ITCE20070007A1 - Nuova indicazione per l'uso orale del misoprostolo nel trattamento del prurito quale sintomo di patologie non dermatologiche primitive e per l'uso topico delle ustioni - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo :
NUOVA INDICAZIONE PER L’USO ORALE DEL MISOPROSTOLO NEL TRATTAMENTO DEL PRURITO QUALE SINTOMO DI PATOLOGIE NON DERMATOLOGICHE PRIMITIVE E PER L’USO TOPICO NELLE USTIONI .
Il misoprostolo è una prostaglandina sintetica. Le prostaglandine sono acidi grassi che agiscono là dove vengono prodotte ed a concentrazione bassissime . L’acido arachidonico dal quale esse originano è presente nei fosfolipidi delle membrane cellulari dalle quali viene liberato per l’azione delle idrolasi e delle fosfolipasi . Le prostaglandine hanno nell’organismo una vita molto breve perché vengono rapidamente metabolizzate .Usate in forma di pomate permettono un continuo e graduale rilascio della sostanza , Si ha così la possibilità di portare atte concentrazione di misoprostolo e per un tempo prolungato nell’area di cute interessata dalla patologia.. La funzione delle prostaglandine può essere molto condizionata dal dosaggio e dall’ habita nel quale agiscono é dal rapporto con altre prostaglandine . La PGE2 è presente in fase tardiva nelle lesioni cutanee e può causare prurito abbassando la soglia dì attivazione dell’istamina , ma se si applica
sulla lesione in fase acuta ha un effetto opposto . Il misoprostolo , usato per via topica , in forma di pomata , al dosaggio di 600 microgrammi sciolto in 30 grammi di crema base , ha dimostrare di controllare rapidamente il tipico dolore urente e di accelerare la guarigione delle lesioni cutanee da ustioni .
Il misoprostolo , usato per via orale, in forma di compresse da duecento microgrammi ed al dosaggio di quattrocento o seicento microgrammi al giorno ha dimostrato di controllare brillantemente il sintomo prurito associato a patologie non dermatologiche .
DESCRIZIONE
Il ritrovato oggetto della presente trattazione è la nuova indicazione all’uso del misoprostolo , assunto per via orale , per il trattamento del prurito associato a patologie non dermatologiche primitive e per quanto attiene l’uso topico , la nuova indicazione trattamento delle ustioni .
Il misoprostolo è una prostaglandina sintetica le di cui tradizionali vie di somministrazioni sono quella orale , sottolinguale e vaginale
Il misoprostolo ossia : methyl 17 [3-hydroxy -2- ( 4-hydroxy-4-methyl-oct-enyl)-5oxo-cyclopentyl] heptanoato con formula C22H3805 e con peso molecolare 382,5
g /mot ha metabolismo e biodisponibilità al momento sconosciuta. Quando è assunto
per le vie tradizionali ossia orale sottolinguale o vaginale la sua emivita
nell’organismo è di 20-40 minuti e per l'80% viene eliminato per via renale mentre
il 15 % viene eliminato attraverso le feci
RILEVANZA DEL PROBLEMA
Il prurito rimane ancora oggi una grossa sfida per il ricercatore in quanto non è ancora nota la sua patofisioìogia né si riesce a concatenare fra loro quanto è già noto .
Le basi neurofisiologiche del prurito escludono recettori specifici , mentre i punti in cui si manifesta sono rappresentati da terminazioni libere intraepidermiche o da quelle prossime alla giunzione dermo epiderma . Studi realizzati con la tecnica della PET hanno dimostrato che l’attivazione di un’area premotoria e dell’area parietale inferiore inducono il grattrattamento .
Sino a qualche tempo fa si pensava che il prurito fosse una sorte di lieve dolore e che si trasmettesse attraverso le stesse terminazioni nervose . A sostenere questa teoria c’era la dimostrazione che sia l anestesia locale sia il taglio del nervo sensitivo dell’area pruriginosa abolivano entrambi la percezione . Poi è stato chiarito che le modalità differiscono e mentre il prurito induce il trattamento il dolore provoca una reazione di fuga . La morfina rimuove il dolore ma può provocare prurito . Il calore oltre i 41 ° sopprime il prurito ma non il dolore . La rimozione dell’epidermide e dello strato superiore del derma rimuove il prurito ma non il dolore , Non esiste un unico mediatore chimico del prurito .Possono esistere cento o mille mediatori e cento o mille pruriti. . Certamente l’istamina dà sola non è in grado di spiegare tutte le forme di prurito . E’ però interessante sapere che questa amina presente nei granuli metacromatici delle mastcellule , quando viene applicata nel epidermide o a livello della membrana basale determina prurito , mentre se viene rilascita più profondamente nel derma è causa di dolore e di angioedema . Alcuni esperimenti confermano che la serotonina
scarsamente presente nella cute , se iniettata nel derma può indurre prurito e dolore . Altri mediatori da soli o associati fra loro vengono ritenuti responsabili o comunque potenziali fattori scatenanti del prurito :
proteinasi , prostaglandine , neuropeptidi , citochine e sali biliari. Nei focolai infiammatori sono presenti molte proteasi ed edopeptidasi ( papaina , tripsina , chimotripsina e callicreina, plastilina) capaci di scatenare il prurito anche senza la mediazione dell’istamina . La PGE2 , un vasodilatatore presente nelle lesioni in via di guarigione , di per se non provoca prurito, ma abbassa la soglia e potenzia il prurito causato dal istamina . Nella cute la sostanza P può causare eritema edema ed infiammazione neurogenica tramite il rilascio di istamina , prostaglandine ed enzimi lisosomiali , ma viene facilmente inattivata e degradata nel derma. La capsaicina , sostanza contenuta nel peperoncino, applicata localmente abbassa il livello di sostanza P contenuta nelle terminazioni nervose causando il prurito. Fra le citochine , interleuchina 2 somministrata per bocca od endovena causa prurito . Lo stesso si sa per gli acidi biliari . Studi recenti hanno confermato che anche sostanze oppioidi , beta endorfine e met encefaline causano prurito . I pazienti con malattie cutanee pruriginose croniche lamentano oltre alla sofferenza anche una diversità. Il prurito segnala in effetti l’alterazione della cute come organo di comunicazione sociale , una sorte di discriminante tra self e non self.
Il prurito come il dolore è considerato uno stimolo nocicettivo ed è correlato alla
risposta motoria del grattamento da un riflesso spinale che può essere inibito da centri
corticali . Alcune malattie possono essere associate a prurito di entità non sempre
rilevante come la psoriasi . La sensazione del prurito è diversa da quella del
sintomo dolore ma entrambe viaggiano attraverso le stesse fibre nervose . Forse le fibre conduttrici sono una sottopopolazione dì fibre C a soglia elevata ed ad elevata conduzione . Esse sarebbero connesse ad un recettore polimodale tuttavia resistenza del “ prurito fantasma “ in arti amputati mette in dubbio resistenza di tali recettori , Oltre alle fibre C responsabili del trasporto del prurito “protopatico ", cioè senza organizzazione spazio temporale definita, la sensazione del prurito sarebbe veicolata anche dalle fibre A delta che trasmetterebbero il prurito “epicritico” cioè ben localizzato nello spazio e nel tempo . Il ruolo del SNC nella percezione del prurito è ammesso da tutti per la esistenza di un prurito “centrale” , in casi di ictus ascessi neoplasie etc..,Le prostaglandine fanno parte di una classe di mediatori biochimici i di cui intimi meccanismi e rapporti non sono ancora completamente chiariti , Malgrado l’affinità strutturale e chimica le prostaglandine possono esplicare in campo biologico effetti diversi non solamente in senso quantitativo ma anche qualitativo, spesso agendo le uno in senso opposto alle altre sullo stesso organo .Inoltre l’effetto di una medesima prostaglandina può variare a secondo la dose , l’organo di appartenenza del tessuto reattivo , lo stato fisiologico o patologico di esso organo . Va notato che nei tessuti organismici si ritrovano sempre associate più prostaglandine , in rapporti posologici ben definiti fra loro perciò la prestazione che l’organismo richiede è sempre relativa all’associazione e non mai ad una unica prostaglandina e di conseguenza non bisogna omologare effetti da somministrazione di una sola prostaglandina con i fenomeni biologici che si instaurano per l’entrata in azione di una mescolanza ben graduata di prostaglandine che certamente avrà la sua ragione di essere anche se per ora appare misteriosa. Le prostaglandine vengono ritenute simili agli ormoni ma ne differiscono per parecchi aspetti : a differenza degli ormoni sono costituite da acidi grassi , sono prodotte dalle membrane cellulari di quasi tutti gli organi del corpo, i loro tessuti bersaglio sono solitamente gli stessi da cui vengono prodotti , producono un effetto
marcato a concentrazioni molto più basse degli ormoni
L’acido arachidonico dal quale discendono gli eicosanoidi ( prostaglandine e leucotrieni ) è presente nei fosfolipi della membrana cellulare dal quale è liberato per azione delle idrolasi e fosfolipasi . L’acido arachidonico può essere sintetizzato dall’acido linoleico se esso è presente in quantità sufficiente nella dieta , in realtà due acidi grassi sono essenziali alla vita : l’acido linoleico (6 omega ) e l’acido linolenico (3 omega) . Questi due acidi grassi insaturi non possono essere sintetizzati dal l’organismo. Le prostaglandine sono divise in tre gruppi quelle della serie 1 e 3 sono considerate benefiche , quelle della serie 2 sono dannose . Gli acidi 3 omega sono precursori della serie 3 , l’acido linoleico che è un omega 6 è invece il precursore delle prostaglandine della serie 1 e 2 . La concentrazione percentuale di grasso negli oli può influenzare la sintesi prevalente di prostaglandine vantaggiose per l’organismo o dannose . L e prostaglandine di tipo 1 e 3 sono vasodilatatrici , modulano la coagulazione , abbassano il colesterolo LDL , aumentano il colesterolo HDL, svolgono azione antinfiammatoria . Le prostaglandine di tipo 2 hanno invece azione opposta . Gli omega 3 in particolare , attenuano le reazioni infiammatorie , aumentano le difese immunitarie e rafforzano le difese della pelle , sono già state usate , non per uso topico , come coadiuvanti nel trattamento della psoriasi e di altre patologie cutanee , agiscono sul microcircolo inibendo la cellulite e gli edemi , facilitano la risposta immunitaria in caso di ferite ed infezioni. D’altro canto una carenza di acidi grassi può generare disturbi della pelle come eczema ,acne , pelle secca, dermatiti e psoriasi, un
TRATTAMENTO DEL PRURITO NELLA COLESTASI CON MISOPROSTOLO ORALE: STUDIO “PILOTA” IN DOPPIO CIECO PLACEBO CONTROLLATO.
INTRODUZIONE: Una delle caratteristiche cliniche predominanti della colestasi nelle epatopatie acute e croniche e’ il prurito.
Diverse esperienze cliniche indicano che i pazienti con prurito possono beneficiare di diverse terapie. Tuttavia efficacia delle diverse sostanze utilizzate non e’ dimostrata in maniera convìncente. I meccanismi coinvolti nella genesi del prurito non sono del tutto noti. Si e’ ipotizzato per anni che il prurito nella colestasi sia conseguenza del l’interazione fra recettori nervosi periferici nella cute e una o piu’ sostanze che si accumulano sistematicamente in conseguenza della impedita secrezione di bile.
Il ruolo delle prostaglandine nella risposta infiammatoria non e’ ancora completamente chiaro. Sembra essere comunque rilevante un ruolo nella modulazione delle risposte infiammatorie sia sistemica che locale. Ulteriori studi sono in corso per capire i meccanismi del prurito nella colestasi. Non esistono, ad oggi, dati disponibili sull’uso del Misoprostolo, somministrato per via orale, sul prurito nelle colestasi.
SCOPO: Abbiamo voluto valutare gli effetti sul prurito dì un analogo sintetico delle prostaglandine, il Misoprostolo, in pazienti affetti da colestasi acuta o cronica, chirurgicamente, endoscopicamente o radiologicamente non trattabili.
Come “end point” secondario, abbiamo valutato anche la tollerabilità’ della terapia. Il nostro studio randomizzato e’ stato condotto in doppio cieco, placebo controllato.
Pazienti e metodi
I pazienti (pz) furono reclutati dal Gennaio 2006 al Dicembre 2006 seguendo le usuali prassi per l’arruolamento .1 criteri di eleggibilità furono: pazienti con prurito persistente da almeno sei settimane con almeno una media quotidiana di intensità’ del prurito misurato con la VISUAL ANALOGUE SCALE (VAS) pari a 10, maggiore di 5 negli ultimi 5 giorni prima dell’inizio del trattamento sperimentato. Il prurito doveva essere associato ad una malattia acuta o cronica epatica con colestasi.
Furono eslusi : pz con associata altra patologia severa oltre la malattia epatica, i pz con insufficienza renale cronica (creatininemia > 2 mg/dl), I pz con concomitante patologia associata a prurito, come malattie dermatologiche, diabete mellito scompensato (Hb1Ac>7%), neuropatia periferica, malattie del collageno. Inoltre furono esclusi i pz con nota scarsa compliance alla terapia.
Le terapie farmacologiche utilizzate per il prurito, oltre la terapia in sperimentazione (per es. Colestiramina, antistaminci, acido ursodesossicolico ecc.) furono sospese almeno una settimana prima dell’inizio dello studio. Di 30 pazienti osservati con prurito e colestasi, solo 16 furono reclutati. Dei 14 pz. che furono esclusi, 2 rifiutarono il loro consenso alla partecipazione. Tre furono esclusi per concomitante patologia severa di altro organo, un paziente per insufficienza renale. Due furono esclusi per nota scarsa compliance alla terapia. I rimanenti sei pazienti esclusi mostrarono alla misurazione VAS una media dei valori per il prurito inferiore a 5.
Le caratteristiche dei pazienti reclutati sono descritte nella tabella 1.
Disegno dello studio:
Nel nostro studio, in doppio cieco randomizzato, placebo controllato, i pz. reclutati ricevevano Misoprostolo 600 mg/die per os ( 1 compressa da 200 mg t.i.d.) per 4 settimane.
Alla fine della terapia di 4 settimane, il pz. era sottoposto a controllo a distanza di 7 giorni.
1 farmaci utilizzati nello studio ed il placebo furono preparati nella farmacia ospedaliera. 1 pz. Non dovevano aver usato farmaci per il prurito nella settimana precedente o durante lo studio. 1 pz. ricevevano un controllo ambulatoriale con appuntamenti schedulati previsti ogni settimana.
Per ogni pz. furono registrati ai controlli l’occorrenza di eventuali effetti indesiderati o reazioni avverse per la valutazione delle
Misurazione del prurito:
La severità’ del prurito fu valutata quattro volte al giorno con una Scala Analogica Visiva ( Visive Analogue Scale - VAS ) costituita da un foglio con quattro identiche linee di 10 cm ciascuna sulle quali il soggetto apponeva un segno indicativo della intensità del prurito da lui apprezzato con un grado di severità che poteva oscillare fra 0 ( no prurito) a 10 (massimo valore di intensità del prurito). 1 pazienti furono istruiti a segnare sulla scheda al mattino ( per il grado di prurito notturno), a mezzogiorno, il pomeriggio e prima di coricarsi.
Inoltre la severità complessiva del prurito fu stimata calcolando la media delle 4 misurazioni giornaliere registrale negli ultimi 5 giorni per ogni settimana di trattamento, per ridurre la possibilità di un bias da un inizio ritardato degli effetti terapeutici ( Media composita del VAS score).
La media del picco di ciascun giorno, considerate per 5 giorni di valutazione su 7, fu definita come “VAS score peak composite”.
Ciascun paziente fu monitorato ogni 15 gg. con esami di laboratorio routinari.
Inoltre, anche per la valutazione della qualità’ del sonno e del grado di astenia fu usata una visual analogie scale ( VAS) con valori compresi fra 0 ( dormito tutta la notte) e 10 ( completamente sveglio per il prurito).
Metodi statistici:
Il picco composito Vas score fu comparato fra il valore dopo la 2 settimana e la l settimana e tra la settimana 4 e 3.
Allo stesso modo furono comparati i valori medi settimanali delle VAS score.
Nell’analisi statistica dei dati fu utilizzato il Fischer’s exact test. I valori delle P furono anche valutate e valori di P <~ 0,05 furono considerati significativi.
Risultati:
Valori basali; prima dell’ inizio del trattamento, i valori registrati per il prurito furono stabili (composite peak VAS score 8.2 points), senza significativi cambiamenti nei valori delle 4 misurazioni quotidiane. Non furono registrate significative differenze dei valori di picco delle VAS score nelle diverse patologie colestatiche ( 8,3 nella CBP; 8,2 nelle epatiti croniche: 8,3 nelle altre epatopatie colestatiche.
Dei 16 pazienti randomizzati, tutti completarono lo studio. Il conteggio delle compresse alla fine di ciascun periodo di trattamento dimostro’ una compliance maggiore del 90% alla terapia, sia per il placebo che per il Misoprostolo.
Effetti sul sintomo:
I risultati dei confronti degli scores nei periodi considerati ( 2 vs 1 settimana e 4 vs 3 settimana) e dei dati rispetto alla qualità’ del sonno e della astenia sono riportati nelle figure da 1 a 4,
La tabella 2 mostra la differenza fra i cambiamenti della media composita delle VAS score dopo 4 settimane comparate con la 1 settimana, nel pazienti trattati vs placebo.
In relazione all’end point primario ( efficacia del Misoprostolo sul prurito nelle colestasi) su 16 pz, reclutati, complessivamente 10 pazienti riferirono miglioramento del sintomo prurito, mentre 4 non registrarono variazioni e 2 addirittura un peggioramento ( tabella 3 ).
Nei 10 pz. che riferirono miglioramento, esso fu registrato come drastico in 6 su 10 (registrato già alla 2 settimana di terapia e con riduzione dei picchi da 8,2 a 5.3). Altri 3 dei 10 pz ottennero benefici dalla terza settimana. Un pz dei 10 registrò un miglioramento all’ ultima misurazione.
Nei casi di peggioramento, esso si manifestò variabilmente nel periodo di 4 settimane e comunque mai tale da imporre la fuoriuscita dallo studio.
Nei casi di peggioramento del prurito, i pz. erano affetti da colestasi cronica l>1 anno/e mostrarono tutti segni di scompenso epatico lieve-moderato ( score di CHILD A-B).
DISCUSSIONE
Una tra le caratteristiche predominanti della colestasi e’ rappresentata dal prurito.
La terapia farmacologica ottimale per il trattamento del prurito nei pz. con colestasi acuta o cronica non e’ ancora nota.
Colestiramina, ac. Ursodesossicolico,antistaminici, fenobarbital, naloxone, antagonisti dei recettori 5-HT3, rifampicina, steroidi, sono stati già’ utilizzati con risultati contrastanti, piu’ spesso di scarsa efficacia. Ulteriori studi sono in corso per svelare i meccanismi di questa fastidiosa e in alcuni casi devastante complicanza della colestasi per individuare un trattamento farmacologico per via orale efficace e privo di effetti collaterali.
Abbiamo voluto valutare l’efficacia del Misoprostol ed il suo profilo di tollerabilità’.
I nostri risultati dimostrano, anzitutto, una buona tollerabilità’ del farmaco - tabella 3 (peraltro già’ nota da altri studi). Nessuno dei pz. reclutati è fuoriuscito dallo studio. Gii eventi avversi, quando presenti, si evidenziavano dal secondo e terzo giorno dal inizio del trattamento. La patologia epatica presente al momento dell’inclusione non mostrò variazioni significative degli indici di funzionalità esaminati.
Nel nostro studio il Misoprosatolo per via orale si è dimostrato essere efficace nella riduzione del prurito associato a patologia epatica colestatica, inoltre la riduzione del prurito è associato a migliorata qualità di vita. Le osservate differenze iniziali nei pazienti rispetto a valori di bilirubina, fosfatasi alcalina, ecc. non ha influenzato i risultati dello studio. Le variabili laboratoristiche osservate non sono correlate significativamente alla entità de! prurito o alle variazioni durante le osservazioni. Come in evidenza nei grafici, l’intensità del prurito registrata di giorno o di notte, e i disturbi del sonno fra i pazienti trattati e i pz con placebo, mostra significative differenze in tutti i gruppi osservati, I pz trattati, tuttavia, mostravano recidiva sintomatica alla sospensione della terapia già dopo una settimana.
In conclusione, il mi soprosto lo mostra una efficace alternativa terapeutica nei pz affetti da prurito colestatico, sia mai trattati con altri farmaci sia in quelli non responder a terapie correnti. Ulteriori studi sono tuttavia necessari per stabilire il rapporto rischio/beneficio di questa terapia, la durata della terapia e la possibilità di riduzione de! dosaggio.
Tabella 1 - Caratteristiche iniziali dei pazienti inclusi nello studio
Tabella 3: eventi indesiderati
CARATTERISTICHE DEL RITROVATO
Il presente ritrovato è una nuova indicazione clinica per l’uso del misoprostolo utilizzato sia per via orale sia per via topica. La nuova indicazione clinica per l’uso del misoprostolo per via orale è quella per combattere il prurito associato a patologie sistemiche ossia a patologie non primitivamente dermatologiche . La nuova indicazione clinica del misoprostolo utilizzato per via topica è quella per il trattamento delle ustioni essenzialmente quando trattasi di ustioni di primo grado . A tale ultimo fine il misoprostolo può essere utilizzato sotto forma di UNGUENTI , CREME , GELI e PASTE
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1) Nuova indicazione clinica all’uso del misoprostolo , assunto per via orale , per il trattamento del prurìto non associato a patologìe dermatologiche primitive .
- 2) Nuova indicazione clinica all' uso del misoprostolo, ( secondo la rivendicazione 1 ), quale che di esso misoprostolo sia la formulazione farmaceutica prescelta per la somministrazione enterale.
- 3) Nuova indicazione clinica all’uso del misoprostolo { secondo le rivendicazioni 1e2) quale che di esso misoprostolo sia il dosaggio prescelto per ogni unità farmaceutica da somministrare .
- 4) Nuova indicazione clinica all’uso di ogni composto eicosanoide derivato dall’acido arachidonico , sìa esso leucotriene o prostaglandina , o comunque a questo gruppo di composti riportabile ed utilizzato per il trattamento del prurito associato a patologie non dermatologiche primitive , mediante somministrazione enterale .
- 5) Nuova indicazione clinica all’uso topico del misoprostolo per il trattamento delle ustioni, qualche che ne sia la preferita forma farmaceutica , quale che ne sìa il dosaggio, quale che sia il farmaco o i farmaci ai quali , per preferite formule realizzative , si ritenga opportuno associare il misoprostolo , 6) Nuova indicazione clinica per ogni composto derivato dall’acido arachidonico ed usato per trattamento topico delle ustioni
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ID=39644010
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT000007A ITCE20070007A1 (it) | 2007-04-02 | 2007-04-02 | Nuova indicazione per l'uso orale del misoprostolo nel trattamento del prurito quale sintomo di patologie non dermatologiche primitive e per l'uso topico delle ustioni |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
IT (1) | ITCE20070007A1 (it) |
WO (1) | WO2008120264A1 (it) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5324746A (en) * | 1993-02-12 | 1994-06-28 | Mckee Rex N | Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol |
US5994399A (en) * | 1997-03-27 | 1999-11-30 | Mckee; Rex N. | Method of regenerating collagen-containing tissues with misoprostol |
AU2003207102C1 (en) * | 2002-02-22 | 2008-02-21 | Fumie Sato | Antipruritics |
-
2007
- 2007-04-02 IT IT000007A patent/ITCE20070007A1/it unknown
-
2008
- 2008-04-01 WO PCT/IT2008/000217 patent/WO2008120264A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2008120264A1 (en) | 2008-10-09 |
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