含丹皮酚及丁香油的外用制剂目前只有软膏剂(霜剂)一种剂型。在使用时，需要借助手指或其他工具涂抹，既不方便，也不卫生；大面积给药时，很难做到涂抹均匀，给药剂量不准确，易造成药物的浪费；而且容易污染衣物，不易清洗；夏季给药时，粘度大，患者不愿接受。特别值得注意的是，软膏中活性药物在基质中的释放缓慢，从而导致起效缓慢，严重影响了药物疗效的发挥。
为了方便给药，增强疗效，本发明制备了液体药物组合物。角质层是透皮吸收的限速因素，而皮肤瘙痒是由于真皮与表皮交界处的游离神经末梢网络受到刺激，并与组织胺与蛋白及肽类物质的释放有关。本发明通过试验惊奇地发现，该液体药物组合物能大大提高主要药效物质丹皮酚透过皮肤角质层的速率及透过量，并可增大其在皮肤活性组织(活性表皮和真皮层)的药物贮量，极大地缩短了药物起效时间，提高了疗效
发明内容 本发明涉及一种外用消炎止痒液体药物组合物，该药物组合物包括丹皮酚、丁香油和可药用辅料。其中按重量比含丹皮酚0.1％～50％、丁香油0.01％～20％、可药用辅料40％～98％；优选为丹皮酚0.5％～30％、丁香油0.05％～10％、可药用辅料65％～97％；更优为丹皮酚1％～10％、丁香油0.1％～5％、可药用辅料85％～96％；最优为丹皮酚5％、丁香油0.72％、可药用辅料94.28％；
可药用复合溶剂为醇类溶剂中的任意两种或两种以上的组合，或脂肪酸酯类溶剂中的任意两种或两种以上的组合，或醇类溶剂和脂肪酸酯类溶剂中的任意两种或两种以上的组合。醇类溶剂为低级醇、多元醇，优选乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400，更优选为乙醇、丙二醇、聚乙二醇200；脂肪酸酯类溶剂为异丙醇脂肪酸酯类，优选肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯，更优选为肉豆蔻酸异丙酯。
药物的透皮吸收治疗可分为局部治疗和全身治疗，局部治疗的关键是药物必须透过表皮层到达病变部位，并维持一定时间。局部治疗是否有效，取决于药物能否尽快地透过角质层及药物在皮肤活性组织(活性表皮和真皮层)内的存留时间是否足够长，存储量是否足够多。
本发明通过试验筛选出系列处方，充分发挥了丹皮酚、丁香油的止痒作用，既能够在表皮层通过物理作用止痒(即收缩局部微血管，减少组织胺释放而止痒)，又能很快地渗入皮肤，与引起瘙痒的组织胺等蛋白质或肽类结合，破坏其作用而止痒。同时，药物在皮肤局部达到了较高的局部浓度并能够持续一定的时间(即皮肤的贮库效应)，充分地发挥了疗效。本发明将丹皮酚、丁香油等药效物质制成外用液体制剂，优选了适宜的药物辅料，从而大大提高了药效物质的透过量及透过速率，同时也提高了它们在皮肤活性组织(活性表皮和真皮层)内的贮存量。
本发明将丹皮酚、丁香油及可药用辅料制成外用液体药物组合物，有效克服了软膏的缺点，并具有以下优点：1)使用方便，涂在皮肤表面，药物便可均匀分散。2)液体制剂生产工艺简单，容易实现工业生产。3)药物在溶液中分散均匀，质量容易控制。
为了使本发明的外用液体药物组合物发挥最佳的止痒效果，本发明选用了复合溶剂。本发明所涉及的复合溶剂能使丹皮酚尽快透过角质层，进入皮肤活性组织(活性表皮、真皮层)，并使药物在皮肤活性组织中存储，从而达到快速止痒、持续止痒的效果，进而从根本上解决了外用液体制剂难以持久显效的缺陷。
本发明具有以下优点：(1)局部用药后，可增加角质层的湿化和皮肤的水合作用，使药物更易透过角质层；(2)提高了药效物质在皮肤活性组织内的含量，减少药物的全身吸收，从而避免药物的毒副作用。
本发明提供了一种含有丹皮酚、丁香油的可以快速、持久发挥药效的液体制剂，并通过角质层透过实验及皮肤“贮库效应”实验证实：所提供的液体制剂比现有技术丹皮酚软膏具有更优良的透皮效果以及显著的皮肤“贮库效应”。
本发明的制备工艺是：取丹皮酚、丁香油，加入溶剂适量搅拌混匀，再加溶剂至足量，观察是否全部溶解。静置24小时，观察是否有结晶析出。
经测定丁香油的密度为1.03g/ml。在试验中加入丁香油按照体积加入，根据不同体积选用移液管、可调微量移液器或微量进样器移取。
具体实施方式 为了考察丹皮酚在不同溶剂中的的透皮状况，本发明设计了角质层透过实验、皮肤储库实验。
1.角质层透过实验：
在发明过程中，我们采用了经典的透皮实验方法，即Franz扩散池法测定了不同配方的药物组合物中药效物质进入皮肤角质层的透皮速率。通过这个实验，主要考察有效成分丹皮酚透过皮肤的速率。
所选皮肤为干燥蛇蜕，用生理盐水浸泡30min，用蒸馏水反复冲洗后进行实验。选用Franz扩散池，将蛇蜕固定于接收瓶口(直径为1.5cm)，以30％乙醇生理盐水作接收液。将配好的药液涂于蛇蜕表面，每个样品的给药量为含丹皮酚1mg。分别在5、15、30、60、120、180、240、300、360min取样，每次取样0.5ml，并及时补充新鲜接收液，以HPLC法测定每个时间点的药物浓度，计算累积透过量(Q)，累积透过率、稳态透过速率J、累积透过量(Q)和时间(t)的Q-t方程，并计算出滞后时间(tL)。
比较例1
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
乙醇(70％) 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加乙醇(70％)适量溶解，加入丁香油搅匀，加入乙醇(70％)至定量。混匀即得。
比较例2
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
聚乙二醇200 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加聚乙二醇200适量溶解，加入丁香油搅匀，加入聚乙二醇200至定量。混匀即得。
比较例3
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
丙二醇 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加丙二醇适量溶解，加入丁香油搅匀，加入丙二醇至定量。混匀即得。
比较例4
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
肉豆蔻酸异丙酯 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加肉豆蔻酸异丙酯适量溶解，加入丁香油搅匀，加入肉豆蔻酸异丙酯至定量。混匀即得。
实施例1
丹皮酚 0.1g
丁香油 0.01ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(50％)∶聚乙二醇200＝1∶2
实施例2
丹皮酚 0.5g
丁香油 0.05ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(60％)∶聚乙二醇200＝1∶1
实施例3
丹皮酚 1g
丁香油 0.1ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(70％)∶聚乙二醇400＝1∶1
实施例4
丹皮酚 10g
丁香油 5ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇400＝1∶1
实施例5
丹皮酚 30g
丁香油 10ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝2∶1
实施例6
丹皮酚 30g
丁香油 20ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝2∶1
实施例7
丹皮酚 40g
丁香油 10ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝3∶1
实施例8
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶棕榈酸异丙酯＝1∶1
实施例9
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇∶棕榈酸异丙酯＝10∶4∶6
实施例10
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶棕榈酸异丙酯＝10∶4∶5
比较例5
丹皮酚 60g
丁香油 10ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚，丁香油搅匀，加入混合溶剂搅拌，无法完全溶解。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝3∶1
实施例11
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝1∶1
实施例12
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇＝1∶1
实施例13
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶肉豆蔻酸异丙酯＝1∶1
实施例14
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 丙二醇∶聚乙二醇200＝1∶1
实施例15
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
实施例16
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
实施例17
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶丙二醇＝1∶1∶1
比较例6
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
硬脂酸 11g
碳酸钾 0.9g
单硬脂酸甘油脂 2.5g
三乙醇胺 0.3ml
甘油 10g
水 72g
制备工艺：取硬脂酸、碳酸钾、单硬脂酸甘油脂、三乙醇胺、甘油、水制成软膏基质，加热至70℃，加入丹皮酚、丁香油混匀即得。
表1 不同配方溶剂对丹皮酚经皮渗透的影响
实验组 累积透过量(ug)
5min 10min 30min 60min 120min 180min 240min 300min 360min
比较例1 11.358 16.945 58.957 116.429 327.958 428.675 445.641 465.648 481.649
比较例2 3.657 6.564 17.451 68.627 196.294 356.354 496.461 608.315 657.364
比较例3 4.638 7.926 24.451 75.628 204.629 367.294 485.621 576.128 624.354
比较例4 2.367 9.622 36.294 97.186 308.186 472.915 523.673 559.634 583.416
比较例6 0.378 1.048 6.944 27.249 68.154 150.549 299.427 427.915 527.643
实施例11 9.627 7.157 46.381 106.428 307.241 547.354 592.648 613.188 641.082
实施例12 3.019 9.647 27.428 98.635 267.816 455.776 557.927 589.648 612.754
实施例13 2.452 8.621 27.625 54.754 206.627 402.007 521.104 540.216 559.637
实施例14 3.267 5.649 24.925 57.645 209.672 395.815 486.426 522.345 536.957
实施例15 3.637 6.145 48.314 144.361 347.012 631.485 672.406 712.076 752.364
实施例16 3.371 7.625 56.349 126.765 317.624 608.427 687.945 716.318 746.957
实施例17 4.952 7.291 48.318 96.312 301.249 523.152 548.974 574.165 584.627
实验组 配方 累积透过 Q-T方程 稳态透皮速率 时滞
率(％) J(ug/cm2·h) tL(h)
比较例1 EtOH(70％) 48.16 Q＝156.12t-21.23 156.12 0.14
比较例2 PEG200 65.74 Q＝144.36t-81.46 144.36 0.56
比较例3 PG 62.44 Q＝145.83t-75.82 145.83 0.51
比较例4 IPM 58.34 Q＝187.86t-82.97 187.86 0.44
比较例6 软膏 52.76 Q＝61.65t-43.32 61.65 0.70
实施例11 95％EtOH∶PEG200(1∶1) 64.11 Q＝220.46t-120.59 220.46 0.55
实施例12 95％EtOH∶PG(1∶1) 61.28 Q＝178.57t-83.07 178.57 0.47
实施例13 95％EtOH∶IPM(1∶1) 55.96 Q＝173.63t-126.12 173.63 0.73
实施例14 PG∶PEG200(1∶1) 53.70 Q＝169.01t-117.13 169.01 0.70
实施例15 95％EtOH∶PG∶IPM(10∶3∶3) 75.24 Q＝243.56t-112.84 223.56 0.46
实施例16 95％EtOH∶PEG200∶IPM(10∶3∶3) 74.70 Q＝240.83t-130.72 240.83 0.54
实施例17 95％EtOH∶PG∶PEG200(1∶1∶1) 58.46 Q＝213.42t-119.94 213.42 0.56
通过表1数据可以看出，比较例6(丹皮酚软膏)透皮速度最慢，120min时透过量仅为68.154μg，远远低于液体制剂。本发明将丹皮酚软膏改为液体制剂，显著提高了丹皮酚的角质层渗透速率，缩短滞后时间，同时也增加了丹皮酚表皮透过量。
比较例1(溶剂为70％乙醇)开始透过速率较快，但在360min的时候累积透过量较少，在360min时的透过量仅为481.649μg，透过率为272.70μg/mg.cm2。马云淑、赵浩如等在《丹皮酚及其磷脂复合物的体外透皮初步研究》(《云南中医中药杂志》1999年第20卷第4期)丹皮酚(溶剂为50％EtOH)360min透过量为2455.0μg/cm2，透过率为245.50μg/mg.cm2。丹皮酚的透过率基本吻合。通过表1可以看出，丹皮酚在本发明的复合溶剂中的透过量明显高于在乙醇中的透过量。因为单一的乙醇溶剂易挥发，虽然可以引导药物较快透过皮肤，但最终透皮总量较低。比较例2(溶剂为聚乙二醇200)和比较例3(溶剂为丙二醇)，开始透过速率较慢，但后期时间(240min～360min)透过的增长很快。这说明聚乙二醇200和丙二醇的透过速率慢，但透过持续时间长。这是因为聚乙二醇200和丙二醇喷在皮肤上均可形成药膜，在皮肤表面形成一个药物储库，药物会从储库中慢慢释放出来。两种或两种以上的溶剂混合可以相互弥补单一溶剂的不足，在透皮效果方面混合溶剂明显优于单一溶剂。
2.皮肤贮库实验：
因为本药物组合物中主要药效物质丹皮酚的作用部位为皮肤的活性皮肤层，即活性表皮和真皮层，因此丹皮酚在活性组织中的存留量与药效成正相关。实验也选用经典的Franz扩散池法，主要目的是考察不同溶剂对丹皮酚在皮肤活性皮肤层中存储量的影响。
测定方法：
选用18～22g雄性ICR小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司提供)，处死。剃毛，取腹部皮肤，去除皮下组织。选用Franz扩散池，将皮肤固定在接收瓶口，接收瓶内装有30％乙醇生理盐水。将配好的药液涂于皮肤上，给药量按丹皮酚计均为1mg。分别于给药后10min、30min、60min、120min时将皮肤表面药液用接受液反复冲洗，并用压敏胶带反复粘贴角质层25～30次，直至压敏胶带表面干净即可视为已将角质层粘掉。将粘掉角质层的皮肤剪碎，用组织匀浆器匀浆，加入95％乙醇，提取活性组织中丹皮酚，离心10min取上清液。如此操作三次，合并上清液，以HPLC法进行真皮层内丹皮酚含量测定。
表2 不同溶剂对丹皮酚在皮肤活性组织存储量影响
| min | 比较例6(μg) | 比较例1(μg) | 比较例2(μg) | 比较例3(μg) | 比较例4(μg) | 实施例11(μg) |
| 10 | 0.916 | 12.429 | 7.327 | 5.342 | 7.465 | 5.318 |
| 30 | 6.019 | 31.058 | 10.04 | 13.229 | 17.291 | 27.655 |
| 60 | 15.042 | 75.124 | 54.066 | 57.298 | 68.246 | 87.684 |
| 120 | 22.319 | 108.324 | 118.318 | 126.327 | 127.326 | 144.329 |
| min | 实施例12(μg) | 实施例13(μg) | 实施例14(μg) | 实施例15(μg) | 实施例16(μg) | 实施例17(μg) |
| 10 | 7.445 | 6.188 | 4.625 | 5.657 | 5.654 | 5.645 |
| 30 | 24.184 | 26.627 | 28.629 | 46.348 | 36.342 | 31.215 |
| 60 | 67.253 | 50.328 | 54.467 | 101.572 | 89.628 | 59.546 |
| 120 | 132.764 | 134.846 | 122.407 | 173.648 | 166.981 | 154.915 |
由表2可以看出，比较例6(丹皮酚软膏)2小时在皮肤活性组织内存储量最小，不能够达到较好的止痒效果。本发明将丹皮酚软膏改为液体制剂，显著提高了2小时内丹皮酚在皮肤活性组织的存储量。综合4个时间点，比较例1中丹皮酚在10min、30min的存储量较高，但是在120min的存储量低，原因可能是因为乙醇本身即具有良好的透皮效果，所以开始时在皮肤活性组织的药物含量较高；长时间放置后，由于乙醇的挥发使得丹皮酚透过角质层及真皮层的速率减慢，导致120min时丹皮酚在皮肤活性组织中的存储量低。比较例2、比较例3、比较例4由于溶剂不具有挥发性，所以在开始时皮肤活性组织中的存储量较低，但累积皮肤中药物储量则明显高于比较例1。本发明采用了可药用复合溶剂，提高了丹皮酚各个时间点在皮肤活性组织中的存储量，取得了意想不到的结果。证实本发明采用的复合溶剂可以提高丹皮酚在皮肤活性组织中的存储量。
在本发明中还加入了一些辅料，如透皮促进剂、香精等。促透剂可以渗入角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成的通道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变速度。透皮促进剂的加入可以提高丹皮酚通过角质层进入皮肤活性组织的速度，同时可以提高丹皮酚在皮肤活性组织内的存储量。为测定加入促透剂后丹皮酚透皮状况，我们进行了角质层透过试验以及皮肤储库试验。实验操作同前。结果见表3、表4。
实施例18
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
氮酮 1g
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油、氮酮搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
实施例19
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
氮酮 2.5g
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油、氮酮搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
比较例7
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
氮酮 5g
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油、氮酮搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
实施例20
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
异丙醇 5g
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油、异丙醇搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
实施例21
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
氮酮 1g
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油、氮酮搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
实施例22
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
油酸 5g
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油、油酸搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
实施例23
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
氮酮 1g
香精 0.5g
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油、氮酮、香精搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。气味芬芳。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
比较例8
丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml
氮酮 1g
香精 1g
混合溶剂 加至100g
制备工艺：取丹皮酚加混合溶剂适量溶解，加入丁香油、氮酮、香精搅匀，加入混合溶剂至定量。混匀即得。气味过于浓郁。
注：混合溶剂 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸异丙酯＝10∶3∶3
表3 不同促透剂对丹皮酚经皮渗透的影响
实验组 累积透过量(ug)
5min 15min 30min 60min 120min 180min 240min 300min 360min
比较例7 5.216 19.685 27.943 46.545 207.643 404.985 594.726 609.624 636.842
实施例 13.507 46.544 79.641 162.095 374.183 644.167 715.367 774.853 804.216
18
实施例 8.513 34.983 64.337 146.868 371.645 638.326 705.421 756.312 779.883
19
实施例 7.625 28.641 58.649 126.545 307.643 604.985 694.726 709.624 736.842
20
实施例 8.327 28.643 56.523 127.114 308.471 544.615 648.637 727.425 784.234
21
实施例 6.342 37.124 68.876 117.542 311.297 524.942 653.883 732.514 755.227
22
实验组 配方 累积透过率(％) Q-T方程 稳态透皮速率 时滞t(h)
J(ug/cm2·h)
比较例7 5.0％氮酮 63.68 Q＝184.19t-147.00 184.19 0.80
实施例18 1.0％氮酮 80.42 Q＝241.04t-88.59 241.04 0.37
实施例19 2.5％氮酮 77.99 Q＝245.73t-105.85 245.73 0.43
实施例20 5％异丙醇 73.68 Q＝239.22t-132.05 239.22 0.55
实施例21 1.0％氮酮 78.42 Q＝180.07t-42.97 180.07 0.24
实施例22 5％油酸 75.52 Q＝182.27t-53.75 182.27 0.29
表4 透皮促进剂对丹皮酚在皮肤活性组织存储量的影响
min 实施例18(μg) 实施例19(g) 比较例7(μg) 实施例20(μg) 实施例21(μg) 实施例22(μg)
10 14.268 12.852 4.832 12.642 11.437 7.824
30 57.683 49.513 12.231 41.523 43.428 39.856
60 104.672 92.224 54.213 86.613 97.642 84.715
120 209.467 187.699 101.664 168.256 188.542 167.219
由表3、表4可以看出，加入促透剂(如氮酮、油酸、异丙醇等)能提高丹皮酚的皮肤透过速率，缩短滞后时间，提高丹皮酚在皮肤活性组织中的存储量。通过实施例可知，1％～2.5％氮酮、5％油酸、5％异丙醇对丹皮酚的透皮均有促透效果，而5％氮酮对丹皮酚的透皮效果则有抑制作用。在本发明中可以添加氮酮(添加量不高于5％)、油酸、异丙醇作为促透剂。
作为治疗局部病变的皮肤外用药，本发明通过合理的处方设计，大大提高了药效物质丹皮酚透过角质层的速率，并增加了其在皮肤内的贮量，提高局部药物浓度、降低全身吸收，达到增强其疗效的目的，并降低可能出现的毒副作用。
Claims (9)
1.一种外用消炎止痒的液体药物组合物，该液体药物组合物包括药效物质和可药用辅料，其特征在于：所述药效物质由丹皮酚、丁香油组成，所述可药用辅料是包括可药用复合溶剂，该可药用复合溶剂为醇类溶剂中的任意两种或两种以上的组合，或脂肪酸酯类溶剂中的任意两种或两种以上的组合，或醇类溶剂和脂肪酸酯类溶剂中的任意两种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于：该液体药物组合物按重量百分比含有丹皮酚0.1％～50％、丁香油0.01％～20％、可药用辅料40％～98％。
3.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于：该液体药物组合物按重量百分比含有丹皮酚0.5％～30％、丁香油0.05％～10％、可药用辅料65％～97％。
4.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于：该液体药物组合物按重量百分比含有丹皮酚1％～10％、丁香油0.1％～5％、可药用辅料85％～96％。
5.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于：该液体药物组合物按重量百分比含有丹皮酚5％、丁香油0.72％、可药用辅料94.28％。
6.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于：所述可药用复合溶剂中醇类溶剂为低级醇、多元醇；脂肪酸酯类溶剂为异丙醇脂肪酸酯类。
7.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于：所述可药用复合溶剂中醇类溶剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400；脂肪酸酯类溶剂为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯。
8.根据权利要求1所述的液体药物组合物，其特征在于：所述可药用复合溶剂中醇类溶剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇200；脂肪酸酯类溶剂为肉豆蔻酸异丙酯。
9.根据权利要求8或9所述的复合溶剂，其特征在于：其中乙醇的浓度为50％～100％。
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