CN1736474A - 一种中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种用于眼科,鼻腔及其他体腔和皮肤科的具临床治疗作用的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物。该组合物由不同作用的中药及其复方、一定浓度的甲基纤维素、多价酸盐以及pH调节剂等组成,具有给药或涂布前为流动性强的液体,其特征在于该水性药物组合物在低于室温或室温下为可流动的液体,用在人体和其他哺乳动物的需治疗部位时,由于温度上升达到体温或接近体温,可较短时间内实现凝胶化。具有延长药效成分在用药部位的滞留时间,增加药效成分的生物学利用度,延长药效持续时间的作用。
Description
技术领域:
本发明涉及含有一种中药及其复方成分,以甲基纤维素和多价酸盐的组合为基质的可逆性热凝胶化水性药物组合物,属于中药制剂领域。其特征在于该水性药物组合物在低于室温或室温下为可流动的液体,用在人体和其他哺乳动物的需治疗部位时,由于温度上升达到体温或接近体温,可较短时间内实现凝胶化,由此具有延长药效成份在用药部位的滞留时间,增加药效成份的生物学利用度,延长药效持续时间的作用。
背景技术:
根据相关资料的调查和检索,发现目前溶胶——凝胶的变化基于三种不同的机制,分别为温度,pH值和离子强度。这些系统的特征是:随着温度,pH值和/或离子浓度的变化,由此可以引起溶胶——凝胶的变化。其中,近年来公开过多种在室温或室温以下为液体,在人体温下为半固体或凝胶化的水性药物组合物。美国专利第4188373号中公开了Pluronic(商品名PLURONIC)的水性组合物因热而凝胶化,调整Pluronic的浓度,由此得所希望的溶胶——凝胶转移温度的热凝胶化水性药物组合物。另外,美国专利4474751号,第4474752号,第4474753号和第4478822号中记载了采用该热凝胶化水性药物组合物的药剂释放系统。但是,该基质应用浓度较高,在室温及室温以下温度时即有一定粘度,应用到眼部、鼻腔等部位有困难,不方便,而且该系统需要大量的聚合物,是某些敏感部位如眼部所不能忍受的。
pH值变化敏感型凝胶是在用药后,因用药部位的pH值作用而形成凝胶。但是基质与用药部位的pH差别必然导致用药部位的刺激和不适感,因此不易为患者接受。同时出现了因pH变化和温度上升同时变化而在局部凝胶化的水性药物组合物(专利WO91/19481)。
特开昭62-181228中公开了依离子强度产生的溶胶——凝胶相转移水性药物组合物。中国在ZL86106631.5中公布了依离子强度增加而胶凝用于眼科的组合物。与前面的热凝胶化水性药物组合物相比,引起溶胶——凝胶相转移的物质浓度降低了10~100倍,并且具有贮藏过程中随环境温度上升没有凝胶化的危险性的特点,但只适用于特定部位(例如眼)。而且,该系统要应用于药物和临床还受到了载体质量的限制,目前尚无药用规格的辅料载体,其安全性还需进一步验证。
因此,相对而言,热敏型凝胶是目前较为理想的。
甲基纤维素水溶液加热凝胶化而冷却则恢复溶胶状态,即溶胶——凝胶相转移是可逆的,这也是可逆性热凝胶的特点。
中国专利93121431.9公开了利用甲基纤维素(甲氧基含有率范围为26~33%)0.2~2.0%(W/V),柠檬酸1.2~2.3%(W/V)和聚乙二醇0.5~13%(W/V)可实现低于室温或室温下为液体,在人体温下凝胶化的水性药物组合物。
甲基纤维素水溶液受热凝胶化的温度受很多因素影响,其中包括盐离子浓度,这是众所周知的事实,已被多版药剂学教科书认为是甲基纤维素作为药用材料的特性之一。日本文献报道了以一定速度加热甲基纤维素水溶液生成凝胶,甲基纤维素的聚合度和浓度与凝胶化温度的相互关系以及离子添加产生的凝胶化温度的变化。然而,关于人体温附近凝胶化的甲基纤维素配合水性组合物却没有任何记载。
另外,E.Heymann测定了采用甲氧基含有率35.4%的甲基纤维素水溶液(甲基纤维素浓度1.6%),在不同的盐离子浓度影响下的溶胶——凝胶的转移温度。但未研究在哺乳动物体温附近的凝胶化情况,也未研究可应用的具体的盐的影响。而且该文献中应用的甲基纤维素的甲氧基含有率偏高,超过了中国药典规定的甲氧基含有率为27~32%的范畴,其安全性有待进一步验证。而且根据我们的研究,甲基纤维素在不同盐离子浓度影响下的溶胶——凝胶转移温度可能与甲氧基含有率的多少有关,因此使用药典规定的甲基纤维素,其结果可能不同。这得到了实验的证明:有后人根据该文献,采用甲基纤维素(甲氧基含有率26~30%),盐浓度为0.2mol的甲基纤维素水溶液(甲基纤维素浓度为1.6%)在人体温附近未完成凝胶化。
我们根据甲基纤维素的这一特性,使用符合规定的甲基纤维素和盐,优选出效果较好的人体可应用的盐(以多价酸盐效果较好,包括枸橼酸盐、酒石酸盐和硼酸盐、磷酸盐,其中以前两者的效果最为理想),并调节甲基纤维素和盐的浓度使这种组合具有在人体温附近可以快速胶凝的特点,并成功地应用到药物制剂中,尚属第一次。而相对于专利93121431.9,我们的组合物仅包含两种主要成份——甲基纤维素和多价酸盐,两者均是来源广泛,质量可控,安全有保障的药用辅料,可广泛应用于眼部,鼻腔等多种体腔和皮肤等部位。本组合物不含有聚乙二醇,减少了组份,节省了资源,降低了成本,保证了安全性,也减少了药物中的聚合物含量,相对地提高了患者的依从性。而且经过试验证明,在我们所采用的药物范围内,其成凝胶特性更加优越。在相同条件下,成凝胶时间更短,成凝胶温度和凝胶硬度更加适宜于人各部位给药。
发明内容:
本发明采用可适用于需要治疗的全部部位的安全性确立的凝胶化物质来开发和优化室温或低于室温时为液体,在人体温下凝胶的水性药物组合物。反复锐意研究的结果得到:甲基纤维素,多价酸盐以适当量配合可使室温或低于室温时为液体的水性药物组合物在人局部体温温度下凝胶化,且给药后没有不适感,于是完成了本发明。
作为本发明的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药用组合物的实施形式,依据以下理由对甲基纤维素和多价酸盐的浓度范围进行限定。
甲基纤维素的粘度依20℃条件下测定2%(W/V)的甲基纤维素水溶液而测得。用于本发明的甲基纤维素的粘度范围为3~4000mPa·s,优选5~400mPa·s,更优选10~50mPa·s。根据中华人民共和国药典规定,药用辅料甲基纤维素的甲氧基含有率在27~32%,因此可用于本发明的甲基纤维素的甲氧基含有率应在这个范围内。其使用浓度在1.0~5.0%(W/V)的范围内。浓度低于1.0%(W/V)时,在局部很难生成凝胶,而高于5.0%(W/V)时,溶液的粘度过高,使用时给药量不准确,使用起来也不方便。以2.0%~4.0%(W/V)范围内效果较好,在3.0%~3.5%(W/V)范围内效果最好。
多价酸盐的浓度依盐的种类和应用的部位不同而做具体的介定。在眼部和鼻腔等要考虑渗透压的部位中,多价酸盐的浓度不能使制剂的渗透压超过等渗渗透压×120%。因此在这些部位中,酒石酸盐(C4H4O6M·2H2O)、磷酸盐(MPO4·12H2O)、枸橼酸盐(MC6H5O7·2H2O)和硼酸盐(MB4O7.10H2O)的浓度范围分别定为2.0~4.0%(W/V),1.0~6.0%(W/V),2.0~4.0%(W/V),1.0~3.0%(W/V)的范围内。浓度低于2.0%、1.0%、2.0%、1.0%(W/V)时在人体温附近很难生成凝胶,而浓度高于4.0%、6.0%、4.0%、3.0%(W/V)时,盐浓度增大导致制剂渗透压超过人体可忍受的±20%等渗范围,对眼部,鼻腔等部位的刺激性增大,患者依从性差;而且成凝胶温度降低,在室温下粘度增加导致其在位凝胶的特点难以发挥,而且贮存困难。使用浓度分别在2.5%~4.0%(W/V),2.0%~5.0%(W/V),2.5%~4.0%(W/V),1.2%~2.8%(W/V)范围内效果较好,而分别在3.2%~3.8%(W/V),3.0%~4.0%(W/V),3.2%~3.8%(W/V),1.8%~2.5%(W/V)范围内效果最好。
在皮肤等不受渗透压影响的部位,多价酸盐的浓度范围可以更大一些。考虑实际的应用需要,将酒石酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐和硼酸盐的浓度范围分别定为2.0%~15%、1.0%~10.0%、2.0%~15%、1.0%~4.0%(W/V)。浓度低于2.0%、1.0%、2.0%、1.0%(W/V)时在人体温附近很难生成凝胶,而浓度太高时,成凝胶温度降低,在室温下粘度增加导致其在位凝胶的特点难以发挥,而且贮存困难,造成不必要的浪费。使用浓度分别在3.0%~12.0%(W/V),2.0%~8.0%(W/V),3.0%~12.0%(W/V),1.5%~3.5%(W/V)范围内较好,而分别在4.0%~10.0%(W/V),3.0%~6.0%(W/V),4.0%~10.0%(W/V),2.0%~3.0%(W/V)范围内效果最好。
经过多次的试验发现,酒石酸钠、钾等酒石酸盐,磷酸钠、钾等磷酸盐,枸橼酸钠、钾等枸橼酸盐和硼酸钠、钾等硼酸盐等多价酸盐与甲基纤维素配伍均能够达到良好的可逆化热凝胶特性。其中枸橼酸盐和酒石酸盐的刺激性稍小,成凝胶效果稍好,其中以枸橼酸盐为更好;进一步,钠盐的刺激性较钾盐更小,因此以枸橼酸钠效果最好。在应用中,可根据具体的用药部位的要求和成凝胶效果来选择多价酸盐的种类,并调节多价酸盐和甲基纤维素的浓度来达到体温附近成凝胶的最佳效果。
另外,由于期望在室温或室温以下为液体,在人的体温附近凝胶化,所以组合物的凝胶化温度为约25℃~约40℃较适宜。
为考察该药物组合物的基质“溶液—凝胶”随温度转变的特性,选择两种组份的浓度(甲基纤维素浓度为3.5%,枸橼酸钠浓度为3.5%)制备一基质。该基质在0℃保存两个小时后,根据药典黏度的测定方法,应用平氏黏度计测量该基质在5、10、15、20、25、30、32、33、34℃下保存10、20、30min后的黏度变化。发现从30℃开始,基质的黏度开始大幅增加,并随温度的升高和保存时间的延长而增加迅速。将黏度大幅增加的基质样本再放置于0℃保存,其黏度又迅速降低至初始值,即说明基质又恢复至溶液状态。试验结果说明该基质的“溶液—凝胶”随温度转变的特性良好。
我们已申报专利(专利申请号:200510043412.4),涉及具有药理诊断与治疗作用的化学药物的可逆性热凝胶化水性组合物,本发明涉及用于眼,鼻腔以及其他体腔和皮肤疾病的治疗的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物中含有的施用于人眼部的中药的例子如下所示。具有退赤,清热消肿作用的中药为炉甘石(煅)、琥珀、熊胆(熊胆粉)、冰片、麝香、珍珠(珍珠水解液)、人工牛黄、硇砂、海螺蛸、石决明(煅)、昆布;具有清热解毒,消炎抑菌作用的中药为贯众、蒲公英、黄精、柴胡、白芷、鱼腥草、菟丝子、老鹳草、枸杞、夏枯草、香附、野菊花、紫花地丁、淡竹叶、密蒙花、金银花、黄芩、板兰根、黄连、防己、葛根、鹅不食草、猕猴桃根、细辛、蝉蜕、木贼、苍术、秦皮、秦艽、决明子、白蒺藜;具有行滞去瘀作用的中药为莪术油、红花、人参、当归、延胡索、枳壳、千里光、丹参、茜草、山茱萸、夏天无、威灵仙、谷精草、羌活;具有缩瞳或扩瞳作用的中药为青箱子、茺蔚子、五味子、槟榔以及上述药味经配伍组成的复方,还可使用其它适用于眼科用的中药及经合理配伍组成的复方。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物含有的施用于人鼻腔的中药的例子如下所示。具有散风除湿,通鼻窍作用的中药为苍耳子、荆芥、辛夷、鹅不食草、细辛、薤白、白芷、芫花、桑白皮、麻黄、石菖蒲;具有清热解毒作用的中药为穿心莲、地柏枝、木芙蓉叶、鸭跖草、白茅根、黄芩、蒲公英、金银花、一枝黄花;具有清热化浊作用的中药为猪胆酸、藿香油;具有散风开窍作用的中药为薄荷脑、冰片、桉油,以及上述药味经配伍组成的复方,还可使用其它适用于鼻腔用的中药及经合理配伍组成的复方。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物中含有的施用于人体腔即耳道,口腔或口窝,直肠,尿道,阴道的中药的例子如下所示。作为耳道用剂具有杀菌、消炎、防腐作用的中药为硼酸、枯矾、白矾、雄黄;具有清热解毒作用的中药为黄柏、地丁、穿心莲、蒲公英、黄芩、大黄;作为口腔或口窝用剂具有活血化瘀,理血止痛作用的中药为芫花根、地骨皮;具有散瘀火,止牙痛作用的中药为冰片;具有清热解毒,消肿止痛,化腐生肌,收敛止血作用的中药为升麻、川芎、蒿本、石膏、白芷、细辛、荜茇、乳香、皂角刺、高良姜;作为生殖器官用剂具有清热燥湿,消炎止痒作用的中药为苦参、五倍子、鹤草芽;具有清热解毒,清利咽喉作用的中药为核桃油、薄荷油、猪胆膏、樟脑、丁香、败酱草、紫草、芦荟、莪术油、儿茶、蛤壳、没药,以及上述药味经配伍组成的复方,还可使用其它适用于体腔用的中药及经合理配伍组成的复方。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物含有的施用于人皮肤的中药的例子如下所示。具有凉血活血,祛风润燥作用的中药为徐长卿、当归、紫草、防风、白芷;具有清热解毒,凉血止痛,可用于带状疱疹的中药为苦参、蜂胶、牡丹皮、灯盏细辛、重楼、石菖蒲、冰片、紫花地丁、野菊花、黄芩、连翘;具有清热燥湿,疏风止痒作用的中药为黄连、红花、川芎、乌梅、人参、五味子、槐米、白芍、射干、五倍子、明矾;具有散风祛湿,活血消痤作用的中药为姜黄、土荆芥、一枝黄花、绞股兰、千里光;具有活血化瘀,祛风止痒作用的中药为蛇床子、大叶桉、苦楝树皮、地肤子、黄柏、生地榆、茵陈、生蒲黄、蝉蜕、鲜百部、女贞子叶、荆芥穗、薄荷、桑叶、虎杖、金银花、白及、大黄、芦荟、甘草、青木香、天门冬、香附、木贼草、紫苏叶、莱菔子、白芥子、板兰根、青蒿、黄药子、瓦松、芥子、鲜芦荟叶、杠板归、薄荷脑、麝香草酚、何首乌、白鲜皮,以及上述药味经配伍组成的复方,还可使用其它适用于皮肤用的中药及经合理配伍组成的复方。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物中含有的施用于人眼部的中西药复方中的西药的例子如下所示。作为抗生素的为红霉素,氯霉素,甲磺酸钠,庆大霉素,四环素,林可霉素,克林霉素,两性霉素B,诺氟沙星,硝酸双氯苯咪唑,氟洛沙星,克霉唑,特比萘芬,利福平,阿昔洛韦,碘苷和三氟胸苷;作为抗过敏药的为3-(1H-四唑-5-基)苯胺羰酸(以下简称MTOC),富马酸酮替芬,色甘酸钠,诺朵腈酸,奥帕他定,非尼拉敏,左卡巴斯汀;作为消炎药的倍他米松,地塞米松,氟甲龙,甘草次酸二钾,溶菌酶,二氟苯胺乙酸钠,吡喃洛芬,消炎痛,醋酸皮质酮,尿囊素,6-氨基乙酸,双氯酚酸钠,酮咯酸;作为缩瞳剂的为毛果芸香碱,碳酰胆碱;作为维生素类的黄素腺嘌呤二核苷酸,磷酸吡哆醛,维生素B12;作为血管收缩药的为萘甲唑啉,苯福林,羟甲唑啉,四氢唑啉,噻洛唑啉;作为抗组胺剂的朴尔敏,苯海拉明;作为散瞳剂的托品酰胺,羟苯丙胺,阿托品,东莨菪碱,丙胺太林,乙酰环戊苯,去氧肾上腺素;作为青光眼治疗药的噻吗心安,卡得心安,溴莫尼定,阿洛尼定,美托洛尔,卡替洛尔,倍他洛尔,胍乙啶,多佐胺,布吲佐胺,拉坦前列素,乌诺前列酮;作为白内障治疗药的为谷胱甘肽,卡他林,法可林,索比尼尔;作为局部麻醉药的利多卡因,丁氧普鲁卡因,布比卡因;作为免疫抑制剂的为环孢子菌素,硫唑嘌呤,丝裂霉素;作为代谢拮抗剂的为氟尿嘧啶,呋氟尿嘧啶,氨甲蝶呤;作为充血去除剂的为肾上腺素;作为糖尿病网膜治疗剂的(5-(3-噻吩基)-四唑-1-基)乙酸(以下简称TAT);作为氨基酸类的硫酸软骨素钠,磺酸氨基乙酸;作为自律神经剂的为甲基硫酸新斯的明,以及上述的混合物,还可使用其它的适用于眼科用的药剂及其混合物。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物中含有的适用于人鼻腔的中西药复方中的西药的例子如下所示。作为抗生素的为新霉素,链霉素,氯霉素,庆大霉素,卡那霉素,呋喃西林,氟哌酸,磺胺甲基异恶唑,莫匹罗星;作为抗组胺剂的为阿伐斯汀,咪唑斯汀,氮卓斯汀,左卡巴斯汀,氯马斯汀,依巴斯汀,氯雷他定,西替利嗪,特非那定,氯苯那敏,茶苯海明,赛庚啶,苯茚胺,曲吡那敏,曲普利定,阿司咪唑;作为抗过敏消炎的为色甘酸钠,富马酸酮替芬,扎普司特,曲安奈德,莫米松,氟替卡松,布地奈德,醋酸可的松,醋酸泼尼松龙,地塞米松,强的松龙,倍他米松,氟尼缩松;作为局部麻醉剂的为丁卡因,普鲁卡因;作为血管收缩药和减充血剂的为麻黄素,萘甲唑啉,羟甲唑啉,四氢唑啉,茚唑啉,噻洛唑啉,丁苄唑啉;作为氨基酸类的为硫酸软骨素;作为鼻腔系统吸收退烧的为安乃近;作为鼻腔系统吸收抗病毒的为阿昔洛韦;作为鼻腔系统吸收的维生素类药为维生素B12;作为通过鼻腔吸收中枢起作用的药物,以及上述的混合物,还可使用其它的适用于鼻腔用的药剂及其混合物。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物中含有的施用于人体腔即耳道,口腔或口窝,直肠,尿道,阴道的中西药复方中的西药的例子如下所示。作为耳道用剂的抗菌消炎剂为氧氟沙星,红霉素,氯霉素,林可霉素,新霉素,白霉素,洛美沙星,磺胺醋酰钠等;作为口腔或口窝用剂的为地喹氯胺,溶菌酶,三氮唑核苷,环戊硫酮,胸腺蛋白,制霉菌素,环孢菌素等;作为生殖器官用剂的克霉唑,甲硝唑,氯己定等;作为支气管扩张剂的为安茶碱;作为代谢拮抗剂的为氟尿嘧啶;作为催眠镇静剂的为安定;作为解热镇痛消炎剂的为阿司匹林,消炎痛,舒茚酸,保泰松,布洛芬等;作为肾上腺激素剂的为地塞米松,去炎松,氢化可的松;作为局部麻醉剂的利多卡因;作为化脓疾患用药的磺胺异恶唑,卡那霉素,托普霉素和红霉素;作为合成抑菌剂的诺氟沙星和萘啶酸,以及上述的混合物,还可使用其它的适用于体腔用的药剂及其混合物。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物中含有的施用于人皮肤的中西药复方中的西药的例子如下所示。作为寄生性皮肤病用剂的为苯苄咪唑,氟康唑,环吡司胺,癣可宁,醋酸双癸喹啉,克霉唑,水杨酸,新霉素,磺胺嘧啶;作为化脓性疾患用剂的为新诺明钠,红霉素,硫酸庆大霉素;作为消炎镇痛剂的为消炎痛,苯酮苯丙酸,戊酸倍他米松,肤轻松,氢化可的松,泼尼松,莫米松,泼尼卡酯,尿囊素,地塞米松;作为止痒剂的为苯海拉明;作为局部麻醉剂的为普鲁卡因,利多卡因;作为局部麻醉剂的为氧苄烷胺,洗必泰,过氧化苯酰,三溴甲酚,间苯二酚,羟甲硫脲,聚羟甲脲,甲酚磺酸,他扎洛特;作为维生素类衍生物的为维A酸,异维A酸,依曲替酯;作为强氧化剂的为地蒽酚;作为代谢抑制剂的为鬼臼毒素。以及上述的混合物,还可使用其它的适用于皮肤科用的药剂及其混合物。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物含有根据需要加入的医药上可容许的缓冲剂,盐,防腐剂和增溶剂等。用作pH调节剂的有盐酸,硫酸,枸橼酸,酒石酸,磷酸,硼酸,醋酸等酸类,氢氧化钠,乙醇胺,二乙醇胺,三乙醇胺等碱类。该水性药物组合物应调节pH值与应用部位生理pH值相适应。用作防腐剂的有氯化苄胺,氯化苄乙氧胺等阳性皂类;对羟苯甲酸甲酯,对羟苯甲酸乙酸,对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸丁酯等对羟苯甲酸酯类;氯丁醇,苯乙醇,苄醇,三氯叔丁醇,苯氧乙醇等醇类;苯扎溴胺,苯扎氯胺等;去氢醋酸钠,山梨酸和山梨酸钠等有机酸及其盐类。
另外适当加入表面活性剂或螯合剂,这些成份一般使用的范围为约0.001~2%,较好的为约0.002~1%。增溶剂可列举土温80,缩聚山梨醇,硬化蓖麻油和环糊精,可采用范围为0~15%。
本发明中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物的制法没有特定的限制,根据所含中药处方量的多少,一般有下列两种制法,例如中药处方量较小,则可将枸橼酸盐在灭菌蒸馏水中溶解,用pH调节剂调节该溶液的pH值,加入中药提取药液和合适的防腐剂后,加入事先溶于灭菌蒸馏水的甲基纤维素溶液,再次调节pH值,用灭菌蒸馏水补齐,边水冷边搅拌混合物。若中药处方量较大,则可将枸橼酸盐在中药提取液中溶解,用pH调节剂调节该溶液的pH值,加入合适的防腐剂后,加入事先溶于灭菌蒸馏水的甲基纤维素溶液,再次调节pH值,用灭菌蒸馏水补齐,边水冷边搅拌混合物。如果需要,这之后可加入各种添加剂,例如缓冲剂,盐和防腐剂。此外,中药提取成分为难溶性或不溶性时,可使其悬浮或用增溶剂溶解之。
该中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物在上述要求的浓度范围内具有的由溶液到凝胶转变的这种特性,不仅适用于人体也适用于其他一切哺乳动物,可在其他哺乳动物眼部,鼻腔以及其他体腔和皮肤等部位局部用药。
以下实施例,说明本发明各种各样的形式,而非限定本发明的范围。
实施例1
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
密蒙花 50g
菊花 15g
徐长卿 15g
决明子 10g
冰片 0.2g
MC100 8.0g 27
枸橼酸钠 7.6g
氯丁醇 1.0g
枸橼酸 pH7.0
实施例2
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
决明子 30g
羌活 15g
密蒙花 15g
石决明 25g
威灵仙 15g
当归 10g
MC400 7g 25
三磷酸钠 10g
氯化苄铵 0.01g
枸橼酸 pH5.5
实施例3
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
野菊花 30g
决明子 15g
红花 10g
人参 10g
MC400 6g 30
酒石酸钠 6g
苯扎氯胺 0.02g
乙醇胺 pH7.4
实施例4
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
金银花 30g
黄芩 20g
淡竹叶 15g
珍珠水解液 10ml
冰片 0.2g
MC50 7g 35
三磷酸钠 3.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.01g
氢氧化钠 pH6.8
实施例5
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
黄柏 20g
五倍子 15g
薄菏油 0.5ml
冰片 0.1g
环丙沙星 0.6g
MC50 3.5g 30
三磷酸钠 7.2g
对羟基苯甲酸甲酯 0.026g
对羟基苯甲酸丙酯 0.014g
酒石酸或氢氧化钠 pH6.8
实施例6
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
芫花根 30g
地骨皮 20g
川芎 20g
细辛 5g
皂角刺 10g
高良姜 10g
硼砂 5g
冰片 0.1g
MC15 5.5g 30
四硼酸钠 6.0g
对羟基苯甲酸乙酯 0.02g
三乙醇胺 pH6.5
实施例7
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
苍耳子 30g
白芷 20g
辛夷 15g
冰片 1.5g
薄荷油 2ml
扑尔敏 0.2g
MC100 4.5g 29
枸橼酸钠 7g
磷酸二氢钠或磷酸氢二钠 pH7.4
实施例8
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
鹅不食草 30g
辛夷 20g
金银花 30g
黄芩 15g
冰片 1g
苯海拉明 1g
MC50 3.0g 34
四硼酸钾 6.2g
三氯叔丁醇 0.5g
氢氧化钠 pH8.4
实施例9
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
荜茇 10g
高良姜 20g
丁香 15g
白芷 10g
乳香 5g
石膏 5g
冰片 1.5g
MC100 4.2g 27
三磷酸钠 7.2g
氯化苄胺 0.005g
枸橼酸 pH 6.0
实施例10
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
穿心莲 20g
芫花 15g
白茅根 10g
麻黄 5g
冰片 1g
庆大霉素 60万单位
MC400 3.0g 33
酒石酸钠 6.6g
对羟基苯甲酸乙酯 0.02g
枸橼酸 pH6.0
实施例11
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
姜黄 20g
杠板归 10g
苦参 10g
芦荟 20g
一枝黄花 15g
绞股兰 10g
白芷 5g
天花粉 5g
MC400 3.0g 35
枸橼酸钠 3.5g
苯扎溴胺 0.01g
枸橼酸 pH5.0
实施例12
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
黄连 20g
红花 10g
川芎 10g
五味子 15g
白芍 10g
氧氟沙星 0.6g
MC400 3.0g 37
枸橼酸钾 3.5g
三氯叔丁醇 0.5g
枸橼酸 pH5.0
实施例13
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
熊胆粉 0.5g
麝香 0.5g
儿茶 1g
冰片 2g
樟脑 2g
MC100 3.5g 35
四硼酸钠 7.0g
苯扎氯胺 0.01g
枸橼酸 pH5.0
实施例14
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
苦参 30g
牡丹皮 15g
重楼 10g
石菖蒲 10g
川芎 15g
射干 10g
五倍子 10g
布替萘芬 1g
MC15 7.0g 26
枸橼酸钠 9g
氯化苄铵 0.01g
枸橼酸 pH5.0
实施例15
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
大黄 10g
芦荟 15g
紫苏叶 20g
牡丹皮 10g
当归 20g
白鲜皮 10g
MC15 9.0g 25
酒石酸钾 8g
对羟基苯甲酸乙酯 0.2g
酒石酸 pH4.5
实施例16
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
蛇床子 20g
地肤子 10g
紫花地丁 15g
木贼草 10g
克霉唑 1g
MC4007g 7g 33
四硼酸钠 8g
枸橼酸 pH5.5
实施例17
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
紫草 20g
茵陈 15g
蝉蜕 10g
白芷 10g
冰片 1g
磺胺嘧啶 3g
MC15 7.0g 29
枸橼酸钠 7.6g
氯化苄铵 0.02g
枸橼酸 pH5.5
实施例18
处方内容(制成总量为200g) 处方量 凝胶化温度(℃)
红花 30g
川芎 15g
鲜百部 20g
生地榆 15g
连翘 10g
吲哚美辛 2g
MC5 10g 32
四硼酸钠 6g
氯化苄铵 0.01g
枸橼酸或氢氧化钠 pH7.0
具体实施方式:
实施例1
取密蒙花50g,菊花15g,徐长卿15g,提取挥发油,药渣与决明子10g加水煎煮2次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩,浓缩液中加入乙醇使含醇量达75%,醇沉,冷藏(-2~2℃)24小时,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,加入冰片0.2g,加入50ml蒸馏水,水沉(-2~2℃)24小时,滤过,加入上述挥发性成分,即为本发明的中药提取液。另取枸缘酸钠7.6g,氯丁醇1.0g溶于上述中药提取液中,溶解,往其中加入溶于25ml灭菌蒸馏水的MC100 8.0g,彻底搅拌用枸橼酸调节pH7.0,用灭菌蒸馏水补至200g,边水冷边彻底搅拌溶解,得滴眼液。
实施例2
取决明子30g,羌活15g,密蒙花15g,石决明25g,威灵仙15g,当归10g,加水煎煮三次,每次1小时,合并煎液,滤过,取滤液浓缩至浓缩液,加3~5倍乙醇,使沉淀,回收乙醇浓缩至浓缩液,加水50ml,水沉(-2~2℃)24小时,滤过,即为本发明的中药提取液。另取三磷酸钠10g溶于灭菌蒸馏水50ml中,用枸橼酸调节pH5.0,加入氯化苄铵0.01g,再加入溶于25ml灭菌蒸馏水的MC400 7.0g,用枸橼酸调节pH5.5,用灭菌蒸馏水补至200g,边水冷边彻底搅拌溶解,得滴眼液。
实施例3
取野菊花30g,决明子15g,红花10g,人参10g,加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,取滤液浓缩至浓缩液,加3倍乙醇,使沉淀,回收乙醇浓缩至浓缩液,加水50ml,水沉(-2~2℃)24小时,滤过,即为本发明的中药提取液。另取酒石酸钠6g,加入50ml灭菌蒸馏水中彻底搅拌,用乙醇胺调节pH6.5,合并上述两种溶液,加入苯扎氯胺0.02g,再加入溶于50ml灭菌蒸馏水中的MC400 6g,用乙醇胺调节pH7.4,用灭菌蒸馏水补至200g,边水冷边彻底搅拌溶解,得滴眼液。
实施例4
取金银花30g,黄芩20g,淡竹叶15g,加水煎煮二次,每次1小时,合并煎液,滤过,取滤液浓缩至浓缩液,加3倍乙醇,使沉淀,回收乙醇浓缩至浓缩液,加入珍珠水解液10ml,冰片细粉0.2g,搅匀,加水50ml,水沉(-2~2℃)24小时,滤过,即为本发明的中药提取液。加热至约60℃,向其中加入对羟基苯甲酸甲酯0.01g,冷却后,加入三磷酸钠溶解,再加入溶于50ml灭菌蒸馏水中的MC55 7.0g,用酒石酸或氢氧化钠调节pH6.8,用灭菌蒸馏水补至200g,边水冷边彻底搅拌溶解,得滴眼液。
Claims (19)
1.一种具临床治疗作用的含有中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其特征在于其组分为中药及其复方以及由一定浓度的甲基纤维素和多价酸盐组成的基质构成。
2.如权利要求1所述的具有临床治疗作用的含有中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中的中药及其复方选自眼科、鼻腔、耳道、口腔或口窝、直肠、尿道、阴道和皮肤科用单味中药或配伍组成的中药复方及中西药复方。
3.如权利要求1所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中甲基纤维素具有以下特点:2%(W/V)的甲基纤维素水溶液在20℃粘度范围为3~4000mPa·s,优选5~400mPa·s,更优选10~50mPa·s;甲氧基含有率范围为27%~32%,使用浓度范围为1.0%~5.0%(W/V),优选2.0%~4.0%(W/V),更优选3.0%~3.5%(W/V)。
4.如权利要求1所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中多价酸盐选自酒石酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐和硼酸盐,优选枸橼酸盐和酒石酸盐,更优选枸橼酸盐;多价酸盐的浓度依盐的种类和应用的部位不同而做具体的介定,在眼部和鼻腔要考虑渗透压的部位中,酒石酸盐,磷酸盐,枸橼酸盐和硼酸盐的浓度范围分别定为2.0~4.0%(W/V),1.0~6.0%(W/V),2.0~4.0%(W/V),1.0~3.0%(W/V)的范围内,分别优选为2.5%~4.0%(W/V),2.0%~5.0%(W/V),2.5%~4.0%(W/V),1.2%~2.8%(W/V),分别更优选为3.2%~3.8%(W/V),3.0%~4.0%(W/V),3.2%~3.8%(W/V),1.8%~2.5%(W/V);在不受渗透压影响的部位,将酒石酸盐,磷酸盐,枸橼酸盐和硼酸盐的浓度范围分别定为2.0%~15.0%,1.0%~10.0%,2.0%~15.0%,1.0%~4.0%(W/V),分别优选为3.0%~12.0%(W/V),2.0%~8.0%(W/V),3.0%~12.0%(W/V),1.5%~3.5%(W/V),分别更优选为4.0%~10.0%(W/V),3.0%~6.0%(W/V),4.0%~10.0%(W/V),2.0%~3.0%(W/V)。
5.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中还依据不同制剂类型的要求加入医药上可容许的pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、增溶剂、表面活性剂、螯合剂或其组合。
6.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其特征在于该药物组合物在权利要求4和5中的浓度范围内具有在人体温附近由溶液到凝胶转变的特性,在眼部,鼻腔,耳道,口腔或口窝,直肠,尿道,阴道和皮肤部位局部用药。
7.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中所述的眼科用中药药味为明目药,退赤药,消肿药,止痛药,退翳药,止痒药,止泪药,正目药,消胬肉药,退目黄药,除夜盲药,消突睛药,散硬结药及经配伍组成的中药复方及中西药复方。
8.如权利要求7所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中中药为蒲公英、菟丝子、枸杞、夏枯草、香附、野菊花、紫花地丁、淡竹叶、密蒙花、金银花、炉甘石、琥珀、熊胆、冰片、麝香、硼砂、珍珠、人工牛黄、硇砂、海螺蛸、石决明、昆布、贯众、莪术油、黄精、丹参、当归、延胡索、枳壳、千里光、柴胡、白芷、鱼腥草、老鹳草、黄芩、决明子、白蒺藜、红花、人参、板兰根、黄连、茜草、山茱萸、青葙子、茺蔚子、五味子、槟榔、防己、夏天无、葛根、鹅不食草、猕猴桃根、细辛、威灵仙、谷精草、羌活、蝉蜕、木贼、苍术、秦皮、秦艽以及上述药味经配伍组成的复方。
9.如权利要求2所述中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中所述的鼻腔用中药药味为具有清热解毒,宣肺通窍功效的中药及经配伍组成的中药复方及中西药复方。
10.如权利要求9所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中中药为苍耳子、荆芥、辛夷、鹅不食草、穿心莲、地柏枝、细辛、薤白、木芙蓉叶、白芷、芫花、冰片、桑白皮、鸭跖草、白茅根、桉油、黄芩、蒲公英、麻黄、石菖蒲、一枝黄花、猪胆酸、藿香油、薄菏脑、金银花以及上述药味经配伍组成的复方。
11.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中所述的耳道,口腔或口窝,直肠,尿道,阴道用的中药药味为具有杀菌,消炎,防腐,清热解毒,消肿止痛,活血化瘀,理气止痛,化腐生肌,收敛止血,利湿散结,收敛固涩,燥湿杀虫、止痒的功效的中药及经配伍组成的中药复方及中西药复方。
12.如权利要求11所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中中药为硼酸、枯矾、白矾、黄柏、核桃油、五倍子、薄荷油、冰片、猪胆膏、盐酸小檗碱、樟脑、芫花根、地骨皮、升麻、川芎、蒿本、石膏、白芷、细辛、荜茇、雄黄、乳香、皂角刺、高良姜、丁香、苦参、败酱草、地丁、穿心莲、蒲公英、紫草、芦荟、莪术油、大黄、儿茶、黄芩、蛤壳、没药、鹤草芽及上述药味经配伍组成的复方。
13.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中所述的皮肤科用的中药药味为具有抗菌、消炎、止血止痛、清热解毒、凉血散瘀、燥湿止痒、散风消肿、活血化瘀的功效的中药及经配伍组成的中药复方及中西药复方。
14.如权利要求13所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中中药为千里光、明矾、蛇床子、大叶桉、苦楝树皮、苦参、地肤子、射干、黄柏、生地榆、紫草、茵陈、石菖蒲、生蒲黄、蝉蜕、鲜百部、女贞子叶、荆芥穗、薄荷、桑叶、虎杖、金银花、紫花地丁、野菊花、五倍子、白及、大黄、芦荟、甘草、青木香、天门冬、香附、木贼草、紫苏叶、莱菔子、白芥子、板兰根、青蒿、黄药子、瓦松、丁香、芥子、蜂胶、牡丹皮、灯盏细辛、黄连、红花、川芎、人参、乌梅、槐米、白芍、五味子、鲜芦荟叶、杠板归、姜黄、重楼、土荆芥、一枝黄花、绞股兰、薄荷脑、麝香草酚、徐长卿、当归、防风、白芷、何首乌、冰片、白鲜皮、黄芩、连翘以及上述药味经配伍组成的复方。
15.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中所述的眼科用的中西药复方中的西药药味为抗生素、抗过敏药、抗炎药、缩瞳剂,维生素类,血管收缩药,抗组胺剂,散瞳剂,青光眼治疗药,白内障治疗药,局部麻醉剂,免疫抑制剂,代谢拮抗剂,充血去除剂,自律神经剂,糖尿病性网膜症治疗剂,氨基酸类和上述的混合物。
16.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中所述的鼻腔用的中西药复方中的西药药味为抗生素、抗组胺类药,局部麻醉剂,抗过敏消炎药,血管收缩和减充血药,氨基酸类药,系统吸收的各种药物和上述的混合物。
17.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中所述的其他体腔即耳道,口腔或口窝,直肠,尿道,阴道用的中西药复方中的西药药味为耳科用药,口腔科用药,生殖器官用药,支气管扩张剂,代谢拮抗剂,催眠镇静剂,解热镇痛消炎剂,肾上腺激素剂,局部麻醉剂,化脓疾患用剂,合成抑菌剂及上述的混合物。
18.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中所述皮肤科用的中西药复方中的西药药味为寄生性皮肤病用剂,化脓性疾患用剂,消炎镇痛剂,止痒剂,局部麻醉剂,表皮用杀菌消毒剂,强氧化剂,代谢抑制剂,维生素衍生物类药物及上述的混合物。
19.如权利要求2所述的中药及其复方的可逆性热凝胶化水性药物组合物,其中该药物组合物的凝胶化温度为25℃~40℃,该药物组合物低于此温度时为液体。
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