CN1610552A - 止痒剂 - Google Patents

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新井严
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田名见亨
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Abstract

以前列腺素类或其药学上允许的盐为有效成分的本发明的药剂，其副作用小，具有止痒效果，特别是能有效抑制伴随特应性症状的搔痒感。

Description

止痒剂
技术领域
本发明涉及预防或治疗搔痒性症状的药剂(以下也叫做止痒剂)，特别涉及具有消除由特应性症状而产生的搔痒感效果的止痒剂。
技术背景
近年，特应性皮炎、特应性结膜炎、老年性皮肤干燥症等搔痒性症状的患者数目急剧增加。这些疾病伴有不明原因的强烈的搔痒感，人们认为因搔痒行为(搔痒引发的抓、搔行为)可引发粘膜或皮肤的炎症。因此，解除搔痒感对这些症状的消除非常重要。
以往，使用外用甾体类药剂、免疫抑制剂、抗组胺剂、抗过敏剂等药剂治疗搔痒性症状。但长期使用甾体类药剂、免疫抑制剂会产生副作用，所以限制了其使用；从治疗效果这一点讲，还未获得十分满意的抗组胺剂、抗过敏剂。
到目前为止，止痒剂的评价是：将组胺、5-羟色胺等诱发搔痒的物质施用到动物皮肤内，测定搔痒行为。但，近年有报道由特应性皮炎等的搔痒性症状产生的搔痒，不单单是由肥大细胞释放的组胺等引起的反应(J.Dermatological Science 25，20-28，2001)。
因此，期望开发出基于新的作用机制的预防和治疗特应性皮炎等搔痒性症状的止痒剂。
另一方面，虽然有前列腺素类是诱发搔痒的成分这样的报道，但还没有作为止痒剂使用的(J.Am.Acad.Dermatol.47，28-32，2002)。
发明公开
本发明的目的是提供副作用少、基于新的作用机制的预防或治疗搔痒性症状的药剂，特别提供预防或治疗特应性症状的药剂。
为了达成上述目的，本发明者们建立了后述的评价方法，应用该方法进行了检测，结果发现前列腺素类副作用少，具有良好的止痒效果，特别能有效抑制伴随特应性症状的搔痒感，从而完成了本发明。
也就是说，本发明的一实施方案是提供以前列腺素类或其药学上允许的盐为有效成分的预防或治疗搔痒性症状的药剂。
本发明的另一实施方案提供以前列腺素类或其药学上允许的盐为有效成分的预防或治疗特应性症状的药剂。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素类为前列腺素激动剂。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素激动剂为前列腺素DP受体激动剂、前列腺素EP受体激动剂或前列腺素IP受体激动剂。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素类为前列腺素E类。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素类为选自BW245C、ZK110841、RS93520、15-甲基PGD2或其光学异构体、及前列腺素D2中的1种或更多。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素类为选自前列腺素D2、BW245C、ZK110841、R893520、15-甲基PGD2中的1种或更多。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素类为选自前列腺素E2、恩前列醇(enprostil)、硫前列酮(sulprostone)、AH13205、GR63799、M&B28767、米索前列醇(misoprostol)、11-脱氧PGE1、ONO-AE-248、TEI3356、16，16-二甲基-PGE2、1-羟基-PGE1、前列腺素E1和利马前列腺素(limaprost)中的1种或更多。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素类为选自前列腺素E1、前列腺素E2、硫前列酮、恩前列醇和利马前列腺素中的1种或更多。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素E类为选自前列腺素E1、前列腺素E2和利马前列腺素中的1种或更多。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素类为选自西卡前列腺素(cicaprost)、贝前列腺素(beraprost)、伊洛前列腺素(iloprost)、ONO-1301、卡巴前列腺素(carbaprostacycline)、前列腺素I2和克林前列腺素(clinprost)中的1种或更多。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中前列腺素类为选自前列腺素I2、西卡前列腺素(cicaprost)、贝前列腺素(beraprost)、伊洛前列腺素和克林前列腺素中的1种或更多。
本发明的另一实施方案提供上述药剂，其中特应性症状为特应性皮炎或特应性结膜炎。
本发明的另一实施方案提供作为外用剂的上述药剂。
本发明的另一实施方案提供预防或治疗搔痒性症状的方法，包括给哺乳动物施用有效量的对症状进行预防或治疗的前列腺素类或其药学上允许的盐。
本发明的另一实施方案提供预防或治疗特应性症状的方法，包括给哺乳动物施用有效量的对症状进行预防或治疗的前列腺素类或其药学上允许的盐。
本发明的另一实施方案提供前列腺素类或其药学上允许的盐在制备预防或治疗搔痒性症状药剂中的应用。
本发明的另一实施方案提供前列腺素类或其药学上允许的盐在制备预防或治疗特应性症状药剂中的应用。
附图简述
图1表示施用药物后4周观察到的皮肤炎分数。
图2表示施用药物后第4周观察到的皮肤炎分数。
实施发明的最佳状态
以下，对本发明的止痒剂进行说明。
本发明的特征为包含前列腺素类或其药学上允许的盐。
这里，“前列腺素类或其药学上允许的盐”还包含所有的异构体(几何异构体、光学异构体)、水合物、溶剂合物、结晶体。
这里，“药学上允许的盐”指，例如与钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土金属形成的盐，与氨、甲基胺、二甲基胺、环戊基胺、苄胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、单甲基单乙醇胺、缓血酸胺、赖氨酸、四烷基铵、三(羟甲基)氨甲烷等形成的盐，与硫酸、盐酸、磷酸等矿酸形成的盐，与醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、甲烷磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐等。
本发明的有效成分“前列腺素类”是指以前列腺烷酸为基本结构，根据与五员环部分连接的氧原子和双键的不同分为A、B、C、D、E、F、G、H、I、J类，根据侧链双键的数目又进一步分为1，2，3类。
例如，前列腺素D类是指具有9α-羟基和11-氧基的前列腺烷酸。
例如，前列腺素E类是指具有9-氧基和11-羟基的前列腺烷酸。
例如，前列腺素I类是指具有11-羟基和6，9-环氧基的双环前列腺烷酸。
优选的前列腺素类是前列腺素激动剂。
“前列腺素激动剂”是指对前列腺素受体有激动作用的物质，即便是作为前列腺素拮抗剂而知的化合物，只要其呈现剂量依赖的激动作用，也属于本发明的前列腺素激动剂的范畴。
这类所讲“前列腺素受体”是指各种前列腺素特异的受体，其与G蛋白偶联，可触发以cAMP和肌醇1，4，5，-三磷酸作为第二信使的信号传递系统。
优选的前列腺素激动剂的例子是前列腺素DP受体、EP受体或IP受体的各激动剂。
前列腺素DP受体激动剂的判断可通过：应用表达鼠DP受体的细胞进行结合试验，可看到与DP受体有亲和性；且可活化腺苷酸环化酶使cAMP的产生呈现化合物浓度依赖性上升(参照Proc Natl Acad SciUSA.1994 Nov 8；91(23)：11192-6，这些文献的内容在本说明书中作为引用)。
根据受体种类的不同，前列腺素EP受体激动剂可分为EP1、EP2、EP3、EP4 4种亚型的受体激动剂。EP1受体是与Ca2+募集系统偶联的受体，EP2、EP4受体是与腺苷酸环化酶的活化相偶联的受体，EP3受体是与腺苷酸环化酶的抑制相偶联的受体。
前列腺素EP1受体激动剂的判断可通过：应用表达鼠EP1受体的细胞进行结合试验，可看到与EP1受体有亲和性；且在同一细胞中可使因Ca2+从细胞外的内流而引起的细胞内[Ca2+]的上升呈现化合物浓度依赖性(J Biol Chem 1993 Sep25；268(27)：20175-8；BiochimBiophys Acta 1995 May 11；1244(1)：41-8；这些文献的内容在本说明书中作为引用)。
前列腺素EP2受体激动剂的判断可通过：应用表达鼠EP2受体的细胞进行结合试验，可看到与EP2受体有亲和性；且在同一细胞中可活化腺苷酸环化酶系使cAMP的产生呈现化合物浓度依赖性上升(参照Br J Pharmacol 1986 Jan；87(1)：45-56；Mol Pharmacol 1994Aug；46(2)：213-20，这些文献的内容在本说明书中作为引用)。
前列腺素EP3受体激动剂根据受体种类的不同而分为α、β或γ，EP3α受体激动剂的判断可通过：应用表达鼠EP3α受体的细胞进行结合试验，可看到与EP3α受体有亲和性；且在同一细胞中可抑制腺苷酸环化酶系的活化，使cAMP的产生呈现化合物浓度依赖性地减少。或通过在同一细胞中可使因Ca2+从细胞外的内流而引起的细胞内[Ca2+]的上升呈现化合物浓度依赖性进行判断(J Biol Chem 1992 Apr 5，267(10)：6463-6；Biochim Biophys Acta 1993 Feb 17，1175(3)：343-50；Biochim Biophys Res Commun1994 Oct 14；204(1)：303-9，这些文献的内容在本说明书中作为引用)。
前列腺素EP4受体激动剂的判断可通过：应用表达鼠EP4受体的细胞进行结合试验，可看到与EP4受体有亲和性；且在同一细胞中可活化腺苷酸环化酶系使cAMP的产生呈现化合物浓度依赖性地上升(JBiol Chem 1993 Apr 15，268(11)：7759-62；FEBS Lett 1995 May15，364(3)：339-41，这些文献的内容在本说明书中作为引用)。
前列腺素IP受体激动剂的判断可通过：应用表达鼠IP受体的细胞进行结合试验，可看到与IP受体有亲和性；且在同一细胞中可活化腺苷酸环化酶系使cAMP的产生呈现化合物浓度依赖性上升。或者通过在同一细胞中引起PI(磷脂酰肌醇)代谢的亢进呈现化合物浓度依赖性来判断(J Biol Chem 1994 Apr 1，269(13)：9986-92；FEBS Lett1994 May 9，344(1)：74-8，这些文献的内容在本说明书中作为引用)。
具体而言，前列腺素DP、EP及IP受体激动剂包括前列腺素E1、前列腺素E2、前列腺素E3、依克拉前列腺素(Ecraprost)、克林前列腺素(Clinprost)、匹米前列腺素(Pimilprost)、利马前列腺素(Limaprost)、奥扎格雷(Ozagrel)、爱布迪拉西特(Ibudilast)、奥诺前列腺素(Ornoprostil)、前列地尔(Alprostadil)、恩前列醇(Enprostil)、前列腺素I1、前列腺素I2、前列腺素I3、贝前列腺素(Beraprost)、伊洛前列腺素(Iloprost)、BW245C、ZK110841、RS93520、硫前列酮(sulprostone)、AH13205、GR63799、M&B28767、氟前列醇(Fluprostenol)、氯前列醇(Cloprostenol)、前列烯(Prostalene)、西卡前列腺素(Cicaprost)、奥克提米巴特(Octimibata)、米索前列醇(Misoprostol)、利奥前列素(Rioprostil)、依前列醇(Epoprostenol)、地诺前列酮(Dinoprostone)、Treprostinil、Treprostinol、异丙基乌诺前列酮(Isopropyl Unoprostone)、吉美前列腺素(Gemeprost)、罗沙前列醇(Rosaprostol)、ONO-1608、ONO-8815、ONO-4819、DE-085、ecraprost(AS-013)、11-脱氧-PGE1(11-deoxy-PGE1)、AY23626、ONO-1301、ONO-AE-248、TEI3356、13，14-脱氢-15-环己基卡巴前列腺素(cyclohexylcarbaprostacycline)、前列腺素D1、前列腺素D2、前列腺素D3、15-甲基PGD2(15-methyl PGD2)及其光学异构体(例如，15(S)-15-甲基PGD2)、16，16-二甲基-PGE2(16，16-dimethyl-PGE2)、卡巴前列腺素(carbaprostacycline)、异卡巴前列素(isocarbacycline)、1-羟基PGE1(1-hydroxy PGE1)及它们的盐(例如，钠、钙、赖氨酸、三(羟甲基)氨甲烷等)、衍生物(例如，羧酸的酯化体等)。
代表性的DP受体激动剂包括BW245C、ZK110841、RS93520、15-甲基PGD2及其光学异构体(特别是15(S)-15-甲基PGD2)、前列腺素D2。
代表性的EP受体激动剂包括前列腺素E2、恩前列醇、硫前列酮、AH13205、GR63799、M&B28767、米索前列醇、11-脱氧-PGE1、ONO-AE-248、TEI3356、16，16-二甲基-PGE2、1-羟基PGE1、前列腺素E1和利马前列腺素。
代表性的IP受体激动剂包括西卡前列腺素、贝前列腺素、伊洛前列腺素、ONO-1301、卡巴前列腺素、前列腺素I2和克林前列腺素。
需要指出的是上面用缩略符号表示的化合物分别具有以下普通名称。
BW245C：3-[(3R)-3-环己基-3-羟丙基]-2，5-二氧-(4S)-咪唑烷庚酸；
ZK110841：7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-环己基-3-羟基-1-丙烯基]-3-羟基环戊基]-(5Z)-5-庚烯酸；
RS93520：4-[(1R，2R，3R，6R)-2-[(3S)-3-环己基-羟基-1-丙烯基]-3-羟基二环[4.2.0]辛-7-亚基(イリデン)-(4z)-丁酸；
ONO-8815：L-赖氨酸(Z)-7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[(E)-(S)-4-(1-乙基环丁基)-4-羟基-1-丁烯基]-环戊基]-5-庚烯酸酯；
ONO-1301：[7，8-二氢-5-[(E)-[[α-(3-吡啶基)-苯亚甲基]氨基-氧]乙基]-1-萘基-氧]醋酸；
AH13205：反式-2-[4-(1-羟己基)苯基]-5-氧-环戊烷-庚酸
GR63799：(-)-[1(R)-[1α(z)，2β(R*)，3α]-7-[-3-羟基-2-(2-羟基-3-苯氧基丙氧基)-5-氧环戊基]-4-庚烯酸4-(苯甲酰氨)苯基酯；
TEI3356：(16S)-15-脱氧-16-羟基-甲基-9-(0)-甲撑-6(9α)-前列腺素I1。
对本发明的止痒剂无限定，只要其能减轻、消除搔痒感即可，但本发明的止痒剂尤其对特应性(由IgE抗体介导的抗原特异性免疫应答)引发的搔痒有效。从这一点而言，本发明的止痒剂包含预防或治疗特异性症状的药剂。
本发明中的“搔痒症状”指皮肤和粘膜上存在局部乃至广泛性搔痒以及与此相关的炎症。例如，可举出疥疮、荨麻疹、湿疹、干燥病(老年性干燥病、皮脂缺乏性湿疹等)、银屑病、皮肤搔痒症、痒疹等。
本发明中的“特应性症状”指特应性为原因引发的皮肤和粘膜上存在局部乃至广泛性搔痒以及与此相关的炎症，即特应性为原因而引发的搔痒性症状。例如，可举出特应性皮炎和特应性结膜炎等。
本发明中的“特应性皮炎”指反复加重、缓解，以搔痒性湿疹为主要病变的疾病，在特应性体质(易于产生IgE抗体的体质)的个体中易于产生。
(评价方法)
为了评价本发明的止痒剂，通过下面的例1和2进行检测后确立了评价方法。对其评价方法进行说明。
本评价方法着眼于与其它品系的鼠相比，发生特应性皮炎的NC/Nga鼠的搔痒行为持续时间延长。
总之，该评价方法是对特应性皮炎有止痒效果的药物的评价方法，其特征在于，在一定时间以上测定发生特应性皮炎的NC/Nga鼠的自发性搔痒行为。
在评价方法中所用的NC/Nga鼠是发生特应性皮炎的病态鼠。该鼠自然发生强烈的搔痒行为和皮肤病变，出现炎性细胞向病变部位的显著浸润和血中IgE值的上升等特应性皮肤炎类似的症状(H.Matsuda，et al.，Int Immunol.9(3)，461-466(1997)；H.Suto，et al.，Int Arch Allergy Immunol.120(suppl 1)，70-75(1999))。
对NC/Nga系鼠无特殊限制，只要发生特应性皮肤炎即可，但优选出生后约8周龄以后的鼠，特别优选15-20周龄的鼠。
待检药物及对照药物可经口、涂布、皮内、腹腔内等施用，但优选涂布施用。
搔痒行为的测定通过检测动物重复行为的装置进行。以下具体显示1例检测动物重复行为的装置。
将磁石装到出现特应性皮肤炎的NC/Nga鼠的两后肢，将鼠收到卷成环状圈的空间中。当鼠运动时，磁石也随之运动，线圈中产生电流。磁石的运动产生电流的变化，可对其进行检测、计算和分析。该装置作为搔痒测定系统(Neuroscience)有商品化的。
根据搔痒时间的长短对所检测出的搔痒行为进行分类，总结计算其频率，进行统计分析。抽出搔痒时间为1.0秒或以上的。还优选抽出1.5秒或以上的。因为抽出1.5秒或以上的行为时，误差较少。
通过该评价方法，可在高精度水平进行对特应性皮肤炎有止痒效果的药物的评价。总之，该方法通过区别测定造成误差原因的步行等搔痒行为以外的动作和动物自然进行的作为一般症状的搔痒行为与特应性皮肤炎模型鼠特有的强烈的搔痒行为，可在高精度水平进行药物止痒效果的评价。
(例1)
[每一次持续时间内ICR、BALB/c、皮肤炎发病和未发病的NC/Nga鼠自发性搔痒行为数的比较]
应用的实验动物是产生特应性皮肤炎样症状的NC/Nga系雄性鼠(14周龄)，和作为对照的ICR鼠(7周龄)、BALB/c鼠(5周龄)、未产生皮肤炎的NC/Nga鼠(8周龄)，所有鼠的体重约30g，每组6只。
将测定搔抓用的磁铁插入到上述动物的后肢，1天后进行试验。将每只实验动物放到鼠笼中，驯化1小时后，用24小时搔痒测定系统(Neuroscience)测定搔痒行为。根据记录的波形，将0.3-0.5秒、0.5-1.0秒、1.0-1.5秒和1.5秒以上的足部运动作为1次搔痒行为，用搔抓计测、解析软件(Neuroscience)进行数值化，然后进行统计分析处理，测定鼠系统间的显著性差异。
(实验结果)
结果如下表所示。
ICR、BALB/c、皮肤炎发病和未发病的NC/Nga鼠自发性搔痒行为数
持续时间(秒)  ICR          BALB/c       NC/Nga(未发病)   NC/Nga(发病)
0.3-0.5       1570±160    1050±224    781±81          1419±185
0.5-1.0       967±110     634±110     500±58          976±149
1.0-1.5       180±22      120±29      96±14           358±66*
1.5以上       85±11       55±12       42±8            600±64**
*：p＜0.05、**：p＜0.01(Tukey检验)
测定了各组自发性搔痒行为数，0.3-0.5秒和0.5-1.0秒的搔痒行为无差异，但发生皮肤炎的NC/Nga鼠中1.0秒以上的搔痒行为比其它组显著性增加，特别是1.5秒以上的搔抓行为数显著性增加。
在上例的基础上确立了有止痒效果的药物的评价方法，它包括抽取测定特应性皮肤炎发病NC/Nga鼠的1.0秒以上的搔痒行为，优选抽取测定1.5秒以上的搔痒行为。
(例2)
tacrolimus(FK506)、地塞米松外用对NC/Nga鼠自发性搔痒行为的作用
用止痒效果已为众所周知的药物，通过上面确立的评价方法检测其止痒效果。
实验动物应用体重约30g、14周龄的产生特应性皮肤炎的NC/Nga系雄性鼠，每组6只。
进行本试验时，应用市售的搔痒测定系统(Neuroscience)。将测定搔抓用的磁铁插入到上述动物的后肢，每只鼠放到测定用的鼠笼中，24小时测定搔痒行为数(用药前的值)。其后，将100％乙醇溶解的0.1％的tacrolimus(藤泽药品工业)及地塞米松(和光纯药)各200μl涂布于鼠的颈部和背部皮肤，再记录24小时的搔痒行为数(用药后的值)。对照组涂布100％乙醇。将所得结果中足部运动1.5秒以上的作为1次搔痒行为，将其数值化，进行统计分析处理，测定用药前的值与用药后的值间的显著性差异。
结果如下表所示。
Tacrolimus、地塞米松外用的作用
涂布组               用药前的值     用药后的值
对照组               392±104       352±123
0.1％tacrolimus      600±64        267±45**
0.1％地塞米松        567±77        286±52**
                       **：P＜0.01(配对t检验)
该结果提示，上述评价方法可测定出tacrolimus(FK506)、地塞米松抑制自发性搔痒行为数的作用。
用上述评价方法进行以下试验例的实验，应用自然发病的特应性皮肤炎样皮肤疾病的NC/Nga鼠进行实验，结果表明许多前列腺素类能有效抑制自然发病所引起的搔痒行为。
前列腺素类抑制以往的抗组胺剂及抗过敏剂无效的搔痒行为。因此，我们认为前列腺素类以与这些药物不同的作用机制抑制搔痒。
另外提示，前列腺素类外用时具有与因其副作用而限制了长期连续应用的甾类制剂、免疫抑制剂同等及其以上的止痒效果。因此，从外用时副作用小、适于长期连用这一点来讲，前列腺素类优于这些药。
本发明的止痒剂可经口、非经口或局部任一途径施用。
本发明的止痒剂中前列腺素类预防或治疗症状的有效量可根据患者的体重、年龄、性别等适当增减，但通常1次施用0.1-100μg，1天可以施用1次-数次。
另外，本发明的止痒剂可与抗组胺剂(例如，苯海拉明、吡氯苄氧胺、扑尔敏、雷尼替丁及其盐等)联合作为有效成分施用。
本发明的止痒剂可制备成医药组合物，在有效成分中添加制剂化中常规应用的载体、赋形剂、其它的添加剂。
制剂用的载体和赋形剂包括，例如水、乙醇、乳糖、微晶性纤维素、液体石蜡、硬化油、蜂蜡、角鲨烷、硬脂醇、乙二醇等及其它常用的试剂。
添加剂包括，例如崩解剂(淀粉等)、结合剂(羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(滑石、硬脂酸甘油等)、抗氧化剂、保护剂(对羟基苯甲酸酯等)、包衣剂(明胶、羟丙基纤维素等)、着色料、调味矫臭剂、美白剂(鞣花酸钠等)、表面活性剂(脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、增塑剂、保湿剂(甘油、丙二醇、聚乙二醇、透明质酸等)等常用的成分。
本发明的止痒剂可以片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液体剂、胶体剂、硬膏剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、气溶胶剂等剂型作为内服剂、注射剂、外用剂(包括点眼剂、点鼻剂)等施用。
从能直接施用到患部、施用容易、降低全身副作用发生的可能性等点出发，优选的剂型是外用剂。
这里所讲的“外用剂”包括外用的液体剂、气溶胶剂、外用散剂、软膏剂、乳膏剂、胶体剂、硬膏剂、贴剂等。
通过以下实施例和试验例进一步对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于此。在本发明叙述的基础上本领域技术人员可对其进行各种改变、修饰，这些变化、修饰也包含在本发明内。
实施例
实施例1
称量下面的各成分，混合均一后通过直接打片法对所得混合粉末进行打片，得到每片重300mg的片剂。
利马前列腺素  0.6g
扑尔敏  100g
乳糖  1700g
微结晶纤维素  500g
低取代羟丙基纤维素L-HPC(信越化学)  500g
滑石 49.4g
硬化蓖麻油  50g
实施例2
称量下面的成分，混合均一后，加入下面体积的净化水和乙醇，得到1000ml液体剂。
利马前列腺素  0.1g
乙醇  200ml
净化水  800ml
实施例3
将下列各成分混合均一，乳化，再加入适量的香料，得到500g乳剂。
硫前列酮  0.5g
马来酸吡氯苄氧胺  5g
鞣花酸钠  5g
透明质酸钠  3g
对羟基苯甲酸甲酯  2g
净化水  218.5g
液体石蜡(#70)  50g
角鲨烷  100g
十六醇十八醇混合物  60g
蜂蜡  20g
单硬脂酸甘油  15g
脱水山梨糖醇单月桂酸酯  20g
对羟基苯甲酸丙酯  1g
实施例4
称量下面各成分，混合均一后，将所得混合粉末填充到2号硬胶囊，每个填充250mg，获得胶囊剂。
利马前列腺素  0.5g
盐酸苯海拉明  100g
乳糖  360g
微结晶纤维素  500g
滑石  39.5g
实施例5
将下列各成分混合均一，乳化，再加入适量的香料，得到500g乳剂。
前列腺素E2  0.5g
马来酸吡氯苄氧胺  5g
鞣花酸钠  5g
透明质酸钠  3g
对羟基苯甲酸甲酯  2g
净化水  218.5g
液体石蜡(#70)  50g
角鲨烷  100g
十六醇十八醇混合物  60g
蜂蜡  20g
单硬脂酸甘油  15g
脱水山梨糖醇单月桂酸酯  20g
对羟基苯甲酸丙酯  1g
试验例
试验例1：对NC鼠自发搔痒行为的作用
将磁石植入到体重约30g、20周龄的发生特应性皮肤炎的NC/Nga鼠(购自SLC)的两足，应用搔痒测定系统(Neuroscience)通过对磁力的感知来测定鼠足部的运动。搔抓行为中1.5秒以上的作为搔痒行为，连续测定其次数。由于搔痒行为有昼间的节律，所以测定实验前24小时各动物的昼间搔痒节律，然后将经10％乙醇溶解的0.1％前列腺素E2(PGE2)(Cayman Chemical)以0.2ml/只的比例涂到鼠的背部皮肤。测定其后24小时的搔痒行为，比较用药前后的搔痒行为数。由于各动物间的差异比较大，所以将用药前的初期值作为100％将实验数据数值化。用100％乙醇作为对照，用地塞米松(和光纯药)(甾类制剂)、tacrolimus(藤泽药品工业)(免疫抑制剂)作为比较药物，进行同样地试验。结果如表1所示。
表1
施用组        浓度％(施用量)      搔痒行为发生率(％)
溶剂施用组    -                   90±31(100％乙醇)PGE2          0.1％(0.2ml/只)     46±10**地塞米松      0.1％(0.2ml/只)     50±9**tacrolimus    0.1％(0.2ml/只)     45±8**
**：P＜0.01(配对t检验)            N＝6
通过外用0.1％的前列腺素E2可减少NC鼠的自发性搔痒行为，与止痒效果已知的地塞米松和tacrolimus具有同等强度的止痒效果。
实施例2：对NC鼠自发搔痒行为的作用
将磁石植入到体重约30g、20周龄的发生特应性皮肤炎的NC/Nga鼠(购自SLC)的两足，应用搔痒测定系统(Neuroscience)通过对磁力的感知来测定鼠足部的运动。搔抓行为中1.5秒以上的作为搔痒行为，连续测定其次数。由于搔痒行为有昼间的节律，所以测定实验前24小时各动物的昼间搔痒节律，然后将10％乙醇溶解的各药物以0.2ml/只的比例涂到鼠的背部皮肤。应用前列腺素E2(PGE2)(CaymanChemical)、前列腺素D2(PGD2)(Cayman Chemical)、利马前列腺素(合成品)、硫前列酮(合成品)及贝前列腺素(合成品)作为本发明的药物。测定其后24小时的搔痒行为，比较用药前后的搔痒行为数。从涂药前后24小时的总搔痒次数算出搔痒抑制率，实验数据示于表2中。
搔痒抑制率(％)＝(涂布前搔痒次数-涂布后搔痒次数)×100/涂布前搔痒次数
与各药物浓度涂布组的各个动物对应的药物涂布前后的搔痒次数用t检验(paired t-test)进行处理，进行显著性差异的检验。显著性差异在0.5％以下的判断为“有效”。
用100％乙醇作为对照，用表2所示浓度的地塞米松(和光纯药)(甾类制剂)、tacrolimus(FK-506)(藤泽药品工业)(免疫抑制剂)、扑尔敏(金刚化学)(抗组胺药)作为比较药物，进行同样地试验。但扑尔敏是经口施用。结果如表2所示。
表2
    药物   浓度(％)  抑制率(％)   有效性
    EtOH     100     10.2     NS
    PGE2     0.1     54.3     **
    利马前列腺素     0.010.001     79.936.2     ***
    硫前列酮     0.01     24.0     *
    PGD2     0.01     56.3     *
    贝前列腺素     0.10.01     56.945.6     ***
    地塞米松     0.1     49.5     **
    Tacrolimus(FK-506)     0.1     55.5     **
    扑尔敏     10mg/kg，p.o.     3.56     NS
*：P＜0.05、**：P＜0.01                     N＝8
通过外用0.1％的前列腺素E2可减少NC鼠的自发性搔痒行为，与作为特应性皮肤炎治疗药而知的地塞米松和tacrolimus具有同等强度的止痒效果。另外，前列腺素G2、利马前列腺素、硫前列酮和贝前列腺素显示高于传统的特应性皮肤炎治疗药10-100倍的止痒效果。抗组胺药扑尔敏不能抑制自发性搔痒行为。
实施例3：对NC鼠皮肤炎模型的作用
应用本领域人员众所周知的方法(参照Jpn.J.Pharmacol.76，175-183(1998)Jun Hiroi，et al.Effects of TacrolimusHydrate(FK-506)Ointment on Spontaneous Dermatitis in NC/NgaMice)进行如下实验以确认前列腺素类的止痒效果。
(实验方法)
动物：从日本SLC购入4周龄的SPF NC鼠(雄性)，到达后直接与发生了皮肤炎的雄性NC鼠(20周龄以上)一起居住2周以下，以诱发搔痒行为。每笼皮肤炎发病鼠和皮肤炎未发病鼠各4只，放到有锯屑的鼠笼(34×17×39cm)中，于室温23±3℃、湿度55±15％、照明12小时(am 7:00-pm 19:00)的动物房中饲养。
同居2周后取出购入的鼠，以每笼8只放到其它笼中，再继续饲养14周直到实验开始。在药物涂布之前将鼠分开，每笼4只饲养，以使各笼鼠的皮肤炎分数均等。
皮肤炎分数分为毛皮光滑、脱发、出血、痂皮形成4项，分别按无症状：0；轻度：1；中度：2；重度：3计分(合计最小：0；合计最大：12)。
药物施用：给因与皮肤炎发病NC鼠同居而发生皮肤炎的20周龄的NC鼠背部皮肤涂布100％乙醇、溶于100％乙醇的各种0.01％的利马前列腺素或贝前列腺素(各合成品)，用Eppendorf移液管各涂200μl，7次/周，涂布4周。
未处理组未实施任何处理。各组均是每组8只进行试验，通过上述皮肤炎分数进行皮肤炎症状的观察，1次/周，观察4周。
从各组的皮肤炎分数求出平均值±标准偏差，用t检验(t-test)统计处理各用药组对乙醇施用组的显著性差异。
(实验结果)
皮肤炎症状的观察结果如图1和图2所示(图中*：p＜0.05)。
如图1和图2所示，与乙醇施用组相比，利马前列腺素和贝前列腺素施用组具有显著性皮肤炎分数抑制作用。
产业上利用的可能性
本发明的止痒剂可特异性抑制可引发皮肤炎等炎症的搔痒性症状，尤其对特应性症状有效。另外，本发明的止痒剂有良好的止痒效果而没有传统的甾类制剂、免疫抑制剂所出现的副作用，所以即便长期使用其安全性高。另外，本发明的止痒剂可抑制传统的抗组胺药及抗过敏药无效的搔痒。

Claims (18)

1.预防或治疗搔痒性症状的药剂，它以前列腺素类或其药学上允许的盐为有效成分。
2.预防或治疗特应性症状的药剂，它以前列腺素类或其药学上允许的盐为有效成分。
3.权利要求1或2的药剂，其中前列腺素类为前列腺素激动剂。
4.权利要求3的药剂，其中前列腺素激动剂为前列腺素DP受体激动剂、前列腺素EP受体激动剂或前列腺素IP受体激动剂。
5.权利要求1或2的药剂，其中前列腺素类为前列腺素E类。
6.权利要求1或2的药剂，其中前列腺素类为选自BW245C、ZK110841、RS93520、15-甲基PGD2或其光学异构体、及前列腺素D2中的1种或更多。
7.权利要求1或2的药剂，其中前列腺素类为选自前列腺素D2、BW245C、ZK110841、RS93520、15-甲基PGD2中的1种或更多。
8.权利要求1或2的药剂，其中前列腺素类为选自前列腺素E2、恩前列醇、硫前列酮、AH13205、GR63799、M&B28767、米索前列醇、11-脱氧PGE1、ONO-AE-248、TEI3356、16，16-二甲基-PGE2、1-羟基-PGE1、前列腺素E1和利马前列腺素中的1种或更多。
9.权利要求8的药剂，其中前列腺素类为选自前列腺素E1、前列腺素E2、硫前列酮、恩前列醇和利马前列腺素中的1种或更多。
10.权利要求9的药剂，其中前列腺素E类为选自前列腺素E1、前列腺素E2和利马前列腺素中的1种或更多。
11.权利要求1或2的药剂，其中前列腺素类为选自西卡前列腺素、贝前列腺素、伊洛前列腺素、ONO-1301、卡巴前列腺素、前列腺素I2和克林前列腺素中的1种或更多。
12.权利要求11的药剂，其中前列腺素类为选自前列腺素I2、西卡前列腺素、贝前列腺素、伊洛前列腺素和克林前列腺素中的1种或更多。
13.权利要求2-12任一项的药剂，其中特应性症状为特应性皮炎或特应性结膜炎。
14.权利要求1-13任一项的药剂，其为外用剂。
15.预防或治疗搔痒性症状的方法，包括给哺乳动物施用对症状的预防或治疗有效量的前列腺素类或其药学上允许的盐。
16.预防或治疗特应性症状的方法，包括给哺乳动物施用对症状的预防或治疗有效量的前列腺素类或其药学上允许的盐。
17.前列腺素类或其药学上允许的盐在制备预防或治疗搔痒性症状药剂中的应用。
18.前列腺素类或其药学上允许的盐在制备预防或治疗特应性症状药剂中的应用。
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