WO2003070252A1 - Agents antiprurigineux - Google Patents

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WO2003070252A1
WO2003070252A1 PCT/JP2003/001920 JP0301920W WO03070252A1 WO 2003070252 A1 WO2003070252 A1 WO 2003070252A1 JP 0301920 W JP0301920 W JP 0301920W WO 03070252 A1 WO03070252 A1 WO 03070252A1
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prostaglandins
symptoms
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PCT/JP2003/001920
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Fumie Sato
Iwao Arai
Norikazu Takano
Tohru Tanami
Makoto Yagi
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a drug for preventing or treating pruritic symptoms (hereinafter, also referred to as an antipruritic), and particularly to an antipruritic agent which is effective in relieving pruritus caused by atopic symptoms.
  • an antipruritic a drug for preventing or treating pruritic symptoms
  • an antipruritic agent which is effective in relieving pruritus caused by atopic symptoms.
  • drugs such as topical steroids, immunosuppressants, antihistamines, and antiallergic drugs have been used for pruritic symptoms.
  • steroids and immunosuppressants has been limited due to the side effects of long-term use, and antihistamines and antiallergic drugs have not been sufficiently satisfactory in terms of therapeutic effect.
  • antipruritic agents was based on administration of pruritus-inducing substances such as histamine and serotonin into the skin of animals to measure pruritic behavior. It has been reported that the reaction is not due to histamine or the like released from mast cells (J, Dermatologic Science 25, 20-28, 2001).
  • An object of the present invention is to provide a drug for preventing or treating pruritic symptoms, particularly a drug for preventing or treating atopic symptoms, based on a new mechanism of action with few side effects.
  • the present inventors have established, in order to achieve the above object, an evaluation method described below, and as a result of examining the method using the method, it has been found that prosidan dalandins have an excellent antipruritic effect with few side effects. In particular, they have found that itching can be effectively suppressed due to atopic symptoms, and have completed the present invention.
  • a drug for preventing or treating pruritic symptoms comprising a prostaglandin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a medicament for preventing or treating atopic symptoms comprising a glandin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the prostaglandins are prostaglandin agonists.
  • the prostaglandin agonist is a prostaglandin DP receptor agonist, a prostaglandin EP receptor agonist, or a prostaglandin IP receptor agonist.
  • the above agent wherein the prostaglandins are prostaglandins E.
  • the prostaglandins are BW2450C, ZK110841, RS93350,15-methyl PGD2 or an optical isomer and prostaglandin.
  • the above-mentioned drug which is one or more selected from the group consisting of gin D2.
  • the prostaglandins are prostaglandins D2, BW2450C, ZK110841, RS93350 and 15-methyl PGD. 2.
  • the above-mentioned drug which is one or more selected from the group consisting of 2.
  • the prostaglandins are prostaglandin E2, enprostil, sulprostone, AH13205, GR63799, M & B 28767, misoprostol, 11-doxy-PGE1, ONO-AE-248,
  • the above agent which is one or more members selected from the group consisting of TEI 3356, 16,16-dimethyl-PGE2, 1-hydroxy-PGE1, prostaglandin E1, and limaprost.
  • the above-mentioned drug wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of prostaglandin E 1, prostaglandin E 2, sulprostone, enprostil and limaprost. provide.
  • the prostaglandin E is one or more selected from prostaglandin E1, prostaglandin E2 and limaprost.
  • the prostaglandins are one or more members selected from the group consisting of cicaprost, beraprost, iloprost, NO_1301, cyclapine, cyclaline, prostaglandin I2 and clinprost.
  • the above-mentioned drug is provided.
  • the above drug wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of prostaglandin I 2, cicaprost, beraprost, iloprost, and clinprost.
  • the above drug wherein the atopic symptom is atopic dermatitis or atopic conjunctivitis.
  • the above drug which is an external preparation.
  • a method for preventing or treating a pruritic condition comprising administering to a mammal an amount of prostaglandins or a pharmaceutically acceptable salt thereof effective for preventing or treating the condition.
  • I will provide a.
  • an amount of prosthesis is effective to prevent or treat the condition.
  • a method for preventing or treating atopic symptoms which comprises administering a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
  • a prostaglandin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for pruritic symptoms.
  • a prostaglandin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for atopic symptoms.
  • FIG. 1 shows dermatitis scores observed over time for 4 weeks after drug administration.
  • FIG. 2 shows the dermatitis score observed 4 weeks after drug administration.
  • the present invention is characterized by containing prostaglandins or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • prostaglandins or pharmaceutically acceptable salts thereof further includes all isomers (geometric isomers, optical isomers), hydrates, solvates, and crystal forms. Include.
  • “pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonia, methylamine, dimethylamine, and cyclopentylamine , Benzylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tetraalkylammonium, salts with tris (hydroxymethyl) aminomethane, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphorus Salts with mineral acids such as acids, and salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methyl sulfonic acid, and benzene sulfonic acid.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonia methylamine, dimethylamine, and cyclopentylamine
  • prostaglandins which are the active ingredients of the present invention, have a basic structure of prostanoic acid, and are classified into A, B, C, D, and E according to the difference between the oxygen atom attached to the five-membered ring portion and the double bond. , F, G, H, I, J groups, depending on the number of double bonds in the side chain, 1, 2, 3 They are further classified into groups. Prostaglandins may be of natural or synthetic origin.
  • prostaglandin Ds refer to prostanoic acid having a 9 ⁇ -hydroxyl group and an 11-oxo group.
  • prostaglandins are prostanoic acids having a 9-oxo group and a 11-hydroxyl group.
  • the prostaglandins I are prostanoic acids in a bicyclo ring having an 11-hydroxyl group and a 6,9-epoxy group.
  • Preferred prostaglandins are prostaglandin agonists.
  • Prostaglandin agonist means a substance that acts operatively on a prostaglandin receptor. If so, it is included in the prostaglandin agonist of the present invention.
  • prostaglandin receptor is a receptor specific to each prostaglandin, and is coupled to G protein to form cyclic AMP diinositol 1,4,5-trisphosphate Is a second messenger and is linked to a signaling system.
  • prostaglandin agonists are prostaglandin DP receptor, EP receptor or IP receptor agonists.
  • Prostaglandin DP receptor agonist showed affinity for DP receptor in a binding test using mouse DP receptor-expressing cells, and activated adenylate cyclase system to increase cAMP production. Can be determined to be dependently increased (Proc Natl Acad Sci US A. 1994 Nov 8; 91 (23): 11192-6; the contents of this document are incorporated herein by reference).
  • Prostaglandin EP receptor agonists can be classified into four subtype receptor agonists, EP1, EP2, EP3, and EP4, depending on the type of receptor.
  • EP 1 receptor is a receptor that couples to the Ca 2+ mobilization system
  • EP 2 E
  • the P4 receptor is a receptor coupled to the activation of adenylate cyclase
  • the EP3 receptor is a receptor coupled to the inhibition of adenylate cyclase.
  • the prostaglandin EP1 receptor agonist showed affinity for the EP1 receptor in a binding test using mouse EP1 receptor expression cells, and was caused by extracellular Ca 2+ influx in the same cells. It can be determined that an increase in intracellular [Ca 2+ ] is caused depending on the concentration of the compound (J Biol Chem 1993 Sep 25; 26 ⁇ (27): 2017 5-8, Biochim Biophys Acta 1995 May 11) 1244 (1): 41-8; the contents of these references are incorporated herein by reference).
  • the prostaglandin EP2 receptor agonist showed affinity for the EP2 receptor in a binding test using mouse EP2 receptor-expressing cells, and showed the adenylate cyclase system in the cells. It can be determined that activation and cAMP production increase in a compound-dependent manner (Br J Pharmacol 1986 Jan; 87 (l): 45-56, Mol Pharmacol 1994 Aug; 46 (2): 213-20 See, the contents of these documents are hereby incorporated by reference).
  • the prostaglandin EP3 receptor agonist is classified into j8 or ⁇ , depending on the type of the receptor, and the EP3 receptor agonist was tested in a binding test using mouse EP3 ⁇ receptor-expressing cells. It can be determined that the affinity for the receptor is observed, and that the activation of the adenylate cyclase system is suppressed in the same cell and the production of cAMP is reduced in a concentration-dependent manner of the compound.
  • the prostaglandin IP receptor agonist showed affinity for the IP receptor in a binding test using mouse IP receptor-expressing cells, and activated the adenylate cyclase system in the same cells. It can be determined that the production increases depending on the concentration of the conjugate. Alternatively, it can be determined that an increase in PI (phosphatidylinositol) metabolism in the same cell is caused depending on the concentration of the compound (J Biol Chem 1994 Apr 1; 269 (13): 9986-92, FEBS Lett 1994 May 9). ; 344 (1): 74-8; the contents of these references are incorporated herein by reference).
  • prostaglandin DP include prostaglandin El, prostaglandin E2, prostaglandin E3, ecraprost, clinprost, and pimilprost.
  • Pimilprost includes Limaprost, Ozagrel, Ibudilast, Ornoprostil, Alprostadil, Enprostil, Prostaglandin 12, Prostaglandin Glandin 13, Berapros B, Iloprost, BW245 C, ZK110841, RS 93 520, Sulprostone, AH 13205, GR 63799, M & B 28767, Fluprostenol, Cloprostenol ), Prosule Yuen (Prostalene), Sika Pro (Cicaprost), Octimibata (Octimibata), Misoprostol (Misoprostol), Rioprostil (Rioprostil), Epoprostenol (Epoprostenol), Dinoprostone (
  • Representative DP receptor agonists include BW245 C, ZK110841, RS93520, 15-methyl PGD 2 and its optical isomers (particularly, 15 (S) -1 15-methyl-PGD 2), and prostaglandin D 2.
  • BW245 C ZK110841, RS93520, 15-methyl PGD 2 and its optical isomers (particularly, 15 (S) -1 15-methyl-PGD 2), and prostaglandin D 2.
  • EP receptor agonists include prostaglandin E2, enprostil, sulprostone, AH13205, GR63799, M & B28767, misoprostol, 11-dexoxy-PGE1, ONO-AE-248, TE13356, 16,16-Dimethyl-PGE2, 1-hydroxy-PGE1, prostaglandin E1, and limaprost.
  • IP receptor agonists include cicaprost, beraprost, iloprost, ⁇ NO-1301, levulina cyclin, prostaglandin 12, and clinprost.
  • BW245 C 3-[(3R) -3-cyclohexyl-3-hydroxypropyl] -2,5-dioxo- (4S) -imidazolidinehepnoic acid
  • ZK110841 7-[(121,311,510-5-chloro-2-[(, 33) -3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl] -3-hydroxycyclopentyl]-(5Z )-5-hepte Acid
  • ONO-8815 L-Lysine (Z) —7-[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-2-3-hydroxy-2 [(E)-(S) -4- (ethylethyl mouth) -4-hydroxy-1-butenyl] cyclopentyl] -5-heptenoate
  • the antipruritic agent of the present invention is not particularly limited as long as it reduces or eliminates pruritus, and is particularly effective for itching due to atopy (antigen-specific immune reaction mediated by IgE antibody). From this point, the antipruritic agent of the present invention includes a drug for preventing or treating atopic symptoms.
  • the “pruritic condition” refers to a condition having localized or generalized itching and inflammation related thereto on the skin and mucous membranes.
  • scabies measles, eczema, xeroderma (xeroderma senile, sebum deficient eczema, etc.), psoriasis, pruritus cutis, prurigo.
  • atopic symptom refers to a symptom having localized or generalized itching caused by atopy and inflammation associated therewith on the skin and mucous membranes, that is, a pruritic symptom caused by atopy.
  • examples include atopic dermatitis and atopic conjunctivitis.
  • atopic dermatitis refers to a disease in which pruritus eczema is the main lesion that repeats exacerbation and remission, and occurs in individuals with an atopic predisposition (a predisposition to produce IgE antibodies). It's easy to do.
  • This evaluation method focuses on the longer duration of the pruritic behavior of NC / Nga mice that developed atopic dermatitis compared with that of mice of other strains.
  • this evaluation method is characterized by extracting and measuring spontaneous pruritic behavior of NC / Nga mice that have developed atopic dermatitis for a certain period of time or more. This is a method for evaluating a drug having an effect.
  • the NC / Nga mouse used for the evaluation method is known as a diseased mouse with atopic dermatitis. These mice spontaneously cause severe pruritic behavior and skin lesions, and exhibit symptoms similar to atopic dermatitis, such as marked infiltration of inflammatory cells into the lesions and an increase in blood IgE levels (H. Matsuda, et al., Int Immunol. 9 (3), 461-466 (1997); H. Suto, et al., Int Arch Allergy Immunol. 120 (suppl 1), 70-75 (1999). ).
  • the NC / Nga mouse is not particularly limited as long as it develops atopic dermatitis, but is preferably a mouse of about 8 weeks of age or older, particularly preferably a mouse of 15 to 20 weeks of age. is there.
  • test drug and the control drug can be administered orally, by application, intradermally, intraperitoneally, etc., and preferably by application.
  • the pruritus behavior is measured by a device that detects the repetitive behavior of the animal.
  • a device for detecting a repetitive operation is specifically described below.
  • the NC / Nga mouse with atopic dermatitis has magnets on both hind limbs, and the mouse is housed in a space around which a coil is wound. When the mouse behaves, the magnet moves with it, and a current is generated in the coil. And by the movement of the magnet, A change in current occurs, which is detected, measured and analyzed.
  • This device is commercially available as a pruritus measurement system (manufactured by Neuroscience).
  • the detected pruritic behavior is classified by the length of pruritus time, the frequency is tabulated, and statistical analysis is performed. Extract itching time of 1.0 second or more. More preferably, extract those for 1.5 seconds or more. 1. If you extract more than 5 seconds, the error will be smaller.
  • This evaluation method has made it possible to evaluate drugs having an antipruritic effect on atopic dermatitis at a high level of accuracy.
  • movements other than pruritic behaviour such as walking, which causes errors
  • pruritic behaviour which is a general symptom that animals naturally undergo
  • the experimental animals were male NC / Nga mice (14 weeks old) with atopic dermatitis-like symptoms, ICR mice (7 weeks old), BALB / c mice (5 weeks old) as control groups, NC / Nga mice (8 weeks old) that did not develop dermatitis and dermatitis were used, each having a body weight of about 30 g.
  • a scratch measuring magnet was inserted into the hind leg of the above animal, and the test was performed one day later.
  • Each experimental animal was placed in a measurement cage one by one, and after acclimation for 1 hour, the pruritus behavior was measured by a 24-hour pruritus measurement system (manufactured by Nichiguchi Science Co., Ltd.).
  • the recorded waveform was measured using software for scratch measurement and analysis (NeuroSciences Inc.) for 0.3 to 0.5 seconds, 0.5 to 1.0 seconds, 1.0 to 1.5 seconds, and 1.5 seconds.
  • the movement of the foot for more than a second was quantified as one pruritic behavior, statistical analysis was performed, and a significant difference test between mouse strains was performed.
  • ICR ICR, BALB / c, dermatitis onset and non-onset Number of spontaneous pruritus in NC / Nga mice Duration (sec) ICR BALB / c NC / Nga (not onset) NC / Nga (onset)
  • the antipruritic effect according to the above-established evaluation method was examined using a drug whose antipruritic effect was already known.
  • mice 14 male NC / Nga male mice with a body weight of about 30 g and developing atopic dermatitis, 6 mice per group.
  • Prostaglandins inhibited pruritic behavior for which conventional antihistamines and antiallergic drugs were not effective. Therefore, it is considered that prostaglandins suppress pruritus caused by a different mechanism of action from these drugs.
  • prostaglandins have an antipruritic effect equal to or higher than that of steroids and immunosuppressants whose long-term use is restricted by side effects when applied topically. Therefore, prostaglandins are superior to these drugs in that they have few side effects due to topical application and can be used for a long period of time.
  • the antipruritic agent of the present invention can be administered by any of oral, parenteral or topical routes.
  • the appropriate amount can be adjusted as appropriate according to the patient's weight, age, sex, etc., but is usually 0.1 to L: 0 g per administration, and can be administered once to several times a day.
  • the antipruritic agent of the present invention can also be used in combination with an antihistamine (eg, diphenhydramine, carbinoxamine, chlorpheniramine, ranitidine, a salt thereof, etc.) as an active ingredient.
  • an antihistamine eg, diphenhydramine, carbinoxamine, chlorpheniramine, ranitidine, a salt thereof, etc.
  • the antipruritic agent of the present invention can be prepared as a pharmaceutical composition using carriers, excipients, and other additives commonly used in the preparation of active ingredients.
  • Pharmaceutical carriers and excipients include, for example, water, ethanol, lactose, microcrystalline cellulose, liquid paraffin, hydrogenated oil, honey, squalane, stearyl alcohol, ethylene glycol, and other commonly used substances. Can be given.
  • additives examples include disintegrants (starch, etc.), binders ⁇ hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose ⁇ , lubricants (talc, glyceryl stearate, etc.), antioxidants, preservatives (paraben, etc.). ), Coating agents (gelatin, hydroxypropyl cell mouth, etc.), coloring agents, flavoring agents, whitening agents (sodium ellagate, etc.), surfactants (sorbitan fatty acid esters, etc.), plasticizers, Examples of commonly used ingredients such as humectants (glycerin, propylene glycol, polyethylene dalicol, hyaluronic acid, etc.) are included.
  • humectants glycerin, propylene glycol, polyethylene dalicol, hyaluronic acid, etc.
  • the antipruritic agent of the present invention is in the form of tablets, granules, powders, capsules, solutions, gels, plasters, ointments, creams, patches, aerosols, etc. It can be administered as an agent (including eye drops and nasal drops).
  • Preferred dosage forms include external preparations because they can be directly administered to the affected area, are easy to administer, and reduce the possibility of systemic side effects.
  • the “external preparation” includes a liquid preparation for external use, an aerosol, a powder for external use, an ointment, a cream, a gel, a plaster, a patch and the like.
  • the following components were mixed and uniformly emulsified, and a perfume was added in an appropriate amount to obtain 500 g of a cream.
  • the resulting mixed powder was filled into No. 2 hard capsules in a quantity of 250 mg to obtain capsules.
  • the following components were mixed and uniformly emulsified, and a perfume was added in an appropriate amount to obtain 500 g of a cream.
  • Test example 1 Effect on spontaneous pruritus behavior in NC mice
  • Magnets are implanted in both feet of a 20-week-old atopic dermatitis-causing NC / Nga mouse (purchased by SLC), weighing about 30 g, and the movement of the feet is sensed using the magnetic force to detect the pruritus measurement system (Neuroscience). ). Of the pulling actions, those with a duration of 1.5 seconds or more were regarded as pruritic actions, and the number of times was continuously measured. Since the pruritic behavior has a diurnal rhythm, after measuring the diurnal pruritic rhythm of each animal for 24 hours from the day before the test, 0.1% prostaglandin E 2 (PGE2) dissolved in 100% ethanol (Cayman Ch.
  • PGE2 prostaglandin E 2
  • Prostaglandin E2 when applied topically at 0.1%, reduced spontaneous pruritus in NC mice with a similar effect as dexamethasone and tacrolimus, which are known to have antipruritic effects.
  • Test Example 2 Effect on NC mouse spontaneous pruritus
  • those with a duration of 1.5 seconds or more were regarded as pruritic behavior, and the number of times was continuously measured. Since the pruritic behavior has a daily rhythm, the daily pruritic rhythm of each animal was measured 24 hours from the day before the test, and then each drug dissolved in 100% ethanol was applied to the back skin at a rate of 0.2 ml / mouse.
  • Prostaglandin E2 (PGE2) (Cayman Chemical), prostaglandin D2 (PGD2) (Cayman Chemical), limaprost (synthetic product), sulprostone (synthetic product) and beraprost (synthetic product) as the drug of the present invention was. Then, the pruritic behavior at 24 hours was measured, and the number of pruritic behavior before and after drug administration was compared. For the experimental data, the pruritus suppression rate was calculated from the total number of pruritus 24 hours before and after drug application, and is shown in Table 2.
  • Pruritus suppression rate (%) (pruritic frequency before application / pruritic frequency after application) xlOOZ pruritic frequency before application
  • Significant difference test is a paired t-test for the number of pruritus before and after drug application in individual animals of each drug concentration application group (paired t-test). 0.5% or less
  • Prostaglandin E 2 reduced spontaneous pruritic behavior in NC mice by a topical application of 0.1% with a similar effect to that of dexamethasone and evening chlorimus, which are known drugs for treating atopic dermatitis.
  • Prostaglandin D2, limaprost, sulprostone and beraprost are also known as these conventional atopic skins.
  • Test Example 3 Effect on NC mouse skin inflammation model
  • mice After living together for 2 weeks, the purchased mice were taken out and reared in separate cages for 8 mice per cage for another 14 weeks until the start of the test. (4) Immediately before the start of application, the mice were sorted so that the flame scorers in each cage became equal, and the mice were bred with four animals per cage.
  • Flame score was scored as asymptomatic: 0, mild: 1, moderate: 2, severe: 3 for four items: fur, alopecia, bleeding, and crust formation (minimum total: 0, maximum total) : 12).
  • Drug administration 100% ethanol on the back skin of 20-week-old NC mice with skin inflammation caused by living with NC mice with skin inflammation, 0.01% each of limaprost and beraprost dissolved in 100% ethanol (each synthetic product) ) Were applied 200 times each for 7 times / week for 4 weeks using an Eppendorf pipette.
  • the untreated group received no treatment.
  • Each group was tested with 8 animals per group, and the skin irritations were observed once / week for 4 weeks using the above dermatitis score.
  • the mean ⁇ standard difference was determined from the flame score of each group, and the significant difference between each drug administration group and the ethanol administration group was statistically processed using a t-test (t-test).
  • FIGS. 1 and 2 The results of observation of skin irritations are shown in FIGS. 1 and 2 (*, P: 0.05). As is clear from FIGS. 1 and 2, the limaprost and beraprost administration groups showed a significant dermatitis scoring inhibitory effect as compared with the ethanol administration group. Industrial applicability
  • the antipruritic agent of the present invention can specifically suppress itching that causes inflammation such as dermatitis for pruritic symptoms, and is particularly effective for atopic symptoms.
  • the antipruritic agent of the present invention has excellent antipruritic effect without side effects as seen in conventional steroids and immunosuppressants, and is therefore highly safe even if used long-term. Further, the antipruritic agent of the present invention can suppress itching that is not effective with conventional antihistamines and antiallergic agents.

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Description

止痒剤 技術分野
本発明は、 搔痒性症状の予防または治療用薬剤 （以下、 止痒剤ともいう） に関し、 特にアトピー症状による搔痒感の解消に効果がある止痒剤に関する。 背景技術
近年、 アトピー性皮膚炎、 アトピー性結膜炎、 老人性乾皮膚症などの搔痒性症 状の患者数が急激に増加してきている。 これらの疾患は原因不明の強い痒み感を 有し、 また搔痒行動 （引つ搔き行動） により粘膜または皮膚に炎症が発生するも のと考えられている。 したがって、 これらの症状の解消には搔痒感を解消するこ とが非常に重要である。
従来、 搔痒性症状に対しては、 外用ステロイド剤、 免疫抑制剤、 抗ヒスタミン 剤、 抗アレルギー剤などの薬剤が使用されている。 しかし、 ステロイド剤および 免疫抑制剤は長期連用による副作用からその使用が制限されており、 抗ヒスタミ ン剤、 抗アレルギー剤は、 治療効果の点で十分満足のいくものが得られていない また、 これまで止痒剤の評価は、 ヒスタミン、 セロトニン等の痒み惹起物質を 動物の皮膚内に投与し搔痒行動を測定していたが、 近年ァトピー性皮膚炎などの 搔痒性症状による痒みの発症は、 単なる肥満細胞から放出されるヒスタミン等に よる反応ではないと報告されている （J, Dermatol ogi cal Sc ience 25, 20-28, 2 001) 。
したがって、 ァトピー性皮膚炎などの搔痒性症状の予防及び治療に対して新た な作用機序に基づく止痒剤の開発が望まれている。
一方、 プロスタグランジン類が痒み惹起成分であるという報告はなされている が止痒剤としての使用は知られていない（J. Am. Acad. Dermato l . 47, 28-32, 2 発明の開示
本発明の目的は、 副作用が少ない新たな作用機序に基づく搔痒性症状の予防ま たは治療用薬剤、 特にァトピー症状の予防または治療用薬剤を提供することであ る。
本発明者らは、 上記目的を達成するために、 後述の評価方法を確立し、 その方 法を用いて検討した結果、 プロス夕ダランジン類は副作用が少なく優れた止痒効 果を有すること、 特にァトピー症状に伴う搔痒感を効果的に抑制することを見出 し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明の 1態様によると、 プロスタグランジン類またはその薬学的 に許容し得る塩を有効成分とする搔痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する 本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し 得る塩を有効成分とするァトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。 本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類がプロスタグランジンァゴ 二ストである、 上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 プロスタグランジンァゴニストがプロスタグラン ジン D P受容体ァゴニスト、 プロスタグランジン E P受容体ァゴニストまたはプ ロスタグランジン I P受容体ァゴニストである、 上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類がプロスタグランジン E類 である上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類が BW 2 4 5 C、 Z K 1 1 0 8 4 1、 R S 9 3 5 2 0、 1 5 —メチル P GD 2若しくは光学異性体およびプ ロスタグランジン D 2からなる群より選ばれる 1種または 2種以上である、 上記 薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類がプロスタグランジン D 2 、 BW 2 4 5 C、 Z K 1 1 0 8 4 1、 R S 9 3 5 2 0および 1 5—メチル P GD 2からなる群より選ばれる 1種または 2種以上である、 上記薬剤を提供する。 本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類がプロスタグランジン E 2 、 ェンプロスチル、 スルプロストン、 AH 13205、 GR 63799、 M&B 28767、 ミソプロスト一ル、 11ーデォキシ—PGE 1、 ONO-AE- 2 48、 TE I 3356、 16， 16—ジメチルー P GE 2、 1—ヒドロキシー P GE 1、 プロスタグランジン E 1およびリマプロストからなる群より選ばれる 1 種または 2種以上である、 上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類がプロスタグランジン E 1 、 プロスタグランジン E 2、 スルプロストン、 ェンプロスチルおよびリマプロス トからなる群より選ばれる 1種または 2種以上である、 上記薬剤を提供する。 本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン E類がプロスタグランジン E 1、 プロスタグランジン E 2およびリマプロストから選ばれる 1種または 2種以 上である、 上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類がシカプロスト、 ベラプロ スト、 イロプロスト、 〇NO_1301、 力ルバプロス夕サイクリン、 プロス夕 グランジン I 2およびクリンプロストからなる群より選ばれる 1種または 2種以 上である、 上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 プロスタグランジン類がプロスタグランジン I 2 、 シカプロスト、 ベラプロスト、 イロプロスト、 およびクリンプロストからなる 群より選ばれる 1種または 2種以上である、 上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 ァトピー症状が、 アトピー性皮膚炎またはアトピ 一性結膜炎である、 上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 外用剤である、 上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、 症状の予防または治療に有効である量のプロス夕 グランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む 搔痒性症状の予防または治療方法を提供する。
本発明の他の態様によると、 症状の予防または治療に有効である量のプロス夕 '類またはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む ァトピー症状の予防または治療方法を提供する。
本発明の他の態様によると、 搔痒性症状の予防または治療剤の製造における、 プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。 本発明の他の態様によるとは、 アトピー症状の予防または治療剤の製造におけ る、 プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。 図面の簡単な説明
図 1は、 薬物投与後 4週間経時的に観察した皮膚炎スコアを示す。
図 2は、 薬物投与後 4週間目に観察した皮膚炎スコアを示す。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の止痒剤について説明する。
本発明は、 プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を含有する ことを特徴とする。
ここで、 「プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩」 とは、 さ らに、 全ての異性体 （幾何異性体、 光学異性体） 、 水和物、 溶媒和物、 結晶形を 包含する。
ここで、 「薬学的に許容し得る塩」 とは、 例えば、 ナトリウム、 カリウムなど のアルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との 塩、 アンモニア、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベン ジルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 モノメ チルモノエタノールァミン、 トロメタミン、 リジン、 テトラアルキルアンモニゥ ム、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンなどとの塩、 硫酸、 塩酸、 リン酸 などの鉱酸との塩、 酢酸、 シユウ酸、 乳酸、 酒石酸、 フマール酸、 マレイン酸、 メ夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
本発明の有効成分である 「プロスタグランジン類」 とは、 プロスタン酸を基本 構造とし、 五員環部分につく酸素原子と二重結合の違いに応じて、 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 I、 J群があり、 側鎖の二重結合の数により、 1、 2、 3 群にさらに分類される。 プロスタグランジン類は、 天然由来および合成由来いず れでもよい。
例えば、 プロスタグランジン D類とは、 9 α—ヒドロキシル基と 1 1一ォキソ 基を有するプロスタン酸をいう。
例えば、 プロスタグランジン Ε類とは、 9—ォキソ基と 1 1ーヒドロキシル基 を有するプロスタン酸をいう。
例えば、 プロスタグランジン I類とは、 1 1ーヒドロキシル基と 6， 9—ェポ キシ基を有するビシクロ環のプロスタン酸をいう。
好ましいプロスタグランジン類はプロスタグランジンァゴニストである。 「プロスタグランジンァゴニス卜」 とは、 プロスタグランジン受容体に作動的 に作用するものを意味し、 プロスタグランジンアンタゴニストとして知られてい る化合物であっても、 適用量によりァゴニスト作用を示すものであれば、 本発明 のプロスタグランジンァゴニストに含まれる。
ここで、 「プロスタグランジン受容体」 とは、 それぞれのプロスタグランジン に特異的な受容体であって、 Gタンパク質に共役して、 サイクリック AM Pゃィ ノシトール 1， 4 , 5—トリスリン酸を第二メッセンジャーとするシグナル伝達 系につながっているものである。
好ましいプロスタグランジンァゴニス卜の例は、 プロスタグランジン D P受容 体、 E P受容体又は I P受容体の各ァゴニストである。
プロスタグランジン D P受容体ァゴニストは、 マウス D P受容体の発現細胞を 用いた結合試験で D P受容体との親和性が認められ、 かつアデニル酸シクラ一ゼ 系を活性化し cAMPの産生が化合物の濃度依存的に上昇するものとして判定するこ とができる (Proc Nat l Acad Sci U S A. 1994 Nov 8 ; 91 (23) : 11192-6；この文 献の内容は本明細書に援用される） 。
プロスタグランジン E P受容体ァゴニストは、 受容体の種類に応じて E P 1、 E P 2、 E P 3、 E P 4の 4種類のサブタイプ受容体ァゴニストに分類すること ができる。 E P 1受容体は、 C a 2 +動員系に共役する受容体であり、 E P 2、 E P 4受容体はアデニル酸シクラーゼの活性化に共役する受容体であり、 E P 3受 容体はアデ二ル酸シクラーゼの抑制に共役する受容体である。
プロスタグランジン EP 1受容体ァゴニストは、 マウス EP 1受容体の発現細 胞を用いた結合試験で EP 1受容体との親和性が認められ、 かつ同細胞において 細胞外からの Ca2+流入による細胞内 [Ca2+]の上昇を化合物の濃度依存的に引き起 こすものとして判定することができる （J Biol Chem 1993 Sep 25;26δ(27) :2017 5-8、 Biochim Biophys Acta 1995 May 11 ;1244(1) :41-8参照； これらの文献の内 容は本明細書に援用される） 。
プロスタグランジン EP 2受容体ァゴニストは、 マウス EP 2受容体の発現細 胞を用いた結合試験で EP 2受容体との親和性が認められ、 かつ同細胞において アデ二ル酸シクラ一ゼ系を活性化し cAMPの産生が化合物の濃度依存的に上昇する ものとして判定することができる (Br J Pharmacol 1986 Jan;87(l) :45-56, Mol Pharmacol 1994 Aug; 46 (2) :213- 20参照； これらの文献の内容は本明細書に援用 される） 。
プロスタグランジン EP 3受容体ァゴニストは、 受容体の種類により 、 j8ま たはァに分類されるが、 EP 3 受容体ァゴニストは、 マウス EP 3 α受容体の 発現細胞を用いた結合試験で ΕΡ 3ひ受容体との親和性が認められ、 かつ同細胞 においてアデ二ル酸シクラーゼ系の活性化を抑制し cAMPの産生が化合物の濃度依 存的に減少するものとして判定することができる。 または同細胞において細胞外 からの Ca2+流入による細胞内 [Ca2+]の上昇を化合物の濃度依存的に引き起こすも のとして判定することができる （J Biol Chem 1992 Apr 5:267(10) :6463- 6、 Bio chim Biophys Acta 1993 Feb 17:1175(3) :343- 50、 Biochem Biophys Res Co匪 un 1994 Oct 14;204(1) :303- 9参照； これらの文献の内容は本明細書に援用される プロスタグランジン EP 4受容体ァゴニストは、 マウス EP 4受容体の発現細 胞を用いた結合試験で EP 4受容体との親和性が認められ、 かつ同細胞において アデ二ル酸シクラ一ゼ系を活性化し cAMPの産生が化合物の濃度依存的に上昇する ものとして判定することができる (J Biol Chem 1993 Apr 15:268 (11) :7759 - 62 、 FEBS Lett 1995 May 15;364(3) :339-41参照； これらの文献の内容は本明細書 に援用される） 。
プロスタグランジン I P受容体ァゴニストは、 マウス I P受容体の発現細胞を 用いた結合試験で I P受容体との親和性が認められ、 かつ同細胞においてアデ二 ル酸シクラ一ゼ系を活性化し cAMPの産生がィ匕合物の濃度依存的に上昇するものと して判定することができる。 または同細胞において P I (ホスファチジルイノシ トール） 代謝の亢進を化合物の濃度依存的に引き起こすものとして判定すること ができる (J Biol Chem 1994 Apr 1 ;269 (13) :9986— 92、 FEBS Lett 1994 May 9;3 44(1) :74-8参照； これらの文献の内容は本明細書に援用される） 。
プロスタグランジン DP、 EPおよび I P受容体ァゴニストとしては、 具体的 には、 プロスタグランジン E l、 プロスタグランジン E2、 プロスタグランジン E3、 エクラプロスト （Ecraprost) 、 クリンプロスト （Clinprost) 、 ピミルプ ロスト （Pimilprost) 、 リマプロスト （Limaprost) 、 ォザダレル （Ozagrel) 、 イブジラス卜 (Ibudilast) 、 オルノプロスチル (Ornoprostil) 、 アルプロス夕 ジル (Alprostadil) 、 ェンプロスチル (Enprostil) 、 プロスタグランジン I 1 、 プロスタグランジン 12、 プロスタグランジン 13、 ベラプロスト （Berapros ί) 、 イロプロスト （Iloprost) 、 BW245 C, ZK110841、 RS 93 520、 スルプロストン （Sulprostone) 、 AH 13205、 GR 63799、 M&B 28767、 フルプロステノール （Fluprostenol) 、 クロプロステノール (Cloprostenol) 、 プロス夕レン (Prostalene) 、 シカプロスト (Cicaprost) 、 ォクチミパタカ （Octimibata) 、 ミソプロストール （Misoprostol) 、 リオプ ロスチル （Rioprostil) 、 ェポプロステノール (Epoprostenol)、 ジノプロストン (Dinoprostone), トレプロスチニル（Treptostinil)、 トレプロステノール（Trepr ostinol)、 イソプロピル一ウノプロストン（Isopropyl Unoprostone)、 ジメプロ スト（Gemeprost；)、 ロサプロスト一ル (Rosaprostol)、 〇N〇— 1608、 ONO — 8815、 ONO— 4819、 DE— 085、 エクラプロスト （A S— 013 ) 、 11ーデォキシー PGE 1 (11- deoxy- PGE1)、 AY23626、 ON〇— 1 301、 ONO— AE— 248、 TE I 3356、 13, 14—デヒドロー 15 ーシクロへキシルカルバプロスタサイクリン（13， 14-dehydro-15-cyclohexylcarb aprostacycline), プロスタグランジン D l、 プロスタグランジン D 2、 プロス タグランジン D 3、 15—メチル PGD2 (15- methyl PGD2)及びその光学異性体 (例えば、 15 (S) — 15—メチル PGD2) 、 16, 16—ジメチル— PG E 2 (16, 16- dime thy卜 PGE 2)、 力ルバプロス夕サイクリン（carbaprostacycl ine) 、 イソ力ルバサイクリン（isocarbacycline)、 1ーヒドロキシ P GE 1 (l_hydrox y PGEl)、 およびそれらの塩 （例えば、 ナトリウム、 カルシウム、 リジン、 トリ ス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンなど） 、 誘導体 （例えば、 カルボン酸のェ ステル体など） をあげることができる。
代表的な DP受容体ァゴニストとしては、 BW245 C、 ZK110841、 RS 93520、 15—メチル PGD 2及びその光学異性体 （特に、 15 (S) 一 15—メチルー PGD 2) 、 プロスタグランジン D 2があげられる。
代表的な EP受容体ァゴニストとしては、 プロスタグランジン E 2、 ェンプロ スチル、 スルプロストン、 AH 13205、 GR 63799、 M&B 28767 、 ミソプロストール、 11—デォキシ— PGE 1、 ONO-AE- 248, TE 13356、 16， 16—ジメチルー PGE 2、 1ーヒドロキシ一 P GE 1、 プ ロスタグランジン E 1、 リマプロストがあげられる。
代表的な I P受容体ァゴニストとしては、 シカプロスト、 ベラプロスト、 イロ プロスト、 〇NO— 1301、 力ルバプロス夕サイクリン、 プロスタグランジン 12、 クリンプロストがあげられる。
なお、 上記略号で示された化合物は各々下記の一般名を有する。
BW245 C： 3-[(3R)-3-シクロへキシル -3-ヒドロキシプロピル] -2,5-ジォキソ - (4S) -ィミダゾリジンヘプ夕ン酸
ZK110841 ： 7-[(1 21，311，510-5-クロロ-2-[( ，33)-3-シクロへキシル -3 -ヒドロキシ- 1-プロぺニル ]-3 -ヒドロキシシクロペンチル]- (5Z)- 5-ヘプテ ン酸
RS 93520 ： 4-[(lR,2R，3S,6R)-2-[(3S)-3-シク口へキシル -3-ヒドロキシ -1-プ 口ピニル ]-3-ヒドロキシビシク口 [4.2.0]ォク夕- 7-ィリデン] - (4Z)-ブタン酸
ONO-8815 ： L-リジン（Z)— 7- [(1R，2R，3R，5R)- 5-クロ口- 3-ヒドロキシ- 2[ (E) - (S) -4- (トェチルシク口プチル) -4-ヒドロキシ -1 -ブテニル]シクロペンチル] - 5-ヘプテノエート
ΟΝΟ- 130 1 : [7，8 -ジヒドロ- 5- [(E)- [[ -（3-ピリジル）ベンジリデン]ァ ミノ -ォキシ]ェチル] -1 _ナフチル-ォキシ]酢酸
AH 13205 ： トランス- 2- [4- (卜ヒドロキシへキシル）フエニル] -5-ォキソ-
GR 63799 ： (- )-[1 (R)- [1 ο; (ζ) , 2 /3 (R*) , 3 α]-7- [3-ヒドロキシ- 2-(2 -ヒ ドロキシ -3-フエノキシプロポキシ ) -5-ォキソシクロべンチル] -4-へプテン酸 4 - (ベンゾィルァミノ）フエニルエステル
ΤΕ I 3356 ： (16S)- 15-デォキシ- 16-ヒドロキシ-メチル _9(0)-メタノ- 6(9 α)-プロスタグランジン II
本発明の止痒剤は、 搔痒感を軽減 ·解消するものであれば限定はないが、 特に アトピー （I gE抗体を介した抗原特異的免疫反応） による痒みに有効である。 この点から本発明の止痒剤は、 アトピー症状の予防または治療用薬剤を包含する ものである。
なお、 本発明において 「搔痒性症状」 とは、 限局性ないし汎発性のかゆみ及び それに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状をいう。 例えば、 疥癬、 奪麻疹 、 湿疹、 乾皮症 （老人性乾皮症、 皮脂欠乏性湿疹など） 、 乾癬、 皮膚搔痒症、 痒 疹があげられる。
本発明において 「アトピー症状」 とは、 アトピーが原因でおこる限局性ないし 汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状、 すなわち アトピーが原因でおこる搔痒性症状をいう。 例えば、 アトピー性皮膚炎およびァ トピー性結膜炎があげられる。 本発明において 「アトピー性皮膚炎」 とは、 増悪 ·寛解を繰り返す、 搔痒のあ る湿疹を主病変とする疾患をいい、 アトピー素因 （I g E抗体を産生しやすい素 因） の個体に発生しやすい。
(評価方法）
本願の止痒剤を評価するにあたって、 評価方法を以下の例 1及び 2により検討 し、 確立した。 その評価方法について、 説明する。
本評価方法は、 アトピー性皮膚炎を発症した NC/Ngaマウスの搔痒行動が他の 系統のマウスの搔痒行動と比較して持続時間が長いことに着目したものである。 つまり、 この評価方法は、 アトピー性皮膚炎を発症した NC/Nga系マウスの一 定時間以上の自発性搔痒行動を抽出して測定することを特徴とする、 アトピ一性 皮膚炎に対し止痒効果を有する薬物の評価方法である。
評価方法に用いる NC/Ngaマウスは、 アトピー性皮膚炎の病態マウスとして知 られている。 このマウスは、 自然発症的に激しい搔痒行動と皮膚病変を惹起し、 その病変部位への炎症性細胞の顕著な湿潤や血中 IgE値の上昇といったアトピー 性皮膚炎類似の症状を呈する (H. Matsuda, et al . , Int Immuno l . 9 (3) , 461-46 6 (1997)； H. Suto, et al . , Int Arch Al lergy Immuno l . 120 (suppl 1) , 70-75 ( 1999) ) 。
NC/Nga系マウスは、 アトピー性皮膚炎を発症しているものであれば特に限定は ないが、 好ましくは生後約 8週齢以降のマウスであり、 特に好ましくは 15〜20週 齢のマウスである。
被検薬物及び対照薬物の投与は、 経口、 塗布、 皮内、 腹腔内投与等を行うこと ができるが、 好ましくは塗布投与である。
搔痒行動の測定は、 動物の繰返し行動を検出する装置によって行う。 繰返し行 動を検出する装置の 1例を以下に具体的に示す。
アトピー性皮膚炎を発症した NC/Ngaマウスの両後肢に磁石を備え付け、 環状 にコイルを巻き付けた空間に、 当該マウスを収容する。 当該マウスが行動すると それに併せて磁石も動き、 コイルに電流が生じる。 そして磁石の動きによって、 電流の変化が生じ、 これを検出し測定及び解析する。 当該装置は、 搔痒測定シス テム （ニューロサイエンス社製） として市販されている。
検出された搔痒行動を、 搔痒時間の長さにより分類し、 その頻度を集計し、 統 計解析を行う。 搔痒時間は 1. 0秒以上のものを抽出する。 さらに好ましくは 1. 5秒 以上のものを抽出する。 1. 5秒以上のものを抽出した場合、 より誤差が少なくな るためである。
この評価方法により、 ァトピ一性皮膚炎に対し止痒効果を有する薬物の評価を 精度が高い水準で行うことが可能となった。 つまり、 誤差の原因となる歩行など 搔痒行動以外の動作や、 動物が自然に行う一般症状としての搔痒行動と、 アトピ 一性皮膚炎モデルマウス特有の激しい搔痒行動を区別して測定することにより、 精度が高い水準で薬物の止痒効果の評価が可能になった。
(例 1 )
[ICR, BALB/c、 皮膚炎発症及び未発症 NC/Ngaマウスの自発性搔痒行動数の 1回持 続時間毎の比較]
実験動物はァトピー性皮膚炎様の症状を発症している NC/Nga系雄性マウス （ 1 4週齢） と、 対照群として ICRマウス （7週齢） 、 BALB/cマウス （5週齢） 、 及 び皮膚炎を発症していない NC/Ngaマウス （8週齢） 、 いずれも体重約 30 gのもの を用い、 1群 6匹とした。
上記動物の後肢にスクラッチ測定用マグネットを挿入し、 1日後に試験を行つ た。 実験動物を 1匹ずつ測定用ケ一ジに入れ、 1時間馴化させた後、 搔痒行動を 24時間搔痒測定システム （ニュ一口サイエンス社製） により測定した。 記録した 波形は、 スクラッチ計測 ·解析用ソフトウェア （ニューロサイエンス社製） によ り 0. 3〜0. 5秒、 0. 5〜1. 0秒、 1. 0〜1. 5秒及び 1. 5秒以上の足の動きを 1回の搔痒 行動として数値化し、 統計解析処理を行い、 マウス系統間の有意差検定を行った
(実験結果） 結果を下表に示した
ICR, BALB/c、 皮膚炎発症及び未発症 NC/Ngaマウスの自発性搔痒行動数 持続時間 （秒） ICR BALB/c NC/Nga (未発症） NC/Nga (発症）
0.3-0.5 1570±160 1050±224 781±81 U19±185 0.5-1.0 7±110 634±110 500土 58 976±149
1.0-1.5 180±22 120±29 96±14 358±66 *
—1.5以上 85±11 55±12 42±8 600±64 — * *
*:pく 0.05、 n： pく 0.01 (Tukey検定） 各群の自発性搔痒行動数を測定したところ、 0.3〜0.5秒及び 0.5〜1.0秒の搔痒 行動には差がなかったが、 皮膚炎を発症している NC/Ngaマウスにおいて 1.0秒以 上の搔痒行動が他群と比べて有意に多く、 特に 1.5秒以上の行動数は顕著に多か つ 7こ。
上記例の結果に基づいて、 ァトピー性皮膚炎を発症した NC/Nga系マウスの 1. 0秒以上、 好ましくは 1. 5秒以上の搔痒行動を抽出して測定することを含む、 止痒効果を有する薬物の評価方法が確立された。
(例 2)
• NC/Ngaマウス自発性搔痒行動に対する夕クロリムス及びデキサメ夕ゾン外用 の作用
すでに止痒効果が公知である薬物を用いて、 上記確立した評価方法による止痒 効果を検討した。
実験動物は体重約 30 gの 14週齢のァトピー性皮膚炎を発症した NC/Nga系雄性 マウス、 1群 6匹を用いた。
本試験に際しては、 市販の搔痒測定システム （ニューロサイエンス社製） を用 いた。 上記動物の後肢にスクラッチ測定用マグネットを挿入し、 1匹ずつ測定 用ケージに入れ、 搔库行動数を 24時間測定した （薬物投与前の値） 。 その後、 10 0%エタノールに溶解した 0.1%のタクロリムス （藤沢薬品工業） 及びデキサメタゾ ン （和光純薬） 各 200 1を頭部及び背部皮膚に塗布し、 再び搔痒行動数を 24時間 記録した （薬物投与後の値） 。 対照群には 100%エタノールを塗布した。 得られた 結果から、 1. 5秒以上の足の動きを 1回の搔痒行動として数値化し、 統計解析処 理を行い、 薬物投与前の値、 薬物投与後の値との間で有意差検定を行った。 結果を以下の表に示した。
タクロリムス及びデキサメタゾン外用の作用
塗布群 薬物投与前の値 薬物投与後の値 対照群 392 土 104 352 土 123
0. 1¾ 夕クロリムス 600 土 64 267 ± 45 ネ *
0. 1¾ デキサメタゾン 567 土 77 286 ± 52 水水 ： Pく 0. 01 (paired- 1検定） 上記の評価方法により、 タクロリムス及びデキサメ夕ゾンが自発性搔痒行動数 を抑制する作用を測定できることが示された。
上記評価方法を用いて以下の試験例の実験をおこなったところ、 自然発症的に ァトピー性皮膚炎様の皮膚疾患を発症する NC/Ngaマウスを用いた実験で、 多くの プロスタグランジン類が自然発症的に惹起される搔痒行動を効果的に抑制するこ とができることがわかった。
プロスタグランジン類は、 従来の抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤が有効で はない搔痒行動を抑制した。 したがって、 プロスタグランジン類は、 これらの薬 剤とは異なる作用機序でおこる搔痒を抑制していることが考えられる。
また、 プロス夕グランジン類は、 外用適用したときに、 副作用により長期連用 が制限されているステロイド剤、 免疫抑制剤と同等及びそれ以上の止痒効果を有 することが示された。 したがって、 プロスタグランジン類は、 外用適用による副 作用が少なく長期連用が可能な点でこれらの薬剤より優れている。
本発明の止痒剤は経口、 非経口又は局所経路のいずれかによつて投与すること ができる。
本発明の止痒剤におけるプロスタグランジン類の症状の予防または治療に有効 な量は患者の体重、 年齢、 性別等により適宜増減できるが、 通常 1回投与あたり 0 . 1〜： L 0 0 gであり 1日に 1回〜数回投与できる。
また、 本発明の止痒剤は、 有効成分として抗ヒスタミン剤 （例えば、 ジフェン ヒドラミン、 カルビノキサミン、 クロルフエ二ラミン、 ラニチジン、 それらの塩 など） も組み合わせて用いることができる。
本発明の止痒剤は、 有効成分に通常の製剤化に用いられる担体、 賦形剤、 その 他の添加剤を用いて医薬組成物として調製することができる。
製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 例えば、 水、 エタノール、 乳糖、 微晶性セル ロース、 流動パラフィン、 硬化油、 蜜蠟、 スクヮラン、 ステアリルアルコール、 エチレングリコ一ルなどやその他常用されるものをあげることができる。
添加剤としては、 例えば、 崩壊剤 （デンプンなど） 、 結合剤 {ヒドロキシプロ ピルセルロース、 低置換ヒドロキシプロピルセルロース } 、 滑沢剤 （タルク、 ス テアリン酸グリセリンなど） 、 抗酸化剤、 保存剤 （パラベンなど） 、 コ一ティン グ剤 （ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセル口一スなど） 、 着色料、 矯味矯臭剤、 美白剤 （ェラグ酸ナトリウムなど） 、 界面活性剤 （ソルビタン脂肪酸エステルな ど） 、 可塑剤、 保湿剤 （グリセリン、 プロピレングリコール、 ポリエチレンダリ コール、 ヒャルロン酸など） などの通常使用される成分があげられる。
本発明の止痒剤は、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 ゲル剤、 硬膏剤 、 軟膏剤、 クリーム剤、 貼付剤、 エアゾール剤などの剤形で、 内服剤、 注射剤、 外用剤 （点眼剤、 点鼻剤を含む） などとして投与することができる。
好ましい剤形としては、 患部に直接投与できる点、 投与が容易な点、 全身副作 用発生の可能性が低減する点などから外用剤があげられる。
ここで 「外用剤」 とは、 外用液剤、 エアゾール剤、 外用散剤、 軟膏剤、 クリ一 ム剤、 ゲル剤、 硬膏剤、 貼付剤などがあげられる。
本発明を以下の実施例および試験例によってさらに詳しく説明するが、 本発明 の範囲はこれに限定されない。 本発明の記載に基づき種々の変更、 修飾が当業者 には可能であり、 これらの変更、 修飾も本発明に含まれる。 実施例
実施例 1
下記の各成分を秤量し均一に混合した後、 得られた混合粉末を直打法により 1 錠重量 30 Omgになる様に打錠して錠剤を得た。 ' リマプロスト 0. 6 g
マレイン酸クロルフエ二ラミン 100 g
乳糖 1700 g
微結晶セルロース 500 g
低置換ヒドロキシプロピルセルロース
L-HPC (信越化学） 500 g
タルク 49. 4 g
硬化ヒマシ油 50 g 実施例 2
下記の成分を秤量し均一に混合した後、 精製水とエタノールの下記容量を加え 1000mlの液剤を得た。
リマプロスト 0. l g
エタノール 200ml
精製水 800ml 実施例 3
下記の成分をそれぞれ混合し均一に乳化し、 更に香料を適量加えクリーム剤 500 gを得た。
スルプロストン 0. 5 g
マレイン酸カルピノキサミン 5 g
エラグ酸ナトリウム 5 g
ヒャルロン酸ナトリウム 3 g メチルパラベン 2 g
精製水 218. 5 g
流動パラフィン （# 70) 50 g
スクヮラン 100 g
セトステアリルアルコール 60 g
20 g
モノステアリン酸グリセリン 15 g
ソルビタンモノラウレート 20 g
プロピルパラベン 1 g 実施例 4
下記の各成分を抨量し均一に混合した後、 得られた混合粉末を 2号硬カプセル に 250mgづっ充填し、 カプセル剤を得た。
リマプロスト 0. 5 g
塩酸ジフェンヒドラミン 100 g
乳糖 360 g
微結晶セルロース 500 g
タルク 39. 5 g 実施例 5
下記の成分をそれぞれ混合し均一に乳化し、 更に香料を適量加えクリーム剤 500 gを得た。
プロスタグランジン E2 0. 5 g
マレイン酸カルビノキサミン 5 g
エラグ酸ナトリウム 5 g
ヒャルロン酸ナトリウム 3 g
メチルパラベン 2 g 精製水 2 1 8 . 5 g
流動パラフィン （# 7 0 ) 5 0 g
スクヮラン 1 0 0 g
セトステアリルアルコール 6 0 g
蜜蠟 2 0 g
モノステアリン酸グリセリン 1 5 g
ソルビタンモノラウレート 2 0 g
プロピルパラベン 試験例
試験例 1 ： NCマウス自発搔痒行動に対する作用
体重約 30 gの 20週齢のァトピー性皮膚炎を発症した NC/Ngaマウス （購入元 S L C) の両足に磁石を植え込み、 その磁力感知により、 足の動きを搔痒測定システ ム （ニューロサイエンス社製） により測定した。 引つ搔き行為の内、 1. 5秒以上 のものを搔痒行動としてその回数を継続的に測定した。 搔痒行動には日内リズム があるため、 試験前日から 2 4時間の各動物個体の日内搔痒リズムを測定後、 10 0%エタノールに溶解した 0 . 1 %プロスタグランジン E 2 (PGE2) (Cayman Ch em i cal) を 0. 2 ml/マウスの割合で背部皮膚に塗布した。 その後 2 4時間の搔痒行 動を測定し薬物投与前後の搔痒行動数を比較した。 実験データは、 各動物間での バラツキが大きいため、 薬物投与前の初期値を 100%として数値化した。 コント ロールとして 100%エタノールを用い、 比較薬剤としてデキサメタゾン （和光純 薬） （ステロイド剤） 、 夕クロリムス （藤沢薬品工業） （免疫抑制剤） を用い、 同様に試験した。 結果を表 1に示した。 投 与 群 濃度％ (投与量） 搔痒行動発現率 （％) 溶媒投与群 90 土 31
(100%エタノ -ル）
PGE 2 0. 1¾ (0.2 ml/マウス） 46 土 10**
デキサメ夕ゾ:ン 0. 1% (0.2 ml/マウス) 50 ± 9 **
夕クロリムス 0. 1% (0.2 ml/マウス) 45 ± 8**
**： Pく 0.01 (paired- 1検定） N=6
プロスタグランジン E2は 0. 1%の外用適用により、 止痒効果が知られてい るデキサメタゾンおよびタクロリムスと同程度の強い効果で N Cマウスの自発性 搔痒行動を減少させた。 試験例 2 ： NCマウス自発搔痒行動に対する作用
体重約 30 gの 20週齢のァトピー性皮膚炎を発症した NC/Ngaマウス （購入元 S L C) の両足に磁石を植え込み、 その磁力感知により、 足の動きを搔痒測定システ ム （ニューロサイエンス社製） により測定した。 引つ接き行為の内、 1.5秒以上 のものを搔痒行動としてその回数を継続的に測定した。 搔痒行動には日内リズム があるため、 試験前日から 24時間の各動物個体の日内搔痒リズムを測定後、 10 0%エタノールに溶解した各薬物を 0.2 ml/マウスの割合で背部皮膚に塗布した。 本発明の薬物としてプロスタグランジン E2(PGE2) (Cayman Chemical) 、 プロ ス夕グランジン D2(PGD2) (Cayman Chemical) 、 リマプロスト （合成品） 、 ス ルプロストン （合成品） およびベラプロスト （合成品） を用いた。 その後 24時 間の接痒行動を測定し薬物投与前後の搔痒行動数を比較した。 実験データは、 薬 物塗布前後 24時間の総搔痒回数から搔痒抑制率を算出し表 2に示した。
搔痒抑制率 (%) = (塗布前搔痒回数一塗布後搔痒回数） xlOOZ塗布前搔痒回数 有意差検定は、 各薬物濃度塗布群の個々動物における薬物塗布前後の搔痒回数 について対応のある t検定 (paired t- test)を用いて処理した。 0. 5 %以下の
18
差替え甩紙（規則 26) 危険率で有意差のあるものを 「有効」 と判定した。
コントロールとして 100%エタノールを用い、 比較薬剤として、 表 2に示す所 定の濃度のデキサメタゾン （和光純薬） （ステロイド剤） 、 タクロリムス （F K - 5 0 6 ) (藤沢薬品工業） （免疫抑制剤） 、 マレイン酸クロルフエ二ラミン （ 金剛化学） （抗ヒスタミン剤） を用いて同様に試験した。 ただし、 マレイン酸ク ロルフェニラミンは経口投与した。 結果を表 2に示した。 表 2
Figure imgf000020_0001
プロスタグランジン E 2は 0 . 1 %の外用適用により、 アトピー性皮膚炎治療 薬として知られているデキサメタゾンぉよび夕クロリムスと同程度の強い効果で N Cマウスの自発性搔痒行動を減少させた。 また、 プロスタグランジン D 2、 リ マプロスト、 スルプロストンおょぴベラプロストは、 これら従来のアトピー性皮
19
差替え用紙（規則 26) 膚炎治療薬の 1 0〜1 0 0倍の強い止痒効果を示した。 抗ヒスタミン剤であるマ レイン酸クロルフエ二ラミンでは自発性搔痒行動を抑制することはできなかった
試験例 3 ： NCマウス皮膚炎症モデルに対する作用
当^ ^に^ Πの方法 (Jpn. J. Pharmacol . 76, 175-183 (1998) Jun Hi roi , et al . Ef fects ofTacrol imus Hydrate (FK-506) Ointment on Spontaneous Dermat i t i s in NC/Nga Mice参照） に準じた方法を用いて、 プロスタグランジン類の止痒効 果を確認するために以下の試験をおこなった。
(実験方法）
動物： 4週齢の SPF NCマウス （雄性） を日本 SLCより購入し、 入荷後直ちに皮膚 炎を発症した雄性 NCマウス （20週齢以上） と 2週間以下のような状態で同居させ搔 痒行動を誘発させた。 1ケージ当たり皮膚炎発症マウス及び皮膚炎未発症マウス各 4匹 ずつをおが屑ケージ （34 X 17 X 39 cm) に同居させ、 室温 23士 3 °C、 « 55± 15 %、 照明 12時間 （am 7 : 00 - pm 19 : 00) に設定された動物舎において飼育した。
2週間同居後、 購入したマウスを取り出し、 別ケージに 1ケ一ジ当たり 8匹^験開 始までさらに 1 4週間飼育した。麵塗布開始直前にそれぞれのケージの 炎スコ ァが均等になるようにマウスを振り分け、 1ケージ当たり 4匹で飼育した。
炎スコアは、 毛並み、 脱毛、 出血、 痂皮形成の 4項目について、 それぞれ 無症状： 0, 軽度： 1， 中度： 2, 重度： 3にスコア化 （合計の最小： 0, 合計の最 大： 12) したものを用いた。
薬物投与：皮膚炎症を発症した NC マウスと同居により皮膚炎症を発症した 2 0 週齢 NC マウス背部皮膚に 100 % エタノール、 100%エタノールに溶解した各 0. 01 %のリマプロスト、 ベラプロスト （各合成品） をエツペンドルフピペット を用いてそれぞれ 200 1ずつ、 7回/週、 4週間塗布した。
なお、 無処置群は何も処置を施さなかった。 各群とも 1群あたり 8匹で試験 し、 皮膚炎症状の観察を上記皮膚炎スコアにより 1回/週で 4週間行った。 各群の 炎スコアから平均値 ±標«差を求め、 各薬物投与群のエタノール投与 群に対する有意差を t検定（t- tes t)を用いて統計処理した。
(実験結果）
皮膚炎症状についての観察結果を図 1及び図 2に示す （図中、 * : Pく 0. 05) 。 図 1及び 2から明らかなように、 リマプロスト、 ベラプロスト投与群は、 ェ 夕ノ一ル投与群に比較し有意な皮膚炎スコァ抑制作用を示した。 産業上の利用可能性
本発明の止痒剤は、 搔痒性症状に対して皮膚炎などの炎症を惹起させる痒みを 特異的に抑制することができ、 特にアトピー症状に有効である。 また、 本発明の 止痒剤は、 従来のステロイド剤、 免疫抑制剤に見られるような副作用がなく優れ た止痒効果を有するので長期連用しても安全性が高い。 また、 本発明の止痒剤は 、 従来の抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤では有効ではない痒みを抑制するこ とができる。

Claims

請求の範囲
1. プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする 搔痒性症状の予防または治療用薬剤。
2. プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする ァトピー症状の予防または治療用薬剤。
3. プロスタグランジン類がプロスタグランジンァゴニストである、 請求項 1 または 2に記載の薬剤。
4. プロスタグランジンァゴニス卜がプロスタグランジン DP受容体ァゴニス ト、 プロスタグランジン EP受容体ァゴニストまたはプロスタグランジン I P受 容体ァゴニストである、 請求項 3に記載の薬剤。
5. プロスタグランジン類がプロスタグランジン E類である請求項 1または 2 に記載の薬剤。
6. プロスタグランジン類が BW245 C、 ZK110841、 RS 9352 0、 15 _メチル PGD 2若しくは光学異性体およびプロスタグランジン D 2か らなる群より選ばれる 1種または 2種以上である請求項 1または 2に記載の薬剤
7. プロスタグランジン類がプロスタグランジン D 2、 BW245 C, ZK 1 10841、 RS 93520および 15—メチル P GD 2からなる群より選ばれ る 1種または 2種以上である請求項 1または 2に記載の薬剤。
8. プロスタグランジン類がプロスタグランジン E 2、 ェンプロスチル、 スル プロストン、 AH 13205、 GR 63799、 M&B 28767、 ミソプロス トール、 11ーデォキシ—PGE 1、 ONO— AE— 248、 TE I 3356, 16， 16一ジメチルー PGE 2、 1ーヒドロキシ一PGE 1、 プロスタグラン ジン E 1およびリマプロストからなる群より選ばれる 1種または 2種以上である 請求項 1または 2に記載の薬剤。
9. プロスタグランジン類がプロスタグランジン E 1、 プロスタグランジン E2、 スルプロストン、 ェンプロスチルおよびリマプロストからなる群より選ば れる 1種または 2種以上である請求項 8に記載の薬剤。
10. プロスタグランジン E類がプロスタグランジン E 1、 プロスタグランジ ン E 2およびリマプロストから選ばれる 1種または 2種以上である請求項 9に記 載の薬剤。
11. プロスタグランジン類がシカプロスト、 ベラプロスト、 イロプロスト、 ONO- 1301、 力ルバプロス夕サイクリン、 プロスタグランジン I 2および クリンプロストからなる群より選ばれる 1種または 2種以上である請求項 1また は 2に記載の薬剤。
12. プロスタグランジン類がプロスタグランジン I 2、 シカプロスト、 ベラ プロスト、 イロプロスト、 およびクリンプロストからなる群より選ばれる 1種ま たは 2種以上である請求項 11に記載の薬剤。
13. アトピー症状が、 ァトピー性皮膚炎またはァ卜ピー性結膜炎である請求 項 2〜 12のいずれか 1項に記載の薬剤。
14. 外用剤である請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の薬剤。
15. 症状の予防または治療に有効である量のプロスタグランジン類またはそ の薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む搔痒性症状の予防また は治療方法。
16. 症状の予防または治療に有効である量のプロスタグランジン類またはそ の薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含むアトピー症状の予防ま たは治療方法。
17. 搔痒性症状の予防または治療剤の製造における、
またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
18. アトピー症状の予防または治療剤の製造における、
類またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
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