WO2014049298A1 - Combinaison de laropiprant et d'ivermectine pour le traitement de la rosacée - Google Patents

Combinaison de laropiprant et d'ivermectine pour le traitement de la rosacée Download PDF

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WO2014049298A1
WO2014049298A1 PCT/FR2013/052311 FR2013052311W WO2014049298A1 WO 2014049298 A1 WO2014049298 A1 WO 2014049298A1 FR 2013052311 W FR2013052311 W FR 2013052311W WO 2014049298 A1 WO2014049298 A1 WO 2014049298A1
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
rosacea
laropiprant
ivermectin
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PCT/FR2013/052311
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Inventor
Carine Rosignoli
Jean-François Fournier
Jérôme AUBERT
Original Assignee
Galderma Research & Development
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition, especially a dermatological composition, and to its use for the prevention or the treatment of affections of the skin, in particular rosacea.
  • rosacea is a chronic inflammatory dermatosis affecting mainly the middle part of the face and the eyelids of some adults. It is characterized by telangiectatic erythema, dry skin, papules and pustules.
  • Rosacea develops in adults between the ages of 30 to 50 years; it affects women more frequently, although the condition is usually more severe in men. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.
  • Rosacea formerly known as “rosacea” is not a condition of the pilosebaceous follicle, such as juvenile acne, but a primarily vascular condition whose inflammatory stage is devoid of cysts and comedones characteristic of acne. vulgar.
  • rosacea The etiology of rosacea is still poorly understood, although many theories have been developed. The most common thesis is based on the characteristic presence of the parasite Demodex folliculorum in patients with rosacea. Other factors have been described as contributing to the development of rosacea, such as psychological factors, environmental (sun exposure, temperature, humidity), immunological, emotional (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular , gastrointestinal disorders, or even infection with Helicobacter pillori.
  • Rosacea can be classified as follows:
  • Erythematotelangiectatic rosacea characterized mainly by persistent centrofacial erythema and episodic flushing or flushing. Often this type is also characterized by edema, rough plaques and the appearance of dilated blood vessels (telangiectasia) as well as burning and stinging sensations.
  • Papulopustular rosacea characterized by persistent centrofacial erythema and the appearance of transient centrofacial papules or pustules, resembling those of acne. These symptoms are sometimes accompanied by burning and stinging sensations. This type usually follows type I or combines with it.
  • Type I II Phosphate rosacea marked by thickening of the skin and the appearance of irregular nodules. Although the nose is often the most affected area becoming very large and covered with blisters ("rhinophyma"), other localizations are also observed: chin, forehead, cheeks and ears This type usually follows type I and II or combines with these.
  • Ocular rosacea Ocular rosacea.
  • red and irritated eyes can tear and look bloodshot.
  • Symptoms may include the sensation of having a foreign body in the eye, excessive tearing, sensitivity to light, blurred vision, burning, dryness, prickliness, pruritus and alacromy. They can occur with or without rosacea. The occurrence can occur before, during or after the appearance of the cutaneous signs.
  • rosacea is treated orally or topically with antibiotics such as tetracyclines, erythromycin, clindamycin, but also with vitamin A, salicylic acid, antifungal agents, steroids, metronidazole (an antibacterial agent) or by isotretinoin in severe forms or by anti-infectives such as benzoyl peroxide or azelaic acid.
  • antibiotics such as tetracyclines, erythromycin, clindamycin
  • vitamin A salicylic acid
  • antifungal agents such as steroids
  • metronidazole an antibacterial agent
  • isotretinoin in severe forms or by anti-infectives
  • anti-infectives such as benzoyl peroxide or azelaic acid.
  • alpha-1 or alpha-2 adrenergic receptor agonists is also known (US 2006/01 71 974, US 2005/01 65079, US 2005/0020600).
  • brimonidine has been shown to be useful in the treatment of rosacea and in particular erythema caused by rosacea, see by for example, patent applications US 2004/242588 (DeJovin et al.), US 2005/020600 (Scherer), US 2009/061020 (Theobald et al.), or telangiectases possibly caused by rosacea, see, for example, US patent application 2006/0264515.
  • Ivermectin is known in the prior art for its antiparasitic and anthelmintic properties. In the mid-1980s, the molecule was presented as a broad-spectrum pest control drug for veterinary use (CAMPBELL, WC, et al., (1983).) Ivermectin: a patented new antiparasitic agent, Science, 221, 823-828.) . It is effective against most common intestinal worms (except tapeworms), most mites, and some lice.
  • Isolated from the fermentation of broths of Streptomyces avermitilis it has a significant affinity for glutamate-dependent chloride channels, especially those dependent on the neuromediator GABA (gamma-amino-butyric acid), present in the nerve and muscle cells of invertebrates, conferring on it an antiparasitic activity. More particularly, its binding on these channels promotes an increase in membrane permeability to chloride ions resulting in hyperpolarization of the nerve or muscle cell. This results in neuromuscular paralysis that can lead to the death of certain parasites. Ivermectin also interacts with other chlorine channels.
  • GABA gamma-amino-butyric acid
  • Ivermectin is conventionally used in the dermatological treatment of endoparasitic manifestations such as onchocerciasis and myasthenia.
  • US Patents 6,133,310 and US 5,952,372 describe the use of ivermectin in the treatment of rosacea to reduce and eliminate the parasite Demodex folliculorum present on the skin of patients.
  • the Applicant proposes to combine ivermectin and laropiprant and thus provide a more effective treatment of dermatological conditions, and in particular rosacea, with potentially fewer side effects regardless of the duration of application.
  • a pharmaceutical composition makes it possible to appreciably reduce the duration of the treatment and to obtain a greater reduction in the symptoms of rosacea.
  • This pharmaceutical composition may also make it possible to eliminate a rebound effect sometimes observed at the end of treatment.
  • the combination of the two components makes it possible to obtain a certain advantage in terms of efficacy and tolerance, thus making it possible either to increase the therapeutic effect for similar doses or to maintain the same therapeutic effect while reducing the doses. . Indeed, this combination makes it possible to obtain a synergistic therapeutic effect.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition, especially dermatological, characterized in that it comprises laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject of the invention is preferably a pharmaceutical composition, especially a dermatological composition, characterized in that the concentration of laropiprant, its ester or its pharmaceutically acceptable salt is between 0.0001% and 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition, especially a dermatological composition, characterized in that the concentration of ivermectin or its pharmaceutically acceptable salt thereof is between 0.0001 and 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • Such a pharmaceutical composition is particularly characterized in that it is of topical application.
  • compositions especially dermatological, characterized in that it comprises laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and further comprising at least one additional active ingredient or additive.
  • the additional active ingredient is preferably selected from the group comprising antibiotics, antibacterial agents, antivirals, antiparasitics, antifungals, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, anti-free radicals, antipruritic drugs, keratolytics, antiseborrhoeics, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative products, corticosteroids, intravenous immunoglobulins, anti-angiogenic agents, anti-inflammatories and / or a mixture thereof.
  • the additive is preferably selected from the group consisting of normal, mineral or organic sequestering, chelating agents, antioxidants, sunscreens, preservatives, fillers, electrolytes, humectants, dyes, bases or acids, perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds, soothing and protective agents for the skin, penetrating agents, emulsifiers, gelling agents and a mixture of these.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for a use in the treatment and / or prevention of a dermatological condition, more particularly related to inflammatory skin disorders or signs and / or symptoms thereof.
  • inflammatory disorders or associated signs and / or symptoms refers to any disease associated with skin, nails, mucous membranes or with signs and / or symptoms of redness, hot flashes, burning sensation, desquamation, acne (pimples, papules, pustules (especially in the absence of white and black dots)), telangiectasias, wounds, surface irritation or pain, itching and / or inflammation.
  • the degree or severity of the disease or state of health may vary.
  • Dermatological conditions are understood to mean, in a non-limiting manner, seborrheic dermatitis, nummular dermatitis, generalized exfoliative dermatitis, phytodermatitis, radiodermatitis, stasis dermatitis, psoriasis, chronic lichen simplex, scleroderma, ulcers and erosions resulting from trauma, burns, bullous disorders or ischemia of the skin or mucous membranes; several forms of ichthyosis, epidermolysis bullosa, hypertrophic scars, keloids; cutaneous changes in intrinsic aging, photoaging; vascular tumors such as angiomas; the formation of frictional blisters caused by mechanical shearing of the skin and cutaneous atrophy resulting from the topical use of corticosteroids, inflammation of the mucous membranes, such as cheilitis, chapped lips, nasal irritation, inflammation of the skin mucous membranes and vulvovaginitis; disorders of hair follicles and sebac
  • the pharmaceutical composition according to the invention is used to treat or prevent inflammatory skin dermatological disorders, such as rosacea.
  • the invention further relates to the use of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for prevention and / or treatment of a skin condition, preferably rosacea.
  • the dermatological condition is rosacea and more particularly rosacea of subtype I, II and IV.
  • Laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is also contemplated for simultaneous or sequential use in the treatment and / or prevention a dermatological condition, more particularly related to inflammatory skin disorders or signs and / or symptoms associated therewith.
  • a dermatological condition more particularly related to inflammatory skin disorders or signs and / or symptoms associated therewith.
  • This is preferably the treatment and / or prevention of rosacea.
  • the invention is directed to this combination for simultaneous or sequential use in the treatment and / or prevention of rosacea of subtype I, II and IV.
  • the present invention also relates to a method for the treatment and / or prevention of dermatological conditions, more particularly for the treatment and / or prevention of rosacea, and more particularly for the treatment and / or prevention rosacea of subtype I, II and IV, said method comprising administering a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ivermectin or a a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a method for the treatment and / or prevention of dermatological conditions, more particularly for the treatment and / or prevention of rosacea, and more particularly for the treatment and / or prevention of rosacea of subtype I, II and IV, said method comprising the administration of a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the administration of a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • laropiprant an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ivermectin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be simultaneous or sequential.
  • the invention further comprises a kit comprising a first container comprising a pharmaceutical composition comprising laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second container comprising a pharmaceutical composition comprising ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition, especially dermatological, comprising laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • dermatological composition is preferably meant a pharmaceutical composition applied topically to the skin or ocularly to the eye.
  • Laropiprant or MK0524 (MERCK & Co) is [(3 H) -4- (4-chlorobenzyl) -7-fluoro-5- (methylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol- 3-yl] acetic formula is shown below:
  • Laropiprant has mainly been described to date for oral use. Pharmacokinetic studies show that laropiprant is highly bound to plasma proteins in the body (Karanam et al, Drug Metab Dispos 2007 Jul; 35 (7): 1,196-202). Laropiprant is now marketed in combination with nicotinic acid (or niacin) for the treatment of mixed or combined dyslipidemias, or primary hypercholesterolaemia (Tredaptive® or Cordaptive®). The combination of nicotinic acid delayed release with laropiprant will inhibit the mechanism responsible for flushing, a result of intense local skin vasodilation, observed in most patients treated with nicotinic acid.
  • the Applicant believes that the efficacy of laropiprant in the prevention and / or treatment of rosacea could be explained by the involvement of PGD 2 in the flush and / or erythema of rosacea, in particular of subtype I, He and IV. Indeed, it seems that the synthesis of PGD 2 is increased in the skin of patients suffering from rosacea, in particular type I, II and IV. This phenomenon could be regulated by laropiprant. The combined effect of laropiprant and ivermectin is very advantageous for the prevention and / or effective treatment of rosacea, in particular subtype I, II and IV.
  • ivermectin is a mixture of 22,23-dihydroavermectin B a and 22,23-dihydroavermectin B b .
  • Ivermectin contains mainly 22,23-dihydroavermectin Bi a .
  • This active agent is part of the class avermectins, a group of macrocyclic lactones produced by the bacterium Streptomyces avermitilis (JEF Reynolds (Ed) (1993) Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th Edition, Pharmaceutical Press, London). It is also contemplated, in the context of the present invention, any pharmaceutically acceptable salt of the compound.
  • pharmaceutically acceptable salt (s) refers to the salts of a compound of interest, preferably for topical use in mammals, and which possess the desired biological activity.
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic or basic groups present in the specified compounds.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrochloride, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothenate salts.
  • Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, and diethanolamine salts.
  • compositions of the invention further comprise a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle, i.e. a vehicle adapted for use in contact with human cells, without toxicity, intolerance, irritation, undue allergic response and the like, and proportionate to a reasonable benefit / risk ratio.
  • a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle i.e. a vehicle adapted for use in contact with human cells, without toxicity, intolerance, irritation, undue allergic response and the like, and proportionate to a reasonable benefit / risk ratio.
  • laropiprant or ivermectin prodrug is meant in the present invention a compound which is converted to the corresponding active, for example laropiprant and ivermectin, when administered in vivo, or which has the same activity by itself.
  • prodrug is meant in the present invention a compound which is converted to the corresponding active, for example laropiprant and ivermectin, when administered in vivo, or which has the same activity by itself.
  • hydrolysable derivatives may be mentioned, such as the esters of the active compounds or the compounds in which the amino groups and / or alcohols are protected by one or more protective groups well known to those skilled in the art.
  • compositions of the invention may further comprise at least one other active ingredient capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • active ingredient is meant any agent, therapeutic or otherwise, capable of preventing and controlling rosacea.
  • medicaments used to treat the dermatological condition or the underlying disease which causes the skin disorder antibiotics, antibacterial agents, antiviral agents, antiparasitic agents, antifungal agents, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, anti-free radicals, antipruritic, keratolytic, antiseborrhoeic, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative corticosteroids, intravenous immunoglobulins, anti-angiogenic agents, anti-inflammatory agents and / or a mixture thereof.
  • compositions of the invention may furthermore comprise any additive or adjuvant conventionally used in the pharmaceutical, dermatological or cosmetic field, compatible with laropiprant and ivermectin in the presence.
  • these optional additional compounds, and / or their amount such that the advantageous properties of the composition according to the invention are not, or not substantially impaired.
  • preservatives examples include benzalkonium chloride, phenoxyethanol, benzyl alcohol, diazolidinylurea, parabens or mixtures thereof.
  • humectants mention may in particular be made of glycerine and sorbitol.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • its derivatives or its salts dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid or their mixtures.
  • propenetrating agents mention may in particular be made of propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol and ethoxydiglycol.
  • oils which may be used in the invention, mention may be made in a nonlimiting manner of oils, and in particular mineral oils (liquid petroleum jelly), oils of vegetable origin (avocado oil, soya oil), animal origin (lanolin), synthetic oils (perhydrosqualene), silicone oils (cyclomethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers). It is also possible to use fatty alcohols such as cetyl alcohol, fatty acids, waxes and gums, in particular silicone gums, as fatty substances.
  • emulsifiers and coemulsifiers that can be used in the invention, mention may be made, for example, of fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-100 stearate, PEG-50 stearate and PEG-40 stearate; fatty acid esters of polyol such as glyceryl stearate, sorbitan tristearate and oxyethylenated sorbitan stearates available under the trade names Tween
  • gelling agents by way of non-limiting examples, mention may be made of the family of polyacrylamides, such as the mixture Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 sold under the name Simulgel TM 600 by the company Seppic TM, the polyacrylamide / isoparaffin mixture C13- 14 / laureth-7 as, for example, that sold under the name of Sepigel 305 TM by the company Seppic TM, the family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name of Aculyn 44 TM (polycondensate comprising at least one element, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4-cyclohexyl isocyanate))
  • modified starches such as modified potato starch sold under the name Solanace Structure TM or their mixtures.
  • the preferred gelling agents are derived from the family of polyacrylamides such as Simulgel 600 TM or Sepigel 305 TM or mixtures thereof. These active ingredients and / or additives may be present in the composition in a proportion of 0.0001 to 10% by weight relative to the total weight of the composition. Administration may be topical, ocular, intraocular, intravenous, parenteral, subcutaneous, epicutaneous, intradermal, transdermal, intramuscular, enteral, oral, rectal, intranasal, sublingual, oral, intra-respiratory or inhalation. nasal.
  • topical route is particularly preferred.
  • the eyedrops are particularly adapted to the ocular route.
  • the topical administrable composition is more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes.
  • topical application is meant the application or spreading of the composition according to the invention to the surface of the skin or mucosa.
  • compositions of the present invention may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of solutions, lotions, gels, ointments, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type. , obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or of powders, impregnated buffers, sprays, suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency cream, ointment or microemulsions, micro-capsules, microparticles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type. It may also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release. These compositions are prepared according to the usual methods.
  • the composition comprises an ointment, a cream, a lotion or a gel.
  • the pharmaceutical composition in addition to laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises other active ingredients, they may be in the same composition to be administered at the same time, or in different compositions to be administered simultaneously but separately, sequentially; before or after administration of laropiprant or a a pharmaceutically acceptable salt thereof and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions according to the invention are useful for the treatment and / or prevention of rosacea, in particular of subtype I, II and IV.
  • the invention further relates to the use of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical composition, and in particular dermatological, for the prevention and / or treatment of a skin condition, preferably for the prevention and / or treatment of rosacea, and in particular rosacea of subtype I, II and IV.
  • treatment refers to an improvement, prophylaxis of a disease or disorder, or at least one symptom discernible therefrom.
  • treatment or “treating” means an improvement, the prophylaxis of at least one measurable physical parameter associated with the disease or disorder being treated, which is not necessarily discernible in or by the subject treaty.
  • treatment means inhibiting or slowing down the progression of a disease or disorder, physically, for example, stabilizing a discernible symptom, physiologically, for example, the stabilization of a physical parameter, or both.
  • treatment means delaying the onset of a disease or disorder.
  • compounds of interest are administered as a preventive measure.
  • prevention or “prevention” means a reduction in the risk of acquiring a specified disease or disorder.
  • the term "patient” means any mammal, and more particularly human beings, men or women.
  • Dermatological conditions are particularly understood to mean skin and eye disorders.
  • Nonlimiting examples include rosacea and even more preferably rosacea of subtype I, II and IV.
  • the actually administered amount of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally other active ingredients or additives to be used according to the invention is the desired therapeutic or cosmetic effect, and can therefore vary to a large extent.
  • the pharmaceutical composition (s) are (are) administered 1 to 2 times / day.
  • the treatment may have a duration ranging from 1 week to 6 months, renewable, preferably from 2 weeks to 4 months.
  • the courses can be renewed in cycle with or without rest period.
  • the daily dose of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 1 mg to 1 g, preferably 10 mg to 500 mg, more preferably 50 mg to 150 mg. mg.
  • laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition at a concentration of between 0.0001% and 5% by weight, based on the total weight of the composition. comprising, preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • a composition comprises more than one of these compounds, their total concentration is included in the aforementioned amounts.
  • the daily dose of ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered is from 100 ⁇ g to 1 g, preferably from 150 ⁇ g to 500 mg, more preferably from 200 ⁇ g to 150 mg.
  • the ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition at a concentration of between 0.0001 and 5% by weight based on the total weight of the composition, preferably between 0.001 and 2. % by weight relative to the total weight of the composition. When a composition comprises more than one of these compounds, their total concentration is included in the aforementioned amounts.
  • the composition comprises laropiprant present at a concentration of between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition comprising it, and ivermectin present at a concentration of concentration between 0.001 and 2% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the invention also relates to laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for simultaneous or sequential use in the treatment and / or the prevention of a dermatological condition, preferably rosacea, more preferably rosacea of subtype I, II and IV.
  • laropiprant an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is first administered, and secondly ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered first and secondly laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered by the same route of administration or by two separate routes.
  • the invention is aimed at a method for the treatment and / or prevention of dermatological disorders comprising a step of administration, in particular topically, of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a step administering, particularly topically, ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention relates to a method for treating and / or preventing dermatological conditions comprising a step of administering, in particular orally, laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a step of administering, in particular topically, ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt of it.
  • the invention relates to a method for treating and / or preventing dermatological conditions comprising a step of administration, in particular orally, laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a a step of administering, particularly orally, ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a step of administration in particular orally, laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a step of administering particularly orally, ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • both compounds are administered topically.
  • the administration of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be carried out sequentially or simultaneously with the administration of ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions of laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be packaged separately, in two separate containers.
  • the invention comprises a kit comprising,
  • a first container comprising a pharmaceutical composition comprising laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a second container comprising a pharmaceutical composition comprising ivermectin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Such containers may be in various forms. It may be in particular tubes or flasks.
  • the two containers are independent of one another.
  • the two compositions are packaged in a unitary device, said containers forming compartments integral with one another.
  • Figure 1 Assay of cytokines of interest (IFN ⁇ , IL-12 (p40), TNF ⁇ ) produced after stimulation of PBMC cells with anti-CD3 for 24 h. The results are expressed in% activation versus the Anti-CD3 condition taking as a basis "100% activation" the value obtained for the condition Anti-CD3 alone (gray diagram). The "unstimulated" condition corresponds to the baseline level of cytokine produced and was set here at 0%.
  • IFN ⁇ , IL-12 (p40), TNF ⁇ cytokines of interest
  • Figure 2 Assay of cytokines of interest (IFN ⁇ , IL-1 2 (p40), TNF ⁇ ) produced after stimulation of PBMCs with anti-CD3 for 24 h. The results are expressed as the amount of cytokine produced (in ⁇ g / ml). The maximum amount produced by PBMCs under these experimental conditions corresponds to the value obtained for the condition "Anti-CD3 Stimulation Alone" (gray diagram). The "unstimulated" condition corresponds to the basal level of cytokine produced.
  • Example 1 Evaluation of the anti-inflammatory potential of ivermectin in combination with laropiprant in vitro using the PBMC model stimulated with anti-CD3.
  • PBMC Peripheral Blood Mononuclear Cell
  • PBMCs or Peripheral Blood Mononuclear Cell
  • PBMCs are mononuclear cells circulating in the blood (monocytes and lymphocytes). They were isolated from whole blood containing EDTA using Ficoll-Paque® PLUS (GE Healthcare). Ficoll-Paque® PLUS is a liquid sterile density gradient ready-to-use centrifugation medium that separates mononuclear cells from human blood.
  • PBMCs PBMCs obtained was carried out in cells of Malassez and viability using trypan blue. After centrifugation, the cells were suspended at the density of 10 ⁇ 10 6 / ml in a culture medium freezing solution (and then cryo-preserved at -80 ° C. in a container containing isopropanol for 24 h and in steam at room temperature. nitrogen until use.
  • the cells were thawed quickly and washed in culture medium. After centrifugation, the cell pellet was resuspended in culture medium. Cells were counted in Malassez cells and viability determined using Trypan Blue. The cell density was adjusted to obtain 300,000 viable cells / 190 ⁇ of complete IMDM medium.
  • Ivermectin and laropiprant were suspended in DMSO at a concentration 1000 times higher than the final concentration evaluated at 100 nM and 0.001 nM respectively. Then, a pre-dilution of 1/100 th of these compounds was carried out in IMDM medium Full. In parallel, the PBMCs were cultured in 96-well plate pre-coated with Anti-CD3 (BD Biocoat, lot: 3010845) at a rate of 300,000 cells / well (final volume 190 ⁇ ). Finally, 10 ⁇ l of the compounds diluted at the concentrations tested were added to the wells to obtain a final volume of
  • the cytokines which have been assayed in the culture medium are: Tumor Necrosis factor alpha (TNF ⁇ ), interferon gamma (IFNg), interleukin 10 (IL-10) and p40 subunit of Interleukin 12 (IL-12p40).
  • TNF ⁇ Tumor Necrosis factor alpha
  • IFNg interferon gamma
  • IL-12p40 p40 subunit of Interleukin 12
  • the cytokines released by the PBMCs were analyzed using the Cytokin kit
  • Ivermectin 100 nM and laropiprant 0.001 nM have no effect alone on the production of INFy, IL-12 (p40) and TNFa by PBMCs stimulated with Anti-CD3.
  • these two compounds show a synergistic inhibitory effect of 37%, 28% and 53% respectively on the production of INFy, IL-12 (p40) and TNF ⁇ by stimulated PBMCs. with Anti-CD3 for 24 hours.

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Abstract

L'invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et à son utilisation pour traiter des affections dermatologiques, notamment la rosacée.

Description

COMBINAISON DE LAROPIPRANT ET D'IVERMECTINE POUR LE
TRAITEMENT DE LA ROSACÉE
L'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, et à son utilisation pour la prévention ou le traitement d'affections de la peau, notamment la rosacée.
De nombreux troubles cutanés inflammatoires entraînent souvent des éruptions cutanées inesthétiques et douloureuses, de l'acné, des télangiectasies, et des éruptions cutanées semblables à l'acné, tels que des macules, nodules et pustules qui peuvent suinter ou croûter.
Par exemple, la rosacée est une dermatose inflammatoire chronique affectant principalement la partie médiane du visage et les paupières de certains adultes. Elle est caractérisée par un érythème télangiectasique, une sécheresse de la peau, des papules et des pustules.
Classiquement, la rosacée se développe chez les adultes entre l'âge de 30 à 50 ans; elle atteint plus fréquemment les femmes bien que l'affection soit généralement plus sévère chez les hommes. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La rosacée, anciennement connue sous le nom « d'acné rosacée » , n'est pas une affection du follicule pilosébacé comme l'acné juvénile mais une affection primitivement vasculaire dont le stade inflammatoire est dépourvu de kystes et de comédons caractéristiques de l'acné vulgaire.
L'étiologie de la rosacée est encore mal comprise, bien que de nombreuses théories aient été élaborées. La thèse la plus commune est basée sur la présence caractéristique du parasite Demodex folliculorum chez les patients atteints de rosacée. D'autres facteurs ont été décrits comme pouvant contribuer au développement de la rosacée, tels que les facteurs psychologiques, environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), immunologiques, émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, des troubles gastro-intestinaux, voire une infection par Helicobacter pilori.
La rosacée peut être classée de la manière suivante :
- Type I : Rosacée érythématotélangiectasique, se caractérisant principalement par un érythème centrofacial persistant et des rougissements épisodiques ou bouffées de chaleur (« flush »). Souvent, ce type se caractérise également par un oedème, des plaques rugueuses et l'apparition de vaisseaux sanguins dilatés (télangectasies) de même que par des sensations de brûlure et de piqûre.
- Type II : Rosacée papulopustulaire, se caractérisant par un érythème centrofacial persistant ainsi que par l'apparition de papules ou pustules centrofaciales transitoires, ressemblant à ceux de l'acné. Ces symptômes sont parfois accompagnés de sensations de brûlure et de piqûre. Ce type suit habituellement le type I ou se combine à ce dernier.
- Type I II : Rosacée phymateuse marquée par l'épaississement de la peau et l'apparition de nodules irréguliers. Bien que le nez soit souvent la région la plus touchée devenant très gros et couvert de boursouflures (« rhinophyma »), d'autres localisations sont également observées : menton, front, joues et oreilles Ce type suit habituellement le type I et I I ou se combine à ceux-ci.
- Type IV: Rosacée oculaire. Dans ce type de rosacée, les yeux rouges et irrités peuvent larmoyer et sembler injectés de sang. Les symptômes peuvent comprendre la sensation d'avoir un corps étranger dans l'œil, un larmoiement excessif, une sensibilité à la lumière, une vision floue, une sensation de brûlure, de sécheresse ou de piqûre, un prurit et une alacrymie. Ils peuvent se produire avec ou sans la rosacée. La survenue peut intervenir avant, pendant ou après l'apparition des signes cutanés.
Il n'existe aucun remède connu pour de nombreux troubles inflammatoires de la peau, y compris les troubles dermatologiques inflammatoires de la face, telles que la rosacée. Les traitements actuels, qui sont dirigés sur le contrôle des éruptions et des rougeurs, l'inflammation de la peau, sont d'une efficacité limitée chez de nombreux patients et, peuvent être utilisés que pour une durée limitée. Les traitements standard excluent les éléments potentialisateurs des pathologies tels que l'exposition au soleil, l'exposition au vent, la consommation d'alcool, les aliments épicés, irritants, les lotions nettoyantes, et les cosmétiques.
Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou topiquement par des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine, la clindamycine, mais aussi par la vitamine A, l'acide salicylique, des agents antifongiques, des stéroïdes, le métronidazole (un agent antibactérien) ou par l'isotrétinoïne dans les formes sévères ou encore par des anti-infectieux tel que le peroxyde de benzoyle ou par l'acide azélaïque. On connaît également le traitement de la rosacée avec des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha- 1 ou alpha-2 (US 2006/01 71 974, US 2005/01 65079, US 2005/0020600). La brimonidine notamment s'est avérée être utile dans le traitement de la rosacée et notamment de l'érythème causé par la rosacée, voir par exemple les demandes de brevets US 2004/242588(DeJovin et al.), US 2005/020600 (de Scherer), US 2009/061020 (Theobald et al.), ou des télangiectasies éventuellement causées par la rosacée, voir, par exemple, la demande de brevet US 2006/0264515.
L'ivermectine est connue dans l'art antérieur pour ses propriétés antiparasitaires et anthelminthiques. Au milieu des années 80, la molécule a été présentée comme médicament antiparasitaire de large spectre à usage vétérinaire (CAMPBELL, W.C., et al., (1983). Ivermectin: a patent new antiparasitic agent. Science, 221 , 823-828. ). Elle est efficace contre la plupart des vers intestinaux communs (excepté les ténias), la plupart des acarides, et quelques poux. Isolée à partir de la fermentation de bouillons de Streptomyces avermitilis, elle présente une affinité importante pour les canaux chlorure glutamate-dépendants, notamment ceux dépendant du neuromédiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique), présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés, lui conférant une activité antiparasitaire. Plus particulièrement, sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlorure entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlore. L'ivermectine est utilisée classiquement dans le traitement dermatologique des manifestations endoparasitaires telles que l'onchocercose et la myase. Les brevets US 6,133,310 et US 5,952,372 décrivent l'utilisation de l'ivermectine dans le traitement de la rosacée afin de réduire et éliminer le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients.
Malheureusement, l'utilisation de ces médicaments comme par exemple, les antibiotiques, peuvent causer souvent des effets secondaires et peuvent engendrer des problèmes d'intolérance chez beaucoup de patients. De plus, aucun des traitements existants ne permettent de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée.
Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin d'un traitement plus efficace de la rosacée qui présente moins d'effets secondaires, en particulier une composition conférant une plus grande tolérance des principes actifs, tout en diminuant leurs effets secondaires.
La Demanderesse propose de combiner l'ivermectine et le laropiprant et de fournir ainsi un traitement des affections dermatologique plus efficace, et notamment de la rosacée, avec potentiellement moins d'effets secondaires quelle que soit la durée d'application. En particulier, une telle composition pharmaceutique permet de réduire sensiblement la durée du traitement et d'obtenir une réduction plus importante des symptômes de la rosacée. Cette composition pharmaceutique peut permettre en outre de supprimer un effet rebond parfois observé en fin de traitement. Par ailleurs, la combinaison des deux composants permet d'obtenir un avantage certain en terme d'efficacité et de tolérance permettant ainsi soit d'augmenter l'effet thérapeutique pour des doses similaires, soit de conserver le même effet thérapeutique tout en diminuant les doses. En effet, cette combinaison permet d'obtenir un effet thérapeutique synergique.
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
L'invention a préférentiellement pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce que la concentration en laropiprant, son ester ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est comprise entre 0,0001 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce que la concentration en ivermectine ou son sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est comprise entre 0,0001 et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
Une telle composition pharmaceutique est notamment caractérisée en ce qu'elle est d'application topique.
Il est également envisagé une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et comprenant en outre au moins un principe actif supplémentaire ou un additif.
Le principe actif supplémentaire est de préférence choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les agents antibactériens, les antiviraux, les antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les analgésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux libres, les antiprurigineux, les kératolytiques, les antiséborrhéiques, les anti-histaminiques, les sulfures, les produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs, les corticostéroïdes, les immunoglobulines intraveineuses, les anti-angiogéniques, les anti-inflammatoires et/ou un mélange de ceux-ci.
L'additif est de préférence choisi dans le groupe comprenant les agents séquestrants, chélatants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, les bases ou les acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, les agents apaisants et protecteurs de la peau, les agents propénétrants, les émulsionnants, les gélifiants et un mélange de ceux-ci.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, plus particulièrement liée à des troubles inflammatoires de la peau ou des signes et / ou symptômes associés.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme "troubles inflammatoires ou des signes et / ou symptômes associés" désigne toute maladie associée à la peau, les ongles, les muqueuses ou présentant des signes et/ou symptômes de rougeur, bouffées de chaleur, sensation de brûlure, desquamation, acné (boutons, papules, pustules (en particulier en l'absence des points blancs et noirs)), télangiectasies, plaies, irritations de surface ou de la douleur, des démangeaisons et/ou inflammation. Le degré ou la gravité de la maladie ou de l'état de santé peuvent varier.
Par affection dermatologique, on entend de manière non limitative la dermatite séborrhéique, la dermatite nummulaire, la dermatite exfoliative généralisée, la phytodermatite, la radiodermite, la dermite de stase, le psoriasis, lichen simplex chronique, la sclérodermie, les ulcères et érosions résultants de traumatisme, les brûlures, les troubles bulleux ou ischémie de la peau ou des muqueuses ; plusieurs formes de ichtyoses, l'épidermolyse bulleuse, les cicatrices hypertrophiques, les chéloïdes; les changements cutanés du vieillissement intrinsèque, le photovieillissement; les tumeurs vasculaires tels que les angiomes ; la formation de cloques de friction causée par cisaillement mécanique de la peau et une atrophie cutanée résultant de l'utilisation topique de corticostéroïdes, inflammation des muqueuses, telle que chéilite, les lèvres gercées, l'irritation nasale, l'inflammation des muqueuses et vulvo-vaginite ; les troubles des follicules pileux et des glandes sébacées, comme l'acné ; la rosacée et le rhinophyma, l'érythème, les rougeurs, les tumeurs cutanées, les ecchymoses, la dermatite péri-orale, et la folliculite barbae et les réactions inflammatoires, tels que les éruptions médicamenteuses, l'érythème polymorphe, l'érythème noueux, et le granulome annulaire. Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention est utilisée pour traiter ou prévenir des troubles dermatologiques inflammatoires du visage, comme la rosacée. L'invention se rapporte en outre à l'utilisation de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci en combinaison avec l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une affection de la peau, de préférence la rosacée.
Plus particulièrement, l'affection dermatologique est la rosacée et encore plus particulièrement la rosacée de sous-type I, Il et IV.
Il est également envisagé du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, plus particulièrement liée à des troubles inflammatoires de la peau ou des signes et / ou symptômes associés. Il s'agit de préférence du traitement et/ou la prévention de la rosacée. De manière encore plus préférée, l'invention vise cette combinaison pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée de sous-type I, Il et IV.
La présente invention a également pour objet une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'affections dermatologiques, plus particulièrement pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée, et plus particulièrement encore pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée de sous-type I, Il et IV, ladite méthode comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
La présente invention a également pour objet une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'affections dermatologiques, plus particulièrement pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée, et plus particulièrement encore pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée de sous-type I, Il et IV, ladite méthode comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et l'administration d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
L'administration de laropiprant, d'un ester ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'ivermectine, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, peut être simultanée ou séquentielle.
L'invention comprend enfin un kit comprenant un premier récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et un deuxième récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description de modes de réalisation non limitatifs qui suivent.
La présente invention est donc relative à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Par composition dermatologique, on entend de préférence une composition pharmaceutique appliquée par voie topique sur la peau ou par voie oculaire sur l'œil.
Le laropiprant ou MK0524 (MERCK & Co)est l'acide [(3fî)-4-(4-Chlorobenzyl)-7- fluoro-5-(methylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl] acétique dont la formule est présentée ci-dessous:
Le laropiprant a principalement été décrit à ce jour pour une utilisation par voie orale. Les études pharmacocinétiques montrent que le laropiprant est hautement lié aux protéines plasmatiques dans l'organisme (Karanam et al, Drug Metab Dispos. 2007 Jul;35(7):1 196-202). Le laropiprant est aujourd'hui commercialisé dans un médicament en combinaison avec l'acide nicotinique (ou niacine) pour le traitement des dyslipidémiesmixtes ou combinées, ou de l'hypercholestérolémie primaire (Tredaptive® ou Cordaptive®). La combinaison d'acide nicotinique à libération retardée avec le laropiprant va inhiber le mécanisme responsable des bouffées de chaleur (flush), résultat d'une intense vasodilatation cutanée locale, observées chez la plupart des patients traités par l'acide nicotinique. Diverses études génétiques et pharmacologiques chez les modèles animaux ont mis en évidence le mécanisme d'action qui sous-tend cette vasodilatation locale (Cheng et al, PNAS 2006, Apr 25;103(17):6682-7). Au niveau des cellules de Langerhans de l'épiderme (cellules immunomodulatrices cutanées), l'acide nicotinique se lie à son récepteur spécifique, activant une voie de signalisation protéine G dépendante aboutissant à l'apparition de prostaglandines D2 (PGD2). Deux récepteurs à la prostaglandine PGD2 sont à ce jour connus: le récepteur de type 1 , ou DP1 , et le récepteur de type 2, appelé DP2, parfois appelé CRTH2. La PGD2 ainsi libérée par les cellules de Langerhans diffuse alors dans le derme pour atteindre les vaisseaux sanguins. Là, elle se lie au récepteur DP1 présent au niveau des cellules musculaires lisses produisant ainsi la vasodilatation, et donc le flushcutané et la sensation de bouffée de chaleur qui l'accompagne. Le laropiprant, antagoniste puissant, réversible et sélectif des récepteurs DP1 (Sturino et al, 2007, J Med Chem. Feb 22;50(4):794-806), s'est révélé efficace pour réduire les symptômes vasomoteurs induits par l'acide nicotinique.
La Demanderesse pense que l'efficacité du laropiprant dans la prévention et/ou le traitement de la rosacée pourrait s'expliquer par l'implication de PGD2 dans le flush et/ou érythème de la rosacée, en particulier de sous-type I, Il et IV. En effet, il semble que la synthèse de PGD2 soit augmentée dans la peau de patients souffrant de rosacée, en particulier de type I, Il et IV. Ce phénomène pourrait être régulé par le laropiprant. L'effet combiné du laropiprant et de l'ivermectine est très avantageux pour obtenir une prévention et/ou un traitement efficace de la rosacée, en particulier de sous-type I, Il et IV.
Dans le présent contexte, l'ivermectine est un mélange de 22,23- dihydroavermectine B a et 22,23-dihydroavermectine B b. L'ivermectine contient majoritairement du 22,23-dihydroavermectine Bia. Cet agent actif fait partie de la classe des avermectines, un groupe de lactones macrocycliques produit par la bactérie Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Il est également envisagé, dans le contexte de la présente invention, un sel pharmaceutiquement acceptable quelconque du composé.
L'expression " sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s) ", dans le présent contexte, désigne les sels d'un composé d'intérêt, de préférence pour une utilisation topique chez des mammifères, et qui possèdent l'activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est-à-dire, 1 ,1 '- méthylène-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)). Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir Berge et al. (J Pharm Sci. 1977 Jan;66(1 ):1 -19).
Les compositions de l'invention comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines, sans toxicité, intolérance, irritation, réponse allergique indue et similaire, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable.
Il est également compris dans l'invention, l'administration de laropiprant ou d'ivermectine sous forme de prodrogue. Par « prodrogue », on désigne dans la présente invention un composé qui est converti en l'actif correspondant, par exemple le laropiprant et l'ivermectine, lors de son administration in vivo, ou qui a la même activité par lui-même. En particulier, on peut citer des dérivés hydrolysables, tels que les esters des composés actifs ou les composés dans lesquels les groupes aminés et/ou alcools sont protégés par un ou des groupements protecteurs bien connus par l'homme du métier.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre, en outre, au moins un autre principe actif susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. Par principe actif, on entend tout agent, thérapeutique ou non, susceptible de prévenir et de lutter contre la rosacée.
A titre d'exemples non limitatifs de tels principes, on peut citer des médicaments utilisés pour traiter l'affection dermatologique ou la maladie sous-jacente qui cause le trouble cutané, des antibiotiques, des agents antibactériens, des agents antiviraux, des antiparasitaires, des agents antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des anti-radicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs des corticosteroides, des immunoglobulines intraveineuses, des anti-angiogéniques, des anti-inflammatoires et/ou un mélange de ceux-ci.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif ou adjuvant usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, compatible avec le laropiprant et l'ivermectine en présence.
On peut citer notamment des séquestrants, des chélatants des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des émulsionnants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Comme conservateurs, on peut citer à titre d'exemple, le chlorure de benzalkonium, le phénoxyéthanol, l'alcool benzylique, la diazolidinylurée, les parabens ou leurs mélanges. Comme agents humectants, on peut citer en particulier, la glycérine et le sorbitol.
Comme agents chélatants, on peut citer à titre d'exemple, l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique ou leurs mélanges.
Comme agents propénétrants, on peut citer en particulier, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'ethoxydiglycol.
Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut citer de manière non limitative les huiles et notamment les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclomethicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyethers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras tels que l'alcool cétylique, des acides gras, des cires et des gommes en particulier les gommes de silicone.
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, le stéarate de PEG-50 et le stéarate de PEG-40; les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de glycéryle, le tristéarate de sorbitane et les stéarates de sorbitane oxyéthylénés disponibles sous les dénominations commerciales Tween
20 ou Tween 60, par exemple; et leurs mélanges.
Comme gélifiants, à titre d'exemples non limitatifs, on peut citer la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldiméthyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel™ 600 par la société Seppic™, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305™ par la société Seppic™, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150 / decyl / SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44™ (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un poléthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate)
(SMDI), à 35 % en poids dans un mélange de propylèneglycol (39 %) et d'eau (26 %)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace™ ou bien leurs mélanges.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600™ ou le Sepigel 305™ ou leurs mélanges. Ces principes actifs et/ou additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,0001 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'administration peut être effectuée par voie topique, oculaire, intraoculaire, intraveineuse, parentérale, sous-cutanée, épicutanée, intra-dermique, transdermique, intramusculaire, entérale, orale, rectale, intranasale, sublinguale, buccale, intra- respiratoire ou par inhalation nasale.
Parmi ces voies d'administration, la voie topique, la voie orale et la voie oculaire sont particulièrement préférées. Les collyres sont particulièrement adaptés à la voie oculaire. La composition administrable par voie topique est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses. On entend par application topique, le fait d'appliquer ou d'étaler la composition selon l'invention à la surface de la peau ou d'une muqueuse.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions, de lotions, de gels, d'onguents, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de poudres, de tampons imbibes, de sprays, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, pommade ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de microparticules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Il peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
De manière avantageuse, la composition comprend une pommade, une crème, une lotion ou un gel. Si la composition pharmaceutique, en plus du laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de l'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, comprend d'autres principes actifs, ils peuvent être dans la même composition pour être administrés en même temps, ou dans des compositions différentes pour être administrés simultanément mais séparément, séquentiellement; avant ou après l'administration de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Les compositions selon l'invention sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la rosacée, en particulier de sous-type I, Il et IV.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée à la prévention et/ou au traitement d'une affection de la peau, de préférence destinée à la prévention et/ou au traitement de la rosacée, et en particulier de la rosacée de sous-type I , Il et IV.
Dans un mode de réalisation, le terme " traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie d'une maladie ou d'un trouble, ou au moins d'un symptôme pouvant être discerné de celui-ci. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie d'au moins un paramètre physique mesurable associé à la maladie ou au trouble étant traité, qui n'est pas nécessairement discernable chez ou par le sujet traité.
Dans un autre mode de réalisation supplémentaire " traitement " ou " traiter " désigne l'inhibition ou le ralentissement de la progression d'une maladie ou un trouble, physiquement, par exemple, la stabilisation d'un symptôme discernable, physiologiquement, par exemple, la stabilisation d'un paramètre physique, ou les deux. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " traiter " désigne le retard de l'apparition d'une maladie ou trouble.
Dans certains modes de réalisation, des composés d'intérêt sont administrés en tant que mesure préventive. Dans le présent contexte, "prévention" ou " prévenir " désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou un trouble spécifié.
Au sens de la présente invention, par « patient » on entend tout mammifère, et plus particulièrement les êtres humains, hommes ou femmes.
Par affections dermatologiques, on entend particulièrement des désordres cutanés et oculaires. On peut citer comme exemple non limitatif la rosacée et de manière encore plus préférée la rosacée de sous-type I, Il et IV. La quantité réellement administrée de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et éventuellement d'autres principes actifs ou additifs à mettre en œuvre selon l'invention dépend de l'effet thérapeutique ou cosmétique recherché, et peut donc varier dans une large mesure. L'homme de l'art, en particulier le médecin peut aisément, sur la base de ses connaissances générales déterminer les quantités appropriées. Ainsi, et selon une forme de réalisation préférée, la ou les composition(s) pharmaceutique(s) sont administrées 1 à 2 fois/jour. De préférence, le traitement peut avoir une durée allant de 1 semaine à 6 mois, renouvelable, de préférence de 2 semaines à 4 mois.
Les cures peuvent être renouvelées en cycle avec ou sans période de repos.
Dans les compositions selon l'invention, la dose quotidienne de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci administrée est de 1 mg à 1 g, de préférence de 10 mg à 500 mg, de préférence encore de 50 mg à 150 mg. Dans un mode de réalisation, le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0001 % et 5 %en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence comprise entre 0,001 % et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Lorsqu'une composition comprend plusieurs de ces composés, leur concentration totale est comprise dans les quantités précitées.
Dans les compositions selon l'invention, la dose quotidienne d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci administrée est de 100 μg à 1 g, de préférence de 150 μg à 500 mg, de préférence encore de 200 μg à 150 mg. Dans un mode de réalisation, l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est présente dans la composition à une concentration comprise entre 0,0001 et5 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,001 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. Lorsqu'une composition comprend plusieurs de ces composés, leur concentration totale est comprise dans les quantités précitées.
De façon particulièrement préférée, la composition comprend du laropiprant présent à une concentration comprise entre 0,001 % et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, et de l'ivermectine présente à une concentration comprise entre 0,001 et 2 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
L'invention concerne encore du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, de préférence de la rosacée, de préférence encore de la rosacée de sous-type I, Il et IV.
On entend par "séquentielle", une application séparée dans le temps de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. L'utilisateur pourra donc appliquer successivement le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, au bout de quelques secondes ou après plusieurs heures dans la même journée notamment dans un intervalle allant de 1 heure à 3 jours. Selon une alternative, on administre en premier lieu le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, et en second lieu l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle- ci. Selon une autre alternative, on administre en premier lieu l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et en second lieu le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci peuvent être administrés par une même voie d'administration ou par deux voies distinctes. Dans une variante, l'invention vise une méthode de traitement et/ou de prévention d'affections dermatologiques comprenant une étape d'administration, en particulier par voie topique, de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et une étape d'administration, en particulier par voie topique, d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. Dans une autre variante, l'invention vise une méthode de traitement et/ou de prévention d'affections dermatologiques comprenant une étape d'administration, en particulier par voie orale, de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et une étape d'administration, en particulier par voie topique, d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Dans une autre variante, l'invention vise une méthode de traitement et/ou de prévention d'affections dermatologiques comprenant une étape d'administration, en particulier par voie orale, de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et une étape d'administration, en particulier par voie orale, d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. De manière préférée, les deux composés sont administrés par voie topique.
Dans un mode de réalisation, l'administration de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci peut être réalisée séquentiellement ou simultanément à l'administration d'ivermectine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Les compositions de laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et d'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci peuvent être conditionnées séparément, dans deux récipients distincts.
Dans un mode de réalisation, l'invention comprend un kit comprenant,
- un premier récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
- un deuxième récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
De tels récipients peuvent se présenter sous diverses formes. Il peut s'agir notamment de tubes ou de flacons.
Selon un mode de réalisation, les deux récipients sont indépendants l'un de l'autre.
Selon un mode de réalisation particulier, les deux compositions sont conditionnées dans un dispositif unitaire, lesdits récipients formant des compartiments solidaires l'un de l'autre.
D'autres aspects et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. LEGENDES DES FIGURES
Figure 1 : Dosage des cytokines d'intérêt (IFNy, IL-12(p40), TNFa) produites après stimulation des cellules PBMC à l'anti-CD3 pendant 24 h. Les résultats sont exprimés en % d'activation versus la condition Anti-CD3 en prenant comme base « 100% d'activation » la valeur obtenue pour la condition Anti-CD3 seul (diagramme gris). La condition « non stimulé » correspond au niveau basai de cytokine produite et a été fixé ici à 0 %.
Figure 2 : Dosage des cytokines d'intérêt (IFNy, IL-1 2(p40), TNFa) produites après stimulation des PBMC à l'anti-CD3 pendant 24 h. Les résultats sont exprimés en quantité de cytokine produite (en pg/ml). La quantité maximale produite par les PBMC dans ces conditions expérimentales correspond à la valeur obtenue pour la condition « Stimulation Anti-CD3 seul » (diagramme gris). La condition « non stimulée » correspond au niveau basai de cytokine produite.
EXEMPLES
Exemple 1 : Evaluation du potentiel anti-inflammatoire de l'ivermectine en combinaison avec le laropiprant in vitro en utilisant le modèle PBMC stimulé avec de l'anti-CD3.
1. Matériel et méthodes
1.1 . Isolation et congélation des PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cell)
Les PBMC (ou Peripheral Blood Mononuclear Cell) sont des cellules mononucléaires circulant dans le sang (monocytes et lymphocytes). Elles ont été isolées à partir de sang total contenant de l'EDTA à l'aide du Ficoll-Paque® PLUS (GE Healthcare). Le Ficoll-Paque® PLUS est un milieu de centrifugation prêt à l'emploi liquide en gradient de densité stérile qui permet de séparer les cellules mononucléées du sang humain.
Dans un tube Falcon de 50 ml (BD Bioscience), le sang total a été dilué au ½ dans une solution saline HBSS (Gibco) puis a été déposé lentement sur du ficoll. Le tube a été centrifugé à 400 g pendant 30 minutes sans accélération ni freinage. La couche correspondant aux Lymphocytes et aux Monocytes (buffy coat) a été récupérée puis lavée en HBSS. La numération cellulaire des PBMC obtenus a été réalisée en cellules de Malassez et la viabilité à l'aide du bleu trypan. Après centrifugation, les cellules ont été suspendues à la densité de 10.106/ml dans une solution de congélation de milieu de culture (puis cryo-préservées à -80 °C dans un container contenant de l'isopropanol pendant 24 h et en vapeur d'azote jusqu'à utilisation.
1.2. Décongélation et mise en culture des PBMC
Les cellules ont été décongelées rapidement et ont été lavées en milieu de culture. Après centrifugation, le culot cellulaire a été resuspendu en milieu de culture. Les cellules ont été comptées en cellules de Malassez et la viabilité a été déterminée à l'aide du bleu Trypan. La densité cellulaire a été ajustée pour obtenir 300 000 cellules viables/190 μΐ de milieu IMDM Complet.
1.3. Ajout des composés et stimulation des PBMC
L'ivermectine et le laropiprant ont été suspendus en DMSO à une concentration 1000 fois supérieure à la concentration finale évaluée soit 100 nM et 0,001 nM respectivement. Puis, une pré-dilution au 1 /100eme de ces composés a été réalisée en milieu IMDM Complet. En parallèle, les PBMC ont été mis en culture en plaque 96 puits pré-coatés avec de l'Anti-CD3 (BD Biocoat, lot : 3010845) à raison de 300 000 cellules/ puits (volume final 190 μί). Enfin, 10 μΙ des composés dilués aux concentrations testées ont été ajoutés dans les puits pour obtenir un volume final de
200 μΙ/puits (dilution finale 1 /1000ème). Les cellules ont été incubées pendant 24 h à 37°C + 5% de CQ>. Après 24 h de stimulation, 100 μΙ de surnageant cellulaire ont été récupérés et transférés dans une plaque 96 puits vide (BD Bioscience), puis congelés à -80 °C en attente de dosage.
1.4. Dosage des cytokines libérées (technologie Luminex)
Les cytokines qui ont été dosées dans le milieu de culture sont : Tumor Necrosis Factor alpha (TNFa), Interféron Gamma (IFNg), Interleukine 10 (IL-10) et sous unité p40 de l'Interleukine 12 (IL-12p40).
L'analyse des cytokines libérées par les PBMC a été réalisée à l'aide du kit Cytokin
Assay, Human by request - MAGNETIC BEADS - 5 plex (Procarta). Brièvement, les surnageants cellulaires ont été décongelés, et mis en contact avec des billes magnétiques reconnaissant spécifiquement les cytokines d'intérêts pendant 18 h (sur la nuit). Après une série de lavage, des anticorps de détections couplés à la Biotine ont été ajoutés ainsi que la Streptavidine couplée à la Phycoérythrine. Le signal fluorescent obtenu a été détecté et analysé à l'aide de l'appareil Bio-Plex 200 (Biorad).
2. Résultats
L'ivermectine à 100 nM et le laropiprant à 0,001 nM n'ont pas d'effet seul sur la production de l'INFy, l'IL-12(p40) et du TNFa par les PBMC stimulés avec l'Anti-CD3. En revanche, en combinaison aux mêmes concentrations, ces deux composés montrent un effet inhibiteur synergique de 37 %, 28 % et 53 % respectivement sur la production de l'INFy, l'IL-12(p40) et du TNFa par les PBMC stimulés avec l'Anti-CD3 pendant 24 h.

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
2) Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la concentration en laropiprant, son ester ou son sel pharmaceutiquement acceptable est comprise entre 0,0001 % et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
3) Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la concentration en ivermectine ou son sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est comprise entre 0,0001 et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
4) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est d'application topique.
5) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un principe actif, de préférence choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les agents antibactériens, les antiviraux, les antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les analgésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux libres, les antiprurigineux, les kératolytiques, les antiséborrhéiques, les anti-histaminiques, les sulfures, les produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs, les corticosteroides, les immunoglobulines intraveineuses, les anti-angiogéniques, les anti-inflammatoires et un mélange de ceux- ci.
6) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un additif, de préférence choisi dans le groupe comprenant les agents séquestrants, chélatants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, les bases ou les acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, les agents apaisants et protecteurs de la peau, les agents propénétrants, les émulsionnants, les gélifiants et un mélange de ceux-ci.
7) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique telle que la dermatite séborrhéique, la dermatite nummulaire, la dermatite exfoliative généralisée, la phytodermatite, la radiodermite, la dermite de stase, le psoriasis, lichen simplex chronique, la sclérodermie, les ulcères et érosions résultants de traumatisme, les brûlures, les troubles bulleux ou ischémie de la peau ou des muqueuses ; plusieurs formes de ichtyoses, l'épidermolyse bulleuse, les cicatrices hypertrophiques, les chéloïdes; les changements cutanés du vieillissement intrinsèque, le photovieillissement; les tumeurs vasculaires tels que les angiomes ; la formation de cloques de friction causée par cisaillement mécanique de la peau et une atrophie cutanée résultant de l'utilisation topique de corticostéroïdes, inflammation des muqueuses, telle que chéilite, les lèvres gercées, l'irritation nasale, l'inflammation des muqueuses et vulvo-vaginite ; les troubles des follicules pileux et des glandes sébacées, comme l'acné ; la rosacée et le rhinophyma, l'érythème, les rougeurs, les tumeurs cutanées, les ecchymoses, la dermatite péri-orale, et la folliculite barbae et les réactions inflammatoires, tels que les éruptions médicamenteuses, l'érythème polymorphe, l'érythème noueux, et le granulome annulaire.
8) Composition selon la revendication 7, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée, de préférence de la rosacée de sous-type I, Il et IV. 9) Laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, de préférence de la rosacée. 10) Laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci selon la revendication 9, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée de sous-type I, Il et IV. 1 1 ) Kit comprenant, un premier récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
un deuxième récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant de l'ivermectine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015006319A1 (fr) * 2013-07-08 2015-01-15 Galderma S.A. Traitement de la rosacée papulo-pustuleuse à l'ivermectine
WO2016096797A1 (fr) * 2014-12-15 2016-06-23 Galderma Sa Composé de la famille des avermectines associé à un autre composé actif en vue du traitement et/ou de la prévention des dermatoses inflammatoires
US9782425B2 (en) 2013-07-08 2017-10-10 Galderma S.A. Treatment of papulopustular rosacea with ivermectin
CN109789118A (zh) * 2016-08-04 2019-05-21 雀巢皮肤健康公司 用于治疗或预防红斑痤疮的组合物及其用途
US10933018B2 (en) 2015-10-30 2021-03-02 Timber Pharmaceuticals Llc Isotretinoin formulations and uses and methods thereof

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952372A (en) 1998-09-17 1999-09-14 Mcdaniel; William Robert Method for treating rosacea using oral or topical ivermectin
US6133310A (en) 1999-08-26 2000-10-17 Parks; L. Dean Method of treatment of rosacea
WO2004093886A1 (fr) * 2003-04-24 2004-11-04 Galderma S.A. Formulation a usage topique d'ivermectine pour le traitement de conditions dermatologiques
US20040242588A1 (en) 2003-05-27 2004-12-02 Jack Dejovin Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US20050165079A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Shanler Stuart D. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using a1-adrenoceptor agonists
WO2006052798A2 (fr) * 2004-11-08 2006-05-18 Merck & Co., Inc. Methode de traitement des rougeurs pathologiques
WO2006131651A2 (fr) * 2005-06-10 2006-12-14 Galderma S.A Composition a base d'une avermectine et d’ηydrocortisone notamment pour le traitement de la rosacée
WO2006131652A1 (fr) * 2005-06-10 2006-12-14 Galderma S.A. Composition a base d’une avermectine et de peroxyde de benzoyle notamment pour le traitement de la rosacee
WO2007149312A2 (fr) * 2006-06-16 2007-12-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Procédés et compositions destinés à inhiber ou à réduire la perte des cheveux, l'acné, la rosacée, le cancer de la prostate, et la bph
US20090061020A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952372A (en) 1998-09-17 1999-09-14 Mcdaniel; William Robert Method for treating rosacea using oral or topical ivermectin
US6133310A (en) 1999-08-26 2000-10-17 Parks; L. Dean Method of treatment of rosacea
WO2004093886A1 (fr) * 2003-04-24 2004-11-04 Galderma S.A. Formulation a usage topique d'ivermectine pour le traitement de conditions dermatologiques
US20060264515A1 (en) 2003-05-27 2006-11-23 Sansrosa Pharmaceutical Developments, Inc. Compounds, formulations, and methods for ameliorating telangiectasias
US20040242588A1 (en) 2003-05-27 2004-12-02 Jack Dejovin Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20060171974A1 (en) 2003-05-27 2006-08-03 Jack Dejovin Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
US20050165079A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Shanler Stuart D. Method and therapeutic/cosmetic topical compositions for the treatment of rosacea and skin erythema using a1-adrenoceptor agonists
WO2006052798A2 (fr) * 2004-11-08 2006-05-18 Merck & Co., Inc. Methode de traitement des rougeurs pathologiques
WO2006131651A2 (fr) * 2005-06-10 2006-12-14 Galderma S.A Composition a base d'une avermectine et d’ηydrocortisone notamment pour le traitement de la rosacée
WO2006131652A1 (fr) * 2005-06-10 2006-12-14 Galderma S.A. Composition a base d’une avermectine et de peroxyde de benzoyle notamment pour le traitement de la rosacee
WO2007149312A2 (fr) * 2006-06-16 2007-12-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Procédés et compositions destinés à inhiber ou à réduire la perte des cheveux, l'acné, la rosacée, le cancer de la prostate, et la bph
US20090061020A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Theobald Klaus P Brimonidine Compositions for Treating Erythema

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE ET AL., J PHARM SCI., vol. 66, no. 1, January 1977 (1977-01-01), pages 1 - 19
CAMPBELL, W.C. ET AL.: "Ivermectin: a patent new antiparasitic agent", SCIENCE, vol. 221, 1983, pages 823 - 828
CHENG ET AL., PNAS, vol. 103, no. 17, 25 April 2006 (2006-04-25), pages 6682 - 7
KARANAM ET AL., DRUG METAB DISPOS., vol. 35, no. 7, July 2007 (2007-07-01), pages 1196 - 202
MARTINDALE: "The extra pharmacopoeia", 1993, PHARMACEUTICAL PRESS
STURINO ET AL., J MED CHEM., vol. 50, no. 4, 22 February 2007 (2007-02-22), pages 794 - 806
WOODWARD D F ET AL: "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXXIII: Classification of Prostanoid Receptors, Updating 15 Years of Progress", PHARMACOLOGICAL REVIEWS, WILLIAMS AND WILKINS CO, vol. 63, no. 3, 1 September 2011 (2011-09-01), pages 471 - 538, XP002699352, ISSN: 0031-6997 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014287422B2 (en) * 2013-07-08 2017-04-13 Galderma S.A. Treatment of papulopustular rosacea with ivermectin
WO2015006319A1 (fr) * 2013-07-08 2015-01-15 Galderma S.A. Traitement de la rosacée papulo-pustuleuse à l'ivermectine
US9089587B2 (en) 2013-07-08 2015-07-28 Galderma S.A. Treatment of papulopustular rosacea with ivermectin
US9233118B2 (en) 2013-07-08 2016-01-12 Galderma S.A. Treatment of papulopustular rosacea with ivermectin
US9233117B2 (en) 2013-07-08 2016-01-12 Galderma S. A. Treatment of inflammatory lesions of rosacea with ivermectin
US9782425B2 (en) 2013-07-08 2017-10-10 Galderma S.A. Treatment of papulopustular rosacea with ivermectin
WO2015006305A1 (fr) * 2013-07-08 2015-01-15 Galderma S.A. Traitement des lésions inflammatoires causées par la rosacée à l'ivermectine
AU2014287408B2 (en) * 2013-07-08 2017-05-04 Galderma Holding SA Treatment of inflammatory lesions of rosacea with ivermectin
US10206939B2 (en) 2013-07-08 2019-02-19 Galderma S.A. Treatment of papulopustular rosacea with ivermectin
WO2016096797A1 (fr) * 2014-12-15 2016-06-23 Galderma Sa Composé de la famille des avermectines associé à un autre composé actif en vue du traitement et/ou de la prévention des dermatoses inflammatoires
US10933018B2 (en) 2015-10-30 2021-03-02 Timber Pharmaceuticals Llc Isotretinoin formulations and uses and methods thereof
US11471408B2 (en) 2015-10-30 2022-10-18 Timber Pharmaceuticals Llc Isotretinoin formulations and uses and methods thereof
CN109789118A (zh) * 2016-08-04 2019-05-21 雀巢皮肤健康公司 用于治疗或预防红斑痤疮的组合物及其用途
CN109789118B (zh) * 2016-08-04 2022-09-02 盖尔德玛控股有限公司 用于治疗或预防红斑痤疮的组合物及其用途

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